AI knižnica Raabe

1. Úvod

Diabetes mellitus (DM) predstavuje heterogénnu skupinu ochorení, do ktorej patria rôzne klinické stavy v rozsahu od prevažne inzulínovej rezistencie s relatívnym deficitom inzulínu až po defekt sekrécie inzulínu s inzulínovou rezistenciou. V priebehu času za prítomnosti inzulínovej rezistencie progresívne zlyhanie beta-buniek postupne progreduje od normálnych hodnôt glukózovej tolerancie cez porušenú glukózovú toleranciu do manifestného diabetes mellitus 2. typu (DM 2 typu). DM 2 typu je často sprevádzaný hypertenziou, vysokou koncentráciou LDL-cholesterolu a nízkou koncentráciou HDL-cholesterolu v sére, ktoré podobne ako samotný DM 2 typu zvyšujú kardiovaskulárne riziko. Na DM2T sa v roku 2020 liečilo v Slovenskej republike viac ako 320 000 osôb, pričom mierne prevažovali ženy nad mužmi. DM2T predstavuje neinfekčnú epidémiu 3. tisícročia. Jeho prevencia a liečba si vyžaduje pozornosť z individuálneho aj celospoločenského hľadiska.

Liečba DM2T pozostáva z nefarmakologických a farmakologických postupov. Medzi nefarmakologické liečebné opatrenia patria racionálna výživa, primeraná fyzická aktivita, redukcia nadhmotnosti/obezity, eliminácia stresu, zmena životného štýlu, adherencia a spolupráca pacienta, selfmonitoring glykémie, kontinuálny selfmonitoring a edukácia. Výber farmakologickej liečby musí byť individualizovaný na základe atribútov špecifických pre pacienta aj liek. Patria sem hlavne vek, dĺžka trvania DM, bazálna hodnota HbA1c a glykémie, prítomné komorbidity a obezita. Často je nutná kombinovaná liečba, ktorá má zahŕňať lieky s komplementárnym mechanizmom účinku. Môže vzniknúť riziko polyfarmakoterapie až polypragmázie. V súčasnosti je v diabetológii dostupná široká paleta liekov: rôzne formulácie inzulínu a inzulínových analógov, metformín, deriváty sulfonylurey (SU), meglitinidy, tiazolidíndióny (TZD), agonisty GLP1-receptorov (GLP1-RA), inhibítory dipeptidylpeptidázy 4 (DPP4i), inhibítory SGLT2-kotransportu (SGLT2i) a neustále prichádzajú do praxe mnohé nové molekuly.

Farmakoterapeutické riziko a možné nežiaduce účinky používaných liečiv sú sprievodným a objektívnym javom ich používania, pričom adekvátne hodnotenie ich rizika prispieva k prevencii morbidity a mortality pacientov. Bezpečnosť farmakoterapie je v priamej úmere k percepcii rizika a závisí od množstva faktorov na strane pacienta a lieku, ktoré musí lekár, resp. farmaceut zohľadniť pri poskytovaním zdravotnej starostlivosti. Vzhľadom na možnosť dlhodobého podávania a známe bezpečnostné riziká spojené s užívaním diskutovanej skupiny liečiv je dôležité rešpektovanie ich kontraindikácií a poznanie možných nežiaducich účinkov a potenciálnych liekových interakcií.

2. Základné charakteristiky diabetes mellitus

Diabetes mellitus (DM) je heterogénna skupina ochorení. Podľa definície Svetovej zdravotníckej organizácie (WHO) označuje diabetes mellitus stav chronickej hyperglykémie, ktorý môže byť spôsobený mnohými vonkajšími a genetickými faktormi pôsobiacimi súčasne. V patogenéze diabetu sa uplatňuje absolútny nedostatok inzulínu (v prípade diabetes mellitus 1. typu), spôsobený zánikom B-buniek pankreatických Langerhansových ostrovčekov, väčšinou v rámci autoimunitného ochorenia, alebo relatívny nedostatok inzulínu (v rámci inzulínovej rezistencie a poruchy sekrécie inzulínu súčasne – v prípade diabetes mellitus 2. typu). V prípade diabetes mellitus 2. typu sa už niekoľko rokov pred manifestáciou diabetu objavuje inzulínová rezistencia (znížená odpoveď tkanív na inzulín). Preto na zachovanie normálnej metabolickej odpovede kompenzačne stúpa výdaj inzulínu z B-buniek pankreatických ostrovčekov (kompenzačná hyperinzulinémia). Akonáhle funkcia a počet B-buniek začne klesať, prejaví sa naplno metabolická porucha.

Diabetes mellitus 2. typu (DM2T) je najčastejšou metabolickou chorobou. DM2T vzniká pri kombinácii porušenej sekrécie inzulínu a jeho nedostatočného pôsobenia v cieľových tkanivách (tzv. inzulínová rezistencia), pričom kvantitatívny podiel oboch porúch môže byť rozdielny. Porucha má progredujúci charakter, zhoršuje sa s poklesom inzulínovej sekrécie. Nevyhnutným predpokladom rozvoja DM2T je prítomnosť oboch porúch (inzulínovej rezistencie i poruchy inzulínovej sekrécie), na ktorých vzniku sa podieľajú faktory genetické, tak i faktory vonkajšieho prostredia. Hyperglykémia je často typickým prejavom metabolického syndrómu. Pacienti s DM2T môžu mať súčasne i ďalšie jeho zložky (dyslipidémiu, hypertenziu, abdominálnu obezitu), ktoré znásobujú ich kardiovaskulárne riziko. Absolútny počet pacientov s diabetom 2. typu v populácii rastie. Popri diagnostikovaných pacientoch s DM2T zostáva v našej populácii ešte značný počet nepoznaných pacientov, u ktorých sa diagnóza odhalí až pri vyšetrení komplikácií alebo úplne náhodne, pričom táto diagnóza sa väčšinou stanoví až po niekoľkoročnom asymptomatickom priebehu diabetu. Včasná diagnostika diabetu, správne vedená liečba a cielené vyhľadávanie včasných štádií diabetických komplikácií sú hlavným cieľom moderných diagnosticko-terapeutických postupov v diabetológii.

Napriek posunu aj do mladších vekových skupín, je DM2T stále ochorením predovšetkým staršieho veku. Na Slovensku bolo v roku 2019 evidovaných 336 968 pacientov s diabetom 2. typu, z toho vo veku 65 – 69 rokov 52 025 pacientov, vo veku 70 – 74 rokov 41 329 pacientov, vo veku 75 – 79 rokov 30 614 pacientov, vo veku 80 – 84 rokov 16 962 pacientov, starších ako 85 rokov 9 917 pacientov.

Rozvinuté príznaky diabetu zahŕňajú smäd, polyúriu, polydypsiu a s nimi spojenú vystupňovanú únavu. Nechutenstvo a hmotnostný úbytok nemusia byť prítomné. U veľkej časti pacientov, hlavne seniorov, typické príznaky úplne chýbajú. Pacient je asymptomatický a diagnóza diabetu je odhalená náhodne. Niekedy sa podozrenie na diagnózu diabetu vysloví pri inej symptomatológii (kožné zápalové ochorenie, pruritus, močové a gynekologické infekcie, hlavne kvasinkové, porucha zraku) alebo v rámci iného ochorenia (ischemická choroba dolných končatín, ischemická choroba srdca, cievna mozgová príhoda, srdcové zlyhanie). V tomto prípade je následne potrebné overiť diagnózu za štandardných podmienok.

Cieľom liečby DM2T je predĺženie a skvalitnenie života pacientov. Snahou je znížiť celkovú mortalitu a morbiditu (predovšetkým v súvislosti s kardiovaskulárnymi chorobami a nádormi), udržať dlhodobo optimálnu metabolickú kompenzáciu a spomaliť vznik a rozvoj mikrovaskulárnych komplikácií diabetu.

Liečba hyperglykémie je u chorého s DM2T súčasťou komplexných opatrení, ktoré zahŕňajú i liečbu hypertenzie, dyslipidémie a ďalších abnormalít. Pre konkrétneho pacienta by mali byť terapeutické ciele vždy stanovené individuálne. Veľký význam má včasné zahájenie a dostatočná agresivita liečby, čím skôr sa dosiahne po stanovení diagnózy odporučených hodnôt, tým lepšia je prognóza pacienta. Pri liečbe hyperglykémie je snaha dosiahnuť cieľové hodnoty glykémií, minimalizovať počet nezávažných a vylúčiť závažné hypoglykémie. Liečba by mala byť agresívna a bezpečná, s kontrolou HbA1c každé 3 mesiace a opakovanou revíziou režimových opatrení. Ako vyhovujúcu kompenzáciu možno považovať hodnoty HbA1c pod 45 mmol/mol, pri prekročení hranice 53 mmol/ mol je nutné reagovať zintenzívnením liečby a reedukáciou režimových opatrení. U krehkých seniorov a kardiakov sa vyberá liečba tak, aby chorý bol bez subjektívnych ťažkostí súvisiacich s hypoglykémiou alebo hyperglykémiou, pričom dôraz je nutné klásť na vylúčenie hypoglykémie. Ak pacient nemá kontraindikáciu nasadenia metformínu, začína sa vždy kombináciou metformínu a režimových opatrení.

Farmakologická liečba DM2T sa zahajuje ihneď pri stanovení diagnózy diabetu zároveň s režimovými opatreniami. Výber farmakologickej liečby je nutné individualizovať podľa potreby ovplyvnenia inzulínovej rezistencie a podpory inzulínovej sekrécie. V súčasnosti je na klinické použitie registrovaných celý rad liekov, ktoré efektívne zlepšujú metabolickú kompenzáciu. Súčasne je vhodné individualizovať liečbu vzhľadom na komorbiditu, hlavne u vybraných skupín pacientov je vhodné podávať lieky s preukázaným priaznivým efektom na danú komorbiditu. Pri výbere farmakoterapie sa dáva prednosť liekom s nízkym rizikom hypoglykémie, u obéznych osôb by sa mali preferovať lieky s priaznivým vplyvom na telesnú hmotnosť.

U pacientov s DM2T je zásadná včasná režimová intervencia – redukcia hmotnosti a zvýšenie pohybovej aktivity. Režimové opatrenia a metformín sú doteraz najspoľahlivejšie postupy, ako výrazne znížiť riziko aterosklerotických kardiovaskulárnych príhod. Veľmi dôležitá je edukácia a opakovaná reedukácia pacientov o diétnej liečbe, vrátane nutnosti počítania obsahu sacharidov v strave a hodnotenia glykemického indexu. Na edukáciu je možné použiť i moderné technológie – počítačové programy a aplikácie v mobilných zariadeniach. Pacienti by sa mali venovať fyzickej aktivite strednej intenzity v celkovom trvaní najmenej 150 minút/týždeň a rozložiť ju najmenej do 3 – 4 dní v týždni. V poslednej dobe sa obzvlášť zdôrazňuje priaznivý účinok habituálnej fyzickej aktivity a pravidelnej chôdze; za dostatočnú sa považuje hodina chôdze denne alebo 10 000 krokov, čo zodpovedá vzdialenosti cca 6 km. Avšak je nevyhnutné rešpektovať funkčné obmedzenia pacientov a u chorých s ťažšími stupňami obezity zvoliť iné typy fyzickej aktivity, ktoré menej zaťažujú nosné kĺby. Problém môže nastať u pacientov s ťažkou neuropatiou, kde pri chôdzi hrozí poranenie chodidiel z nevhodnej obuvi, je preto potrebné opakovane týchto pacientov edukovať, zdôrazňovať vyhovujúci typ obuvi a prípadne vyberať pohybovú aktivitu bez zaťažovania nôh.

Základným a tradičným cieľom farmakoterapie DM2T je individualizovaná úprava glykémie. Medzi jednotlivými skupinami antidiabetík sú však veľké rozdiely, a to nielen v efektivite a bezpečnosti úpravy glykémií, ale najmä v priaznivom účinku vs riziku kardiovaskulárnej a renálnej morbidity a mortality. Na základe referenčných odporúčaní EASD/ADA sa za preferovanú iniciálnu farmakologickú liečbu DM2T dlhodobo považoval metformín, a to pre svoju účinnosť na úpravu glykémií, nízke riziko hypoglykémie, hmotnostnú neutralitu, dobrý bezpečnostný profil, dlhodobé klinické skúsenosti, potenciál makrovaskulárneho prínosu a nízku cenu liečby. V odporúčaniach z roku 2022 však už táto pozícia metformínu nie je taká vyhranená. Vo všeobecnej rovine sa zdôrazňuje efektivita úpravy glykémie pri nízkom riziku hypoglykémie a priaznivý efekt (redukcia) na telesnú hmotnosť, čo najviac spĺňajú agonisti GLP1-receptorov (GLP1-RA – Glucagon Like Peptid 1 Receptor Agonists, najmä semaglutid a dulaglutid) a kombinovaný agonista GIP- a GLP1 – receptorov (GIP/GLP1- -RA – tirzepatid), a hneď za nimi inhibítory sodík-glukózového kotransportu (SGLT2i – Sodium/Glucose coTransporter 2 inhibitors). Ostatné antidiabetiká prejavujú buď slabší efekt na úpravu glykémie (gliptíny), vysoké riziko hypoglykémie (inzulín, deriváty sulfonylurey – SU), alebo len neutrálny (gliptíny, metformín), resp. nepriaznivý (inzulín, SU, glitazóny) efekt na telesnú hmotnosť, alebo sú zaťažené väčším rizikom nežiaducich účinkov (glitazóny).

Výhodou GLP1-RA, GIP/GLP1-RA a SGLT2i je aj komplexnosť účinku tým, že prejavujú priaznivý efekt aj na krvný tlak, krvné lipidy a chronický subklinický zápal. Najvýraznejší a najvýznamnejší rozdiel medzi jednotlivými skupinami antidiabetík je však v rovine ovplyvnenia morbiditno mortalitnej prognózy pacienta. GLP1-RA (semaglutid, dulaglutid, liraglutid) a SGLT2i (empagliflozín, dapagliflozín, kanagliflozín) sú zatiaľ jediné farmaká s plnohodnotne dokázaným individuálne špecifickým kardioprotektívnym a nefroprotektívnym efektom. Vďaka týmto vlastnostiam sa stali odporúčaným výberom vo všeobecnej rovine liečby DM2T a s dôrazne odporúčaným výberom liečby u pacientov s už prítomným aterosklerózou podmieneným kardiovaskulárnym ochorením (ASKVO), srdcovým zlyhávaním (SZ) alebo chronickým ochorením obličiek (CKD) alebo ich vysokým, resp. veľmi vysokým rizikom. Ak GLP1-RA alebo SGLT2i nie je možné použiť (z dôvodu kontraindikácie alebo intolerancie) nasledujú v „hierarchii“ výberu inhibítori dipeptidylpeptidázy 4 (DPP4i) s potvrdenou KV-bezpečnosťou (sitagliptín alebo linagliptín). Na ďalšej priečke sú kardiovaskulárne neutrálne deriváty sulfonylurey (glimepirid, gliklazid MR) alebo bazálny inzulín s preferenciou analógov inzulínu.

Za výber rezervovaný skôr pre určité typy pacientov sa považujú glitazóny, spomedzi ktorých je preferovaný pioglitazón. Priznáva sa mu síce potenciálny prínos redukcie aterosklerotickej kardiovaskulárnej príhody, ten je však v tieni zvýšeného rizika srdcového zlyhávania a iných závažných nežiaducich účinkov.

V posledných rokoch došlo k významnému obratu a liečba DM2T sa na Slovensku výrazne zracionalizovala. Namiesto otázky: „Prečo by mal byť pacient liečený SGLT2i alebo GLP1-RA?“, sa predmetom odbornej diskusie stáva otázka: „Prečo pacient vo svojej terapeutickej schéme ešte nemá relevantné liečivo z uvedených skupín?“, obzvlášť ak ide o pacienta s prítomným ASKVO, SZ alebo CKD, alebo vysokým rizikom týchto ochorení, čo je pri SGLT2i už spoločný názor diabetológov, kardiológov aj nefrológov. Tento interdisciplinárny konsenzus posilnili aj výsledky nedávnych štúdií s SGLT2i u pacientov so SZ a CKD, keď priaznivé účinky boli potvrdené aj u pacientov bez diabetu, čo viedlo k zaradeniu SGLT2i aj do kardiologických a nefrologických odporúčaní. U každého pacienta s DM2T je preto potrebné myslieť na riziko, resp. prítomnosť ASKVO, SZ a CKD, ktoré sa v priebehu času mení/ progreduje, stratifikovať ho a tento faktor zohľadniť aj pri výbere, úprave a pravidelnom prehodnocovaní stratégie liečby.

Dôležitú úlohu v modernej diabetológii zohráva interdisciplinárna spolupráca, pri ktorej je kľúčová spolupráca diabetológa najmä s kardiológom, nefrológom a hepatológom, s cieľom včasnej diagnózy ASKVO, SZ, CKD, ako aj následnej optimalizácie liečby. Potrebná je adekvátna edukácia pacienta, ktorá by sa okrem klasických diabetologických tém mala zamerať aj na problematiku rizika a možností ovplyvnenia KVO, CKD, nakoľko úroveň týchto vedomostí medzi pacientmi je vo všeobecnosti nízka.

Konečný výber liečby a terapeutických cieľov výrazne ovplyvňuje vek a špecifický terén pacienta, najmä pokiaľ sa spája so širším spektrom a závažnosťou pridružených ochorení, prítomnosťou ochorení, ktoré limitujú použitie príslušných liekov, súčasnou liečbou viacerými liečivami, zvýšeným rizikom hypoglykémie, prítomnosťou syndrómu krehkosti, poruchami kognitívnych funkcií, pamäte, demenciou, dezorientovanosťou, zmätenosťou, sociálne ekonomickými rizikami, odkázanosťou, osamelosťou, inkontinenciou, zvýšeným rizikom dehydratácie, zvýšeným rizikom urogenitálnych zápalov, sarkopéniou, závratov, pádov a zlomenín. Pacient s diabetom senior, ako aj každý polymorbidný a sociálne hendikepovaný pacient je komplikovanejší a zraniteľnejší, a preto aj výber liečby a jej intenzita musia tieto faktory zohľadňovať. Aktuálne je na Slovensku vo veku > 65 rokov viac ako polovica pacientov s DM2T.

• Metformín

Metformín sa pre svoju relatívne vysokú účinnosť na úpravu glykémií a HbA1c, minimálne riziko hypoglykémie, hmotnostnú neutralitu (s potenciálom mierneho úbytku hmotnosti), dobrý bezpečnostný profil, dlhodobé klinické skúsenosti a nízku cenu tradične odporúča ako antidiabetická liečba prvej línie u pacientov s DM2T. Metformín sa tiež považuje za antidiabetikum s potenciálom makrovaskulárneho prínosu, primárnej prevencie infarktu myokardu a redukcie úmrtia z akejkoľvek príčiny, ak sa podáva už od začiatku DM2T. Aj keď podľa výsledkov štúdie UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) metformín nepreukázal redukciu mikrovaskulárnych komplikácií, ako tomu bolo v prípade sulfonylurey a inzulínu, metformín dlho zostával preferovanou liečbou prvej voľby a trvalou súčasťou terapeutickej schémy vo všetkých referenčných terapeutických odporúčaniach. V odporúčaniach z roku 2022 však už táto pozícia metformínu nie je taká vyhranená a vo všeobecnej rovine sa zdôrazňuje efektivita úpravy glykémie pri nízkom riziku hypoglykémie a priaznivý efekt (redukcia) na telesnú hmotnosť, čo najviac spĺňajú GLP1-RA a SGLT2i.

Mechanizmus účinku metformínu nie je celkom jasný a vysvetľuje sa aktiváciou AMPK (protein-kináza aktivovaná adenozín- monofosfátom) v pečeni a kostrovom svale, čo vedie k inhibícii acetylkoezým A karboxylázy (zohráva dôležitú úlohu v mechanizme syntézy mastných kyselín) a podpore oxidácie mastných kyselín. Okrem toho aktivácia hepatálnej AMPK poLIEČIVÁ OVPLYVŇUJÚCE METABOLIZMUS Bezpečnosť liečby diabetes mellitus 2. typu – novšie antidiabetiká A 11.1.2 / 11 www.raabe.sk Interakcie a nežiaduce účinky liečiv | aktualizácia č. 18 tláča expresiu transkripčného faktora zúčastneného v patogenéze inzulínovej rezistencie, dyslipidémie a diabetu (SREBP1 – Sterol-Regulatory-Element-Binding-Protein 1), čo vedie k zníženiu génovej expresie lipogénnych enzýmov a prispieva k ďalšiemu potlačeniu syntézy triglyceridov a steatózy pečene. Aktivácia AMPK sa teda javí ako dôležitý regulátor metabolizmu tukov a glukózy a kľúčový krok metformínom sprostredkovanej redukcie hepatálnej produkcie glukózy a zvýšeného vychytávania glukózy kostrovým svalom.

Kardiovaskulárny benefit metformínu nesúvisí „iba“ s vplyvom na glykémiu, ale uplatňuje sa zrejme celý rad ďalších účinkov. Metformín potláča hepatálnu produkciu glukózy a zlepšuje citlivosť periférnych tkanív na inzulín. Stimuláciou sekrécie a expresie génu pre proglukagón zvyšuje hladinu GLP1. Stimuluje sekréciu adiponektínu, visfatínu a RBP4 (Retinol Binding Protein 4). Prejavuje priaznivý efekt na krvné lipidy, endotel, redukuje hladiny markerov chronického subklinického zápalu (IL1β, IL6, TNFα), prostredníctvom PI3K-Akt inhibuje aktiváciu zápalovej dráhy NFκB v makrofágoch, v ľudských hladkých svalových bunkách, znižuje hladiny inhibítora plazminogénového aktivátora 1 (PAI1), doštičkového faktora 4 (PF4), betatromboglobulínu (β-TGb) a v niektorých prípadoch sa mu pripisuje aj antikarcinogénny efekt.

Kontraindikáciou okrem precitlivenosti, intolerancie a redukcie renálnych funkcií je aj akýkoľvek typ metabolickej acidózy, dehydratácia, akútne ochorenia, ktoré môžu ovplyvniť funkcie obličiek (závažná infekcia, šok), ochorenia, ktoré môžu spôsobiť tkanivovú hypoxiu (dekompenzované SZ, respiračné zlyhávanie, intoxikácia alkoholom, alkoholizmus, akútny IM). Opatrnosť je potrebná pri liečbe nesteroidovými antireumatikami, diuretikami, ako aj dočasné prerušenie liečby pri vyšetrení kontrastnou látkou, pri chirurgickom zákroku, pri dehydratácii). Podľa prieskumu NEFRITI metformín na Slovensku v roku 2014, resp. 2018 užívalo 78,7, resp. 78,8 % pacientov s DM2T.

Medikácia metformínom v liečbe pacientov s DM2T sa zahajuje dávkou podanou jeden až dvakrát denne s postupným navýšením podľa znášanlivosti pacienta. Ak sa naraz podá väčšia dávka metformínu, môžu sa objaviť gastrointestinálne nežiaduce účinky (nevoľnosť, hnačka) a pacient prestane liek tolerovať. Vyplatí sa preto zahájiť liečbu 500 mg 1× denne a postupne vždy po niekoľkých dňoch dávku navyšovať. Chronická udržiavacia dávka obvykle neprekračuje 2000 mg denne, maximálna dávka je 3000 mg denne.

V súčasnosti nové vedecké poznatky objavujú aj nové trendy (indikácie) použitia metformínu v klinickej praxi. Štúdia Diabetes Prevention Program (DPP) dokázala, že metformín má dôležitý preventívny potenciál pri prechode poruchy glukózovej tolerancie (PGT) do DM2T. Podávanie metformínu u pacientov s nealkoholovou steatohepatitídou v mnohých štúdiách viedlo k zlepšeniu biochemických aj histologických nálezov. Takisto priaznivý vplyv metformínu u pacientiek so syndrómom polycystických ovárií bol dokázaný mnohými prácami. V roku 2008 publikovanej veľkej, klinickej randomizovanej štúdii pri podávaní metformínu pri gestačnom diabetes mellitus bolo potencionálne riziko pre matku a plod porovnateľné s liečbou inzulínom. Podľa niektorých rozsahom menších štúdií je vhodná kombinácia inzulínu spolu s metformínom u pacientov s DM1T, ktorí majú nadhmotnosť alebo sú obézni, majú vysokú dennú dávku inzulínu a neuspokojivú metabolickú kompenzáciu. Avšak v súčasnosti na Slovensku použitie metformínu v uvedených indikáciách nie je v klinickej praxi povolené. Medzi ďalšie intenzívne skúmané vlastnosti metformínu patria aj jeho potencionálne antikancerogénne účinky. Potenciálny efekt metformínu na zníženie onkologického rizika u pacientov s diabetom vyžaduje vykonanie špeciálne dizajnovaných randomizovaných klinických štúdií.

• Účinné látky na báze sulfonylurey (SU)

Účinné látky na báze sulfonylurey (SU) sú jednou z najstarších a najobsiahlejších skupín perorálnych antidiabetík (glibenklamid, glimepirid, gliklazid, glipizid, gliquidon). Spoločným menovateľom je stimulácia sekrécie inzulínu, relatívne výrazný efekt na pokles glykémií a nízka cena. SU ovplyvňujú sekréciu inzulínu z pankreatickej B-bunky priamym uzáverom ATP dependentného draslíkového kanála, čím sa bunka depolarizuje a otvára sa napäťovo-dependentný vápnikový kanál s následným influxom kalcia do bunky. Zvýšenie koncentrácie vápnika v bunke potom vedie k vyplaveniu inzulínu zo sekrečných granúl. Obdobný mechanizmus účinku majú i glinidy, ktoré sa viažu na iné väzbové miesta než SU. SU teda spôsobia uvoľnenie už pripraveného inzulínu zo sekrečných granúl B-buniek, preto nie sú účinné pri hyperglykémii a pri inzulínopénii spôsobenej zánikom B-buniek. Všeobecne majú SU deriváty potenciál znížiť nalačno glykémiu o 2 – 3 mmol/l, postprandiálnu glykémiu o 3 – 5 mmol/l a HbA1c o 8 – 17 mmol/mol. Nevýhodou tejto liekovej skupiny je váhový prírastok, vyššie riziko hypoglykémií a interakcie s inými liekmi. SU sa podávajú v 1 – 2 dávkach denne preprandiálne.

Prípravky SU majú potvrdený prínos v redukcii mikrovaskulárnych komplikácií. Kardiovaskulárna bezpečnosť je však sporná a väčšina analýz zdôrazňuje potenciálne zvýšené riziko KV mortality, a to nielen u pacientov s jestvujúcim KVO, ale aj u pacientov bez predošlej KV-príhody. FDA v tejto súvislosti uvádza špeciálne varovanie. Nevýhodou je tiež vyššie uvedené zvýšené riziko hypoglykémie a prírastok na hmotnosti. Tieto nevýhody v súčasnosti vytláčajú prípravky SU v terapeutických odporúčaniach zo včasných pozícií na vedľajšie náhradné stupne. V roku 2014 však boli podľa prieskumu NEFRITI využívané až u 42 % pacientov s DM2T. Ukazuje sa, že preferenčné postavenie medzi derivátmi sulfonylurey by mohli mať gliklazid MR a glimepirid, ktoré sa javia ako KV -bezpečné a v porovnaní s glibenklamidom sa združujú aj s nižším rizikom mortality. Nižšia je aj miera prírastku na hmotnosti a riziko hypoglykémie, ktoré je podobné ako pri DPP4i.

V prospech KV-bezpečnosti nepriamo poukazuje štúdia ADVANCE a viaceré systematické metaanalýzy. V ramene s intenzívnou kontrolou glykémie, ktorého súčasťou bola vždy liečba gliklazidom MR, bola v porovnaní so štandardným ramenom dosiahnutá signifikantná redukcia miery rizika kombinovaných hlavných makrovaskulárnych a mikrovaskulárnych príhod o 10 %, na čom sa podieľala najmä signifikantná redukcia miery rizika novej alebo zhoršujúcej sa nefropatie o 21 % a novo vzniknutej mikroalbuminúrie o 9 %. Účinok na makrovaskulárne príhody, úmrtie pre KV-príčiny alebo smrť z akejkoľvek príčiny bol neutrálny.

KV-bezpečnosť glimepiridu preukázala štúdia CAROLINA, ktorá zahŕňala viac ako 6000 účastníkov s trvaním DM2T približne 6,3 roka, s vysokým KV-rizikom a sledovaných počas mediánu 6,3 roka. Glimepirid preukázal noninferiorný efekt na primárny kombinovaný ukazovateľ KV-rizika porovnateľný s linagliptínom, ktorý je na základe štúdie CARMELINA považovaný za KV-bezpečný. Gliklazid MR a glimepirid sú preto preferovanými prípravkami spomedzi SU.

• SU+Metformín

Miesto prípravkov SU je predovšetkým v kombinácii s metformínom a inými antidiabetikami vrátane inzulínu a tiež ako jedna z alternatív iniciácie liečby DM2T pri intolerancii alebo kontraindikácii metformínu, alebo ako iniciálna liečba dvojkombináciou s metformínom u pacientov s HbA1c > 9 % v čase diagnózy DM2T. Deriváty sulfonylurey však nepatria medzi preferované antidiabetiká. Naopak, mali by byť využívané až po predošlom výbere SGLT2i, GLP1-RA či DPP4i, oproti ktorým neposkytujú žiadne výhody. V roku 2014, resp. 2018 na Slovensku deriváty SU užívalo 40,2, resp. 37,6 % pacientov s DM2T.

• PPARγ-agonisty

PPARγ-agonisty (peroxisome proliferator-activated receptor gamma agonists) – tiazolidíndióny, glitazóny, inzulínové senzitizéry – účinkujú prostredníctvom aktivácie nukleárnych PPARγ− -receptorov, a to predovšetkým v tukovom tkanive. Zvyšujú expresiu a transkripciu génov zúčastnených v metabolizme glukózy a tukov. Modulujú uvoľňovanie adipocytokínov (zvýšenie adiponektínu, zníženie TNFα, IL6, CRP a leptínu). Zlepšujú citlivosť na inzulín a zvyšujú periférnu utilizáciu glukózy. Vedú však tiež k retencii sodíka a tekutín s rizikom tvorby edémov a srdcového zlyhávania. Agonisty PPARγ-receptorov sú diskutovanou skupinou perorálnych antidiabetík, ktoré sa po úvodnej obľube v posledných rokoch z klinickej praxe takmer vytratili. Dôvodom boli nepriaznivé ukazovatele rizika KV- -morbidity a mortality v metaanalýze výsledkov rosiglitazónu (štúdie DREAM, ADOPT). Na druhej strane, viaceré analýzy štúdií s pioglitazónom u vysokorizikových pacientov s DM2T poukázali na potenciálne prínosy:

• sekundárna prevencia srdcového infarktu a akútneho koronárneho syndrómu u pacientov s predošlým infarktom myokardu,
• sekundárna prevencia cievnej mozgovej príhody u pacientov s predošlou mozgovou príhodou,
• redukcia mortality pacientov na hemodialýze,
• redukcia prejavov zápalu pri nealkoholovej steatohepatitíde,
• redukcia markerov zápalu v makrofágoch, neutrofiloch a dendritických bunkách so zlepšením hepatálnej a periférnej citlivosti na inzulín,
• zlepšenie chronického vaskulárneho zápalu, či redukcia rizika hepatocelulárneho karcinómu, ktoré však zostávajú v tieni zvýšeného rizika makulárneho edému, srdcového zlyhávania (pre ktoré FDA pri glitazónoch uvádza bezpečnostné varovanie, tzv. black box),
• zlomenín kostí,
• podozrenia na zvýšené riziko karcinómu močového mechúra.

Zvýšené riziko srdcového zlyhávania a tvorba edémov súvisí s retenciou sodíka a vody, ku ktorým glitazóny vedú. Riziko karcinómu močového mechúra sa podľa novších údajov nepotvrdilo a očakávala sa „rehabilitácia“ pioglitazónu, ku ktorej však zatiaľ oficiálne nedošlo.

PPARγ-agonisty zlepšujú citlivosť tkanív (pečeň, kostrový sval, tukové tkanivo) na inzulín, a to prostredníctvom aktivácie PPARγ-receptorov s následnou reguláciou expresie/transkripcie viacerých génov zúčastnených v metabolizme lipidov a sacharidov. V adipocytoch, v ktorých sú PPARγ-receptory najviac exprimované, vedú k redukcii lipolýzy a úprave sekrécie viacerých adipokínov ako pokles TNFα a leptínu, a vzostup adiponektínu.

Kandidátmi na liečbu pioglitazónom sú najmä pacienti s výraznou inzulínovou rezistenciou, identifikovateľnou napríklad podľa obvodu pása, nízkej hladiny HDL-C, vysokej hladiny triacylglycerolov a nealkoholovej tukovej choroby pečene. Liečba sa zahajuje úvodnou dávkou 15 mg pioglitazónu, ktorá sa po niekoľkých týždňoch zvyšuje na 30 mg denne.

U týchto pacientov musia byť súčasne rešpektované kontraindikácie liečby pioglitazónom (srdcové zlyhanie, edémové stavy, tehotenstvo) a v priebehu liečby je potrebné kontrolovať klinický stav pacienta so zreteľom na retenciu tekutín vrátane príznakov obehového zlyhávania. V roku 2014, resp. 2018 na Slovensku užívalo pioglitazón 1,1 %, resp. 1,4 % pacientov s DM2T. U pacientov s DM2T je substitučná liečba inzulínom najčastejšie dôsledkom prirodzeného vývoja ochorenia s postupným ubúdaním sekrécie vlastného inzulínu. Hoci sa u týchto pacientov vlastná sekrécia dostáva pod hranicu, ktorú ešte považujeme za normálnu, iba výnimočne, uplatňuje sa relatívny nedostatok inzulínu pri prítomnosti inzulínovej rezistencie. Kým je však potreba substitučnej liečby inzulínom v štádiu jeho nedostatku prirodzená, diskutovanou otázkou zostáva liečba inzulínom v skorších štádiách, alebo dokonca už v čase diagnózy DM2T ako úvodnej liečby. Nevýhody liečby inzulínom spočívajú vo väčšej náročnosti na spoluprácu pacienta, v nutnosti pravidelného injekčného podávania a dodržiavania diétnych a režimových opatrení, v častejšom selfmonitoringu glykémií a potrebe opakovaných titrácií dávok, v potrebe zladenia režimu so životným štýlom a zamestnaním a ďalších požiadavkách, čo zvyšuje riziko chýb a omylov pri liečbe a horšej adherencie pacienta k liečbe. V roku 2014, resp. 2018 bolo na Slovensku inzulínom liečených 28,4 %, resp. 30,2 % pacientov s DM2T.

Na základe fyziologických štúdií je dokázané, že po perorálne podanej glukóze je zvýšenie inzulínovej sekrécie oveľa výraznejšie než po podaní glukózy intravenózne. Tento fenomén sa nazýva inkretínový účinok. Inkretínový účinok je sprostredkovaný glukoregulačnými hormónmi – inkretínmi, z ktorých najväčší význam majú glukózodependentný inzulínotropný peptid (GIP) a glukagónu podobný peptid 1 (GLP1).

Glukózodependentný inzulínotropný peptid (GIP) je peptidový hormón zložený zo 42 aminokyselín. Je produkovaný enteroendokrinnými K bunkami duodena a proximálnej časti jejuna. Receptory pre GIP (GIP R) sú prítomné v rôznych tkanivách ako pankreas, tukové tkanivo, žalúdočná mukóza, srdce, kôra nadobličiek, kosť a mozog. GIP je uvoľňovaný v odpovedi na nutrienty, zvlášť sacharidy a lipidy. GIP má stimulačný vplyv na sekréciu inzulínu v závislosti od koncentrácie glukózy v krvi (glukózodependentný vplyv). GIP má duálnu funkciu: glukagónotropnú pri normoglykémii a pri hypoglykémii a glukagónostatickú pri hyperglykémii. GIP po podaní tukov zvyšuje aktivitu lipoproteínovej lipázy a znižuje vzostup triacylglycerolov po jedení.

Glukagónu podobný peptid 1 (GLP1) je peptid zložený z 30 aminokyselín, ktorý je odštiepený z proglukagónu. Je uvoľňovaný L bunkami v oblasti distálneho ilea a hrubého čreva po príjme zmiešaného jedla, hlavne s obsahom sacharidov alebo tukov. Jeho najdôležitejším fyziologickým účinkom je regulácia postprandiálnej glukózovej homeostázy. Tento účinok je sprostredkovaný pôsobením na receptory GLP1 (GLP1 R), ktoré sú exprimované na pankreatických ostrovčekoch, v žalúdku, pľúcach a v nervovom tkanive. GLP1 stimuluje sekréciu a biosyntézu inzulínu v B bunkách pankreatických ostrovčekoch za prítomnosti glukózy. Potláča sekréciu glukagónu z A buniek (pri hyperglykémii a normoglykémii). Spomaľuje vyprázdňovanie žalúdka a znižuje jeho motilitu (spomalenie prísunu glukózy do tenkého čreva, zníženie postprandiálneho vzostupu glykémie s následnou zníženou potrebou sekrécie inzulínu), zvyšuje pocit sýtosti (zníženie príjmu potravy). Pri jeho podávaní nie je riziko hypoglykémie. Podľa niektorých štúdií vedie k zvýšeniu masy B buniek stimuláciou rastu a diferenciácie prekurzorových buniek na B bunky a inhibíciou apoptózy B buniek.

Plazmatické koncentrácie GIP a GLP1 nalačno sú veľmi nízke a zvyšujú sa za 15 – 30 minút po jedle. Inkretínový efekt je krátkotrvajúci. Tieto hormóny zostávajú aktívne 1 – 2 min po ich sekrécii a sú potom inaktivované enzýmom dipeptidylpeptidáza 4 (DPP4).

Inkretínový efekt pri DM2T je redukovaný napriek viac menej normálnej sekrécii GIP a GLP1. Kým inzulínotropný efekt GLP1 je iba trochu znížený, GIP stratil veľa z akútnej inzulínotropnej aktivity, väčšinou z neznámych dôvodov. GLP1 vo farmakologických koncentráciách znižuje apetít, príjem potravy a telesnú hmotnosť. Podobné účinky má aj GIP. GIP zvyšuje uskladňovanie triacylglycerolov v bielom tukovom tkanive nielen cez stimuláciu sekrécie inzulínu, ale aj interakciou s regionálnymi krvnými cievami a GIP receptormi. GIP a do menšej miery GLP1 hrajú úlohu pri remodelácii kostí. GLP1 spomaľuje vyprázdňovanie žalúdka, čo znižuje postprandiálne vzostupy glykémie. Pri GIP a GLP1 bol pozorovaný priaznivý efekt na kardiovaskulárne (KV) komplikácie a na neurodegeneratívne ochorenia centrálneho nervového systému, čo poukazuje na terapeutický potenciál naviac ku zlepšeniu diabetických komplikácií.

Podporu účinku inkretínov možno dosiahnuť priamou stimuláciou receptorov pre GLP1 a GIP. Na tomto princípe účinkujú agonisty GLP1-receptorov (GLP-1RA – exenatid, liraglutid, lixisenatid, dulaglutid, semaglutid) a agonisty GIP/ GLP1-RA receptorov (GIP/GLP-1RA – tirzepatid). Výhodou GLP1-RA a oproti DPP4i je výraznejší efekt, ktorý je naviac nezávislý od hladiny a sekrécie vlastných inkretínových hormónov. Efekt na redukciu glykémie je významne väčší, riziko hypoglykémie je však nízke. GLP1-RA a GIP/GLP1-RA tiež vedú k významnému poklesu telesnej hmotnosti a krvného tlaku. Zlepšujú profil krvných lipidov, znižujú hladiny markerov chronického subklinického zápalu, prejavy oxidačného stresu, zvyšujú tvorbu oxidu dusnatého (NO), mikrovaskulárny prietok krvi, prejavujú priaznivý efekt na endotel ciev, antiproliferatívny účinok na bunky hladkého svalstva ciev a bunky endotelu, a iné biomarkery KV-rizika. Týmito mechanizmami prejavujú antiaterotrombotický efekt a vedú k signifikantnej redukcii aterotrombotických príhod, obzvlášť u pacientov s už prítomným ASKVO. Aj v porovnaní s inými liečivami (SU – sulfonylurea, DPP4i, SGLT2i, glitazóny ako aj inzulín) prejavujú lepší efekt na kontrolu glykémie nalačno (FPG – Fasting Plasma Glucose) aj postprandiálne (PPG – PostPrandial Glucose) a úpravu HbA1c. Výraznejší je tiež efekt na kontrolu telesnej hmotnosti, krvného tlaku, krvných lipidov a ďalších rizikových faktorov. Tieto výhody boli dokázané v štúdiách LEADER s liraglutidom, SUSTAIN so semaglutidom či AWARD s dulaglutidom, SURPASS s tirzepatidom.

Kombinácia s inzulínom je možná jednak prechodom na fixnú kombináciu bazálneho analógu inzulínu a GLP1-RA (fixné kombinácie liraglutid + inzulín degludek; lixisenatid + inzulín glargín), alebo obrátene, pridaním bazálneho analógu inzulínu k predošlej liečbe GLP1-RA a aspoň jedným perorálnym antidiabetikom v maximálne tolerovanej dávke. Výhodou fixnej kombinácie je jednoduchosť liečby, výhodou voľnej kombinácie je možnosť využiť plné dávky GLP1-RA aj inzulínu a použiť ľubovoľný GLP1-RA s preukázaným KV a renálnym benefitom.

Podľa SmPC sa GLP1-RA nemajú podávať pacientom s gastroparézou a so zápalovými ochoreniami čriev a opatrnosť je potrebná u pacientov s ochoreniami štítnej žľazy, rizikom dehydratácie, anamnézou prekonanej pankreatitídy či s rizikom akútnej pankreatitídy. Pacienti majú byť informovaní o typických príznakoch akútnej pankreatitídy. V prípade podozrenia na pankreatitídu sa má liečba vysadiť, a ak sa pankreatitída potvrdí, nemá sa znovu používať. V doteraz ukončených štúdiách s GLP1-RA sa zvýšené riziko akútnej pankreatitídy ani karcinómu pankreasu nepotvrdilo. V štúdiách LEADER a SUSTAIN 6 bol zaznamenaný vyšší výskyt cholelitiázy a akútnej cholecystitídy v skupine liečených liraglutidom, resp. semaglutidom. Problémom je ešte stále nízke využívanie GLP1-RA v klinickej praxi. Na Slovensku sa v roku 2014, resp. 2018 GLP1-RA využívali len u 1 %, resp. 3,9 % pacientov, čo bolo 5- až 10-krát menej než v iných európskych krajinách. V posledných rokoch však aj vďaka zavedeniu fixných kombinácií s inzulínom podiel pacientov na GLP1-RA výrazne narastá.

Aktivácia oboch GIP R a GLP1 R je obzvlášť atraktívna pri liečbe DM2T, pretože kombinovaný mechanizmus môže zvýšiť sekréciu inzulínu, znížiť spotrebu energie a priamo alebo nepriamo zlepšiť inzulínovú senzitivitu. Nové nálezy, že duálne agonisty GIP R a GLP1 R ako tirzepatid sú účinnejšie v porovnaní so selektívnymi agonistami GLP1 R z pohľadu glykemickej kompenzácie a telesnej hmotnosti obnovili záujem o GIP, o ktorom sa predtým myslelo, že nemá terapeutický potenciál.

Tirzepatid (TZP) je duálny agonista GIP R a GLP1 R. Tirzepatid je multifunkčný peptid, ktorého štruktúra je založená na sekvencii natívneho GIP a modifikovaná na väzbu oboch receptorov: GIP receptorov (GIP R) a GLP1 receptorov (GLP1 R). Jedna molekula má aktivitu na 2 farmakologických cieľoch. Aktivita TZP na GIP R je podobná ako u natívneho GIP hormónu, aktivita TZP na GLP1 R je v porovnaní s natívnym GLP1 hormónom slabšia. TZP sa skladá z 39 aminokyselín s C20 dvojsýtnou mastnou kyselinou, ktorá umožňuje väzbu albumínu a predlžuje polčas eliminácie. Tento polčas umožňuje injekčné subkutánne dávkovanie raz týždenne. TZP znižuje glykémiu nalačno a postprandiálnu glykémiu viacerými mechanizmami. TZP glukózodependentným spôsobom zvyšuje prvú a druhú fázu sekrécie inzulínu a znižuje hladinu glukagónu.

TZP znižuje telesnú hmotnosť u pacientov s DM2T, čo môže prispievať k zlepšeniu citlivosti na inzulín. Znížený príjem potravy pri užívaní TZP prispieva k zníženiu telesnej hmotnosti, redukcia telesnej hmotnosti je spôsobená najmä redukciou tukovej hmoty.

Pri celkovom hodnotení vplyvu TZP na glykemickú kompenzáciu, inzulínovú senzitivitu, sekréciu inzulínu a glukagón je možné konštatovať, že v priebehu tolerančného testu so zmiešaným jedlom TZP signifikantne znižoval exkurzie glykémie (nižšie koncentrácie inzulínu a glukagónu) v porovnaní s placebom, pričom vplyv na tieto parametre bol vyšší ako pri semaglutide.

V klinických štúdiách bolo dokázané, že tirzepatid zlepšuje citlivosť na inzulín a sekréciu inzulínu vo väčšej miere ako semaglutid, a to súviselo s nižšími prandiálnymi koncentráciami inzulínu a glukagónu. Obidva lieky spôsobili podobné zníženie chuti do jedla, hoci tirzepatid spôsobil väčší úbytok hmotnosti.

Pri liečbe TZP dochádza k výraznému zníženiu hladiny triacylglycerolov a VLDL cholesterolu v závislosti od dávky. TZP spomaľuje vyprázdňovanie žalúdka, čo môže spomaliť absorpciu glukózy po jedle a môže viesť k priaznivému účinku na postprandiálnu glykémiu. Plazmatické koncentrácie u pacientov s renálnym a hepatálnym poškodením sa nelíšia od koncentrácií u zdravých ľudí. Podanie TZP má za následok pokles chuti k jedlu a príjmu potravy, dlhšie prežívanie B buniek pankreasu a zvýšenú lipolýzu. TZP potlačuje kostnú reabsorpciu. Intenzita účinkov tirzepatidu na glykémiu a chudnutie otvára novú éru v liečbe DM2T s prísľubom, že veľké percento pacientov sa dá liečiť na aktuálne stanovené ciele.

Dipeptidylpeptidáza 4 (DPP4) je aminopeptidáza odštepujúca dipeptidyl z N-konca peptidov a proteínov. Tento enzým inaktivuje okrem inkretínových hormónov Glugagon–Like-Peptide 1 (GLP1) a Glucose-dependent Insulinotropic Peptide (GIP) aj viacero ďalších peptidov a proteínov (napr. hormón uvoľňujúci rastový hormón – GRH/Growth hormone-Releasing Hormone, neuropeptid Y, peptid YY, polypeptid aktivujúci pituitárnu adenylát cyklázu – PACAP/Pituitary Adenylate Cyclase-Activatine Peptide, vazoaktívny intestinálny peptid).

Inhibítory dipeptidylpeptidázy 4 (DPP4i, gliptíny) spôsobujú inhibíciu DPP4, ktorá vedie ku zvýšeniu hladín GLP1 vo fyziologickom rozmedzí. Následne dochádza k zvýšenej odpovedi sekrécie inzulínu na glukózový podnet a k zníženiu hladín glukagónu. K dosiahnutiu účinku je nutné, aby bola zachovaná sekrécia inzulínu. V dôsledku týchto faktorov dochádza k zníženiu postprandiálnej glykémie, variability glykémie a k zníženiu glykémie nalačno. DPP4i nevyvolávajú hypoglykémiu a sú hmotnostne neutrálne. Nie je dokázaný ich vplyv na hodnoty lipidov nalačno. Postprandiálna glykémia sa pri liečbe DPP4i zlepšuje. DPP4i sa môžu od začiatku podávať v cieľovej dávke bez nutnosti postupnej titrácie vzhľadom na to, že majú pomerne nízky výskyt nežiaducich účinkov. Preto je odôvodnené ich podávanie vo včasnejšom štádiu DM. DPP4i sa podávajú perorálne.

Medzi DPP4i (gliptíny) v súčasnosti patria molekuly sitagliptín, linagliptín, vildagliptín, alogliptín, saxagliptín, gemigliptín, anagliptín, teneligliptín, evogliptín. Aktuálne sú na Slovensku registrované sitagliptín, linagliptín, vildagliptín a alogliptín. Ako prvý DPP4i zaregistrovaný v Európskej únii (EÚ) bol sitagliptín v roku 2007. Na slovenský trh bol uvedený v októbri 2007. DPP4i sú kardiovaskulárne bezpečné a nezvyšujú hospitalizácie pre SZ (s výnimkou saxagliptínu). Sú vhodnou alternatívou liečby u starších pacientov s DM2T.

Vďaka komplexnému efektu na kontrolu glykémie (stimulácia sekrécie inzulínu, supresia sekrécie glukagónu, spomalenie vyprázdňovania žalúdka) možno pri DPP4i očakávať síce mierny, ale spoľahlivý prídavný efekt na úpravu glykémií a HbA1c pri monoterapii, ale aj pri všetkých terapeutických kombináciách vrátane kombinácie s inzulínom. Hlavnou výhodou gliptínov (obzvlášť v porovnaní s prípravkami sulfonylurey) je nízky výskyt hypoglykémie, hmotnostná neutralita a pomerne málo nežiaducich účinkov. Za ďalšie prínosy možno považovať mierny priaznivý efekt na redukciu krvného tlaku, úpravu hladín krvných tukov, redukciu hladín parametrov chronického subklinického zápalu, podporu recruitmentu kmeňových angiogénnych buniek v ischemickom myokarde. V doterajších klinických štúdiách sa však prínos týchto farmák neprejavil. Naopak, pri niektorých (saxagliptín a čiastočne aj alogliptín) vznikla obava zo zvýšeného rizika srdcového zlyhávania, ak sa podávali pacientom s vysokým KV-rizikom. Nejde však o „class-effect“, keďže pri iných prípravkoch (sitagliptín v štúdii TECOS a linagliptín v štúdii CARMELINA) sa takéto riziko nepreukázalo. Výhodou linagliptínu je tiež možnosť jeho použitia aj u pacientov v terminálnom štádiu ochorenia obličiek bez potreby redukcie dávky.

Sitagliptín je selektívny pre DPP4, in vitro neinhibuje aktivitu DPP8 a ani DPP9. Efekt sitagliptínu je glukózo-dependentný, pri normálnych hladinách glykémie nezvyšuje sekréciu inzulínu. Po perorálnom podaní sa sitagliptín rýchlo vstrebáva. Biologický polčas je 12,4 hodín. Vylučuje sa v 87 % močom (aktívnou tubulárnou sekréciou prevažne v nezmenenej forme) a v 13 % stolicou. Môže sa používať pri rôznych štádiách chronickej obličkovej choroby (Chronic Kidney Disease – CKD) s úpravou dávky. Sitagliptín vzhľadom na celkový profil účinku v klinickej praxi je preferovaným DPP4i. Jeho hlavnou výhodou je nízky výskyt hypoglykémie, hmotnostná neutralita a kardiovaskulárna bezpečnosť. Zvyčajne sa používa v kombinovanej liečbe. Má spoľahlivý prídavný efekt na úpravu glykémií a HbA1c pri všetkých terapeutických kombináciách vrátane kombinácie s inzulínom. Pri kombinácii so sulfonylureou je vhodné znížiť dávku SU- -derivátu. U pacientov s vysokou glykémiou nalačno je vhodná kombinácia s bazálnym analógom inzulínu.

Inhibítory sodíkovo – glukózového kotransportu SGLT2 (Sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors, SGLT2i; gliflozíny – dapagliflozín, kanagliflozín, empagliflozín) sú relatívne novou skupinou perorálnych antidiabetík s viacerými špecifickými vlastnosťami a so zásadným prínosom pre klinickú prax. Pokles glykémie sa dosahuje blokovaním spätnej reabsorpcie glukózy z primárneho moču v proximálnom tubule obličiek inhibíciou SGLT2-kotransportu. Dôležitým faktom je, že účinok SGLT2i (gliflozínov) na úpravu glykémie je nezávislý od sekrécie inzulínu aj od citlivosti tkanív na inzulín. Gliflozíny tak poskytujú významný a spoľahlivý účinok na kontrolu glykémie nielen pri monoterapii, ale aj aditívny efekt pri všetkých kombináciách vrátane kombinácie s inzulínom.

Cennou vlastnosťou SGLT2i je skutočnosť, že úprava glykémií sa dosahuje pri minimálnom riziku hypoglykémie a prispievajú tiež k redukcii zvýšenej telesnej hmotnosti s redukciou najmä viscerálneho tuku s úpravou rovnováhy adipokínov. Okrem toho gliflozíny vedú k poklesu krvného tlaku s redukciou afterloadu bez vzostupu frekvencie činnosti srdca. Vedú tiež k poklesu triacylglycerolov, k vzostupu HDL, poklesu kyseliny močovej, tuhosti ciev, plazmatických hladín PAI-1. Prejavujú diuretický účinok vedúci k redukcii extracelulárneho objemu a zníženiu preloadu a priaznivý účinok na remodeláciu srdca. Zvyšujú hladiny provaskulárnych progenitorových buniek, redukujú ischemicko-reperfúzne poškodenie myokardu a vedú k tzv. off-target inhibícii Na+/H+ výmenníka myokardu. Prostredníctvom aktivácie AMP-kinázy spolu so zníženou autofágiou a nižšími hladinami CD36 a kardiotoxických lipidov v srdci chránia srdce pred energetickým vyčerpaním (LPS indukovanou depléciou ATP/ADP) a vedú tiež k redukcii prejavov chronického subklinického zápalu zvýšenou expresiou protizápalových markerových proteínov v makrofágoch s redukciou hladín hsCRP. V kardiomyocytoch a makrofágoch empagliflozín zoslabuje expresiu TNFα a iNOS indukovanú LPS. Podľa niektorých autorov môžu gliflozíny zlepšovať energetický metabolizmus myokardu aj uprednostňovaním využívania substrátov menej náročných na kyslík, ako sú ketolátky.

Energetický metabolizmus srdca je u pacientov s DM2T a inzulínovou rezistenciou (IR) zmenený. Metabolizmus glukózy je redukovaný a zvyšuje sa podiel metabolizmu VMK (voľných mastných kyselín), ktoré sú náročné na spotrebu kyslíka. Zvýšenie podielu využívania ketolátok (výrazne menej náročných na spotrebu kyslíka) by tak mohlo byť pre myokard výhodné. Ako ukázali početné klinické štúdie, liečba gliflozínmi prináša viaceré morbiditno-mortalitné benefity zásadného významu.

Výsledky štúdie EMPA-REG OUTCOME s empagliflozínom na populácii viac ako 7 000 pacientov s DM2T s vysokým KV-rizikom a prekonaným KVO/KV-príhodou preukázali signifikantnú redukciu relatívneho rizika KV-úmrtia, nefatálneho infarktu myokardu (nfIM) a nefatálnej CMP (nfCMP) o 14 %. Dominovala signifikantná redukcia KV- -mortality, a to až o 38 %, ktorá sa ukázala aj ako rozhodujúca zložka, zatiaľ čo efekt na výskyt nfIM a nfCMP zostal neutrálny. Liečba empagliflozínom tiež viedla k redukcii celkovej mortality o 32 %. Efekt empagliflozínu na mortalitu znamenal, že pri liečbe asi 1 000 pacientov sa zachráni 25 životov, alebo sa predíde 1 z 3 KV-úmrtí. Iná analýza ukázala, že liečba empagliflozínom odďaľuje potrebu iniciácie liečby inzulínom u predtým inzulínom neliečených pacientov s DM2T a KVO, a to až o 60 %, a u pacientov s DM2T a KVO, ktorí už boli liečení inzulínom, liečba empagliflozínom viedla k 58 % redukcii potreby navýšenia dávky inzulínu o viac ako 20 %. Ďalšia analýza ukázala, že terapeutický benefit empagliflozínu sa ešte prehlbuje, ak sa analyzuje výskyt nielen prvej, ale všetkých epizód sledovaných KV-ukazovateľov.

Empagliflozín sa ukázal ako účinná a bezpečná liečba aj u starších pacientov, s vekom však narastá rizikovosť terénu, ako sú napríklad dehydratácia, inkontinencia, hypotenzia, urogenitálne infekcie, prítomnosť ktorých môže znamenať prekážku používania SGLT2i.

V štúdii EMPA-REG OUTCOME empagliflozín v porovnaní s placebom po pridaní k štandardnej liečbe pacientov s DM2T s vysokým KV-rizikom signifikantne redukoval vznik novej nefropatie, alebo zhoršenie jestvujúcej nefropatie o 39 %, progresiu do makroalbuminúrie o 38 %, progresiu do zdvojnásobenia hodnoty kreatinínu v sére o 44 % a začiatok potreby dialýzy alebo transplantácie obličiek o 55 %. Renálny benefit bol zhodný u pacientov s už jestvujúcou chronickou chorobou obličiek ako aj bez nej, a dostavil sa ako efekt „naviac“ k liečbe inhibítorom renín-angiotenzín-aldosterónového systému (RAAS).

Priaznivý KV- a renálny efekt liečby SGLT2i preukázala aj štúdia CANVAS s kanagliflozínom. Liečba kanagliflozínom viedla k významnej redukcii relatívneho rizika príhod kompozitného ukazovateľa 3P-MACE o 14 %, k významnej redukcii potreby hSZ o 33 % a tiež k významnej redukcii progresie nefropatie o 27 % (albuminúria) až 40 % (redukcia eGF, dialýza, transplantácia alebo úmrtie pre renálnu príčinu). Štúdia CREDENCE, s kanagliflozínom, ktorej primárnym cieľom boli renálne ukazovatele a v ktorej boli zaradení pacienti s DM2T a CKD preukázala, že liečba kanagliflozínom v porovnaní s placebom viedla k signifikantnej redukcii primárneho kompozitného ukazovateľa zloženého z ESRD, zdvojnásobenia kreatinínu v sére alebo úmrtia z renálnej alebo KV-príčiny o 30 % ako aj jeho jednotlivých zložiek s výnimkou úmrtia z renálnych príčin a hraničnej redukcii KV-úmrtia nezávisle od vstupnej hodnoty eGF. Štatisticky hranične významná bola aj redukcia potreby dialýzy a transplantácie obličiek.

Klinická štúdia DECLARE-TIMI 58 s dapagliflozínom bola najrozsiahlejšia KV-štúdia v rámci SGLT2i a s najväčším zastúpením pacientov v primárnej KV-prevencii, sledovala efekt dapagliflozínu na KV- a renálne parametre v populácii 17 160 pacientov s DM2T. DECLARE-TIMI 58 sa od predchádzajúcej štúdie výrazne líšila, pretože zahŕňala až 60 % pacientov s rizikovými KV-faktormi (primárna KV-prevencia) a len 40 % pacientov, ktorí už prekonali ASKVO (sekundárna KV- -prevencia). V celej populácii sa preukázalo významné zníženie druhého primárneho cieľa – úmrtia z KV-príčin/hospitalizácie z dôvodu srdcového zlyhávania o 17 %, resp. samotnej hospitalizácie z dôvodu SZ o 27 %. Zároveň bol preukázaný výrazný účinok dapagliflozínu na zníženie nového alebo progredujúceho už existujúceho CKD u pacientov s DM2T.

Potreba hospitalizácia pre SZ pri liečbe dapagliflozínom v porovnaní s placebom bola signifikantne znížená o 30 %, úmrtie z akékoľvek príčiny o 17 %, úmrtie z KV-príčiny o 18 %. Signifikantná redukcia v primárnom kompozitnom ukazovateli bola pozorovaná tak u pacientov s DM2T o 25 % ako aj u pacientov bez DM o 27 %. Prínos liečby dapagliflozínom oproti placebu bol konzistentný aj naprieč ďalšími kľúčovými podskupinami zahŕňajúcimi súbežnú liečbu srdcového zlyhávania, funkciu obličiek (eGFR), vek, pohlavie a región.

Efekt dapagliflozínu bol sledovaný aj u pacientov so SZ s mierne zníženou alebo zachovanou ejekčnou frakciou (HFpEF) – štúdia DELIVER. Do štúdie bolo zaradených 6 263 pacientov so SZ a EF > 40 %, z toho 45 % pacientov s diabetom. Dapagliflozín v porovnaní s placebom preukázal superioritu v prevencii primárneho združeného cieľového ukazovateľa zloženého z úmrtia z KV-príčin, hSZ alebo urgentnej návštevy lekára pre SZ o 18 %. Preukázal tiež superioritu v redukcii celkového počtu udalostí SZ (definovaných ako prvá a opakovaná hSZ alebo urgentná návšteva lekára pre SZ) a úmrtia z KV-príčin o 23 %. Výsledky subanalýzy zo štúdie DECLARE-TIMI 58 preukázali, že dapagliflozín znižuje aj riziko špecifického renálneho cieľa (pokles eGF ≥ 40 % až 300 000 pacientov (> 150 000 v každej skupine).

Výsledky štúdie CVD-REAL ukázali, že užívanie SGLT2i v porovnaní s inými antidiabetikami bolo spojené s nižšou mierou hospitalizácií pre SZ o 39 %, úmrtia z akejkoľvek príčiny o 51 % a kompozitného ukazovateľa zloženého z hospitalizácií pre SZ a úmrtia o 46 %.

Výsledky CVD-REAL 2 ukázali, že použitie SGLT2i oproti iným antidiabetikám sa združovalo so signifikantne nižším rizikom úmrtia o 49 %, hSZ o 36 %, úmrtia alebo hSZ o 40 %, nfIM o 19 % a nfCMP o 32 %. A napokon, výsledky CVD-REAL 3 ukázali, že použitie SGLT2i oproti iným antidiabetikám sa združovalo so signifikantne nižším rizikom progresie poklesu funkcií obličiek o 51 %.

Štúdia EMPRISE v jednej kohorte porovnáva hodnotené parametre medzi pacientmi, u ktorých bola v sledovanom období začatá liečba empagliflozínom vs DPP4i, a v druhej kohorte výsledky medzi pacientmi liečenými empagliflozínom vs GLP-1RA. Pre porovnanie súborov bola použitá metóda propensity score matching s použitím > 140 premenných v pomere 1 : 1 a v každej skupine bolo zaradených > 39 000 pacientov.

Výsledky priebežnej analýzy po 3 rokoch ukázali, že porovnaním pacientov liečených empagliflozínom a pacientov liečených DPP4i sa v súlade s výsledkami štúdií zistila signifikantne nižšia miera mortality pacientov liečených empagliflozínom, a to až o 48 %. Riziko incidencie aterosklerotických príhod ako IM, CMP, nestabilná angina pectoris či potreba koronárnej revaskularizácie bolo porovnateľné, signifikantne nižšia však bola aj kumulatívna incidencia potreby hSZ, a to až o 49 %. Signifikantne nižšia incidencia hSZ pri rovnakom efekte na mieru incidencie ASKV-príhod bola zistená aj pri porovnaní pacientov liečených empagliflozínom a pacientov liečených GLP1-RA.

Výsledky štúdie EMPRISE sú zaujímavé aj z hľadiska nákladov hradenej zdravotnej starostlivosti a ekonomickej argumentácie, keď liečba empagliflozínom sa spájala aj s nižšou mierou potreby hospitalizácií z akýchkoľvek príčin o 22 %, s nižšou mierou potreby návštev urgentného príjmu o 20 % ako aj s kratším trvaním hospitalizácie o 1,4 dňa.

Podobne v kohortovej registrovej škandinávskej štúdii sa liečba SGLT2i v porovnaní s DPP4i združovala s nižším rizikom srdcového zlyhávania, úmrtia z akejkoľvek príčiny ako aj s nižším výskytom závažných renálnych príhod (dialýza, úmrtie, hospitalizácia z renálnych príčin).

Cieľom izraelskej štúdie bolo vyhodnotiť dlhodobé výsledky renálnych parametrov u pacientov s DM2T v bežnej klinickej praxi, u ktorých bola podľa údajov z databázy začatá liečba empagliflozínom, resp. empagliflozínom alebo dapagliflozínom, a porovnať ich s výsledkami u pacientov, u ktorých bola liečba začatá DPP4i. Osobitný dôraz sa kládol na výber pacientov, ktorí mali v úvode liečby normálne renálne funkcie. Primárnym združeným ukazovateľom bol špecifický renálny výsledok zložený z prvého výskytu potvrdeného trvalého zníženia eGF o ≥ 40 % oproti východiskovej hodnote alebo novej ESRD. Výsledky ukázali, že dlhodobé použitie liečby empagliflozínom, resp. empagliflozínom alebo dapagliflozínom v porovnaní s liečbou DPP4i sa združuje s nižším rizikom zhoršenia renálnych parametrov, čo podporuje význam použitia SGLT2i aj v primárnej prevencii chronických renálnych ochorení.

Pokiaľ ide o riziká a nežiaduce účinky, pôvodná obava z výskytu uroinfekcií sa neukázala ako zásadný klinický problém. Je však potrebné na túto komplikáciu myslieť. Výskyt genitálnych infekcií, hlavne kandidovej etiológie, bol však signifikantne zvýšený, a to viac u žien. Opatrnosť pri liečbe gliflozínmi je potrebná aj u pacientov so sklonom k dehydratácii a jej následkom a pravdepodobne tiež u pacientov po cievnej mozgovej príhode (CMP), hoci SmPC takúto obavu priamo neuvádza. Pokiaľ ide o podávanie gliflozínov u pacientov s CKD, pri poklese eGF do hodnoty 60 ml/min/1,73 m2 nie sú potrebné žiadne úpravy dávok pri žiadnej z 3 molekúl (empagliflozín, dapagliflozín, kanagliflozín). V liečbe empagliflozínom je možné pokračovať aj pri poklese eGF medzi 60 – 45 ml/ min/1,73 m2 avšak len v maximálnej dávke 10 mg a liečba by sa však už nemala začínať.

U niektorých pacientov bola opísaná tzv. euglykemická diabetická ketoacidóza. Jej výskyt pravdepodobne súvisel s nesprávnou indikáciou SGLT2i pacientom s diabetes mellitus 1. typu (DM1T), resp. nepoznaným latentným autoimuntným diabetom (LADA), alebo nepoznaným pankreatogénnym diabetom. Za potenciálne spúšťacie mechanizmy sa považuje interkurentné ochorenie, dehydratácia, chirurgický zákrok, stres, znížený príjem potravy a tekutín, redukcia dávok inzulínu, nízka funkčná rezerva B-buniek, zvýšené nároky na inzulín, požitie alkoholu.

Aktuálne odporúčania s ohľadom na intenzitu efektu na úpravu glykémie, telesnej hmotnosti, nízke riziko hypoglykémie, multifaktoriálny benefit na viaceré KV-rizikové faktory a obzvlášť priaznivé kardio- a nefroprotektívne výsledky klinických štúdií, SmPC a v súlade s referenčnými odporúčaniami EASD a ADA, favorizujú gliflozíny v celom spektre liečby DM2T, a to aj z dôvodu, že iné perorálne antidiabetiká, ako sú deriváty sulfonylurey, DPP4i či glitazóny neposkytujú oproti nim žiadnu medicínsku výhodu, naopak, viaceré účinné látky z týchto skupín predstavujú potenciálne zvýšené morbiditno- -mortalitné KV-riziko obzvlášť v súvislosti so srdcovým zlyhávaním. U pacientov, ktorí už prekonali KV-príhodu, alebo majú príznaky či prejavy SZ, alebo chronickú chorobu obličiek, alebo majú vysoké alebo veľmi vysoké KV-riziko, sa liečba SGLT2i (gliflozínmi) odporúča dôrazne, s cieľom redukcie KV- -mortality, celkovej mortality, hospitalizácií pre SZ ako aj rozvoja a progresie renálneho poškodenia pri ich liečbe a prevencii.

Napriek uvedeným priaznivým účinkom bolo plnohodnotné využívanie benefitov SGLT2i dlho limitované znením indikačných obmedzení pre hradenú liečbu, čo nezodpovedalo terapeutickej hodnote týchto liečiv ani referenčným odporúčaniam EASD/ADA. V posledných mesiacoch došlo k významnému posunu v prospech využívania SGLT2i už aj v skorších krokoch liečby a bez následných limitácií pre pokračovanie liečby poklesom HbA1c. SGLT2i je možné pridať k predošlej liečbe GLP1-RA alebo DPP4i z kardiologickej (empagliflozín, dapagliflozín) alebo nefrologickej (dapagliflozín) indikácie, a to bez ohľadu na diabetickú indikáciu, antidiabetickú liečbu či hodnotu HbA1c, pričom tieto indikácie môže použiť aj diabetológ. GLP1-RA (vo forme fixnej kombinácie GLP1-RA a bazálneho inzulínu – IDegLira, IGlarLixi) je možné pridať k predošlej liečbe SGLT2i + inzulín, v rámci ktorej je obsiahnutý bazálny inzulín ± metformín.

Podľa údajov prieskumu NEFRITI boli v roku 2018 SGLT2i využívané len u necelých 6 % pacientov, čo bolo menej než v ostatných krajinách EU, a nebol zaznamenaný ani rozdiel v používaní medzi pacientmi s prítomným vs neprítomným KVO. Silné dôkazy o ich morbiditno-mortalitnom benefite však v posledných dvoch rokoch túto situáciu začali významne meniť v prospech používania tejto liečby.

3. Nežiaduce účinky

Metformín je vo všeobecnosti dobre tolerovaný. Najčastejším nežiaducim účinkom, vyskytujúcim sa väčšinou hneď na začiatku liečby sú gastrointestinálne ťažkosti, ako sú nauzea, bolesti brucha a pocit plnosti, nafukovanie, vracanie, hnačka, nechutenstvo, kovová chuť v ústach. U väčšiny pacientov sa začína s dávkou 500 mg alebo 850 mg, ktoré pacient užije s jedlom alebo po jedle. Pre racionálnu stratégiu liečby je potrebná adekvátna titrácia dávky metformínu a včasné začatie liečby. Postupné zvyšovanie dávky má význam z hľadiska zlepšenia gastrointestinálnej tolerancie. Pre pacientov, ktorí napriek tomu netolerujú štandardný metformín IR s okamžitým uvoľňovaním (hlavne zo strany tráviaceho traktu), je k dispozícii metformín XR s predĺženým uvoľňovaním. Prechod na túto formu metformínu rozširuje možnosti pokračovať v liečbe, môže viesť k zlepšeniu gastrointestinálnej znášanlivosti, k zvýšenej adherencii a celkovej spokojnosti s liečbou, ako ukázali výsledky viacerých observačných štúdií.

Najobávanejším nežiaducim účinkom metformínu je možnosť rozvoja laktátovej acidózy. Laktátová acidóza je však nešpecifickým dôsledkom rôznych stavov; najčastejšie sa jedná o situácie spojené s tkanivovou hypoxiou. Výskyt laktátovej acidózy u pacientov liečených metformínom je všeobecne nízky. Riziko rozvoja laktátovej acidózy vzrastá u pacientov, ktorí majú niektorý z predisponujúcich rizikových faktorov na vznik laktátovej acidózy (renálna alebo hepatálna insuficiencia, stavy spojené s tkanivovou hypoxiou, hemodynamická nestabilita), preto je potrebné pri podávaní metformínu dodržiavať kontraindikácie.

Liečba gliflozínmi je pomerne dobre tolerovaná a spája sa s nízkym výskytom nežiaducich účinkov, z ktorých sa za skupinový účinok považujú vulvovaginitídy a mykotické infekcie genitálu u žien, euglykemická ketoacidóza, deplécia objemu spojená s hypotenziou a vzácne sa vyskytujúca nekrotizujúca fasciitída perinea.

Glykozúria sa síce u dekompenzovaných pacientov s diabetom spája so zvýšeným rizikom močových infekcií, ale pôvodná obava zo zvýšeného výskytu urogenitálnych infekcií pri liečbe gliflozínmi sa neukázala až takým klinickým problémom, ako sa pôvodne predpokladalo. Výskyt infekcií urogenitálneho traktu, hlavne vulvovaginálnej kandidózy u žien, bol mierne zvýšený vo väčšine štúdií so všetkými dostupnými gliflozínmi. Rekurentné infekcie sa viac vyskytovali u žien s genitálnymi mykotickými infekciami v anamnéze. U mužov boli hlásené prípady balanitídy alebo balanopostitídy, ktoré sa vyskytli najmä u neobrezaných pacientov. Väčšina infekcií bola mierna až stredne závažná so sklonom k spontánnej remisii, bez rekurencií. Pacienti dobre odpovedali na začiatočnú štandardnú liečbu topickými antimykotikami a iba zriedkavo (u menej ako 1 % liečených) sa musela liečba gliflozínmi ukončiť.

Reakcie súvisiace s depléciou objemu, vrátane dehydratácie, hypovolémie, posturálneho vertiga alebo ortostatickej hypotenzie boli hlásené u malého počtu pacientov užívajúcich gliflozíny s častejším výskytom pri vyššej dávke a v prvých 3 mesiacoch liečby. Ich vyššia incidencia sa pozorovala hlavne u chorých s vekom nad 75 rokov užívajúcich diuretiká a antihypertenzíva so sklonom k hypotenzii. Pri liečbe gliflozínmi sa dôsledkom osmotickej diurézy zvyšuje objem moču až do 400 ml/deň s následnou miernou hemokoncentráciou, čo by mohlo robiť problémy pacientom s diabetickou autonómnou neuropatiou so sklonom k hypotenzii. Preto sa odporúča opatrnosť pri liečbe gliflozínmi u pacientov so sklonom k dehydratácii a jej následkom. Liečba sa neodporúča u pacientov užívajúcich kľučkové diuretiká, alebo s depléciou objemu, napr. kvôli akútnemu ochoreniu, vrátane gastrointestinálneho systému, kedy sa môže zvážiť dočasné prerušenie liečby do úpravy stavu.

V máji 2015 FDA vydala varovanie o relatívne vzácnom výskyte euglykemickej diabetickej ketoacidózy (euDKA) pri užívaní gliflozínov. Následné štúdie ukázali, že výskyt euDKA súvisí najmä s nesprávnou (off-label) indikáciou gliflozínov pacientom s diagnostikovaným alebo ešte nerozpoznaným diabetes mellitus 1. typu (DM1T), latentným autoimunitným diabetom dospelých (typ LADA), alebo diabetom pri chronickej pankreatitíde. V prípade užívania gliflozínov pri DM1T môže ísť o nedostatočnú inzulínovú liečbu, pretože od inzulínu nezávislá glykozúria spojená s poklesom glykémie a dosiahnutím euglykémie môže viesť k zníženiu dávky podávaného inzulínu, a tým k inzulínopénii s následným maskovaním rozvoja ketoacidózy. V prípade DM2T je výskyt euDKA veľmi nízky, a to najmä u chorých s dlhotrvajúcim ochorením s výraznou insuficienciou B-buniek. Vyvolávajúcimi rizikovými faktormi euDKA môže byť, tak ako v prípade diabetickej ketoacidózy, interkurentné ochorenie, respiračné infekcie, chirurgický zákrok, zvýšený príjem alkoholu, nízky kalorický príjem a znížený príjem tekutín. V prípade, že pacient s diabetom liečený gliflozínmi má nauzeu a zvracia, resp. sa rozvíja Kussmaulovo dýchanie, treba ihneď vyšetriť ketolátky preferenčne v krvi na dôkaz ketoacidózy. V prípade potvrdenia euDKA treba vysadiť liečbu gliflozínmi a zahájiť liečbu štandardným spôsobom, vrátane podávania inzulínu. Obnovenie liečby gliflozínmi, u pacientov s anamnézou euDKA sa neodporúča, s výnimkou prípadov, keď bol identifikovaný a vyriešený iný jednoznačný spúšťací faktor. Prevenciou vzniku euDKA je dodržiavanie správnej indikácie liečby. Pred začatím liečby sa majú zvážiť rizikové faktory, ktoré by ho mohli predisponovať ku ketoacidóze. Liečba sa má prerušiť pred väčším chirurgickým zákrokom alebo počas závažného akútneho ochorenia.

V auguste 2018 FDA vydala varovanie ohľadom veľmi vzácneho výskytu nekrotizujúcej fasciitídy perinea (Fournierovej gangrény) v súvislosti s liečbou gliflozínmi. Ide o zriedkavú, ale závažnú a potenciálne život ohrozujúcu nekrotizujúcu fasciitídu a gangrénu vonkajších genitálií, perinea a perianálnej oblasti, vyvolanú zmiešanou aeróbne–anaeróbnou bakteriálnou flórou. Medzi rizikové faktory vzniku Fournierovej gangrény patrí aj diabetes mellitus. Zvyčajne jej prechádza infekcia v anorektálnej oblasti alebo perineálny absces. Vyskytuje sa takmer výhradne u mužov, ale v súvislosti s gliflozínmi boli hlásené aj prípady s väčším zastúpením žien. Pacientov je potrebné upozorniť, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak sa u nich vyskytne kombinácia príznakov zahŕňajúcich silnú bolesť, zvýšenú citlivosť, erytém alebo opuch v oblasti genitálií alebo perinea spolu s horúčkou alebo malátnosťou. V prípade podozrenia na Fournierovu gangrénu treba liečbu gliflozínmi prerušiť a má sa urýchlene začať urgentná antibiotická a chirurgická liečba.

V júni 2016 FDA vydala varovanie ohľadom zvýšeného rizika amputácie končatín, najmä prsta na nohe, pri užívaní kanagliflozínu. Išlo o predbežné výsledky v rámci analýzy štúdie CANVAS, v ktorej sa potvrdilo relatívne zvýšené riziko amputácií (0,7 % pri kanagliflozíne 100 mg, 0,5 % pri kanagliflozíne 300 mg vs 0,3 % pri placebe). Riziko amputácií bolo nezávislé od predispozičných faktorov, hoci ich vyšší výskyt bol zaznamenaný u pacientov s predchádzajúcou amputáciou, existujúcim periférnym cievnym postihnutím dolných končatín a diabetickou neuropatiou.

Na základe výsledkov štúdie CANVAS a CANVAS-R Európska lieková agentúra (EMA) vydala vo februári 2017 varovanie o riziku amputácie pre všetky dostupné gliflozíny, pre dovtedy neanalyzované dáta s empagliflozínom a chýbajúce dáta s dapagliflozínom. Následne boli publikované dodatočné analýzy hlásených nežiaducich účinkov liečby štúdie EMPAREG-OUTCOME, ktoré nepotvrdili zvýšené riziko distálnych amputácií pri liečbe empagliflozínom v porovnaní s placebom, a to ani v podskupine pacientov s diabetom s už prítomným periférnym artériovým ochorením dolných končatín. Na základe porovnania výsledkov EMPAREG-OUTCOME a štúdie CANVAS sa uvažovalo, že jedným z vysvetlení vyššieho rizika amputácií dolných končatín pri liečbe kanagliflozínom je signifikantne významnejšia deplécia objemu v porovnaní s placebom, ktorá v prípade empagliflozínu v štúdii EMPAREG-OUTCOME nebola pozorovaná. Ďalej sa uvažovalo o vzťahu k zvýšenému riziku fraktúr kostí nohy, reflektujúcom riziko diabetickej autonómnej a periférnej neuropatie dôsledkom zhoršenej reológie vasa nervorum, resp. vplyvu na metabolizmus vápnika. Zvýšené riziko fraktúr sa zaznamenalo v štúdii CANVAS počas prvých 26 týždňov liečby s incidenciou 1,6 pri liečbe kanagliflozínom 100 mg, 1,8 pri kanagliflozíne 300 mg v porovnaní s 1,1 na 100 paciento-rokov pri placebe. V štúdii CANVAS-R však nebolo toto riziko zaznamenané, taktiež ani v štúdii EMPAREG-OUTCOME s empagliflozínom. Príslušná farmakologická spoločnosť následne upozornila na skutočnosť, že nárast rizika distálnych amputácií dolných končatín sa nepozoroval v žiadnom inom klinickom programe s kanagliflozínom, ani pri analýzach štúdií z reálnej klinickej praxe u pacientov s nízkym KV-rizikom. V 12 ukončených štúdiách klinického skúšania zahŕňajúcich viac ako 8 100 pacientov sa nepozoroval žiadny nárast počtu amputácií pri liečbe kanagliflozínom a ani v databázovej analýze viac ako 300 000 pacientov sa počty amputácií nelíšili v skupinách užívajúcich kanagliflozín a liečených inými antidiabetikami. V štúdii CANVAS bol absolútny nárast počtu amputácií nízky a mohol súvisieť s výraznejšou osmotickou diurézou a depléciou objemu u liečených pacientov. Pri hodnotení týchto výsledkov nezávislou komisiou Independent Data Monitoring Committee (IDMC) sa zobral do úvahy prevládajúci benefit liečby a štúdia nebola predčasne ukončená.

Najrelevantnejšie výsledky z klinickej reálnej praxe priniesla štúdia OBSERVE-4D, ktorá sledovala aj riziko amputácie dolných končatín v skupinách pacientov liečených kanagliflozínom, liečených iným gliflozínom (dapagliflozín, empagliflozín) a liečených inými antidiabetikami (DPP4i; GLP1-RA). V tejto analýze sa nepotvrdilo zvýšené riziko amputácií dolných končatín v porovnaní s liečbou inými gliflozínmi, ani v porovnaní s inkretínovou liečbou. Rovnaké výsledky boli dosiahnuté aj v podskupinách, rozdelených podľa KV-rizika. Limitáciou štúdie bol kratší čas sledovania pacientov (60 – 100 dní) s výskytom 1 – 5 amputácii na 1 000 paciento-rokov, kým zvýšený výskyt týchto komplikácií v štúdii CANVAS sa zaznamenal v priebehu 6 – 12 mesiacov liečby. V štúdii CREDENCE, sledujúcej primárne renálne ukazovatele, bol zhodnotený aj výskyt nežiaducich účinkov vyskytujúcich sa pri liečbe kanagliflozínmi. Na rozdiel od štúdie CANVAS v štúdii CREDENCE sa nepotvrdilo zvýšené riziko distálnych amputácií dolných končatín alebo fraktúr pri liečbe kanagliflozínom 100 mg, pričom liečba kanagliflozínom v rozsahu 104 týždňov neovplyvňuje nepriaznivo mineralitu kostí. V tejto štúdii však išlo z hľadiska vzniku diabetickej nohy o nízkorizikových pacientov, pretože rizikové faktory, ako prítomnosť kožnej ulcerácie, gangrény, osteomyelitídy alebo kritickej ischémie dolnej končatiny počas 6 mesiacov pred zaradením do štúdie, patrili ako preventívne opatrenia medzi exkluzívne kritériá.

Z hľadiska rizika amputácií tvoria pacienti s diabetom heterogénnu skupinu, pričom miera amputácií u pacientov s diabetom 2. typu je 10- až 20- násobne zvýšená oproti pacientom bez diabetu. Najsilnejšími prediktormi rizika amputácií v programe CANVAS bola predchádzajúca amputácia (HR 20,9), periférne artériové ochorenie dolných končatín (HR 3,1), mužské pohlavie (HR 2,4), neuropatia (HR 2,1), zlá glykemická kontrola s HbA1c nad 8 % (HR 1,9), liečba kanagliflozínom (HR 1,8) a prítomnosť KVO (HR 1,5). Z klinického hľadiska si treba uvedomiť, že medzi hlavné riziká amputácie dolných končatín pri diabetickej nohe patria ulcerácie s infekciami dolnej končatiny, osteomyelitída, gangréna a predchádzajúce amputácie.

V týchto prípadoch treba zvážiť vysadenie liečby kanagliflozínom, resp. túto liečbu nezačínať. V rámci preventívnych opatrení sa má venovať pozornosť starostlivému monitorovaniu pacientov s vyšším rizikom amputácií a pacient má byť edukovaný o dôležitosti bežnej preventívnej starostlivosti o nohy a o udržiavaní adekvátnej hydratácie.

V súvislosti s liečbou s gliflozínmi existovalo teoretické riziko karcinómu močového mechúra, pretože glykozúria sa spája so zvýšeným rizikom infekcií močového mechúra ako rizikového faktora aj karcinómov v tejto oblasti. Prvý epidemiologický signál o možnom riziku karcinómov močového mechúra a prsníka pri liečbe dapagliflozínom bol zachytený iba v prvých štúdiách v období klinického skúšania lieku ako malý počet zistených prípadov s incidenciou 0,2 % vs 0 %, a to bez štatistickej významnosti. Navyše u väčšiny zaznamenaných prípadov uvedených karcinómov boli prítomné rizikové faktory ako fajčenie a u časti liečených diagnóza bola potvrdená už v krátkom období po zahájení liečby, a tak nemohla súvisieť s expozíciou liekom. Vyžadované preklinické toxikologické štúdie in vitro a na zvieratách in vivo onkogenicitu dapagliflozínu nepotvrdzovali. Hoci celkový počet karcinómov močového mechúra (0,3 % vs 0,05 %) a prsníka (0,4 % vs 0,1 %) nebol vysoký, prevyšoval ročnú incidenciu.

To bol aj dôvod, prečo FDA prvotné schválenie dapagliflozínu v roku 2011 zamietla a odporučila vykonanie ďalších klinických štúdií, v ktorých sa však vzťah dapagliflozínu k zvýšenej incidencii zhubných nádorov nepotvrdil. EMA v roku 2014 zatiaľ neodporúčala podávať dapagliflozín v kombinácii s pioglitazónom s neobjasneným rizikom karcinómu močového mechúra. Následne publikovaná metaanalýza 21 klinických štúdií fázy IIb/III nepotvrdila vzťah medzi liečbou dapagliflozínom a zvýšeným rizikom karcinómu močového mechúra. Ani pri iných gliflozínoch sa vzťah liečby k riziku karcinómu močového mechúra nepotvrdil – či už v štúdii EMPAREG OUTCOME a analýze štúdií fázy IIb/III s empagliflozínom, alebo analýzou výsledkov fázy III klinického skúšania s kanagliflozínom.

Definitívny záver o onkologickej bezpečnosti dapagliflozínu sa očakával po ukončení multicentrickej štúdie DECLARE- -TIMI 58, zahŕňajúcej viac ako 17 000 pacientov z 33 krajín sveta a sledujúcej KV-benefit a výskyt zhubných nádorov pri liečbe dapagliflozínom. Koncom roku 2018 boli prezentované výsledky aj tejto štúdie, v ktorej výskyt karcinómu močového mechúra v skupine pacientov liečených dapagliflozínom (0,3 %) nebol štatisticky významne zvýšený.

Metaanalýza 27 klinických randomizovaných štúdií trvajúcich aspoň 1 rok hodnotila vplyv liečby rôznymi gliflozínmi (kanagliflozín, dapagliflozín, empagliflozín, ertugliflozín, ipragliflozín, tofogliflozín, luseogliflozín) na celkový výskyt nádorov, ako aj na ich jednotlivé typy, vrátane karcinómu močového mechúra u pacientov s DM2T, pričom sa analyzovali výsledky viac ako 27 tisíc pacientov v gliflozínovom ramene a viac ako 20 tisíc v porovnávacej skupine. Aj v tejto metaanalýze sa potvrdilo, že liečba gliflozínmi sa nespája s celkovo zvýšeným rizikom výskytu nádorov, ani so zvýšeným rizikom karcinómov v jednotlivých lokalizáciách (prsník, pľúca, gastrointestinálny trakt, pečeň, pankreas, koža, prostata), vrátane karcinómu močového mechúra. Tieto výsledky sa potvrdili v celej skupine gliflozínov, ako aj pri jednotlivých preparátoch (empagliflozín, kanagliflozín), dokonca v prípade dapagliflozínu sa zaznamenala redukcia výskytu karcinómu močového mechúra. Doterajšie výsledky relevantných štúdií nenasvedčujú, že by sa liečba gliflozínmi spájala so zvýšeným rizikom karcinómu močového mechúra. V roku 2019 aj FDA oficiálne odvolala varovanie ohľadom tohto rizika pri liečbe dapagliflozínom. Podľa analýzy Tajvanského registra Chang Gung Research Database, zahŕňajúcom viac ako 97 tisíc pacientov s DM2T v ázijskej populácii, ani kombinácia gliflozínov s pioglitazónom nezvyšuje riziko karcinómu močového mechúra.

Najnovšie sa na základe hlásenia nežiaducich účinkov diskutovalo aj o riziku melanómu a iných kožných karcinómov v súvislosti s liečbou gliflozínmi. Preto bola publikovaná metaanalýza 21 randomizovaných kontrolovaných štúdií, zahŕňajúcich viac ako 20 tisíc pacientov s DM2T. Výsledky nepotvrdili zvýšené riziko melanómu, ani nemelanomových kožných karcinómov v súvislosti s liečbou gliflozínmi. Výsledky boli podobné aj v jednotlivých podskupinách, rozdelených podľa jednotlivých gliflozínov, doby liečby, veku a etnicity. Doterajšie výsledky klinických štúdií s jednotlivými gliflozínmi svedčia o onkologickej bezpečnosti liečby pacientov s DM2T a zatiaľ nemáme dôkaz ani o zvýšenom riziku karcinómu močového mechúra, ani iných nádorov v súvislosti s diskutovanou liečbou.

Zásadnou bezpečnostnou otázkou gliptínov, ktorá vzišla z klinických štúdií a bola rôzne interpretovaná aj pri viacerých metaanalýzach, je pretrvávajúca obava zo zvýšeného rizika akútnej pankreatitídy, ktorá bola potvrdená, a rizika karcinómu pankreasu, ktoré nebolo potvrdené. Odporúča sa preto vnímať a zohľadňovať toto riziko aj pri preskripcii a následnom sledovaní pacienta, nepodávať DPP4i pacientom s prekonanou pankreatitídou a zvážiť vhodnosť ich podávania aj u pacientov s prítomnými rizikovými faktormi pre jej vznik.

4. Interakcie

4.1 Farmakokinetické interakcie

• pioglitazón + gemfibrozil

Súbežné podávanie pioglitazónu a gemfibrozilu (inhibítor cytochrómu P450 2C8) vedie k trojnásobnému zvýšeniu AUC pioglitazónu. Keďže existuje možnosť zvýšeného výskytu nežiaducich účinkov závislých na dávke, môže byť potrebné znížiť dávku pioglitazónu pri súčasnom podávaní s gemfibrozilom. Glykemická kompenzácia sa má starostlivo monitorovať.

• pioglitazón + rifampicín

Súčasné podávanie pioglitazónu s rifampicínom (induktor cytochrómu P450 2C8) vedie k 54 % zníženiu AUC pioglitazónu. Pri súčasnom podávaní s rifampicínom môže byť potrebné zvýšiť dávku pioglitazónu. Glykemická kompenzácia sa odporúča starostlivo monitorovať.

• sitagliptín + inhibítory

CYP3A4 Primárnym enzýmom zodpovedným za limitovaný metabolizmus sitagliptínu je CYP3A4 s prispením CYP2C8. U pacientov s normálnou funkciou obličiek hrá metabolizmus vrátane cesty cez CYP3A4 iba malú úlohu v klírense sitagliptínu.

Metabolizmus môže zohrať významnejšiu úlohu v eliminácii sitagliptínu v podmienkach ťažkej poruchy funkcie obličiek alebo terminálneho štádia ochorenia obličiek (ESRD). Z tohto dôvodu je možné, že silné inhibítory CYP3A4 (ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, klaritromycín) môžu meniť farmakokinetiku sitagliptínu u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek alebo ESRD. Účinky silných inhibítorov CYP3A4 sa v podmienkach poruchy funkcie obličiek nehodnotili v klinickej štúdii.

• digoxín+sitagliptín

Po podávaní 0,25 mg digoxínu súbežne so 100 mg sitagliptínu denne po dobu 10 dní sa plazmatická AUC digoxínu zvýšila priemerne o 11 % a plazmatická Cmax priemerne o 18 %. Neodporúča sa žiadna úprava dávky digoxínu. Pacienti s rizikom digoxínovej toxicity však majú byť na ňu sledovaní, ak sa sitagliptín a digoxín podávajú súbežne.

• saxagliptín+induktory

CYP3A4/5 Následkom súbežného podávania saxagliptínu a induktorov CYP3A4/5 (karbamazepín, dexametazón, fenobarbital a fenytoín) môže byť zníženie plazmatických koncentrácií saxagliptínu a zvýšenie koncentrácií jeho hlavného metabolitu. Pri súbežnom používaní saxagliptínu so silnými CYP3A4 induktormi sa má glykemická kontrola starostlivo hodnotiť.

• linagliptín + rifampicín

Opakované súbežné podávanie 5 mg linagliptínu s rifampicínom, silným induktorom P-glykoproteínu a CYP3A4, viedlo k poklesu AUC o 39,6 % a Cmax o 43,8 % linagliptínu v rovnovážnom stave a asi k 30 % poklesu inhibície DPP-4 pri minimálnej koncentrácii. Preto nemožno dosiahnuť úplnú účinnosť linagliptínu v kombinácii so silnými induktormi P-gp, najmä ak sa podávajú dlhodobo. Súbežné podávanie s inými silnými induktormi P-glykoproteínu a CYP3A4, ako je karbamazepín, fenobarbital a fenytoín, sa neskúmalo.

• exenatid

Pri podaní digoxínu, lizinoprilu alebo warfarínu 30 min po exenatide sa pozorovalo posunutie tmax o približne 2 h. Neboli pozorované žiadne klinicky relevantné účinky na Cmax alebo AUC. Avšak od uvedenia lieku na trh bolo spontánne hlásené zvýšenie INR počas súbežného užívania warfarínu a exenatidu. INR sa má dôkladne sledovať počas iniciácie podávania exenatidu s okamžitým uvoľňovaním a zvyšovania jej dávky u pacientov užívajúcich warfarín a/alebo kumarínové deriváty.

• lixisenatid

Spomalené vyprázdňovanie žalúdka spôsobené lixisenatidom môže znížiť rýchlosť absorpcie perorálne podávaných liekov. Pacienti dostávajúci lieky s úzkym terapeutickým profilom alebo lieky vyžadujúce dôkladné klinické monitorovanie musia byť dôkladne sledovaní, a to najmä na začiatku liečby lixisenatidom. Tieto lieky sa majú užívať vo vzťahu k lixisenatidu štandardným spôsobom. Ak sa užívajú takéto lieky s jedlom, pacientov treba poučiť, aby ich užívali s jedlom vtedy, keď si nepodávajú lixisenatid. V prípade perorálnych liekov, ktorých účinok obzvlášť závisí od prahu koncentrácie, ako sú napríklad antibiotiká, treba pacientov poučiť, aby ich užívali najmenej 1hodinu pred podaním injekcie lixisenatidu alebo 4 hodiny po ňom.

Pri súčasnom podaní sitagliptínu s jednou dávkou dulaglutidu nebola expozícia sitagliptínu ovplyvnená. Ďalšie súčasné podanie dvoch po sebe idúcich dávok dulaglutidu znížilo AUC sitagliptínu približne o 7,4 %, hodnotu Cmax približne o 23,1 %. V porovnaní s podávaním sitagliptínu ako jedinej liečby sa po súčasnom podávaní sitagliptínu s dulaglutidom zvýšila hodnota tmax sitagliptínu približne o 0,5 hodiny. Sitagliptín môže počas 24 hodín spôsobiť až 80 % inhibíciu DPP-4. Súčasné podávanie dulaglutidu a sitagliptínu zvyšuje expozíciu dulaglutidu o približne 38 % a hodnotu Cmax o približne 27 % a stredná hodnota tmax sa zvýši približne na 24 hodín. Zvýšená expozícia môže zosilniť účinky dulaglutidu na hladinu glukózy v krvi.

• kanagliflozín + induktory enzýmu

Induktory enzýmov (ľubovník bodkovaný, rifampicín, barbituráty, fenytoín, karbamazepín, ritonavir, efavirenz) môžu spôsobiť pokles expozície kanagliflozínu. Po súbežnom podaní kanagliflozínu s rifampicínom (induktorom niekoľkých aktívnych transportérov a liek metabolizujúcich enzýmov), bol pozorovaný 51 % pokles v systémovej expozícii kanagliflozínu (AUC) a 28 % pokles maximálnych koncentrácií (C max). Toto zníženie expozície kanagliflozínu môže znížiť účinnosť.

Ak sa musí kombinovaný induktor UGT enzýmov a transportných bielkovín podávať spolu s kanagliflozínom, je vhodné na zhodnotenie odpovede na kanagliflozín sledovať kontrolu glykémie. V prípade, že sa induktor UGT enzýmov musí podávať spolu s kanagliflozínom, možno zvážiť zvýšenie dávky na 300 mg jedenkrát denne, ak pacienti v súčasnosti tolerujú dávku 100 mg jedenkrát denne, majú eGFR ≥ 60 mℓ/min/1,73 m 2 alebo CrCl ≥ 60 ml/min a vyžadujú si dodatočnú kontrolu glykémie. U pacientov s eGFR 45 mℓ/ min/1,73 m2 až < 60 mℓ/min/1,73 m2 alebo CrCl 45 mℓ/min až < 60 ml/min užívajúcich 100 mg kanagliflozínu, ktorí sú súbežne liečení induktorom UGT enzýmu a ktorí si vyžadujú dodatočnú kontrolu glykémie, treba zvážiť inú antidiabetickú liečbu.

• cholestyramín + kanagliflozín

Cholestyramín môže potenciálne znižovať expozíciu kanagliflozínu. Dávka kanagliflozínu sa má užiť minimálne 1 hodinu pred alebo 4 – 6 hodín po podaní sekvestrantu žlčových kyselín pre minimalizovanie možnej interferencie s ich absorpciou.

• kanagliflozín + digoxín

Kombinácia 300 mg kanagliflozínu jedenkrát denne počas 7 dní s jednorazovou 0,5 mg dávkou digoxínu, po ktorej nasledovala dávka 0,25 mg denne počas 6 dní, mala za následok 20 % zvýšenie AUC a 36 % zvýšenie Cmax digoxínu, pravdepodobne pre inhibíciu P-gp. Pozorovalo sa, že kanagliflozín inhiboval P-gp in vitro. Pacientov užívajúcich digoxín treba príslušne sledovať.

• kanagliflozín + dabigatran

Účinok súbežného podávania kanagliflozínu (slabý P-gp inhibítor) na dabigatran etexilát (substrát P-gp) sa neskúmal. Vzhľadom na to, že v prítomnosti kanagliflozínu môžu byť koncentrácie dabigatranu zvýšené, je potrebné sledovanie (pozorovanie známok krvácania alebo anémie), keď sa dabigatran podáva spolu s kanagliflozínom.

Nemožno vylúčiť inhibíciu proteínu rezistencie rakoviny prsníka (breast cancer resistance protein, BCRP) kanagliflozínom na črevnej úrovni, a preto sa môže zvýšená expozícia vyskytnúť pri liekoch transportovaných BCRP, napr. niektorých statínoch ako rosuvastatín a niektorých liekoch proti rakovine.

Zvýšenie vylučovania glukózy močom pri kanagliflozíne môže nepravdivo znížiť hladiny 1,5-anhydro-glucitolu (1,5-AG) a spôsobiť, že merania 1,5-AG budú pri posudzovaní kontroly glykémie nespoľahlivé. Z toho dôvodu sa u pacientov na kanagliflozíne nemá pri hodnotení kontroly glykémie používať testovanie 1,5-AG. Pre podrobné informácie sa odporúča kontaktovať konkrétneho výrobcu testu 1,5-AG.

4.2 Farmakodynamické interakcie

U pacientov súbežne užívajúcich vildagliptín a inhibítory ACE môže byť zvýšené riziko angioedému.

Tak, ako pri iných perorálnych antidiabetikách, hypoglykemický účinok vildagliptínu môžu oslabiť niektoré liečivá vrátane tiazidov, kortikosteroidov, hormónov štítnej žľazy a sympatikomimetík.

Je známe, že sulfonylureové antidiabetiká vyvolávajú hypoglykémiu. U pacientov, ktorí dostávajú vildagliptín v kombinácii so sulfonylureovým antidiabetikom, môže byť riziko hypoglykémie. Preto sa môže zvážiť nižšia dávka sulfonylureového antidiabetika, aby sa znížilo riziko hypoglykémie.

Vzhľadom na zvýšené riziko hypoglykémie pri kombinovanej liečbe sulfonylureou, inzulínom alebo kombinovanej liečbe s tiazolidíndiónom a metformínom treba zvážiť nižšiu dávku týchto liečiv, aby sa znížilo riziko hypoglykémie, ak sú tieto liečivá kombinované s alogliptínom.

U pacientov používajúcich dulaglutid v kombinácii so sulfonylureou alebo inzulínom sa môže objaviť zvýšené riziko hypoglykémie. Riziko hypoglykémie môže poklesnúť po znížení dávky sulfonylurey alebo inzulínu.

Dapagliflozín sa môže pridať k diuretickému účinku tiazidu a slučkových diuretík a môže zvýšiť riziko dehydratácie a hypotenzie.

Inzulín a antidiabetiká, ako sú deriváty sulfonylurey, spôsobujú hypoglykémiu. Preto sa môže vyžadovať nižšia dávka inzulínu alebo antidiabetík, aby sa znížilo riziko hypoglykémie pri použití v kombinácii s dapagliflozínom.

Aj keď príčinná súvislosť medzi dapagliflozínom a rakovinou močového mechúra je nepravdepodobná, ako preventívne opatrenie sa dapagliflozín neodporúča na použitie u pacientov súbežne liečených pioglitazónom. Dostupné epidemiologické údaje pre pioglitazón naznačujú mierne zvýšené riziko rakoviny močového mechúra u pacientov s diabetom liečených pioglitazónom.

Kanagliflozín môže zvýšiť účinok diuretík a tým aj riziko dehydratácie a hypotenzie. Inzulín a inzulínové sekretagogá (sulfonylurea) môžu spôsobiť hypoglykémiu. Z toho dôvodu môže byť potrebná nižšia dávka inzulínu alebo inzulínového sekretagoga, ak sa používa v kombinácii s kanagliflozínom.

5. Poznámky pre klinickú prax

Deriváty sulfonylurey sú postupne opúšťanou skupinou antidiabetických liečiv. Ide o pomerne širokú skupinu liekov rozdelených do viacerých generácií. Kým glimepirid a gliklazid MR sú svojim vplyvom na KV-systém neutrálne, ostatné deriváty sulfonylurey nemajú dokázanú KV-bezpečnosť, ba naopak, môžu sa spájať s potenciálne zvýšeným rizikom mortality. Problémom je tiež vyššie riziko hypoglykémie a prírastok na hmotnosti. V odporúčanej hierarchii preto zastávajú až 3. pozíciu výberu.

PPARγ-agonisty – glitazóny zostávajú spornou skupinou antidiabetík. Spájajú sa s rizikom viacerých významných nežiaducich účinkov, ako je retencia tekutín, riziko srdcového zlyhávania, zlomenín a možného rizika karcinómu močového mechúra. V odporúčanej hierarchii preto zastávajú až 4. líniu výberu.

DPP4i – gliptíny sú pomerne širokou skupinou antidiabetických liečiv. Kým sitagliptín a linagliptín sú kardiovaskulárne neutrálne, saxagliptín a čiastočne aj alogliptín môžu zvyšovať riziko srdcového zlyhávania. Výhodou DPP4i je v porovnaní s derivátmi sulfonylurey nižšie riziko hypoglykémie a nízke riziko nežiaducich účinkov, ako aj možnosť použitia v celom spektre renálnych funkcií vrátane koncových štádií zlyhania obličiek. Taktiež sú vhodnou voľbou pre starších pacientov s DM2T liečených viacerými farmakami, keďže majú pri zachovanej účinnosti aj dobrý bezpečnostný profil s nízkym rizikom interakcií, ako bolo potvrdené v subanalýze štúdie TECOS. V odporúčanej hierarchii zastávajú druhú líniu výberu k metformínu po SGLT2i a GLP1-RA. Preferovanými liečivami sú sitagliptín a linagliptín.

GLP1-RA a GIP/GLP1-RA sú spolu s SGLT2i ideálnou voľbou do včasnej kombinácie s metformínom u všetkých pacientov s DM2T, pokiaľ nie sú kontraindikované alebo netolerované. V porovnaní s inými liečivami prejavujú lepší efekt na kontrolu glykémie (FPG aj PPG) a úpravu HbA1c pri nízkom riziku hypoglykémie.

Okrem toho, prejavujú celý rad fyziologických účinkov, ktoré sa uplatňujú na úrovni viacerých orgánov a poskytujú priaznivý efekt na kontrolu telesnej hmotnosti, krvného tlaku, krvných tukov, markerov chronického subklinického zápalu a ďalších kardiometabolických rizikových faktorov a vedú k signifikantnej redukcii aterotrombotických príhod, obzvlášť u pacientov s už prítomným ASKVO. GLP1-RA prejavujú tiež nefroprotektívny efekt. U pacientov s už rozvinutým ASKVO alebo vysokým rizikom takéhoto ochorenia, alebo CKD sú GLP1-RA preferovanou a s dôrazom odporúčanou liečbou, a to nezávisle od hladiny HbA1c na akomkoľvek stupni liečby, s cieľom redukcie rizika KV- aj celkovej mortality, redukcie progresie aterosklerózy a ASKVO (infarkt myokardu, cievna mozgová príhoda) a redukcie novej alebo progresie jestvujúcej chronickej choroby obličiek. Ak je pacient v čase pridania GLP1-RA už na 2-kombinácii alebo viackombinácii iných antidiabetík, alebo ak už dosiahol cieľ pre HbA1c, z hľadiska redukcie rizika hypoglykémie sa odporúča redukcia dávky alebo ukončenie podávania inej účinnej látky. Od marca 2023 došlo k významnému rozšíreniu možností využívania GLP1-RA ako liečby hradenej zo zdravotného poistenia, vrátane voľných a fixných kombinácií s inzulínom, nezávisle od hodnoty BMI a pokračovaním liečby nezávisle od poklesu HbA1c. Indikačné obmedzenie však zatiaľ neumožňuje iniciálnu farmakologickú liečbu GLP1-RA ani jednoduchú kombináciu GLP1-RA s SGLT2i.

SGLT2i sú spolu s GLP1-RA preferovanou terapeutickou voľbou u všetkých pacientov s DM2T, pokiaľ nie sú kontraindikované alebo netolerované. V porovnaní s inými perorálnymi antidiabetikami prejavujú lepší efekt na kontrolu glykémie aj úpravu HbA1c pri nízkom riziku hypoglykémie. Poskytujú tiež priaznivý efekt na kontrolu telesnej hmotnosti, krvného tlaku, a väčšinu kardiometabolických rizikových faktorov. Spolu s GLP1-RA sú jedinými antidiabetikami s potvrdeným kardioprotektívnym a nefroprotektívnym účinkom. V odporúča nej hierarchii zastávajú spolu s GLP1-RA prvú pozíciu výberu k metformínu a sú tiež alternatívou iniciálnej liečby pri intolerancii, resp. kontraindikácii metformínu. U pacientov so SZ, už prítomným KVO s dominanciou rizika rozvoja SZ alebo s vysokým rizikom takéhoto ochorenia, rizikom opakovanej aterosklerotickej KV-príhody alebo CKD sú SGLT2i preferovanou a s dôrazom odporúčanou liečbou, a to nezávisle od hladiny HbA1c, na akomkoľvek stupni liečby, s cieľom redukcie rizika KV- aj celkovej mortality, hospitalizácie pre SZ, opakovaných KV-príhod a redukcie novej alebo progresie jestvujúcej chronickej choroby obličiek (redukcia albuminúrie a progresie poklesu eGF). Ak je pacient v čase pridania SGLT2i už na dvoj- alebo viackombinácii iných antidiabetík, alebo ak už dosiahol cieľ pre HbA1c, z hľadiska eliminácie rizika hypoglykémie sa odporúča redukcia dávky alebo zastavenie podávania inej účinnej látky. U pacientov s DM2T so symptomatickým chronickým SZ alebo CKD sa zaradenie SGLT2i do liečby odporúča aj nezávisle od glykemickej kontroly ako kardioprotektívna, resp. nefroprotektívna liečba. Pri niektorých zástupcoch SGLT2i (dapagliflozín, empagliflozín) tieto poznatky už zohľadňuje aj ich SmPC, ktoré diabetologickú indikáciu rozšírilo aj o kardiologickú (SZ) a nefrologickú (CKD) indikáciu. Obe tieto indikácie (nezávisle od diabetologickej indikácie) môže využívať aj diabetológ a umožňuje ich aj indikačné obmedzenie, čo významne napomáha pri adekvátnom využívaní SGLT2i v klinickej praxi.

Pri liečbe SGLT2i môže vzniknúť:

• možné riziko hypoglykémie: ak sa SGLT2i používa v kombinácii so SU alebo inzulínom, môže sa zvážiť zníženie dávky SU alebo inzulínu, aby sa znížilo riziko hypoglykémie,
• ketoacidóza hlavne euglykemická: odporúčané je dočasné prerušenie pred plánovanou operáciou alebo pri akútnom závažnom ochorení za účelom vyhnutia sa riziku ketoacidózy – zhodnotenie pacientov, ktorí majú znaky a symptómy metabolickej acidózy pre ketoacidózu, bez ohľadu na hladinu glukózy v krvi,
• deplécia objemu: ak je potrebné, zváženie úpravy dávky diuretika a príjmu tekutín,
• zvýšené riziko mykotických genitálnych infekcií: dôležité je dbať na dodržiavanie hygieny: tieto infekcie sú väčšinou mierne, dobre liečiteľné, bez rekurencií.

Pacienti s diabetes mellitus (DM) 2. typu (DM2T) majú 2 – 4-násobne zvýšené riziko kardiovaskulárnych ochorení (KVO), ktoré je potenciované prítomnosťou mikrovaskulárnych a makrovaskulárnych chronických komplikácií ochorenia. Kardiovaskulárny a renálny systém sú prostredníctvom hormonálnych a humorálnych mechanizmov navzájom prepojené. Ich ochorenia postupne progredujú, pričom prítomnosť jedného zhoršuje priebeh druhého. Toto kardiorenálne kontinuum je iniciované rizikovými faktormi, ktoré následne vedú k srdcovému zlyhávaniu a terminálnemu zlyhaniu obličiek. Okrem optimálnej metabolickej kompenzácie DM2T, liečby dyslipidémie, hypertenzie a poklesu hmotnosti je potrebné voliť pre pacienta takú medikamentóznu liečbu, ktorá by mohla ovplyvniť či už riziko, alebo priebeh KVO a ochorenia obličiek. Priaznivé účinky inhibítorov sodíkovo-glukózových kotransportérov 2 (SGLT2i) boli pozorované vo všetkých štádiách kardiorenálneho kontinua, od pacientov s DM a viacerými rizikovými faktormi až po pacientov s KVO, so srdcovým zlyhávaním alebo chronickým ochorením obličiek nezávisle od DM. Empagliflozín v štúdii EMPA-REG OUTCOME u jedincov s DM2T a KVO znížil kardiovaskulárnu (38 %) a celkovú (32 %) mortalitu, riziko hospitalizácií pre srdcové zlyhávanie (35 %) a viedol k spomaleniu progresie (39 %) chronického ochorenia obličiek. Nefroprotektívny efekt empagliflozínu bol potvrdený aj v štúdii EMPA-KIDNEY, ktorá zahŕňala jedincov s/bez DM, s/bez KVO s rôznou hodnotou glomerulovej filtrácie a albuminúrie. Liečba empagliflozínom viedla k 28 % zníženiu progresie chronického ochorenia obličiek alebo úmrtia pre KV-príčiny. V štúdiách EMPEROR-Reduced a EMPEROR- Preserved viedol empagliflozín k signifikantnej redukcii rizika smrti, hospitalizácií pre srdcové zlyhávanie alebo potreby urgentného vyšetrenia pre srdcové zlyhávanie s potrebou intenzifikácie liečby nezávisle od ejekčnej frakcie a prítomnosti DM.

Starší pacienti majú nielen zvýšené riziko hypoglykémie, ale aj jej znížené vnímanie. Okrem veku, k zvýšenému riziku hypoglykémie u starších pacientov patrí aj:

• dlhodobé trvanie diabetu,
• často prítomné rôzne kardiovaskulárne (KV) ochorenia (KVO),
• vynechávanie jedla,
• užívanie vyšších dávok antidiabetík, ako majú predpísané,
• polypragmázia,
• prítomnosť malígneho nádoru,
• závažné renálne a hepatálne poškodenie.

Hypoglykémia ohrozuje aj staršieho pacienta s diabetom 2. typu poškodením centrálneho nervového systému (CNS) a rôznymi KV-dôsledkami (dysrytmie, zvýšené riziko trombózy, KV-zmeny vyvolané katecholamínmi). Ťažká hypoglykémia je spojená tiež s vyšším rizikom demencie.

DM2T je spojený s vysokou morbiditou a mortalitou na KVO. Celkovo približne 2/3 pacientov s DM2T zomierajú práve na KVO. Hlavným cieľom komplexnej liečby DM2T aj u staršieho pacienta je okrem glykemickej kompenzácie aj zníženie celkového KV-rizika. Dôležitá je individualizácia terapeutických cieľov. Väčšinou sme menej prísni ohľadom glykemických cieľov, u ktorých sú ciele liečby rovnaké ako u mladších jedincov s DM2T. U vysoko na okolí závislého a fragilného pacienta je dôležité sa vyvarovať hypoglykémií a excesívneho monitoringu, dôležitá je tu kontrola symptómov.

Základom liečby aj u starších pacientov s DM2T sú nefarmakologické opatrenia, samozrejme so špecifikami pre daný vek. Čo sa týka farmakologickej liečby, vhodné antidiabetikum pre staršieho pacienta by malo byť:

• KV-bezpečné (protektívne),
• asociované s nízkym rizikom hypoglykémie,
• renálne bezpečné (protektívne),
• onkologicky bezpečné,
• malo by mať jednoduché podávanie,
• predvídateľný celkový bezpečnostný profil,
• dôležitá je tiež jeho možnosť použitia pri ťažších poruchách funkcie obličiek, kombinácia s inými liekmi,
• hmotnostná neutralita.

Metformín je stále liekom prvej voľby aj u starších pacientov s DM2T za predpokladu, že nie sú prítomné nežiaduce účinky alebo kontraindikácie jeho použitia. DPP4-inhibítory sú u starších diabetikov 2. typu vhodnou a bezpečnou voľbou. Použitie derivátov sulfonylurey aj tiazolidíndiónov (pioglitazónu) nie je u starších diabetikov 2. typu optimálne. Inhibítory SGLT2 a agonisty receptorov GLP1 sú odporúčané aj u starších pacientov s DM2T samozrejme so špecifikami ich použitia pre daný vek. Mnoho starších pacientov s DM2T vyžaduje tiež liečbu inzulínom. DM2T asociuje so zvýšením rizika onkologických ochorení (pečeň, pankreas, endometrium, hrubé črevo, konečník, močový mechúr a prsník), ale s nižším výskytom rakoviny prostaty. Asociácia sa dá sčasti vysvetliť podobnými rizikovými faktormi u diabetu i u onkologického ochorenia (vyšší vek, diéta, fajčenie, obezita, alkohol). Priamy vplyv u pacientov s diabetom pre vývoj onkologického ochorenia majú hyperinzulinémia, hyperglykémia a inflamácia. Pacienti s DM2T by mali byť podrobení skríningu pre onkologické ochorenie. V liečbe diabetu sa javí byť výborný antikancerogénny efekt metformínu, a naopak inzulínová liečba je (možno) proonkogénna. Ale stále je mnoho otázok nevyjasnených a otvorených.

6. Záver

Takmer storočie sa glukozúria pokladala za prejav dekompenzovaného diabetu a bola snaha zabrániť tomu stavu antidiabetickou liečbou. Dnes však v klinickej praxi (merané výsledkami významných klinických štúdií) významne uspeli SGLT2i, ktoré (naopak) glukozúriu podporujú. SGLT2i zabezpečujú prevenciu i liečbu systolického srdcového zlyhávania aj u nediabetikov. Podkladom sú výsledky veľkých klinických štúdií (DAPA-HF, EMPEROR reduced), čo dovoľuje meniť odporúčanie v liečbe systolického SZ. Ale SGLT2i redukujú aj progresiu chronickej obličkovej choroby u nediabetikov. Očakáva sa preto, že aj progresia chronickej obličkovej choroby sa bude redukovať liečbou SGLT2i.

Diabetes mellitus 2. typu je vážne systémové ochorenie so stúpajúcou incidenciou, a preto i stúpajúcimi orgánovými poškodeniami (oblička, KV-systém). Je treba vyhľadávať už prediabetikov a včas u pacientov s diabetom novými antidiabetikami brániť orgánovým poškodeniam. Pozoruhodným je vývoj liečby systolického srdcového zlyhávania aj u nediabetikov pomocou SGLT2i a očakáva sa vstup tejto liečby i u chorých s chronickou obličkovou chorobou nielen u diabetikov ale i u nediabetikov.

Ako iniciálna farmakologická liečba zatiaľ pretrváva metformín. Táto pozícia metformínu však už nie je taká jednoznačná, ako tomu bolo po minulé roky, ale vyplýva aj z požiadaviek indikačných obmedzení, ktoré pre indikáciu novších liečiv stále vyžadujú predošlú liečbu metformínom. Podľa aktuálnych odporúčaní sa na túto pozíciu čoraz viac uvažujú zástupcovia zo skupiny GLP1-RA a SGLT2i, ktoré vo všeobecnej rovine zdôrazňujú efektivitu na úpravu glykémií a telesnej hmotnosti pri nízkom riziku hypoglykémie. GLP1-RA a SGLT2i sú jednoznačne odporúčané u pacientov s už prítomným KVO alebo CKD, alebo ich vysokým rizikom.

Na Slovensku je možné použiť SGLT2i ako iniciálnu liečbu hradenú zo zdravotného poistenia iba v prípade intolerancie alebo kontraindikácie metformínu, alebo v relevantných prípadoch z kardiologickej, resp. nefrologickej indikácie. GLP1- -RA ako hradenú iniciálnu liečbu zatiaľ nie je možné použiť ani v prípade intolerancie metformínu. Výber do dvojkombinácie k metformínu má odporúčanú hierarchiu. Tá opäť vychádza z efektívnosti a bezpečnosti jednotlivých farmák a možnosti ovplyvnenia morbidity a mortality. Hierarchia výberu je v poradí: 1. pozícia – SGLT2i alebo GLP1-RA, 2. pozícia – DPP4i (preferenčne sitagliptin, linagliptín), 3. pozícia – deriváty sulfonylurey (preferenčne gliklazid MR, glimepirid) alebo inzulín (s preferenciou bazálnych analógov), 4. pozícia PPARγ-agonisty. U pacientov s prítomným ASKVO, SZ alebo CKD, alebo s vysokým/veľmi vysokým rizikom týchto ochorení je táto hierarchia odporúčaná s dôrazom. Súčasné použitie SGLT2i a GLP1-RA ako liečby hradenej zo zdravotného poistenia je limitované na určité situácie.

Konečné rozhodnutie výberu liečby je však vždy individuálne a spočíva na rozhodnutí lekára a okrem EBM terapeutických odporúčaní musí zohľadňovať indikácie/kontraindikácie, nežiaduce účinky a potenciálne riziká uvedené v SmPC liekov, ale aj požiadavky samotného pacienta a jeho životný štýl.

Základom úspechu aj u starších pacientov s DM2T je individualizácia liečby. Pri liečbe diabetu v staršom veku platí základný princíp „primum non nocere“ (predovšetkým neškodiť). Dôležité je zvažovanie potrieb, preferencií a tolerancií každého pacienta. Nutný je správny výber pacienta na akúkoľvek antidiabetickú liečbu.

Efektivitu liečby je potrebné pravidelne kontrolovať, obvykle v 3- až 6-mesačných intervaloch, a ani intervaly medzi jednotlivými rozhodovacími procesmi intenzifikácie alebo zmeny liečby by nemali presiahnuť 6 mesiacov. V rámci hodnotenia efektivity a bezpečnosti liečby je okrem glykemickej kontroly potrebná aj pravidelná kontrola telesnej hmotnosti, krvného tlaku, lipidogramu a ostatných rizikových faktorov vrátane prítomnosti KVO a CKD, ukazovateľov funkcií obličiek, pečene, a tiež možných kontraindikácií, interakcií, intolerancie a nežiaducich účinkov liečby.

Literatúra

AHLQVIST E., PRASAD R.M., GROOP L.: Subtypes of type 2 diabetes determined from clinical parameters. Diabetes, 10, 2020, 2086 – 2093.

ANDRIKOU E. et al.: GLP-1 receptor agonists and cardiovascular outcome trials: an update. Hellenic J Cardiol, 6, 2019, 347 – 351.

ANKER S.D. et al.: Empagliflozin in heart failure with a preserved ejection fraction. N Engl J Med, 16, 2021, 1451 – 1461.

BUSE J.B. et al.: Pancreatic safety of sitagliptin in the TECOS Study. Diabetes Care, 40, 2017, 164 – 170.

BUSE J.B. et al.: 2019 update to: Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care, 2, 2020, 487 – 493.

COSENTINO F. et al.: 2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes and cardiovascular diseases developed in collaboration with EASD. Eur Heart J, 2, 2020, 255 – 323.

DAVIES M. J. et al.: Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care, 41, 2018, 2 669 – 2 701.

DAVIES M. J. et al.: Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2022. A Consensus Report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care, 11, 2022, 2753 – 2786.

DEACON C. F., L EBOVITZ H. E.: Comparative review of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and sulphonylureas. Diabetes Obes Metab, 18, 2016, 333 – 347.

De BLOCK CH. et al.: Tirzepatide for the treatment of adults with type 2 diabetes: An endocrine perspective. Diabetes Obes Metab, 1, 2023, 3 – 17.

DOLEŽALOVÁ B.: Potenciál moderní antidiabetické léčby v praxi. Med. Praxi, 2, 2018, 71 – 75.

DRAVECKÁ I.: Kardiorenálne a metabolické benefity empagliflozínu – ďalšia indikácia a zmena indikačných obmedzení. Diab Obez, 46, 2023, 113 – 117.

EDELSBERGER T.: Nové možnosti farmakoterapie diabetu. Kardiol Rev Int Med, 2, 2014, 138 – 142.

EDELSBERGER T.: Kardiovaskulární bezpečnost antidiabetik v roce 2018. Remedia, 28, 2018, 433 – 440.

ELSAYED N.A. et al.: Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment: Standards of Care in Diabetes – 2023. Diabetes Care, Suppl 1, 2023, S140 – S157.

FONTES-CARVALHO R. et al.: Protective effects of SGLT-2 inhibitors across the cardiorenal continuum: two faces of the same coin. Eur J Prev Cardiol, 9, 2022, 1352 – 1360. FRANKS P.W.,

POMARES-MILLAN H.: Next-generation epidemiology: the role of high-resolution molecular phenotyping in diabetes research. Diabetologia, 12, 2020, 2521 – 2532.

FRIAS J.P. et al.: Tirzepatide versus Semaglutide Once Weekly in Patients with Type 2 Diabetes. N Eng J Med, 6, 2021, 503 – 515.

GALAJDA P. a kol.: Desať rokov liečby pacientov s diabetes melitus 2. typu gliflozínmi. Forum Diab, 2, 2023, 76 – 83.

GERSTEIN H.C. et al.: Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet, 10 193, 2019, 121 –130.

GERSTEIN H.C. et al.: Cardiovascular and renal outcomes with efpeglenatide in Type 2 Diabetes. N Engl J Med, 10, 2021, 896 – 907. GUO X. H.: The value of short-and long-acting glucagon- -like peptide-1 agonists in the management of type 2 diabetes mellitus: experience with exenatide. Curr Med Res Opin, 32, 2016, 61 – 76.

HEERSPINK H.J. et al. Dapagliflozin in patients with chronic kidney disease. N Engl J Med, 15, 2020, 1436 – 1446.

HEISS T. et al.: Tirzepatide reduces appetite, energy intake, and fat mass in people with type 2 diabetes. Diabetes Care, 5, 2023, 1 – 7. HERRINGTON W.G. et. al.: The

EMPA-KIDNEY collaborative group. Empagliflozin in patients with chronic kidney disease. N Engl J Med, 2, 2023, 117 – 127.

HIDDO J.L. et. al.: Dapagliflozin in patients with chronic kidney disease. N Engl J Med, 15, 2020, 1436 – 1446.

JEČMENOVÁ M., VÁCLAVÍK, J., TÁBORSKÝ, M.: Nová antidiabetika a kardiovaskulární bezpečnost ve světle klinických studií. Cor Vasa, 61, 2019, e588 – e597.

JIRÁČKOVÁ J., ŠMAHELOVÁ A.: Nová perorální antidiabetika a srdeční selhání. Interní Med., 2, 2016, 78 – 82.

KRAHULEC B., MESÁROŠOVÁ D.: Diabezita, narastajúci medicínsky problém – diabetológ musí byť aj obezitológ. Via pract., 4, 2016, 134 – 137.

KVAPIL M.: Antidiabetika, která mě zaujala. Interní Med., 3, 2016, 125 – 129.

KVAPIL M.: EMPAREG OUTCOME Důkaz, že populace pacientů s diabetem se mění. Remedia, 26, 2016, 67 – 72. KVAPIL M.: Strategie a taktika léčby diabetes mellitus 2. typu. Vnitř Lék, 4, 2019, 273 – 278.

MAHAFFEY K.W. et al. Canagliflozin and cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes mellitus and chronic kidney disease in primary and secondary cardiovascular prevention groups. Circulation, 9, 2019, 739 – 750.

MARTINKA E. a kol.: Konsenzuálne terapeutické odporúčanie Slovenskej diabetologickej spoločnosti pre diabetes mellitus 2. typu (2018). Forum Diab, 7, 2018, 47 – 68.

MARTINKA E. a kol.: Odporúčané postupy pre liečbu diabetes mellitus 2.typu – 2023. Forum Diab, 2, 2023, 91 – 133.

MASARYKOVÁ L., FULMEKOVÁ M., LEHOCKÁ Ľ.: Úloha lekárnika v edukácii pacienta s diabetes mellitus – 2. časť. Prakt. lekárn., 2, 2017, 72 – 78. McMURRAY J.J. et al.: Dapagliflozin in patients with heart failure and reduced ejection fraction. N Engl J Med, 21, 2019, 1995 – 2008. MURÍN J.: Potrebujeme kardio-metabolických špecialistov? Diab Obez, 40, 2020, 123 – 124.

MURÍN J.: Podporuje diabetes vývoj onkologických ochorení? Diab Obez, 40, 2020, 103 – 107. NAUCK M.A., MEIER J.J.: Incretin hormones: their role in health and disease. Diabetes Obes Metab, 20, 2018, S5 – S21. NAUCK M.A. et al.: The evolving story of incretins (GIP and GLP 1) in metabolic and cardiovascular disease: A pathophysiological update. Diabetes Obes Metab, 23, 2021, S5 –S29.

NAUCK M., D´AESSIO D.A.: Tirzepatide, a dual GIP/GLP 1 receptor coagonist for the treatment of type 2 diabetes with unmatched effectiveness regrading glycaemic control and body weight reduction. Cardiovasc Diabetol, 1, 2022, 169.

NOVODVORSKÝ P.: Kardiovaskulárny efekt agonistov GLP1-receptorov: metaanalýzy poukazujú na skupinový efekt. Diab Obez, 43, 2022, 20 – 23.

NOWAK M., NOVAK W., GRZESKZCZAK W.: Tirzepatide a dual GIP/ GLP 1 receptor agonist – a new antidiabetic drug with potential metabolic activity in the treatment of type 2 diabetes. Endokrynol Pol, 4, 2022, 745 – 754.

PACKER M. et al.: Cardiovascular and renal outcomes with empagliflozin in heart failure. N Engl J Med, 15, 2020. 1413 – 1424.

PACKER M. al.: Effect of empagliflozin on the clinical stability of patients with heart failure and a reduced ejection fraction: The EMPEROR-Reduced Trial. Circulation, 4, 2021, 326 –336.

PANTALONE K.M. et al.: Cardiovascular outcomes trials with glucagon-like peptide-1 receptor agonists: A comparison of study designs, populations and results. Diabetes Obes Metab, 12, 2020, 2209 – 2226.

PARK H. et al.: Efficacy and safety of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in type 2 diabetes: meta-analysis. Ann Pharmacother., 11, 2012, 1 453 – 1 469.

PERKOVIC V. et al.: Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med, 24, 2019, 2295 – 2306.

PIŤHOVÁ P.: Diabetik v ordinaci praktického lékaře – 1. část. Med. praxi, 2, 2021, 104 – 111.

PRÁZNÝ M., ŠOUPAL, J.: Účinnost a bezpečnost linagliptinu – význam pro klinickou praxi. Via pract., 2, 2014, 52 – 54.

RÁCZ O., SEDLÁKOVÁ E.: Od adultného typu cez NIDDM a diabetes 2. typu – a čo potom? Diab Obez, 43, 2022, 16 – 19.

RAŠLOVÁ K.: Nové antidiabetiká a ich vplyv na kardiovaskulárne riziko. AtheroRev, 4, 2019, 91 – 93.

ROSENSTOCK J. et al.: Effect of linagliptin vs placebo on major cardiovascular events in adults with type 2 diabetes and high cardiovascular and renal risk. JAMA, 321, 2019, 69 – 79.

SAMMS R.J., COGHLAN M.P., SLOOP K.W.: How may GIP enhance the therapeutic efficacy of GLP 1? Trends. Endocrinol Metab, 6, 2020, 410 – 421.

SATTAR N. et al.: Cardiovascular, mortality, and kidney outcomes with GLP-1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of randomised trials. Lancet Diabetes Endocrinol, 10, 2021, 653 – 662.

SHIN Y. et al.: Glycemic efficacy and metabolic consequences of an empagliflozin add-on versus conventional dose-increasing strategy in patients with type 2 diabetes inadequately controlled by metformin and sulfonylurea. Endocrinol Metab, 2, 2020, 329 – 338.

SLIEKER R.C. et al.: Replication and cross-validation of type 2 diabetes subtypes based on clinical variables: an IMI-RHAPSODY study. Diabetologia, 9, 2021, 1982 – 1989.

ŠKRHA J.: Nová antidiabetika – možnosti účinnější terapie. Remedia, 27, 2017, 34 – 38.

SmPC výrobcov liekov

ŠPINAR J., VÍTOVEC J., ŠPINAROVÁ L.: SGLT2 (glioziny) antidiabetika, antihypertenziva nebo léky na srdeční selhání? Kardiol Rev Int Med, 3, 2017, 195 – 200.

ŠPINAR J., VÍTOVEC J., ŠPINAROVÁ L.: Diabetes mellitus a srdeční selhání: úloha inhibitorů SGLT2. AtheroRev, 1, 2018, 40 – 45.

SCHRONER Z., ULIČIANSKY V.: Miesto agonistov GLP1 receptorov a ich fixná kombinácia s inzulínom v liečbe diabetes mellitus 2. typu. Vnitř Lék, 4, 2019, 284 – 288.

SCHRONER Z., ULIČIANSKY V.: Manažment antidiabetickej liečby u staršieho fragilného pacient s diabetes mellitus. Diab Obez, 39, 2020, 7 – 11.

SCHRONER Z., ULIČIANSKY V.: Liečba metformínom stále predmetom diskusií. Diab Obez, 40, 2020, 84 – 87.

SCHRONER Z.: Štúdie s inhibítormi SGLT2 primárne zamerané na renálne parametre u pacientov s chronickou obličkovou chorobou s/bez diabetes mellitus 2. typu. Diab Obez, 41, 2021, 35 – 38.

SCHRONER Z., ULIČIANSKY V.: Špecifiká výberu antidiabetickej liečby u starších pacientov s diabetes mellitus 2. typu. Diab Obez, 41, 2021, 29 – 32.

SCHRONER Z.: Inhibítor SGLT2 kanagliflozín: benefity v liečbe diabetes mellitus 2. typu. Diab Obez, 45, 2023, 63 – 64.

SLÍVA J., SVAČINA Š.: Co nového přinesl uplynulý rok v oblasti perorálních antidiabetik? Interní Med., 1, 2016, 14 – 18.

TAN X., HU J.: Combination therapy for type 2 diabetes: dapagliflozin plus metformin. Exp Opin Pharmacother, 17, 2016, 117 – 126.

TANCREDI M. et al.: Excess mortality among persons with type 2 diabetes. N Engl J Med, 373, 2015, 1 720 – 1 732.

TATRO D.S. et al.: Drug Interaction Facts 2008. Wolters Kluwer Health, St. Louis, 2008, 1889 s.

ULIČIANSKY V., SCHRONER Z.: Kanagliflozín. Farmakoterapia, 1, 2015, 55 – 62.

ULIČIANSKY V.: Nové skupiny antidiabetík: inhibítory DPP4a inhibítory SGLT2 pri liečbe obézneho diabetika 2. typu. Forum Diab, 1, 2016, 17 – 22.

ULIČIANSKY V.: Sitagliptín a jeho dnešné postavenie v manažmente pacientov s diabetes mellitus 2. typu. Diab Obez, 44, 2022, 74 – 84.

ULIČIANSKY V.: Duálny agonista GIP a GLP1-receptora tirzepatid: nová efektívna liečba diabetes mellitus 2. typu. Diab Obez, 45, 2023, 9 – 17.

VOORS A.A. et al.: The SGLT2 inhibitor empagliflozin in patients hospitalized for acute heart failure: a multinational randomized trial. Nat Med, 3, 2022, 568 – 574.

VUYLSTEKE V. et al.: Imeglimin: A potential new multi-target drug for type 2 diabetes. Drugs R D, 3, 2015, 227 – 232.

WANNER C. et al.: Empagliflozin and progression of kidney disease in type 2 diabetes. N Engl J Med, 375, 2016, 323 – 334.

WIVIOTT S.D. et al.: Dapagliflozin and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med, 4, 2019, 347 – 357.

ZELNIKER T. A. et al.: SGLT2 inhibitors for primary and secondary prevention of cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials. Lancet, 393, 2019, 31 – 39.

ZINMAN B. et al.: Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med, 22, 2015, 2 117 – 2 128.