AI knižnica Raabe

1. Úvod

Betablokátory sú etablovanou a často používanou skupinou liečiv v kardiovaskulárnej medicíne so všeobecne známymi indikáciami, kontraindikáciami a nežiaducimi účinkami. Napriek tomu však stále pribúdajú nové poznatky, ktoré ovplyvňujú postavenie betablokátorov v liečbe jednotlivých podskupín pacientov s kardiovaskulárnymi ochoreniami. Betablokátory patria medzi účinné kardiovaskulárne liečivá, ktoré majú jednoznačné dáta v znížení úmrtnosti u chorých s kardiovaskulárnym postihnutím. Pri srdcovom zlyhávaní sa podávajú odporúčané betablokátory v maximálne tolerovanej dávke, ďalej sa používajú pri hypertenzii s komorbiditami, alebo zvýšenou sympatickou aktivitou, u tachyarytmií tam, kde majú priaznivý klinický účinok, po infarkte myokardu, pri chronickom koronárnom syndróme podľa klinického stavu. Ako u každej liekovej skupiny, je potrebne rešpektovať ich kontraindikácie a nežiaduce účinky.

Farmakoterapeutické riziko a možné nežiaduce účinky používaných liečiv sú sprievodným a objektívnym javom ich používania, pričom adekvátne hodnotenie ich rizika prispieva k prevencii morbidity a mortality pacientov. Bezpečnosť farmakoterapie je v priamej úmere k percepcii rizika a závisí od množstva faktorov na strane pacienta a lieku, ktoré musí lekár, resp. farmaceut zohľadniť pri poskytovaním zdravotnej starostlivosti. Vzhľadom na možnosť dlhodobého podávania a známe bezpečnostné riziká spojené s užívaním diskutovanej skupiny liečiv je dôležité rešpektovanie ich kontraindikácií a poznanie možných nežiaducich účinkov a potenciálnych liekových interakcií.

2. Základné charakteristiky betablokátorov

Prvý betablokátor propranolol vyvinul v roku 1964 britský klinický farmakológ James W. Black, ktorý sa snažil anulovať škodlivé účinky adrenalínu a noradrenalínu na srdce. Spolu s chemikom J. S. Stephansonom sa im podarilo vyvinúť propranolol. Následne sa dokázalo, že táto látka významne znižuje mortalitu a morbiditu pacientov s angínou pectoris. Pacienti liečení propranololom mali po troch rokoch štyrikrát nižšiu mortalitu na infarkt myokardu než pacienti bez tejto liečby. Neskôr sa taktiež preukázali prospešné účinky v liečbe arytmií a hypertrofickej kardiomyopatie. Prvá klinická štúdia, ktorá preukázala, že betablokátory zlepšujú prognózu pacientov po prekonanom infarkte myokardu, bola nórska štúdia s timololom, ktorej výsledky boli publikované v roku 1981. Následne v priebehu 90. rokov minulého storočia vstúpili betablokátory na základe výsledkov klinických štúdií úspešne do liečby chronického srdcového zlyhávania.

Betablokátory (BB) sú od svojho objavenia jedným z pilierov kardiologickej farmakoterapie. Betablokátory sa najskôr využívali v liečbe akútneho infarktu myokardu, angíny pectoris, arytmií a arteriálnej hypertenzie. Predovšetkým kvôli bradykardizujúcemu efektu sa BB využívajú v terapii tyreotoxikózy, mitrálnej stenózy a hypertrofickej obštrukčnej kardiomyopatie. Významnú úlohu získali BB v liečbe funkčných cirkulačných porúch, porúch vegetatívnej neuroregulácie, portálnej hypertenzie, esenciálneho tremoru, parkinsonizmu, migrény, psychosomatických porúch, úzkosti, psychického stresu a glaukómu. Najvyšší počet BB sa v súčasnosti predpisuje na liečbu srdcového zlyhávania (SZ). Často ide samozrejme o kombináciu liečby SZ a vyššie uvedených ochorení a porúch. Betablokátor by spolu s inhibítorom angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACEI) mal užívať každý pacient so SZ, ktorý nemá kontraindikáciu užívania, respektíve BB toleruje.

2.1 Mechanizmus účinku

Väčšina liečebných účinkov BB je daná blokádou beta 1 receptorov („kardioselektivita“), naopak vyšší výskyt nežiaducich účinkov je daný blokádou beta 2 receptorov. Beta 1 receptory sa vyskytujú postsynapticky predovšetkým v srdci, ďalej v gastrointestinálnom trakte, v obličkách a v tukových bunkách. Beta 2 receptory sú umiestnené postsynapticky predovšetkým v bronchiálnom trakte, cievach, maternici, pankrease, pečeni a taktiež v žľazách s vnútornou sekréciou. Taktiež sú známe beta 3 receptory, ktoré sú nielen v tukovom tkanive, ale taktiež v srdci, kde ovplyvňujú kontraktilitu.

O farmakologických vlastnostiach BB rozhoduje ich hydrofilita či lipofilita a tzv. efekt stabilizácie membrán s chinidínovým alebo lokálne anestetickým účinkom. V neposlednom rade je potrebné zohľadniť polymorfizmus betareceptorov, a to ako beta 1, tak i beta 2, ktorý sa viac vyskytuje u afroamerickej populácie.

Pri dlhodobej beta-stimulacií dochádza ku zníženiu beta-adrenergnej odpovede (down-regulácia). V podstate sa jedná o protektívny mechanizmus pri zvýšenej hladine cAMP ako sekundárneho posla a kalciových iónov ako posla terciárneho. Predpokladá sa, že k down-regulácii beta-receptorov dochádza na podklade fosforylácie receptora adrenergnou receptorovou kinázou, čím je znemožnené spojenie s proteínom Gs a znižuje sa afinita k agonistom receptora a následne taktiež presunu fosforylovanej časti receptora do cytosolu, kde dôjde k internalizácií, prípadne i lyzozomálnej degradácii. V klinickej praxi dochádza k down-regulácii beta-receptora pri dlhodobej terapii beta-agonistami (pri infúznej liečbe dobutamínom už po 72 hodinách) a pri chronickom srdcovom zlyhávaní.

Naopak pri dlhodobej blokáde beta-receptora, napríklad pri terapii beta-blokátormi, sa počet receptorov zvyšuje (up-regulácia). Ak je terapia náhle prerušená, zvýšená denzita receptorov spôsobuje hyperreakciu i pri fyziologickej adrenergnej stimulácii a dochádza ku vzniku rebound fenoménu – zhoršenie anginóznych ťažkostí či vznik infarktu myokardu alebo hypertenznej krízy.

Mechanizmus účinku BB zahŕňa viac biologických účinkov:

• zníženie minútového srdcového výdaja,
• inhibícia tvorby renínu,
• zníženie aktivity centrálneho sympatického tonusu,
• zníženie periférnej sympatickej aktivity,
• zníženie žilového návratu a plazmatického objemu,
• zmena citlivosti baroreceptorov,
• zníženie uvoľňovania noradrenalínu,
• zvýšenie uvoľňovania prostaglandínov,
• zvýšenie produkcie ANP,
• zníženie presorickej odpovede na katecholamíny pri námahe a strese.

Od šesťdesiatych rokov minulého storočia je známe pôsobenie BB proti účinkom nadmernej stimulácie sympatika. Zásadne je negatívne chronotropné pôsobenie. Zmenšenie veľkosti postihnutia myokardu pri akútnom infarkte myokardu (AIM) redukciou srdcovej frekvencie bolo jedným z prvých preukázaných priaznivých účinkov. Pri spomalení srdcovej frekvencie sa zlepšuje plnenie ľavej komory a subendokardiálne prekrvenie. Tradične obávaný negatívne inotropný efekt je do istej miery prechodný, pretože v konečnom klinickom obraze vedie spolu so spomalením srdcovej frekvencie a znížením krvného tlaku ku zníženiu práce, respektíve metabolických nárokov srdca. Do výpočtu mechanizmov pôsobenia patrí inhibícia tvorby renínu, zníženie periférnej aktivity sympatika, zníženie žilového návratu a plazmatického objemu, zmena citlivosti baroreceptorov, zníženie uvoľňovania noradrenalínu, zvýšenie uvoľňovania prostaglandínov, zvýšenie tvorby atriálneho natriuretického peptidu a zníženie presorickej odpovede na katecholamíny pri námahe. U niektorých BB sa uplatňuje vazodilatačný efekt, na ktorom sa podieľa v rôznej miere sprievodná α1-blokáda, β2-stimulácia, ľahký efekt blokády kalciových kanálov i efekt oxidu dusnatého. Všetky uvedené mechanizmy prispievajú ku znižovaniu krvného tlaku.

Podkladom antiarytmického pôsobenia BB, na rozdiel od ostatných antiarytmík ovplyvňujúcich funkciu ionových kanálov, je predovšetkým pôsobenie proti β-adrenergnej stimulácii. Betablokátory pôsobia i mechanizmom stabilizácie membrán a s tým spojeného zvýšenia fibrilačného prahu. Uplatňujú sa taktiež ďalšie elektrofyziologické mechanizmy. Vyššie uvedené zníženie práce srdca, a teda metabolických nárokov srdca, má tiež významný antiarytmický efekt.

V posledných rokoch pribúdajú údaje, podľa ktorých môže hrať významnú úlohu i pôsobenie BB na β3-adrenoreceptory, ktorým sa doteraz pripisovali hlavne metabolické účinky (napr. lipolýza) v adipocytoch. Pri downregulácii nadmerne stimulovaných receptorov β1 a β2 zrejme môžu aktivované β3-adrenoreceptory chrániť myokard pred nepriaznivými účinkami nadmernej stimulácie katecholamínmi, brániť remodelácii srdca, prispievať k vazodilatácii, zlepšovať neoangiogenézu a možno sprostredkovať i elektrofyziologické účinky. Expresiu a aktivitu β3-receptorov zvyšujú niektoré β1-selektívne betablokátory. Bisoprolol pôsobí zrejme priaznivo pri SZ mimo iného aktiváciou β3-receptorov. Taktiež nebivolol chráni myokard pri infarkte myokardu a pri SZ stimuláciou β3-adrenergných receptorov. Priaznivé dáta sú k dispozícii i pre aktiváciu β3-receptorov metoprololom u pacientov s diabetom a postihnutím srdca.

Z hľadiska chronického srdcového zlyhávania, betablokátory pôsobia proti účinkom dlhodobej nadmernej sympatickej stimulácie, znižujú preload i afterload. Regulácia srdcovej frekvencie a prevencia arytmií bráni ďalšiemu mechanizmu rozvoja srdcového zlyhania. Liečba vedie ku zlepšeniu systolickej i diastolickej funkcie ľavej komory a reverznej remodelácii. Niekoľko randomizovaných dvojito zaslepených štúdií preukázalo, že bisoprolol, karvedilol, metoprolol sukcinát i nebivolol znižujú mortalitu na náhlu smrť i zo všetkých príčin u pacientov so SZ so zníženou systolickou funkciou ľavej komory. Trochu prekvapivé sa zdá, že BB znižujú mortalitu pri chronickom systolickom SZ spomalením srdcového rytmu iba pri sínusovom rytme, ale nie pri fibrilácii predsiení. Preto sú liekom voľby na kontrolu frekvencie komôr pri fibrilácii predsiení i v prítomnosti systolického SZ.

Srdcové zlyhávanie so zachovanou systolickou funkciou ľavej komory je stále veľkým terapeutickým orieškom. Chýbajú dáta o prínose prakticky ktoréhokoľvek lieku využívaného v liečbe SZ. Publikované údaje hovoria o znížení mortality u pacientov s ejekčnou frakciou ľavej komory ≥ 50 % a kľudovou frekvenciou srdca > 70/min. vysokými dávkami betablokátorov (atenolol ≥ 100 mg, bisoprolol ≥ 10 mg, metoprolol tartarát i sukcinát ≥ 200 mg, karvediol ≥ 50 mg za deň). Betablokátory sa stali prakticky liekom prvej voľby chronického SZ, ak nie je spontánna kľudová komorová frekvencia nižšia než 60/min. Liekom voľby je bisoprolol, metoprolol sukcinát, karvedilol a nebivolol. Betablokátory sú prínosné bez ohľadu na vek, renálne funkcie a ďalšie parametre. Betablokátory majú i nežiaduce účinky budiace často obavu z ich použitia. Napriek tomu môžu byť veľmi prínosne i v prítomnosti zdanlivých kontraindikácií ich podania.

2.2 Klasifikácia liečiv

Podľa väzby BB na beta 1 a beta 2 receptory ich delíme na:

1. Neselektívne betablokátory – účinkujú na beta 1 i beta 2 receptory. Beta 1 receptory sú primárne lokalizované v myokarde a v obličkách, beta 2 v bronchoch. Patria sem: metipranolol, nadolol, propranolol, sotalol, timolol.
2. Kardioselektívne betablokátory – účinkujú predovšetkým na beta 1 receptory, ale vyššie dávky inhibujú i beta 2 receptory. Patria sem: acetabutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, celiprolol, esmolol, metoprolol.
3. Betablokátory s vnútornou sympatomimetickou aktivitou: ISA (intrinsic sympathomimetic activity) – kardioselektívny acebutolol.
4. Betablokátory s vazodilatačným účinkom – túto vlastnosť možno dosiahnuť rôznym mechanizmom:
   a) súčasnou blokádou beta 1 a alfa 1 receptorov (karvedilol),
   b) blokádou beta 1 + beta 2 + alfa 1 receptorov (labetalol),
   c) blokádou beta 1 + alfa 2 a čiastočne beta 2 agonizmom (celiprolol),
   d) blokádou beta 1 + vazodilatáciou prostredníctvom oxidu dusnatého (nebivolol).

Vnútorná sympatomimetická aktivita (ISA) označuje čiastočné agonistické pôsobenie na beta receptor. Betablokátory s ISA (napr. pindolol) spôsobujú miernu beta stimuláciu pri nižšej hladine sympatickej aktivity (napr. v spánku). Ak je sympatický tonus vysoký, prevažuje konvenčný beta blokujúci účinok. Výsledkom je napríklad účinné zníženie krvného tlaku, ako pri absencii ISA, ale s menším poklesom srdcovej frekvencie v pokoji alebo v spánku.

Účinnosť sa meria ako schopnosť daného BB zamedziť tachykardii po podaní definovanej dávky izoproterenolu (v porovnaní s propranololom – hodnota 1,0). Timolol a pindolol sú najúčinnejšími liečivami. Acebutolol a labetalol sú najslabšími.

Lipofilita (rozpustnosť v tukoch) je podstatným parametrom pre absorpciu a metabolizmus BB. Lipofilné BB (betaxolol, metoprolol a karvedilol) majú rýchlejšiu a kompletnú resorpciu z GIT, sú úplne metabolizované v črevnej stene a pečeni = nízka biodostupnosť (10 – 30 %), majú kratší plazmatický polčas – 1 – 5 hodín, a preto zvyčajne potrebujú dávkovanie dvakrát denne. Prechadzajú hematoencefalickou bariérou (nežiaduce centrálne účinky).

Hydrofilné BB (atenolol, sotalol, nadolol) majú pomalšiu a menšiu resorpciu z GIT, málo sa viažu na bielkoviny plazmy (možno ich odstrániť dialýzou), majú dlhší plazmatický polčas 6 – 24 hodín, a preto sa podávajú zvyčajne jedenkrát denne. Neprechádzajú hematoencefalickou bariérou (nie sú účinky na CNS). Vylučujú sa hlavne obličkami (redukcia dávky pri chronickej renálnej insuficiencii). Ostatné BB majú viac menej rovnakú eliminačnú cestu ako pečeňou, tak aj obličkami (duálne vylučovanie) – bisoprolol, celiprolol, nebivolol.

Podľa charakteristických vlastností niektorí autori klasifikujú BB do troch generácií, čo súvisí nielen s ich vlastnosťami, ale aj s časovou líniou ich uvádzania do klinickej praxe:

• betablokátory prvej generácie – neselektívne obsadzujúce beta-1 a beta-2 receptory – mali by sa používať s konkrétnou dodatočnou indikáciou k hypertenzii, ako je hypertyreóza alebo portálna hypertenzia (propranolol), alebo pri arytmiách (sotalol). Nepriaznivé účinky betablokátorov súvisia s obsadzovaním beta-2 receptorov v tukovom tkanive, svaloch a pečeni, ako aj v bronchiálnom strome;
• betablokátory druhej generácie – beta1 selektívne – preferovane sa používajú v indikáciách, pre ktoré sú dôkazy ich prínosu – koronárna choroba srdca, po infarkte myokardu, pri tachyarytmiách alebo srdcovom zlyhávaní, ale môžu sa použiť aj pri liečbe arteriálnej hypertenzie (okrem atenololu);
• tretia generácia betablokátorov sa vyznačuje vazodilatačnými účinkami a neutrálnym metabolickým efektom (karvedilol, nebivolol).

Prvým BB uvedeným do klinickej praxe bol propranolol. Je využívaný v terapii hypertenzie. Ďalšou pomerne novou indikáciou propranololu je liečba hemangiómu u pediatrických pacientov. Hlavným účinkom propranololu je zníženie systolického a diastolického krvného tlaku spojené s poklesom srdcového výdaja a poklesom aktivity renínangiotenzínového systému. Propranolol je kontraindikovaný u pacientov s astma bronchiale či chronickou obštrukčnou pľúcnou chorobou (CHOCHP) z dôvodu blokácie beta2 receptorov, ktoré sú ovplyvnené jeho neselektivitou.

Zo selektívnych BB s afinitou k β1 receptorom sa do praxe uviedol ako prvý atenolol. Ďalším objaveným selektívnym ΒB bol metoprolol. Vďaka ich selektivite k β1 receptorom už nedochádza ku kontraindikáciám u pacientov s astma bronchiale či chronickou obštrukčnou pľúcnou chorobou (CHOCHP). Metoprolol i atenolol sa využíva na liečbu hypertenzie a srdcového zlyhávania. Metoprolol má taktiež kardioprotektívny účinok.

BB s duálnym efektom sa využívajú vo forme racemátov. Ako u prvého z 3. generácie BB boli popísané vlastnosti labetalolu. Labetalol má afinitu k α1 i β1 receptorom. Labetalol sa využíva v terapii hypertenzie. Ďalším syntetizovaným ΒB s duálnym efektom je karvedilol, ktorý má vazodilatačné vlastnosti. Karvedilol znižuje krvný tlak, periférny cievny odpor, pôsobí antifibroticky a má ochranné účinky na štruktúru myokardu, je kardioprotektívny. Karvedilol má priaznivý účinok u pacientov s angínou pectoris, redukuje kontrakčnú silu srdca s následnou redukciou nárokov srdcového svalu na kyslík. Najnovším BB 3. generácie je nebivolol. Jeho účinky sú vazodilatačné a antihypertenzívne, ktorý je spojený s rapídnym znížením periférneho cievneho odporu, využíva sa v terapii ischemickej choroby dolných končatín. Antihypertenzívny efekt nastáva pri nižších dávkach než BB 1. alebo 2. generácie. Liečivá 3. generácie vykazujú angiogénne, antihypertrofické, antioxidačné, antifibrotické a antiapoptické účinky vedúce k redukcii krvného tlaku, redukcii remodelácie srdca a zníženiu endoteliálnych zmien a dysfunkcie srdca.

Betablokátory sa významne líšia svojimi farmakokinetickými vlastnosťami, napríklad biologický polčas eliminácie kolíše od 10 minút až po 30 hodín (krátky u esmololu, dlhý u betaxololu, sotalolu, propranololu, pindololu, bisoprololu). Taktiež už diskutovanou hydrofilitou či lipofilitou (lipofilné BB: propranolol, labetalol, metoprolol, oxprenolol, menej lipofilné BB: acebutolol, hydrofilné BB: atenolol, bisoprolol, sotalol, nadolol). Hydrofilné BB sa vylučujú iba obličkami, takmer neprenikajú do CNS a málo sa viažu na plazmatické proteíny. Lipofilné BB majú výrazný first pass efekt, vylučujú sa prevažne pečeňou, pomaly sa vymývajú z tkanív.

3. Indikácie

Betablokátory majú široké použitie a všeobecne sa rozlišuje medzi kardiovaskulárnymi a nekardiovaskulárnymi indikáciami. Indikácie v kardiovaskulárnej medicíne: arteriálna hypertenzia, ischemická choroba srdca (ICHS); stabilná alebo nestabilná angina pectoris, akútny infarkt myokardu, stav po infarkte myokardu, tachyarytmie, hypertrofická obštrukčná kardiomyopatia, aneuryzma aorty (nedisekujúca a disekujúca), chronické srdcové zlyhávanie. Nekardiovaskulárne indikácie: liečba tachykardií pri hypertyreóze, tyreotoxikóze; liečba glaukómu, esenciálny tremor, anxieta, profylaxia záchvatov pri migréne.

Arteriova hypertenzia – mechanizmus zniženia krvneho tlaku BB nie je uplne znamy. Okrem zniženia srdcoveho vydaja blokadou presynaptickych beta-1 receptorov, betablokatory ovplyvňuju aj určite centra obehovej regulacie v centralnom nervovom systeme (CNS). Inhibuju aj uvoľňovanie reninu, čim sposobuju perifernu vazodilataciu. V poslednych rokoch su BB spochybňovane ako lieky prvej voľby liečby hypertenzie. Podľa europskych odporučani z roku 2018 su BB považovane až za lieky 3. linie, ak nie je hypertenzia kontrolovana kombinaciou inhibitorov RAAS, blokatorov kalciovych kanalov, resp. diuretik. Zaroveň je však možne zvažiť BB v akomkoľvek kroku liečby, ak je špecificka indikacia na ich použitie (srdcove zlyhavanie, angina pectoris, stav po infarkte myokardu).

Ischemicka choroba srdca – antianginozny učinok BB tkvie predovšetkym v potlačeni sympatoadrenergnej aktivity, čim dojde k zniženiu tepovej frekvencie aj srdcovej kontraktility. Na dodavku kyslika ma vplyv aj dilatacia koronarneho riečiska. K ich učinku prispieva aj sučasne zniženie krvneho tlaku. Pri antianginoznej terapii BB je využivany aj ich antiarytmicky efekt. Medzi tepovou frekvenciou a antianginoznym efektom je uzka korelacia. Optimalna beta-blokada je dosiahnuta, ak je pokojova tepova frekvencia medzi 50 – 60/min. U chronickeho koronarneho syndromu so syndromom anginy pectoris je BB indikovany ako liečba prvej linie (ak pacient nema kontraindikacie) s cieľom kontroly srdcovej frekvencie a symptomov. U pacientov s akutnym koronarnym syndromom bez elevacii ST (NSTEAKS) sa v akutnej faze odporuča nevysadzovať BB, pokiaľ ho pacient chronicky uživa. V dlhodobej liečbe po NSTEAKS je BB indikovany u pacientov so systolickou dysfunkciou s ejekčnou frakciou (EF) ľavej komory pod 40 %, resp. mal byť zvaženy u všetkych pacientov, ktori prekonali akutny infarkt za učelom redukcie mortality a kardiovaskularnej morbidity. U pacientov s akutnym infarktom myokardu s elevaciou ST (STEMI) by sa malo zvažiť intravenozne podanie BB v akutnej faze u pacientov, ktori podstupuju primarnu perkutannu koronarnu intervenciu, su bez kontraindikacii, nejavia klinicke znaky akutneho srdcoveho zlyhavania, a maju systolicky tlak >120 mmHg. Odporučania na chronicku liečbu BB u pacientov po STEMi su zhodne s odporučaniami pre NSTAKS.

• Chronické srdcové zlyhávanie

Chronicke srdcove zlyhavanie – v sučasnosti su BB indikovane ako lieky prvej linie u pacientov s chronickym srdcovym zlyhavanim s redukovanou EF ľavej komory (CHSZ s rEF), t. j. pod 40 %. Podľa odporučani Europskej kardiologickej spoločnosti (ESC) pre diagnostiku a liečbu srdcoveho zlyhavania su BB indikovane u tychto pacientov v triede I s cieľom znižiť riziko hospitalizacie pre srdcove zlyhavanie a tiež mortality. Dnes su v liečbe chronickeho srdcoveho zlyhavania odporučane: bisoprolol, karvedilol, metoprolol vo forme ZOK a nebivolol. Liečba sa zahajuje u stabilizovaneho pacienta postupnou up- -titraciou davky za kontroly tlaku, tepovej frekvencie, klinickeho stavu choreho a eventualnych zmien hmotnosti (zvyšenie može znamenať retenciu tekutin).

• Arytmie

Arytmie – BB su učinne v liečbe arytmii spojenych so zvyšenou sympatikoadrenergnou aktivitou (sinusova tachykardia pri strese, uzkosti, ale aj v dosledku hypertyreozy, resp. feochromocytomu – tu však iba v kombinacii s alfablokatormi). Betablokatory možu byť takisto efektivne pri komorovych tachykardiach, najma pokiaľ suvisia so zvyšenou sympatikoadrenergnou aktivitou v priebehu fyzickej, alebo psychickej zaťaže. Zvyšuju fibrilačny prah myokardu a znižuju jeho vulnerabilitu. Su učinne aj pri vrodenom alebo ziskanom syndrome dlheho QT intervalu. Indikuju sa ku kontrole frekvencie komor pri fibrilacii predsieni, predsieňovom flutteri (predlžuju čas AV vedenia a refrakterny čas predsieni). Su malo efektivne v nastoleni sinusoveho rytmu. Podanie BB može ukončiť supraventrikularnu tachykardiu na podklade reentry, či už atrioventrikularnu nodalnu reentry tachykardiu, resp. ortodromnu atrioverikularnu reentry tachykardiu. Betablokatory su tiež do určitej miery efektivne v prevencii recidivy tychto tachyarytmii. Je však nutne podotknuť, že liečbou voľby u vačšiny arytmii s vhodnym substratom je v sučasnosti katetrova liečba.

• Kontraindikácie betablokátorov

Všeobecne kontraindikacie betablokatorov su pomerne dobre zname. Patri sem astma bronchiale, chronická obštrukčná choroba pľúc (CHOCHP), pritomnosť pokročileho periférneho artériového ochorenia dolných končatín. Použivanie BB je kontraindikovane pri symptomatickej bradykardii, bradykardii s tepovou frekvenciou pod 50/min, pri pritomnosti AV blokády II. a III. stupňa, signifikantnych SA blokád, hypotenzii, akútnom srdcovom zlyhávaní a pri vazospastickej angíne pectoris.

• Bisoprolol

Bisoprolol sa zaraďuje medzi β1-selektívne BB. Jeho beta- 1-selektivita patri medzi najvyššie v skupine betablokatorov. Index jeho selektivity možno vyjadriť pomerom β1 : β2, ktora je v pomere 75 : 1. Napriklad na porovnanie u metoprololu je tento pomer 20 : 1. Z ďalšich vlastnosti bisoprololu stoji za zmienku neprítomnosť vnútornej sympatomimetickej aktivity (ISA) a hydrofilita. Ma veľmi dlhý biologický polčas, 10 – 12 hodin, preto sa može podavať 1 × denne. Pozitivom je i jeho duálny spôsob vylučovania z organizmu, ktory prebieha jak cestou hepatalnou, tak i renalnou. V pripade zhoršenia funkcie jedneho organoveho systemu nie je treba redukovať davku bisoprololu. Vstrebávanie bisoprololu z tráviaceho traktu nie je ovplyvnené potravou. U BB sa často poukazuje na negativne ovplyvnenie glycidoveho a lipidoveho metabolizmu. Bisoprolol ale preukazal metabolickú neutralitu v klinickej študii, keď bol podavany pacientom s diabetes mellitus 2. typu a srdcovym zlyhavanim. Pri podavani bisoprololu počas 1,4 roku klesla hodnota glykovaneho hemoglobinu zo 7,0 % na 6,9 %. Zaroveň nedošlo ani k zhoršeniu plazmatickych koncentracii triglyceridov, LDL- ani HDL-cholesterolu. Bisoprolol je liekom kategórie C. V tehotenstve by sa mal použivať v pripade, že neexistuje lepšia alternativa. Na liečbu hypertenzie v tehotenstve sa preto uprednostňuju ine betablokatory.

• Karvedilol

Karvedilol je neselektívny blokátor beta‑adrenoreceptorov a sučasne taktiež blokátor alfa‑ 1‑adrenoreceptorov. Karvedilol patri k BB bez vnútornej sympatomimetickej aktivity (intrinsic sympathomimetic activity – ISA), ma antioxidačnú aktivitu a membrány stabilizujúci účinok. Vačšina vazodilatačnej aktivity spočiva v jeho schopnosti blokovať alfa‑1‑ receptory, vo vyššich koncentraciach zabraňuje vstupu vápnika do hladkých svalových buniek ciev a taktiež do myokardiálnych buniek. Po peroralnom podani sa rýchle a kompletne vstrebáva. Maximálna plazmatická koncentrácia sa dosiahne asi o 1 až 2 hodiny, pri podani s jedlom sa absorpcia oneskoruje o 60 – 135 min. Karvedilol je z vačšej časti stereoselektivne metabolizovany pri prvom prechode pečeňou. V plazme je z 98 % viazaný na plazmatické bielkoviny, prevažne na albumin, biologický polčas karvedilolu je asi 7 až 10 hod.

Karvedilol je metabolizovany v pečeni v aromatickom oxidativnom cykle a ďalej glukuronidaciou. Metabolity sa vylučuju do žlče a nasledne do stolice; iba asi 16 % sa vylučuje močom. Niektore metabolity si zachovávajú betablokačnú aktivitu, pričom jeden z nich je dokonca asi 13 krat učinnejši než samotny karvedilol. Metabolizmus karvedilolu je ovplyvneny genetickymi polymorfizmom cytochrómu P450 2D6. Vylučovanie karvedilolu je spomalene u pacientov starších ako 65 rokov, v priemere je u nich plazmaticka koncentrácia o 50 % vyššia než u mladšich osob. Taktiež pri ochoreniach pečene sa plazmatická koncentrácia zvyšuje, avšak biologický polčas lieku je nezmenený. Pri ochoreniach obličiek byva mierne zvýšená plazmatická hladina karvedilolu, jeho farmakokinetika nie je ovplyvnena hemodialyzou. Z doležitych liekov metabolizmom karvedilolu nie je ovplyvnená farmakokinetika warfarínu, mierne sa zvyšuje plazmaticka koncentracia digoxinu. Srdcové zlyhávanie sposobuje intestinalny edem, čim dochadza k redukcii absorpcie lieku. Pacienti so SZ (funkčna trieda NYHA IV) maju často vyššiu plazmatickú koncentráciu karvedilolu než ich zdravi vrstovnici, pretože SZ znižuje srdcový výdaj, klesa perfuzia pečene, dochadza k hepatalne kongescii a tak k spomaleniu hepatalneho metabolizmu liekov a samozrejme taktiež farmakokinetiky karvedilolu.

• Nebivolol

Nebivolol je selektívny blokátor beta1-receptorov s vazodilatačnými vlastnosťami. Nebivolol je chemicky racemicka zmes dvoch zlučenin s vysokou beta1-selektivnou blokačnou aktivitou bez vnútornej sympatomimetickej aktivity. Nebivolol ma unikátny hemodynamický a terapeutický profil, ktory je vyhodny v liečbe esencialnej hypertenzie, ischemickej choroby srdca a chronickeho srdcoveho zlyhavania. Nebivolol neovplyvňuje nepriaznivo funkciu ľavej komory, zvyšuje tepovy objem a nema negativne inotropny efekt pri zaťaži. Vazodilatačny učinok nebivololu nie je zavisly na blokade D1 -receptorov, ktora je obvykle spojena so symptomatickou hypotenziou a posturalnym poklesom krvneho tlaku hlavne u staršich pacientov. Vazodilatačný efekt nebivololu sa vysvetľuje inhibíciou degradácie oxidu dusnatého (NO).

Nebivolol sa najskor testoval ako účinné antihypertenzívum. Pozitívny efekt nebivololu pri srdcovom zlyhávaní sa vysvetľuje zniženim neurohumoralnej aktivacie sympatika, znížením preťaženia steny srdca, znížením tepovej frekvencie so zlepšenim koronarnej perfuzie a znížením výskytu koronárnych príhod. Vysoka tolerabilita nebivololu s pomerne nízkym výskytom nežiaducich účinkov sa vysvetľuje vysokou beta1-selektivitou (a tym nizkym vyskytom nežiaducich učinkov neselektivnych beta-blokatorov, ako su pľucne prihody) a vazodilatačnými vlastnosťami, ktore zaisťuju prekrvenie perifernych tkaniv bez prudkeho poklesu arterialneho tlaku.

• Labetalol

Labetalol posobi ako α/β adrenergny antagonista a ma tak zmiešaný α/β adrenergný kompetitívny antagonistický účinok. Selektivne blokuje α1 receptor, zatiaľ čo β receptor blokuje neselektivne. Blokada β receptorov je silnejšia, pri parenterálnom podaní sa jeho účinok zdvojnásobuje. Pomocou blokady stimulacie adrenergnych β1 receptorov v myokarde a α1 receptorov nachadzajucich sa vo vaskularnom hladkom svalstve dochadza ku znižovaniu arteriálneho tlaku krvi a systemoveho vaskularneho odporu. Srdcová frekvencia, srdcový výdaj a tepový objem zostávajú rovnaké.

Medzi najčastejšie nežiaduce účinky patri brochospazmus, depresia, závrate a gastrointestinálne poruchy. Pri chronickom podavani sa može objaviť porucha metabolizmu lipidov. Nebezpečny pri nahlom vysadeni je vznik angíny pectoris, preto sa odporuča opatrnosť pri ukončeni liečby. Labetalol je kontraindikovaný u pacientov s astmou a srdcovým zlyhávaním. Labetalol sa postupne stava najpreferovanejším liekom pri chronickej hypertenzii v tehotenstve. Počas porodu je nutna zvyšena opatrnosť z dovodu vzniku novorodeneckej bradykardie. Veľmi vzacne sa može objaviť hypotenzia a hypoglykemia. Labetalol patri podľa FDA do kategórie C.

• Metoprolol

Metoprolol je kardioselektívny inhibítor β1 adrenergných receptorov. Blokuje kompetitivne β1 – receptory. Na β2 – receptory má minimálne účinky. Posobi na srdce negatívne inotropne a chronotropne. Je prevažne lipofilny. Medzi nežiaduce účinky patri exacerbacia srdcoveho zlyhavania, unava, depresia, bradykardia, hypotenzia, bronchospazmus, zavrate, hnačka, intolerancia glukozy a maskovanie hypoglykemie. Náhle vysadenie može sposobiť rebound fenomen s nežiaducou tachykardiou. Je kontraindikovaný u pacientov s dekompenzovanym zlyhavanim srdca, hypotenziou a astmou. Metoprolol sa spaja s intrauterinnou rastovou retardaciou. U novorodenca je zvyšene riziko bradykardie a hypoglykemie. Metoprolol sa zaraďuje podľa FDA do kategórie C.

• Betaxolol

Betaxolol je selektívny betablokátor pôsobiaci na srdce negatívne chronotropne, dromotropne, batmotropne a inotropne a má pozitívny lusitropný účinok. V obličkach dochadza ku znižovaniu uvoľňovania reninu z juxtaglomerularneho aparatu obličiek. Vo vyšších dávkach straca selektivnu β1 vazbu a posobi i ako antagonista β2 a β3 receptorov. Medzi najčastejšie nežiaduce učinky patri bradykardia, hypotenzia, unava, bolesti hlavy, zavrate a pri vyššich davkach bronchospazmus. Betaxolol je liekom kategórie C podľa FDA. Počas študii na zvieratach sa zistili kostrove a visceralnej abnormality a nizka porodna hmotnosť. Betablokatory znižuju perfuziu placenty, čo može predstavovať riziko predčasneho porodu. Može taktiež dochadzať k neonatalnej bradykardii a hypoglykemii.

• Oxprenolol

Oxprenolol je lipofilný, neselektívny betablokátor, ktory ma čiastočne agonistickú aktivitu. Viaže sa kompetitivne na β1 adrenergne receptory a blokuje ich, čim znižuje srdcovú frekvenciu a kontraktilitu. Dochadza tak ku zníženiu srdcového výdaja a zníženiu krvného tlaku. Zabraňuje uvoľňovaniu reninu, ktory ma za nasledok zuženie ciev. Medzi najčastejšie nežiaduce účinky patri unava, zavrate, bolesti hlavy, depresia, sucho v ustach, zapcha, nevoľnosť, bronchokonstrikcia a kožna vyražka. Oxprenolol je spajany s intrauterinnou rastovou retardáciou. U novorodenca zvyšuje riziko bradykardie a hypoglykémie. Podľa FDA kategorie uživania liekov v tehotenstve sa zaraďuje do skupiny C.

• Pindolol

Pindolol je neselektívny antagonista β-adrenergných receptorov s vnútornou sympatomimetickou aktivitou. Medzi časte nežiaduce učinky patria zavrate, bolesť hlavy, unava, nevoľnosť, bronchospazmus a hypotenzia. Klinicke študie uvadzaju, že ženy s gestačnou hypertenziou liečene pindololom mali významnejší pokles krvného tlaku a lepšie renálne funkcie než ženy, ktore sa liečili metyldopou. Pindolol je zaradeny do kategorie C podľa FDA.

• Atenolol

Atenolol je β1-selektívny adrenergný antagonista druhej generácie. Znižuje srdcovú frekvenciu, tlak krvi a kontraktilitu myokardu. Avšak u pacientov so srdcovým zlyhávaním môže zvyšovať diastolický tlak a viesť ku zvýšenej potrebe kyslíka.

K nežiaducim účinkom patri hypotenzia, bolesť hlavy, nauzea, depresia a bronchospazmus. Atenolol sa podľa pokynov ACOG (The American College of Obstetricians and Gynecologists) neodporúča užívať v tehotenstve kvoli zvyšenemu riziku obmedzenia rastu a nizkej porodnej hmotnosti. Taktiež može indukovať neonatalnu bradykardiu, preto je podľa americkej FDA uvedený v kategórii D (lieky s teratogennym učinkom, ktore možno podať v kritickych stavoch).

• Celiprolol

Celiprolol je kardioselektívny antagonista adrenergných beta1-receptorov, ktory ma sučasne slabšie alfa2-antagonizujúce účinky. Blokáda beta1-receptorov je asi 100 krát silnejšia než blokáda beta2-receptorov. Sučasne je celiprolol schopny priamo indukovať relaxaciu hladkych svalovych buniek cievnej steny. Celiprolol nemá membrány stabilizujúci účinok, má iba miernu vnútornú sympatomimetickú aktivitu a nízku lipofilitu. Nespôsobuje bronchokonstrikciu a nemá negatívne inotropné účinky.

Celiprolol je po peroralnom podani nekompletne absorbovany, miera absorpcie je zavisla na podanej davke. Tym je dana nelinearna farmakokinetika celiprololu, hodnota plochy pod krivkou plazmatickej koncentracie (AUC – area under curve) rastie nelinearne s podanou davkou. Maximálna plazmatická koncentrácia sa dosiahne počas 2 – 3 hodín. Biologická dostupnosť celiprololu nie je významne ovplyvnená súčasným príjmom potravy. Plny rozvoj antihypertenzneho učinku je možne očakavať do 3 tyždňov od zahajenia terapie.

V cirkulacii sa celiprolol viaže na plazmaticke bielkoviny v rozmedzi 22 až 24 %. Molekula celiprololu ma hydrofilnu povahu, a preto neprestupuje vyznamne hematoencefalickou barierou. V porovnani s propranololom a timololom taktiež horšie prenika placentou.

Celiprolol sa v organizme iba zanedbateľne metabolizuje a je vylučovany v nezmenenej podobe predovšetkym obličkami a menej taktiež žlčou. Renalna exkrecia celiprololu sa pohybuje v rozmedzi 35 až 42 % po intravenoznej aplikacii. Biologicky polčas eliminacie celiprololu sa pohybuje v rozmedzi 4 až 6 hodin. V starobe nedochadza k vyznamnym zmenam farmakokinetickych vlastnosti celiprololu. Pri poruche renálnych funkcií sa odporúča redukovať dávku celiprololu na 50 % u pacientov s klírensom kreatinínu 15 – 40 ml/min. Pri poklese hodnoty pod 15 ml/min nie je vhodné celiprolol podávať. Vzhľadom na nizky podiel hepatalnej biotransformacie nie je nutne upravovať davkovanie celiprololu u pacientov s hepatalnou insuficienciou.

Celiprolol ma niektore vlastnosti, ktore ho odlišuju od ostatnych BB. Popri blokade beta1-receptorov je to predovšetkym čiastočna stimulacia beta2-receptorov a vazodilatačne učinky. Vazodilatačny učinok sa podieľa na jeho antihypertenznom učinku a znižuje afterload, čo prispieva taktiež k antianginoznej aktivite. Ďalšou vyhodou je, že v kľude neznižuje srdcovy vydaj a srdcovu frekvenciu.

V porovnaní s inými antihypertenzívami má najpriaznivejší vplyv na glukózovú toleranciu a hladiny lipidov, keď zvyšuje inzulínovú senzitivitu, a zistilo sa, že znižuje hladiny triacylglycerolov a upravuje pomer HDL/ LDL cholesterolu.

Jeho učinnosť sa potvrdila v indikaciach hypertenzie a anginy pectoris. Je porovnateľne učinny ako ine antihypertenziva (atenolol, metoprolol, acebutolol, enalapril, nikardipin, hydrochlorothiazid, amilorid) a antianginoza (propranolol, nifedipin, atenolol).

Celiprolol je dobre tolerovany v miere porovnateľnej s placebom a v porovnani s inymi BB sposobuje predovšetkym menej zavažnu bradykardiu, bronchokonstrikciu a neovplyvňuje nepriaznivo metabolizmus sacharidov a lipidov. Je dobre znašany taktiež staršimi pacientami a v tejto vekovej skupine sa nemeni ani jeho farmakokinetika.

Obvyklá dávka u dospelých a mladistvých starších ako15 rokov je 200 mg denne v 1 dennej dávke. Túto dávku možno zvýšiť po niekoľkých týždňoch na 400 mg alebo postupne na maximálne 600 mg v závislosti na terapeutickej odpovedi. U pacientov so zniženim funkcie obličiek sa davka znižuje až na 100 mg denne. Liečba je dlhodoba. Celiprolol je vhodné užívať ráno nalačno najmenej 30 minút pred jedlom alebo aspoň 2 hodiny po jedle. Tablety sa prehĺtaju cele a zapijaju sa vodou alebo inym nealkoholickym napojom.

• i.v. podanie

Betablokátory disponuju viacerymi okamžitymi priaznivymi učinkami, na ich využitie je vyhodne intravenózne (i. v.) podanie nielen s rychlym nastupom učinku, ale taktiež s jeho rychlym odznenim. Intravenozne podanie je potrebnou alternativou u pacienta v ťažkom stave s nemožnosťou a nevhodnosťou peroralneho uživania liekov. Medzi BB na i. v. podavanie su klinicky vyznamne rozdiely predovšetkym v β1 selektivite, rychlosti nastupu učinku, polčase eliminacie, metabolizme, ceste eliminacie, ovplyvneni krvneho tlaku a zrejme taktiež v rychlosti eventualneho obnovenia sinusoveho rytmu pri fibrilacii predsieni s rychlou akciou komor. Polčas eliminacie koreluje s dĺžkou posobenia liečiva. Metabolizmus a cesta eliminacie predurčuju eventualne potrebne upravy davkovania pri komorbiditach. V hodnoteni veľkosti negativne inotropneho efektu konkretnej davky lieku je doležite posudzovať sučasne ovplyvnenie krvneho tlaku. Je dobre, že mame možnosť voľby z viacerych BB s rozdielnymi vlastnosťami i rozdielnymi cenami.

• Metoprolol tartarát

Metoprolol tartarat je k dispozícii najdlhšie. S jeho použitim su preto i najväčšie skúsenosti. Selektivita β1 : β2 sa uvadza 30 : 1. Priemerný polčas eliminácie sa pohybuje okolo 3,5 hod (2,8 – 7,5 hod). Dĺžka posobenia je teda dosť individualna. Z dlhšieho polčasu učinku vyplyva možnosť a vhodnosť podávať liek bolusovo. Odporuča sa uvodny bolus 1 – 2 mg, podavany počas 10 min. V praxi je ale vačšinou uvodna davka minimalne ½ ampulky s obsahom 5 mg a rychlosť podavania byva vyrazne vyššia. Maximálna odporúčaná bolusová dávka 0,2 mg/kg (20 mg na 100 kg) je vyrazne vyššia, než sa vačšinou využiva. Maximalny efekt metoprololu sa očakava o 20 minut. Redukcia dávok sa odporúča iba pri veľmi ťažkom pečeňovom postihnutí. Metoprolol možno podavať i. v. i kontinualne, najčastejšie v davke 1–5 mg/hod. S ohľadom na premenlivy eliminačny čas je ale potrebne rychlosť podavania nastaviť podľa efektu individualne. Na rozdiel od ostatnych BB nie su žiadne limitacie v odporučenej dĺžke podavania. Vyhodou je možnosť plynuleho prechodu na peroralnu formu.

Betablokatory boli objavene v roku 1960. Od roku 1965 bolo postupne na trh uvedene veľke množstvo molekul lišiacich sa viac či menej farmakokinetikou, farmakodynamikou a niektorymi špecifickymi vlastnosťami a učinkami. Ich indikačne spektrum je široke a naďalej sa rozširuje. Napriklad pri akutnom infarkte myokardu maju z liečby BB prospech najrizikovejši pacienti s horšou funkciou ľavej komory, vyššieho veku, s diabetom mellitom a chronickou bronchopulmonarnou chorobou.

Podanie BB v prvych šiestich hodinach akutneho infarktu myokardu znižuje mortalitu o 13 – 19 %. Spomalenie srdcovej frekvencie je najdoležitejšim mechanizmom priazniveho posobenia BB. Zniženie srdcovej frekvencie o 15 tepov/ min vedie k redukcii veľkosti infarktu až o 30 %. Napriek tomu nie su BB podavane vždy, keď su indikovane. Vačšinou je dovodom nepodania obava z hypotenzie, bradykardie, zhoršenie srdcoveho zlyhavania a bronchospazmus. Bradyarytmia a šokove stavy su považovane za absolutnu kontraindikaciu podavania BB. Cestou k prekonaniu tychto uskali je vysoka s 1 -selektivita a kratky polčas posobenia, teda presna a rychla titrovateľnosť potrebneho učinku. Taketo vlastnosti ponukaju ultrakrátko pôsobiace betablokátory.

V roku 1982 Zaroslinski et al. zaviedli pojem ultrakratko posobiaci betablokator. Mala to byť zlučenina, ktora sa rychlo metabolizuje na inaktivne produkty, podobne ako katecholaminy alebo nitroglycerin. Mal sa podavať formou intravenoznej infuzie a poskytovať kontrolovanu blokadu na s- receptoroch, ktora by sa dala titrovať a rychlo zmeniť v pripade potreby. Odovodnenim bola potreba minimalizovať nežiaduce učinky konvenčnych BB, pri dosiahnuti rychlej klinickej učinnosti.

V sučasnosti su zname tri ultrakratko posobiace betablokatory: esmolol, flestolol a landiolol. Spoločnym znakom ultrakratko posobiacich BB je rychly nastup učinku a kratky biologicky polčas, ktory je sposobeny rychlou hydroxylaciou esterovej skupiny v postrannom reťazci cholinesterazami v plazme alebo esterazami v cytosole či membrane erytrocytov.

• Esmolol

Esmolol je dostupny už niekoľko rokov. Molekula esmololu bola syntetizovana už začiatkom osemdesiatych rokov, kedy sa vyvijal cely rad novych BB, ktore sa postupne stali sučasťou štandardnej liečby vačšiny kardiovaskularnych ochoreni. Prve zmienky o použiti kratkodobo posobiacich BB v liečbe akutnych stavov sa objavili už v roku 1982, s cieľom bezpečne eliminovať nepriaznive posobenie akcelerovanej adrenergnej aktivity v obdobi akutnej ischemie. Jeho prednosťou je vysoká β1 selektivita a krátky eliminačný polčas. Index β1 : β2 je 34 – 43 : 1. Polčas eliminácie je okolo 9 minút. V zavislosti na aktualne podavanej davke klinicky vyznamny efekt preto odznieva počas niekoľkych minut až desiatok minut. Hlavnou cestou eliminácie je hydrolýza esterázami erytrocytov. Eliminácia teda nie je závislá na hepatálnych funkciách. Metabolit vylučovany obličkami je taktiež slaby BB. Ťažka renalna insuficiencia preto efekt esmololu predlžuje. Vzhľadom ku krátkemu biologickému polčasu je liek určený na kontinuálnu i. v. aplikáciu, a to v dávke 25 – 300 μg/kg/min. Prinosne ale niekedy možu byť i nižšie davky (napr. u pacientov so septickym šokom). Na zaistenie maximalneho efektu zvolenej davky do 5 minut sa odporuča pri navyšovani davky ešte podanie bolusu 500 μg/kg. Odporuča sa up -titracia o 25 μg/kg/min. Najčastejšia davka na kontrolu komorovej frekvencie, ale i na liečbu hypertenzie či riadenu hypotenziu je 25 – 50 μg/kg/min. Limitom vyššej davky pri tachyarytmiach byva hypotenzia. Predovšetkym na otestovanie, či bude BB tolerovany, sa indikuju bolusove davky 25 – 300 mg. Taktiež na spomalenie frekvencie srdca pri CT koronarografii stačia iba bolusove davky. Podľa SmPC sa odporuča kontinualne podavanie po dobu maximalne 48 hod. Toto obmedzenie je dane predovšetkym dizajnom študii. V klinickej praxi ale dlhšie podavanie nie je problem. Pri dobrej znašanlivosti kratkodobo posobiaceho esmololu je možne prejsť na kontinualnu liečbu lacnejšim i. v. metoprololom. Iba vynimočne sa objavi bronchospasticita, ktoru esmolol nenavodzoval.

Všetky nežiaduce účinky esmololu su rychlo reverzibilne po zniženi davky alebo po prerušeni liečby. Pozorovane nežiaduce učinky (NU) boli vačšinou mierne a prechodne. Najčastejšie pozorovanym NU je hypotenzia. Pri zvyšovani davky je popisovany TK nižši než 90/50 mm Hg až u 25 % liečenych. Symptomaticka hypotenzia (najčastejšie s pocitom zavratu a potenia) sa vyskytuje len u 12 %. Lokalne reakcie pri podavani do perifernej žily možu byť pritomne v 8 %. Bronchospazmus bol pozorovany v 0,5 – 7 % pri použiti u chorych bez respiračnych ochoreni, ale aj u pacientov liečenych na chronicku bronchopulmonalnu chorobu a astmu. Ďalej je popisovana nauzea v 7 %, slabosť a ospalosť v 3 %. Vyskytnuť sa može tiež zmatenosť, agitovanosť, bolesť hlavy, unava a zvracanie v 1 – 2 %.

V klinickej praxi je využívaný antiarytmický, negatívne chronotropný a krátkodobo antihypertenzný efekt esmololu. Tieto účinky sú zásadné pri liečbe akútnych stavov. V akutnej kardiologii a intenzivnej starostlivosti je na rozKARDIOVASKULARNY SYSTEM Bezpečnosť liečby betablokatormi A 3.1.4 / 26 Interakcie a nežiaduce účinky liečiv | aktualizácia č. 23 www.raabe.sk diel od chronickej liečby doležity rychly a planovateľny nastup učinku a jeho rychle odznievanie. Taketo vlastnosti poskytuje prave esmolol. Tento BB je určeny pre i. v. aplikaciu. Použitie esmololu je predurčené pre kriticky chorých pacientov, ktori budu mať prospech z rýchleho nástupu účinku a vyborne titrovateľnej davky a tiež pre pacientov s relatívnymi kontraindikáciami podávania BB, ktori budu profitovať z veľmi skoreho odznenia posobenia v pripade, že sa prejavi niektory z nežiaducich učinkov.

Unikatna farmakokinetika esmololu ho robi potencialne vhodnym na zvladnutie supraventrikularnej tachykardie (s vynimkou preexcitačnych syndromov kde je kontraindikovany), k rychlej kontrole komorovej frekvencie u pacientov s fibrilaciou alebo flutterom predsieni, perioperačne či postoperačne. Je taktiež vhodnou latkou na zvladnutie hypertenzie a tachykardie a k utlmeniu hemodynamickych odpovedi na stresujuce podnety vzniknute v perioperačnej faze. Nie je určeny k použitiu u chronickych stavov. Esmolol je indikovany na liečbu akutnych stavoch s vyraznejšou obehovou nestabilitou alebo s rizikom nežiaducich učinkov BB.

Infuziu esmololu sa odporuča ukončovať postupne z dovodu rizika tachykardie z vynechania latky. Opatrnosť sa odporuča pri diabete mellitus s tendenciou k hypoglykemiam nakoľko BB možu maskovať prodromalne priznaky hypoglykemie (tachykardia). U pacientov s nizkym systolickym krvnym tlakom je potrebna osobitna opatrnosť pri uprave davkovania a počas udržiavacej infuzie. U všetkych pacientov liečenych esmololom sa odporuča nepretržite sledovať krvny tlak a EKG. U pacientov so zlyhavanim srdca v anamneze sa vyžaduje osobitna pozornosť na klinicke priznaky. Použitie esmololu na kontrolu ventrikularnej odpovede u pacientov so supraventrikularnymi arytmiami sa ma vykonavať s opatrnosťou, ak je pacient hemodynamicky nestabilny alebo uživa ine lieky, ktore znižuju niektory alebo všetky z nasledovnych stavov: periferna rezistencia, plnenie srdcovych komor, kontraktilita srdcoveho svalu alebo širenie elektrickeho impulzu v myokarde. U pacientov so psoriazou alebo so psoriazou v anamneze sa ma podanie esmololu starostlivo zvažiť, pokiaľ je jeho podanie nevyhnutne. Esmolol može zvyšovať citlivosť na alergeny i zavažnosť anafylaktickych reakcii. U pacientov s poruchami periferneho obehu (Raynaudova choroba alebo syndrom) sa esmolol ma použivať s veľkou opatrnosťou, pretože može nastať zhoršenie tychto poruch. Infuzie s koncentraciami 20 mg/ml maju suvislosť s vyznamnym podraždenim žil tromboflebitidou. Extravazacia 20 mg/ ml može viesť k ťažkym lokalnym reakciam a možnej nekroze kože. Je potrebne sa vyhnuť infuziam s koncentraciami vyššimi ako 10 mg/ml alebo infuzii do malych žil.

• Flestolol

Flestolol je neselektívny ultrakrátko pôsobiaci betablokátor bez ISA, s eliminačným polčasom 6,9 minút a celkovou clearance 154 – 260 ml/kg/min. Je metabolizovany plazmatickymi esterazami. Nástup beta- blokády sa prejaví do 30 minút. Po skončení infúzie flestololu dochádza k pozorovateľnej redukcii beta- blokády do 6 minút a do 30 – 45 minút vymizne úplne. Flestolol efektivne spomaľuje srdcovu frekvenciu u pacientov so supraventrikularnou tachyarytmiou, odstraňuje anginoznu bolesť či spomaľuje komorovu odpoveď na začinajucu predsieňovu fibrilaciu a flutter. Antiarytmicky učinok flestololu je založeny na spomaleni vodivosti v AV uzle, podobne ako u inych BB. Pacientom, ktori odpovedali na liečbu flestololom a nasledne boli liečeni atenololom (50mg/deň) sa arytmie nevratili po dobu 240 – 300 dni.

Pri porovnaní s esmololom má flestolol určité výhody. Nespôsobuje flebitídu v mieste podania, ma silnejší účinok a je vysoko rozpustný, takže može byť podany v menšom objeme. Nepôsobí tak silnú hypotenziu ako esmolol, pravdepodobne preto, lebo je neselektívny a blokuje vazodilatačné ß 2 – receptory. Klinicke vyhody flestololu, tak ako u inych ultrakratko posobiacich BB spočivaju v tom, že dávka môže byť rýchlo titrovaná až k dosiahnutiu požadovaných účinkov a rýchly je tiež návrat na pôvodné hodnoty po ukončení infúzie.

• Landiolol

Landiolol bol uvedeny na trh v roku 2002 v Japonsku. Landiolol je ß 1 – selektívny betablokátor. Farmakologicka charakteristika zahrňuje silnejšiu s 1– blokadu a väčšiu kardioselektivitu ako u esmololu. Pomer afinity k s- receptorom je s 1 : s 2 = 255:1, preto má malý vplyv na respiračný systém. Ma veľmi kratky eliminačný polčas od 2,3 do 4 minút a hodnota cmax je dosiahnutá po 13 minútach kontinuálnej infúzie. Je rychlo hydrolyzovany na neaktivny metabolit karboxyesterazou v pečeni a pseudocholinesterazou v plazme.

Negatívny chronotropný efekt dominuje nad negativnym inotropným efektom. Vďaka tymto vlastnostiam može landiolol lepšie kontrolovať srdcovu frekvenciu kratko po vykone ako esmolol. Celkovo vyšši utlm kardiovaskularneho systemu pri rovnakych davkach bol však pozorovany u esmololu.

U pacientov s akutnym infarktom myokardu je skora intravenozna administracia landiololu bezpečna. Ma potencial zlepšiť funkčnosť srdcoveho svalu ako aj inhibovať jeho remodelaciu v chronickej faze. Rychle intrakoronarne podanie landiololu počas reperfuzie zvyšuje zachovanie myokardu bez zhoršenia funkcie ľavej komory.

V prípade frekventného výskytu ventrikulárnych tachykardií (VT) a fibrilácií (VF), je landiolol užitočný ako život zachraňujúci liek. Učinkuje aj v pripade tychto stavov rezistentnych voči ostatnym liečivam 3. triedy antiarytmik. Dovodom je zrejme vznik VT a VF na podklade inom ako reentry, kedy vyznamnym faktorom može byť zvyšena aktivita sympatickeho adrenergneho systemu. Preukazany bol aj prinos injekčne podaneho bolusu landiololu ako efektivna liečba tachykardie u chirurgickych pacientov v anestezii počas vykonu. Nízke dávky (0,1mg/kg) podané 4 minúty pred zákrokom su schopne zabraniť intubaciou navodenej tachykardii bez markantneho ovplyvnenia arterialneho tlaku krvi. Klinicke študie potvrdili jeho schopnosť znižovať minimálnu alveolárnu koncentráciu anestetika sevofluránu o 20 %, čim vytvara indikačnu vyhodu oproti nepotenciujucemu esmololu.

4. Nežiaduce účinky

Betablokatory maju priaznivy pomer prospech/riziko, avšak aj tu, ako u každej liekovej skupiny, sa vyskytuju niektore nežiaduce učinky. Okrem kardiálnych nežiaducich účinkov, ako hypotenzia a bradykardia (sinusova bradykardia, AV blokady vyššieho stupňa), existuje množstvo nekardialnych nežiaducich učinkov. Tieto su sposobene hlavne učinkom (zavislym od davky) na beta-2 receptory. Liečba BB može sposobiť exacerbáciu chronickej obštrukčnej choroby pľúc, vyvolať bronchospazmus u astmy bronchiale, sposobiť klaudikácie u pacientov s perifernou arteriovou chorobou dolnych končatin, objavenie sa Raynaudovho fenoménu, erektilnej dysfunkcie (u 5 až 10 % pacientov). Možna letargia, slabosť a vyčerpanie možu byť nasledkom zniženeho srdcoveho vydaja, ale aj dosledkom priameho učinku na CNS u lipofilnych BB. Pri liečbe BB može dojsť k maskovaniu príznakov hypoglykémie u pacientov s diabetom. Ďalej može dojsť k zvyšeniu triglyceridemie a poklesu HDL. Tento nežiaduci učinok je menej vyrazny u betablokatorov s ISA.

• Hlavné mechanizmy NU

Hlavnymi mechanizmami nežiaducich učinkov BB su:

• spazmus hladkej svaloviny (bronchokonstrikcia, chladne končatiny),
• prehnané kardiálne terapeutické účinky (bradykardia, AV blokady, nadmerny negativne inotropny efekt a nadmerne zniženie TK),
• prienik do CNňS (insomnia, burlive sny, depresia) – prevažne u lipofilnych latok.

Mechanizmus vzniku unavy nie je uplne jasny. Vyskyt impotencie, prevažne u mužov stredneho veku, byva zveličovany, v randomizovanych študiach iba nevyznamne prevyšuje placebo. Pri dlhodobom podavani niekedy dochadza k miernemu hmotnostnemu prirastku. Metabolickym nežiaducim učinkom je mierne zvyšenie triglyceridemie a zniženie hladiny HDL cholesterolu (BB s ISA hladinu lipidu neovplyvňuju). Vzacne sa vyskytuju zavrate, svalova slabosť, klaudikacie, parestezie, sucho v ustach a nauzea. BB tlmia klinicke prejavy hypoglykemie (menej kardioselektivne BB).

Počas trvania US Carvedilol Heart Failure Program bola liečba karvedilolom prerušena asi u 5 % pacientov, a to z dovodu zhoršenia SZ, zavrati alebo bradykardie. Najčastejšim nežiaducim učinkom v tejto i v ďalšich študiach bol vznik opuchov, závrať, bradykardia, hypotenzia, nevoľnosť, hnačka a rozmazané videnie. Incidencia nežiaducich učinkov nezavisela na veku pacientov. Vzacne bol karvedilol pričinou prechodneho zhoršenia obličkovych funkcii, zvyčajne pri sučasnej hypotenzii a vačšinou na podklade už znamej obličkovej nedostatočnosti. Pacientov s rizikom poškodenia obličkovych funkcii je vhodne starostlivo monitorovať. Vynimočne sa zistilo ľahke zhoršenie pečeňovych funkcii, ale nedokumentovalo sa žiadne zlyhanie pečene v suvislosti s liečbou karvedilolom. Incidencia abnormalit pečeňovych funkcii v klinickych študiach s karvedilolom sa udava okolo 1 % a je rovnaka ako u placeba. Pri predavkovani karvedilolom može vzniknuť ťažka hypotenzia, bradykardia, srdcove zlyhanie, kardiogenny šok a zastava srdca. Može dojsť k bronchospazmu, zvracaniu, poruche vedomia a kŕčom. V tomto stave je nutne monitorovanie a liečba na jednotke intenzivnej starostlivosti pomocou inotropik.

• Prevencia NU

V prevencii nežiaducich účinkov BB je na prvom mieste vylúčenie akútnych bronchokonstrikčných stavov v anamnéze. Je samozrejme dobre byť si vedomy i stabilnej chronickej bronchopulmonalnej obštrukčnej choroby a bronchialnej astmy, i keď nie su, ako naznačuju vysledky z klinickych študii, absolutnou kontraindikaciou podavania BB. Samozrejme pri zavažnej respiračnej insuficiencii a možnosti použitia inej medikacie než BB je vhodne najskor vyskušať alternativy (verapamil s bradykardizujucim a antihypertenzivnym, ale i proarytmogennym a vačšim negativne inotropnym efektom) a rizikovejšie podavanie BB skušať až po otestovani neučinnosti či nevhodnosti alternativ.

Druhym preventivnym krokom je zahájenie liečby iba malou testovacou dávkou, ktora vačšinou stači na zistenie dispozicie k bronchospasticite. Pri zahajovani i. v. terapie je vhodne monitorovanie saturacie O2 a srdcovej frekvencie, respektive srdcoveho rytmu a krvneho tlaku. V ambulantnej praxi venozne kratkodobo posobiace preparaty nie su k dispozicii a nie je čas na ich testovanie. V pripade veľkej potencionalnej prospešnosti chronickej liečby BB a sučasnom veľkom riziku nežiaducich učinkov sa vyplati najskor otestovanie tolerancie BB podanim venozneho preparatu. Peroralnu liečbu je vhodne pri znamom anamnestickom riziku bronchospasticity zahajovať maximalne β1-selektivnym liekom typu bisoprololu alebo nebivololu, a to čo najmenšou dostupnou davkou. Pri potrebe menšieho bradykardizujuceho efektu je liekom voľby pri chronickom SZ nebivolol. Vysoko selektivne peroralne preparaty maju všetky dlhši polčas učinku. V tomto smere voľba nie je.

U rizikových pacientov može k prekonavaniu obav z nežiaducich učinkov BB prispieť použitie ultrakratko posobiaceho β1- -selektivneho blokatora esmololu. Eliminačny polčas esmolol je iba 9 minut a učinok odoznieva i pri podavani vyššej davky do 20 – 30 minut. Distribučny polčas je pritom iba 2 minuty a učinok sa prejavuje pri kontinualnej infuzii do 6 –10 minut. Esmolol je preto optimalnym liekom v situaciach s potrebou rychleho nastupu učinku a jeho presnej titrovateľnosti. Davkovanie je samozrejme prisne individualne. Bežne sa liečba zahajuje bolusom 25 – 100 mg i. v. (500 μg/kg počas 1 minuty) nasledovanym infuziou s rychlosťou podania 50 – 500 μg/kg/ min. Davka sa titruje po 4 až 6 minutach. Opakovane sa popisala veľmi dobra skusenosť s podavanim esmololu napriek pritomnosti vyznamneho SZ.

Na zvládnutie nežiaducich účinkov BB v pripade kratkodobo kontinualne i. v. podavanych liekov (esmolol, landiolol) vačšinou stači zastavenie medikacie, ukľudnenie pacienta vysvetlenim prechodnosti eventualneho zhoršenia dušnosti v priebehu niekoľkych minut. Podanie ukľudňujucej farmakoterapie nebyva potrebne. Pri vyraznejšej hypoxii je podľa situacie možne prechodne navyšenie oxygenoterapie. Po bolusovom podani metoprololu i. v. s dlhšim polčasom učinku može byť vynimočne potrebne podanie inhalačneho betamimetika. Podanie katecholaminov može byť potrebne pri nepriaznivom poklese srdcovej frekvencie a krvneho tlaku. Potreba neinvazivnej ventilacie či ešte agresivnejšej liečby je uplne vynimočna, a to napriek v praxi pomerne častemu podavaniu bolusov metoprololu bez dostatočnej znalosti anamnestickych udajov.

5. Interakcie

Betablokatory (BB) su v dnešnej dobe liekovou skupinou s nespochybniteľne a opakovane preukazanym priaznivym vplyvom na morbiditu i mortalitu ischemickej choroby srdca (ICHS). Uprednostňuju sa v terapii arytmii pred ostatnymi antiarytmikami prave pre svoj dlhodobo priaznivy efekt v porovnani s povodnymi klasickymi antiarytmikami. U staršich pacientov s hypertenziou, obzvlašť so systolickou hypertenziou, je vhodne využiť blokadu betareceptorov k ovplyvneniu systolickeho krvneho tlaku. Relativne častou indikaciou podavania vo vyššom veku je i hypertyreoza.

• Seniori

Z hľadiska rizik u starších pacientov je nutne mať na pamati, že i nizka davka može u citlivejšich seniorov vyvolať zavažnu bradykardiu a poruchy atrioventrikularneho prevodu až s klinickymi prejavmi zavrati a padov s možnosťou zavažnych poraneni. Neraz je možne zrušiť u staršieho pacienta s preukazanou atrioventrikularnou blokadou planovanu implantaciu kardiostimulatora, pretože kontrolne Holterovo monitorovanie preukazalo po vysadeni poslednej minimalnej davky betablokatora vymiznutie blokady a zrychlenie tepovej frekvencie na prijateľne hodnoty. Tento efekt može byť samozrejme umocneny podavanim ďalšich liečiv – najdlhšie znamy je v tomto smere efekt digoxinu, v sučasnosti sa relativne často indikuju antidepresiva SSRI. Tento vzťah potvrdila metaanalyza skumajuca vplyv medikacie seniorov na vyskyt padov – samotnym betablokatorom sa prisudzuje iba klinicky nevyznamny negativny vplyv, avšak v kombinácii s ďalšími rizikovými skupinami liečiv dochádza k potenciácii.

• Hypotyreóza

Opominanym vplyvom, ktory može potenciovať vznik AV blokady vyššich stupňov počas terapie BB, je hypotyreoza. V pripade nežiaduceho poklesu krvneho tlaku (TK) či tepovej frekvencie pri liečbe staršich pacientov s chronickym srdcovym zlyhavanim (SZ) by BB mali byť uprednostňovane pred ostatnymi antihypertenzivami alebo bradykardizujucimi liečivami. V tejto oblasti sa v poslednych rokoch hojne využivaju blokatory α- i β-adrenergnych receptorov. Multicentricka, dvojito- -slepa, randomizovana klinicka študia CIBIS-ELD sledovala u staršich pacientov s chronickym SZ efekt vysoko kardioselektivneho betablokatora bisoprololu a alfa- i betablokatora karvedilolu. Študia preukazala, že titracia davky betablokatorov je obtiažnejšia, ale tolerabilita oboch liečiv bola podobna.

Odporúčané sú vysoko selektívne BB bisoprolol alebo nebivolol. Avšak suhrnna metaanalyza porovnavajuca efektivitu bisoprololu, metoprololu s predĺženym uvoľňovanim, karvedilolu a nebivololu u staršich pacientov s chronickym SZ preukazala, že pri porovnateľnej tolerabilite je nebivolol menej efektivny. Neskoršia analyza efektu podľa miery redukcie ejekčnej frakcie preukazala, že vyznamnejšie z liečby profitovali pacienti s nižšou ejekčnou frakciou. Vznikla teda pochybnosť o signifikantnom klinickom benefite podavania betablokatorov u staršich pacientov s chronickym SZ so zachovanou ejekčnou frakciou.

• Diabetici

Celej skupiny BB sa vzhľadom k vysokemu vyskytu diabetu u pacientov vyššieho veku tyka interakcia liek – choroba v zmysle maskovania priznakov hypoglykemie a potenciacie cievnych komplikacii diabetu. Voľbou novšich selektivnych betablokatorov možno tieto rizika zmierniť, v praxi sa ale možno stretnuť s javom určitej nežiaducej zotrvačnosti v preskripcii. Tendencia liečiť staršich pacientov prave s kombinaciou hypertenzie a diabetu zastaralymi medikamentami sa preukazala hlavne u pacientov s kognitivnym deficitom.

• Najzávažnejšie interakcie

Klinicky najzávažnejšie interakcie BB s inymi sučasne uživanymi liečivami byvaju najma farmakodynamickeho charakteru a často vyplyvaju z ich mechanizmu posobenia. Avšak rovnaku pozornosť treba venovať aj farmakokinetickym interakciam BB, ktore nie su zriedkave a byvaju často nerozpoznane.

• Faktory

K faktorom, ktore ovplyvňuju vznik interakcii počas terapie BB patria:

• dlhodobe použivanie,
• častejšie podavanie polymorbidnym pacientom vo vyššom veku,
• časte uživanie liečiv, ktore maju vyšši interakčny potencial,
• niektore BB su lipofilne latky s dobrym prienikom do roznych tkaniv a systemov.

Z hľadiska posudenia možnosti vzniku interakcii BB s inymi liečivami je doležite zohľadniť ich heterogenitu a adekvatne poznať ich farmakokinetické vlastnosti. Tieto sa možu pri jednotlivych BB vyrazne odlišovať, čo može mať za nasledok vznik roznych farmakokinetickych interakcii.

• Penicilín

Penicilinove antibiotika (ampicilin) možu znížiť vstrebávanie BB (atenololu) z gastrointestinálneho traktu.

• Cholestyramín

Cholestyramin vytvára s BB nerozpustné komplexy, čim znižuje ich vstrebavanie z GIT a oslabuje ich terapeuticky učinok. V niektorych pripadoch sa odporuča zvyšiť davku daneho BB.

• Cimetidín

Pri sučasnom podavani cimetidinu a lipofilnych BB (propranolol) sa pozorovalo zvyšenie učinnosti BB. Predpoklada sa mechanizmus zníženia prvého prechodu BB pečeňou.

• Biotransformácia v pečeni

Betablokátory, ktoré sa výrazne biotransformujú v pečeni, vstupuju často do interakcii s latkami s podobnym sposobom metabolizmu. Naopak BB, ktore sa veľmi mierne alebo takmer vobec hepatalne nemetabolizuju, nevytvaraju často farmakokineticke interakcie s liečivami biotransformovanymi v pečeni. K takymto latkam patria hydrofilne BB (atenolol, acebutolol, nadolol).

Metoprolol, propranolol a pravdepodobne aj pindolol sa biotransformuju na CYP2D6. Niektore inhibítory izoenzýmov CYP450 (peroralne antikonceptiva, chlorpromazin, inhibitory spatneho vychytavania serotoninu) zvyšuju plazmaticke koncentracie BB, a tym aj ich učinok. Propranolol sa v menšej miere metabolizuje i prostrednictvom CYP1A2, CYP2C19 a CYP3A4.

• Tioridazín

Pindolol može zvyšovať plazmaticke koncentracie tioridazinu s možnosťou predĺženia intervalu QT.

• Digoxín

Karvedilol je inhibítorom P-glykoproteínu, čo je pravdepodobny mechanizmus jeho liekovej interakcie s digoxinom. Pri sučasnom podavani tychto liečiv je nevyhnutne častejšie monitorovať plazmaticke koncentracie digoxinu a v pripade potreby redukovať jeho davku približne o 25 %.

• Diabetes

V klinickej praxi je možne pomerne často sa stretnuť s pacientami, ktori trpia sučasne hypertenziou a diabetom II. typu. Koincidencia tychto ochoreni sa spoločne s vyskytom hyperlipoproteinemie a obezity považuje za metabolicky syndrom (syndrom X, Reavenov syndrom). Z tohoto dovodu sa pomerne často možeme stretnuť so sučasnym podavanim liečiv, ktore znižuju hodnoty glykemie a BB. V nedavnej minulosti sa preto venovala pomerne veľka pozornosť vplyvu BB na glykémiu u diabetikov i nediabetikov. Pri metaanalyze publikovanych študii sa nezistilo, že by kardioselektivne BB mali vyznamnejši nežiaduci vplyv na glukozovy metabolizmus, ani že by klinicky vyznamne predlžovali hypoglykemiu alebo že by maskovali jej priznaky. Dokazy naznačuju, že obavy z podavania BB diabetikom by sa mohli spolu podieľať na vyššej kardiovaskularnej mortalite tychto pacientov.

Riziko hypoglykemie po neselektivnych i selektivnych BB hodnotili štyri veľke populačne študie (Herings a kol., 1995; Thamer a kol., 1999; Morris a kol., 1997; Shorr a kol., 1997) u diabetikov, ktori sa liečili inzulínom a perorálnymi antidiabetikami. V žiadnej z uvedenych prac sa nenašiel vzťah medzi uživanim BB a rizikom hypoglykemie. Na druhej strane su dostupne informacie o výskyte príznakov hypoglykémie u pacientov s inzulínoterapiou, ktori sučasne uživali BB. Mechanizmus vzniku interakcie sa vysvetľuje neselektivnou blokadou odpovede sympatikoveho nervoveho systemu na hypoglykemiu sposobenu BB. Sučasne BB selektivne inhibuju glykogenolyzu v pečeni. Preto prospešnym sa zda byť indikacia selektivnych hydrofilnych BB.

Rozvoj diabetickej komy sa pri vyššie popisanej liekovej interakcii pozoruje iba zriedkavo, avšak hypoglykemicky stav može byť u pacientov liečenych sučasne inzulinom a BB dlhši a hlbši. Často je epizoda hypoglykemie sprevadzana vzostupom krvneho tlaku. Najvyššie riziko skryva propranolol a ostatne neselektivne BB, naopak pri použiti kardioselektivnych BB je nižšie. Pacientov je potrebne upozorniť, že niektore varovne priznaky nastupujucej hypoglykemie, ako su tachykardia a tras, sa nemusia objaviť. Ako sme už uviedli, u pacientov s diabetom je vhodne nahradzovať neselektivne BB ich kardioselektivnymi alternativami.

Amiodarón potenciuje klinickú účinnosť lipofilných BB, čo može vyžadovať upravu davkovania oboch liečiv.

• Antiarytmiká

Pri sučasnom uživani niektorych antiarytmik (verapamil, diltiazem, propafenon) a BB sa pozorovali bradykardie závažného stupňa. Popisuje sa zvyšena reflexna odpoveď sympatikoveho nervoveho systemu. Diagnostikovali sa dysfunkcie ľavej komory, taktiež AV blokady vyššieho stupňa. Vyrazna bradykardia sa pozorovala i pri uživani BB v kombinacii s digoxinom. U niektorych pacientov bolo potrebne pristupiť k dočasnej kardiostimulacii.

• Teofylín

Neselektivne BB možu znižovať klinickú účinnosť teofylinu, čo sa vysvetľuje antagonizmom farmakodynamickeho učinku tychto liečiv. Naopak potenciácia farmakodynamického pôsobenia sa pozorovala v priebehu sučasneho podavania BB s warfarinom. Preto sa odporuča častejšie sledovanie protrombinoveho času.

• NSA

Nesteroidove antiflogistika oslabujú antihypertenzívnu účinnosť BB. Vysvetľuje sa to interferenciou učinkov tychto liečiv na urovni inhibicie syntezy prostaglandinov v obličkach. Na druhej strane v niektorych pripadoch može byť prospešna interakcia BB s inymi antihypertenzivami, ktora sa može manifestovať vzajomnou potenciáciou ich antihypertenzívneho účinku.

• Antihistaminiká

Betablokatory zvyšuju citlivosť na alergeny a zhoršuju priebeh alergickych a anafylaktickych reakcii (može byť znížený účinok dlhodobo podavanych H1 – antihistaminík). Rovnake riziko sa tyka aj sučasnej liečby glaukomu a alergickej konjuktividy.

• Myorelaxanciá

Betablokatory zosilňujú účinok periférnych myorelaxancií (tubokurarinoveho typu).

Počas sučasneho uživania BB a xantinov hrozi zvyšene riziko vzájomnej antagonizácie ich farmakologických účinkov (pozor aj na „life style drugs“).

5.1 Farmakokinetické interakcie

• bisoprolol + rifampicín

Kombinacia bisoprololu a rifampicínu može viesť ku zníženiu plochy pod krivkou a maximalnych plazmatických koncentrácií bisoprololu a ku skrateniu jeho biologickeho polčasu. Bisoprolol sa čiastočne metabolizuje prostrednictvom CYP3A4, rifampicin je induktorom tohto izoenzymu. Mechanizmus liekovej interakcie pravdepodobne spočiva v zrychleni biotransformacie bisoprololu navodenej indukciou CYP3A4 rifampicinom.

• celiprolol + grapefruitová šťava

V poslednych rokoch boli publikovane viacere kazuistiky, ktore popisuju výrazné zníženie plochy pod krivkou, maximalnych plazmatických hladín celiprololu sprevadzane predĺženim jeho biologickeho polčasu. Presny mechanizmus interakcie celiprololu a grapefruitovej šťavy nie je zatiaľ znamy. Grapefruitová šťava je preto uplne nevhodna na zapijanie celiprololu nakoľko vyznamne ovplyvňuje jeho biotransformaciu. Podobne pripady interakcii boli zverejnene aj v suvislosti s pomarančovou šťavou a celiprololom.

• celiprolol + itrakonazol

V odbornej literature su zaznamy tykajuce sa rizika kombinacie celiprololu a itrakonazolu. Pozorovalo sa zvýšenie plochy pod krivkou, maximálnych plazmatických hladín a predĺženie biologickeho polčasu celiprololu, čo može mať za nasledok zvyšenie jeho učinku. Ako pravdepodobny mechanizmus sa uvadza inhibicia transportu (sekrecie) celiprololu sprostredkovana P – glykoproteinom a zvyšenim absorpcie liečiva z traviaceho traktu.

• celiprolol + rifampicín

Podavanie kombinacie celiprololu a rifampicínu može mať za nasledok zniženie plochy pod krivkou a taktiež plazmatickych hladin celiprololu. Celiprolol je substratom P – glykoproteinu, rifampicin je jeho induktor. Liekova interakcia vznika v dosledku indukcie transportu celiprololu sprostredkovanej P – glykoproteinom a zniženim absorpcie celiprololu z traviaceho traktu. Diskutovanej kombinacii liečiv je vhodne sa vyhnuť vzhľadom na riziko zníženia účinku celiprololu.

• karvedilol + digoxín

Karvedilol znižuje celkový klírens digoxínu, čo može byť sprevádzané príznakmi jeho toxicity. Digoxin je substratom P – glykoproteinu, karvedilol je jeho inhibitorom. Pravdepodobne dochadza ku zniženiu non – renalnej exkrecie digoxinu v dosledku inhibicie P – glykoproteinu karvedilolom. V ramci prevencie prejavov popisanej interakcie sa odporuča terapeuticke monitorovanie hladin (TDM) digoxinu a v pripade potreby redukcia jeho davky o 25 %.

• karvedilol + fluoxetín

Počas sučasneho uživania karvedilolu a fluoxetínu može dojsť k zvýšeniu účinku karvedilolu. Pozorovalo sa zvyšenie plochy pod krivkou karvedilolu, ktore sprevadzalo zniženie jeho celkoveho klirensu a predĺženie biologickeho polčasu. Liekova interakcia vznika pravdepodobne spomalenim metabolizacie karvedilolu sposobenej inhibiciou CYP2D6 fluoxetinom. Fluoxetin ma do určitej miery stereoselektivny inhibičny učinok na biotransformaciu jednotlivych enantiomerov karvedilolu.

• karvedilol + rifampicín

Sučasne uživanie kombinacie karvedilolu a rifampicínu može byť sprevadzane vyraznym zniženim plochy pod krivkou a plazmatickych hladin karvedilolu. Predpokladaju sa dva mechanizmy vzniku liekovej interakcie. Jednym je indukcia CYP2D6 rifampicinom, druhym indukcia transportu karvedilolu prostrednictvom P – glykoproteinu. Vzhľadom na riziko výrazného zníženia účinku karvedilolu, odporuča sa jeho kombinacii s rifampicinom vyhnuť.

• indometacín + labetalol

Indometacín inhibiciou tvorby prostaglandinov vedie k redukcii glomerularnej filtracie, čo može viesť k retencii elektrolytov a vody v organizme s naslednym zvýšením krvného tlaku u pacientov s hypertenziou. Dochadza teda k poklesu antihypertenzivnej učinnosti labetalolu.

• metoprolol + celekoxib

Sučasne podavanie metoprololu a celekoxibu nie je vhodne, pretože može viesť ku zvýšeniu účinku metoprololu a zvyšenemu vyskytu jeho nežiaducich učinkov. Nakoľko celekoxib inhibuje CYP2D6, a tym spomaľuje biotransformaciu metoprololu.

• chinidín + metoprolol

Chinidín inhibuje CYP2D6, čim zvyšuje plazmatické koncentrácie metoprololu. Vzhľadom na uvedene riziko sučasnemu uživaniu tychto liečiv je vhodne sa vyhnuť.

• metoprolol + felodipín

V priebehu sučasneho uživania metoprololu a felodipinu sa zaznamenalo zvýšenie plochy pod krivkou a plazmatických hladín metoprololu. Presny mechanizmus liekovej interakcie nie je zatiaľ znamy.

• metoprolol + fluoxetín

Pri sučasnom podavani metoprololu a fluoxetínu je potrebna zvyšena opatrnosť vzhľadom na možnosť predĺženia učinku metoprololu a vzniku, resp. zhoršenia bradykardie. Vznik liekovej interakcie sa pripisuje spomaleniu metabolizmu metoprololu sposobenej inhibiciou CYP2D6 fluoxetinom.

• metoprolol + lidokaín

V dostupnych študiach s kombinaciu metoprololu a lidokainu sa pozoroval znížený klírens lidokaínu. Preto pri aplikacii lidokainu pacientom, ktori su liečeni metoprololom, je potrebne prisposobiť jeho davky podľa klinickeho stavu pacienta. Nakoľko k dosiahnutiu klinickeho učinku budu pravdepodobne potrebne nižšie davky.

• metoprolol + paroxetín

Uživanie kombinacie metoprololu a paroxetinu može zvýšiť plazmatické koncentrácie metoprololu spojene so zvyšenim rizika jeho nežiaducich učinkov. Odporuča sa sledovať klinicky stav pacienta a pripadne znižiť davku metoprololu.

• metoprolol + propafenón

V priebehu sučasneho uživania kombinacie metoprololu a propafenonu sa pozorovalo zvýšenie hladín metoprololu a zniženie jeho celkoveho klirens. Propafenon spomaľuje biotransformaciu metoprololu inhibiciou izoenzymu CYP2D6. Vhodnym sa zda byť zniženie davky metoprololu.

• betablokátory + verapamil

Podavanie kombinacie betablokatora a verapamilu sa vo všeobecnosti považuje za učinne a prospešne v liečbe pacientov s hypertenziou alebo nestabilnou anginou. Avšak viacere prace poukazuju na riziko závažných kardiálnych nežiaducich účinkov. Obe liečiva vykazuju priamy negativne inotropny a chronotropny efekt. Verapamil môže výrazne zvyšovať plazmatické koncentrácie metoprololu. Preto sa v ramci prevencie uvedenej interakcie odporuča monitorovať kardialne funkcie pacienta a v pripade potreby redukovať davky verapamilu, resp. metoprololu.

• propranolol + chinidín

Mechanizmus tejto pomerne rozsiahlo zdokumentovanej interakcie pravdepodobne spočiva v spomaleni biotransformacie propranololu navodenej inhibiciou CYP2D6 chinidínom. Pozoruje sa zvýšenie plochy pod krivkou a plazmatických koncentrácií propranololu. Nasledne sa može pozorovať potenciacia ich učinku – najma ortostaticka hypotenzia.

• propranolol + chlorpromazin

Može sa stanoviť zvyšenie plazmatickych koncentracii chlorpromazinu i propranololu sprevadzane zvýšením rizika nežiaducich účinkov (bradykardia, hypotenzia). Presny mechanizmus liekovej interakcie nie je znamy.

• propranolol + flekainid

Z klinickych prac je zname riziko zvýšenia plazmatických hladín propranololu i flekainidu. Mechanizmus interakcie nie je znamy.

• propranolol + fluoxetín

Možnosť rozvoja bradykardie pri kombinovanej terapii propranololu s fluoxetínom. Mechanizmus interakcie pravdepodobne spočiva v spomaleni metabolizmu propranololu v dosledku inhibicie CYP2D6 fluoxetinom.

• propranolol + klaritromycín

V priebehu sučasneho podavania propranololu a klaritromycinu sa pozorovalo zvýšenie účinnosti propranololu a zvýšená manifestácia nežiaducich účinkov. Odporuča sa tejto kombinacii vyhnuť. Ak je klinicky nenahraditeľna, odporuča sa intenzivne sledovať pacienta pripadne redukovať davku propranololu.

• propranolom + lidokaín

Zvýšenie plazmatických hladín a zníženie klírens lidokaínu. Pri aplikacii lidokainu pacientom, ktori sa liečia propranololom, je potrebne jeho davky upraviť podľa klinickeho stavu pacienta. Predpoklada sa, že na dosiahnutie klinickeho učinku budu pravdepodobne potrebne nižšie davky.

• propranol + propafenón

Propafenon ako inhibitor CYP2D6 može spomaľovať biotransformaciu propranololu. Pozorovalo sa zvyšenie maximalnych plazmatickych hladin propranololu a predĺženie jeho biologického polčasu. Ako prevencia interakcie sa odporuča znižiť davky propranololu.

• propranol + rifampicín

Kombinácii rifampicínu s propranololom je vhodne sa vyhnuť. Nakoľko rozsah zmien farmakokinetickych vlastnosti (zvyšenie celkoveho klirens, zniženie maximalnych plazmatickych hladin, zniženie farmakodynamickeho učinku) propranololu je pomerne značny, hrozi riziko poklesu jeho antihypertenzívnej účinnosti.

• propranol + rizatriptan

Zvyraznene je riziko zvýšenia plochy pod krivkou a maximálnych plazmatických hladín rizatriptanu. Pri kombinacii tychto liečiv je potrebna zvyšena opatrnosť. Vyrobca rizatriptanu uvadza, že pri sučasnom podavani propranololu by davka rizatriptanu nemala prekročiť 5 mg a maximalne by mala byť podana 3 x v priebehu 24 hodin.

• propranol + teofylín

Súčasné podávanie propranololu može znížiť celkový klírens teofylínu. V ramci prevencie liekovej interakcie sa odporuča uplatňovanie principov terapeutickeho monitorovania plazmatickych hladin (TDM) teofylinu.

• propranol + tioridazin

Viaceri autori popisuju vyrazne zvyšenie plazmatickych hladin tioridazinu, ktore je spojene s rizikom manifestacie zavažnych nežiaducich učinkov (predĺženie QT intervalu). Odporuča sa kombinácii propranololu a tioridazinu radšej vyhnuť.

• propranol + warfarín

V priebehu sučasnej liečby propranololom a warfarínom sa može zaznamenať mierne zvyšenie plochy pod krivkou a maximalnych plazmatickych hladin warfarinu. Hrozi riziko zvýšenia jeho antikoagulačného účinku. Pri zahajeni alebo ukončeni podavania propranololu pacientom, ktori sa liečia warfarinom, je potrebne monitorovať INR a patrať po možnych krvacavych komplikaciach.

5.2 Farmakodynamické interakcie

• alfuzosín + atenolol

U pacientov liečenych kombinaciou alfuzosínu a atenololu sa pozorovalo zvýšenie antihypertenzívneho účinku atenololu. Pravdepodobne dochadza k aditivnemu antihypertenzivnemu posobeniu atenololu a alfuzosinu. Odporuča sa pravidelne sledovanie krvneho tlaku a klinickeho statusu pacienta vzhľadom na riziko manifestacie hypotenzie.

• ampicilín + atenolol

Kombinacia ampicilínu a atenololu je rizikova vzhľadom na možnosť zníženia plochy pod krivkou a maximalnych plazmatických koncentrácií atenololu. Presny mechanizmus liekovej interakcie nie je zatiaľ objasneny. Pri indikacii ampicilinu je v pripade potreby vhodne upraviť davkovanie atenololu.

• indometacín + atenolol

Nesteroidove protizapalove liečiva inhibiciou tvorby prostaglandinov redukuju glomerularnu filtraciu, čo može viesť k retencii elektrolytov a vody v organizme a ku zvyšeniu krvneho tlaku u pacientov s hypertenziou. Pri sučasnom uživani indometacínu a atenololu sa odporuča pravidelna kontrola krvneho tlaku vzhľadom na možnosť zníženia antihypertenzívnej účinnosti atenololu.

• metoprolol + felodipín

V priebehu sučasneho uživania metoprololu a felodipinu sa zaznamenalo zvýšenie plochy pod krivkou a plazmatických hladín metoprololu. Presny mechanizmus liekovej interakcie nie je zatiaľ znamy.

• metoprolol + terbutalín

Dostupne su informacie, že pri uživani kombinacie metoprololu a terbutalinu može dojsť ku zvýšeniu plochy pod krivkou terbutalínu, preto podavanie uvedenych liečiv v kombinacii nie je vhodne.

Pozorovala sa možnosť vzniku bradykardie alebo iných porúch vedenia vzruchu. Napriek tomu je kombinacia nebivololu a amiodaronu, pri vhodnej indikacii pre vybranych pacientov, vyhodna.

• adrenalín + propranolol

Adrenalín je alfa-sympatomimetikum a beta-sympatomimetikum. Jeho aplikacia vyvolava vazokonstrikciu a zvyšenie tepovej frakvencie a nasledne vazodilataciu. Neselektivne betablokatory (propranolol) neovplyvňuju vazokonstrikciu navodenu alfa sympatomimetickym učinkom, čo vedie ku zvýšeniu krvného tlaku a k reflexnej bradykardii.

• propranolol + haloperidol

Viacere klinicke prace popisuju možnosť vzniku závažnej hypotenzie v priebehu sučasneho podavania propranololu a haloperidolu. Presny mechanizmus nie je v sučasnosti znamy.

• nifedipín + propranolol

Nifedipín ma negativne inotropny efekt, ktory može viesť v kombinacii s propranololom k hypotenzii (alebo k srdcovému zlyhaniu), preto je potrebne sledovať srdcove funkcie. Rovnakym riziko je sprevadzane aj sučasne podavanie s nikardipinom alebo nisoldipinom.

• sotalol + amiodaron

Podavanie sotalolu a amiodaronu vedie k predĺženiu intervalu QT. Pri sučasnom uživani tychto liečiv može dojsť k aditivnemu alebo až k synergickemu vplyvu na dĺžku QT intervalu. Sučasne podavanie predmetnych liečiv je preto kontraindikovane.

• amisulprid + sotalol

Vysoke riziko predĺženia intervalu QT a nebezpečenstvo vzniku závažných porúch srdcového rytmu typu torsades de pointes. Vyrobca amisulpridu vyslovene uvadza, že amisulprid je kontraindikovany pri súčasnom podávaní sotalolu.

• sotalol + chinidín

Podavanie tychto liečiv može predĺžiť QT interval a navodiť závažné poruchy srdcového rytmu (typ torsades de pointes). Sučasne podavanie sotalolu a chinidínu je kontraindikovane.

• dolasetron + sotalol

Počas sučasneho uživania dolasetronu a sotalolu može dojsť k aditívnemu alebo až synergickemu vplyvu na dĺžku intervalu QT. Pacienti, ktori sa liečia antiarytmikami triedy Ia alebo triedy III, by nemali byť liečeni dolasetronom.

• sotalol + flekainid

Sučasne podavanie sotalolu a flekainidu je kontraindikovane vzhľadom na vyrazne riziko manifestacie porúch srdcového rytmu typu torsades de pointes.

• gatifloxacín + antiarytmiká

Vyrobca gatifloxacínu uvadza, že sa toto liečivo nemože uživať sučasne s antiarytmikami triedy Ia a triedy III, vzhľadom na vysoke riziko manifestácie porúch srdcového rytmu.

• sotalol + hydrochlorotiazid

Hypokaliémia vyvolana hydrochlorotiazidom by mohla potenciovať predĺženie intervalu QT sposobene sotalolom. V ramci prevencie sa odporuča monitorovať plazmaticke koncentracie draslika a v pripade potreby vhodnym sposobom draslik dopĺňať.

• sertindol + sotalol

Hrozi predĺženie intervalu QT a riziko vzniku závažných porúch srdcového rytmu typu torsades de pointes. Sertindol je kontraindikovany pri sučasnom podavani sotalolu.

• sotalol + terfenadín

Dostupne su validne informacie z kazuistik, ktore poukazuje na zvyšene riziko porúch srdcového rytmu pri sučasnom podavani sotalolu a terfenadínu. Preto ich terapeuticka kombinacia je uplne nevhodna.

• sotalol + ziprasidon

Vyrobca ziprasidonu uvadza, že sučasne podavanie ziprasidonu a sotalolu, može viesť k predĺženiu intervalu QT a vzniku zavažnych poruch srdcoveho rytmu typu torsades de pointes. Vyrobca ziprasidonu uvadza, že by sa ziprasidon nemal podavať sučasne s antiarytmikami triedy Ia (chinidin) a triedy III (sotalol, dofetilid).

• esmolol + sympatomimetiká

Betablokator esmolol a sympatomimetiká (adrenalin, noradrenalin, dopamin) posobia samozrejme protichodne. Sučasne použivanie antiarytmik I. triedy (propafenon, chinidin) alebo III. triedy (amiodaron) može zvyšovať negatívne inotropný efekt a spomaľovať AV vedenie. Kombinacia esmololu s digoxínom zvyšuje riziko bradyarytmie predovšetkym predlženim AV vedenia a zaroveň može esmolol viesť ku zvyšeniu hladiny digoxinu v krvi. Verapamil a v menšej miere diltiazem, maju negatívny vplyv na kontraktilitu a AV vedenie. Rovnako ako aj u ostatnych BB, musi byť esmolol použivany so zvyšenou opatrnosťou v kombinacii s verapamilom u pacientov so zhoršenou funkciou komor. Tato kombinacia by nemala byť podavana pacientom s abnormalitami vodivosti a esmolol sa nesmie podavať počas 48 hodin po vysadeni verapamilu. Verapamil teda zvyšuje riziko bradykardie a hypotenzie. U pacientov so srdcovou insuficienciou a u pacientov, ktori su liečeni blokátormi vápnikových kanálov, može liečba BB viesť ku srdcovému zlyhaniu. Odporuča sa preto davku titrovať opatrne a patrične monitorovať hemodynamiku.

• esmolol + morfín

Kombinacia i. v. podavaneho morfínu s esmololom nema žiaden učinok na hladiny morfinu v krvi. Je však pozorovany vzostup hladiny esmololu v rovnovažnom stave o 46 % bez zmeny ostatnych farmakokinetickych parametrov.

• esmolol + inzulín

Sučasne použitie esmololu a inzulínu alebo perorálne podávaných antidiabetík može zosilniť hypoglykemický účinok. Beta- adrenergna blokada može chraniť pred vznikom priznakov hypoglykemie.

• esmolol + NSA

Nesteroidné antireumatiká možu znižovať hypotenzné účinky esmololu. Hypotermia plazmaticku koncentraciu esmololu naopak zvyšuje.

• esmolol + tricyklické antidepresíva, barbituráty, fenotiazíny

Subežne podavanie tricyklických antidepresív, barbiturátov, fenotiazínov ako aj inych antihypertenziv može zvyšovať účinok na znižovanie krvného tlaku. Davkovanie esmololu ma byť preto upravene smerom nadol, aby sa tomuto efektu vyhlo.

• esmolol + warfarín

Študie interakcii esmololu a warfarínu dokazuju, že subežne podavanie tychto dvoch latok nema vplyv na plazmaticku koncentraciu warfarinu v krvi. Avšak keď sa sučasne použiva warfarin, koncentrácia esmololu je vyššia.

6. Poznámky pre klinickú prax

Betablokátory predstavuju jednu zo zakladnych skupin liekov kardiologickej praxe v sučasnosti. Ide o veľmi heterogennu skupinu kardiovaskularnych liekov, ktora sa liši nielen v rozpustnosti (lipofilita a hydrofilita), ale aj v tolerabilite a v profile adherencie k liečbe. Tieto vlastnosti našli preto svoje uplatnenie v liečbe chronických pacientov, zvlašť s chronickou ischemickou chorobou srdca, s arytmiami, po infarkte myokardu, zlyhavanim srdca, ale aj u pacientov asociovanou s arteriovou hypertenziou. Betablokatory v liečbe sa odporučaju zvlašť v špecifickych situaciach, ktore indikuju ich použitie, ako su na priklad pri angine pectoris, stav po prekonani infarktu myokardu, srdcovom zlyhavani so zniženou ejekčnou frakciou alebo na kontrolu frekvencie srdca pri fibrilacii predsieni.

• Aktuálne odporúčania

Aktualne odporučania medikamentoznej antihypertenzívnej liečby postavili BB na úroveň diuretík, nakoľko sa použivaju pri mnohych klinickych stavoch, ktore su často asociovane s hypertenziou. Umožni sa tak aj použitie kombinacie 2 antihypertenziv v jednom lieku (tzv. twofer). Vo vačšine narodnych i medzinarodnych hypertenziologickych odporučani sa BB zaraďuje, ak je alternativou pri horeuvedenych špecifickych indikaciach. Su totiž v porovnani s inymi antihypertenzivami menej efektivne pri prevencii nahlej mozgovocievnej prihody, či kardiovaskularnej mortalite.

V europskych odporučaniach ESH z roku 2023 v tzv. GDMT (Guideline Directed Medical Therapy) su indikovane v liečbe špecifickych kardiovaskularnych ochoreni, kde ma svoje pevne miesto treťogeneračny nebivolol. Jeho prednosťou je aj lepšia adherencia k liečbe oproti liečbe betablokatormi 2. generacie s negativne inotropnymi vlastnosťami. Tieto maju aj menej priaznivy profil nežiaducich učinkov. Akokoľvek liečba však vedie aj ku zniženiu centralneho tlaku v aorte v priemere o 4 mmHg, čo je o niečo menej ako v brachialnom krvnom tlaku.

Nebivolol ako betablokator 3. generacie znižuje aktivitu sympatikoveho nervoveho systemu blokádou podtypov adrenergných receptorov β1, β2 a β3. β1 receptory sa nachadzaju predovšetkym v srdci a viacere z benefitov liečby sa pripisuju bradykardizujucemu efektu, zlepšeniu diastolickeho plnenia koronarneho riečiska, zniženim požiadaviek na kyslik, či zniženiu hladin reninu v plazme. Su to všetko vhodne vlastnosti u pacientov po prekonanom infarkte myokardu a chronickom srdcovom zlyhavani. β2 receptory sa nachadzaju hlavne v hladkej svalovine ciev, či v bronchoch a stimulaciou dochadza k ich dilatacii. β3 receptory sa nachadzaju v adipocytoch a v srdci, ich neselektivnou blokadou dochadza ku zmenam metabolizmu a vzostupu telesnej hmotnosti.

• Špecificita blokády

Dnes sa využiva v klinickej praxi špecificita blokady (β1 oproti β2) v obvyklom liečebnom davkovani, pričom pozname v tejto skupine 12 molekul. V druhogeneračnych liekoch sa využiva ich kardioseletivita – vyššia afinita k β1 receptorom. V treťogeneračnych liekoch aj ich vazodilatačne vlastnosti, u nebivololu aj cez uvoľňovanie oxidu dusnateho. Z ďalšich farmakologickych vlastnosti, ktorymi sa skupina BB navzajom liši, su lipofilita (schopnosť prechadzať hematoencefalickou barierou) a vnutorna sympatikova aktivita (Intrinsic sympathomimetic activity – ISA).

• Tretia generácia BB

Ako ukazal aj kongres ESH/ESC 2023, treťogeneračné BB predstavuju vyznamny prinos v kardiovaskularnej farmakoterapii. Predstavitelia tejto skupiny ako nebivolol, karvedilol a labetalol maju vyhodnu aditivnu vlastnosť – vazodilatáciu. Tym je eliminovany časty nežiaduci učinok liečby u pacientov – pocit chladnych končatin. Karvedilol zvyšuje plazmaticke hladiny NO cez stimulaciu NO syntazy, kym nebivolol cez zvyšenu biologicku dostupnosť NO. Prvoliniova liečba je efektivna aj u mladšich, aj u staršich pacientov, ako aj u pacientov s pritomnymi komorbiditami. Liečbou dochadza ku zniženiu perifernej cievnej rezistencie, bez vyznamneho vplyvu na srdcovy vydaj. Znižuju ako predzaťaženie, tak aj dozaťaženie, zlepšuju renalny prietok a zvyšuju vylučovanie sodika. Maju teda dokazany priaznivy vplyv na endotelovu funkciu, cievnu remodelaciu a progresiu poškodenia cieľovych organov. Cez inzulinovu senzitivitu znižuju vyskyt noveho diabetes mellitus, u ktoreho je dokazany vplyv na zniženie telesnej hmotnosti. Su metabolicky neutralne a nemaju negativny vplyv na lipidovy metabolizmus.

• Manažment interakcií

Vačšinu prejavov klinicky vyznamnych liekovych interakcii BB možeme zvladnuť:

• monitorovaním klinického stavu pacienta, v pripade potreby zabezpečiť dostupnosť život podporujucich systemov,
• ukončením užívania interagujucich liečiv,
• stanovením plazmatických hladín (TDM) podozriveho liečiva, ak je takato metoda dostupna,
• úpravou dávky (dávkovacieho intervalu) interagujuceho liečiva,
• indikáciou alternatívneho liečiva s nižšim interakčnym potencialom,
• dočasnou kardiostimuláciou – v ramci manažmentu zavažnych bradykardii (BB – antiarytmika),
• indikáciou adekvatnej symptomatickej liečby.

Monitorovanie

Počas podavania BB s antiarytmikami sa odporuča starostlivo monitorovať kardiálne funkcie pacienta ako prevencia vzniku zavažnych bradykardii a rozvoja AV blokady. Jednoduchym testom je hodnotenie pulzu, ktore možno využiť aj s cieľom overenia adherencie k terapii. V priebehu sučasnej inzulinoterapie je potrebne monitorovať príznaky možnej hypoglykémie a sledovať klinický stav pacienta.

Uplatňovanie principov terapeutického monitorovania hladín liečiv (TDM) je obzvlašť prospešne počas uživania BB spolu s digoxinom, teofylinom, barbituratmi alebo s tricyklickymi antidepresivami. Koncentracie liečiv v plazme sa musia interpretovať v kontexte všetkych klinickych udajov. Interpretacia vysledku zavisi aj dodržania presneho času odberu. Vysledok spravidla nemožno interpretovať pre optimalnu liečbu pacienta, ak sa stanovenie hladiny uskutočni v inom ako odporučanom čase odberu.

V priebehu uživania BB sučasne s warfarinom ma zasadny preventivny vyznam pravidelne sledovanie protrombínového času. V pripade možnej manifestacie hemoragickych prejavov je indikovana redukcia davky warfarinu.

Nesteroidove antiflogistika možu oslabiť antihypertenzivny učinok BB. V ramci prevencie negativnych dosledkov uvedenej interakcie je nevyhnutne priebežne monitorovanie krvného tlaku a pripadna redukcia davky BB. Prospešnym byva uprednostnenie, pri nutnosti podavania BB, inych analgetik (paracetamolu, tramadolu).

Posobenie endotelu v procese vaskularnej homeostazy je komplexne a jeho poškodenie – endotelová dysfunkcia – predstavuje inicialnu fazu aterosklerotickych cievnych zmien. Endotelova bunka obmedzuje parakrinnou cestou rozvoj intravaskularneho zapalu, udržuje adekvatne napatie cievnej steny, fluiditu krvi a kontroluje proliferaciu buniek hladkej svaloviny v cievnej stene. Jednym z najdoležitejšich posobkov ovplyvňujucich vlastnosti cievnej steny je oxid dusnaty (NO) vznikajuci z L-argininu za učasti NO-syntazy vo vnutri endotelovej bunky. Jeho inhibičny vplyv na agregaciu trombocytov, leukotaxiu, adheziu monocytov k endotelu a proliferaciu hladkych svalovych buniek posobi spolu s navodenim vazodilatacie na endotelove bunky vysoko pozitivne. Faktory, ktore narušuju endotelove funkcie, su mnohe – posobenie voľnych radikalov, turbulentne prudenie krvi u pacientov s hypertenziou, aterogenne lipoproteiny, pokročile produkty glykacie, hyperurikemia. Vzhľadom k tomu, že poškodenie endotelu ma de facto kauzalny vzťah k rozvoju kardiovaskularnych ochoreni, sa stale častejšie zameriava pozornosť na možne pozitivne terapeuticke ovplyvnenie kvality endotelu. Nizka dostupnosť NO sposobuje hyperaktivitu sympatika a zvyšenie hladiny plazmatickych katecholaminov, čo prehlbuje endotelovu dysfunkciu. Aktivacia β-adrenergnych receptorov endotelu stimuluje NO-syntazu k produkcii NO, avšak tato aktivacia musi byť primerana. Preukazalo sa, že nadmernou aktivaciou β adrenergnych receptorov može dochadzať k extremnemu zvyšeniu aktivity NO-syntazy, ktora potom vedie k produkcii superoxidoveho anionu, čo opať usti do zvyšeneho oxidačneho stresu.

• Ateroskleróza

Schopnosť BB navodiť vazodilatáciu závislú na NO u hypertenznych pacientov ma zasadny klinicky vyznam v prevencii rozvoja aterosklerozy. Zvyšene koncentracie NO počas liečby BB su spojene s poklesom expresie adhezivnych molekul na membrane endotelu, nasledne dochadza ku zniženej migracii monocytov do intimy a redukcii vzniku penovych buniek, včasnej fazy aterosklerotickeho platu. V neposlednom rade su BB schopne ovplyvniť agregaciu trombocytov mechanizmom nezavislym na ich adrenergnej aktivite.

• Dyslipidémia

Blokada β1-adrenergnich receptorov, ktore sa zučastňuju lipolyzy v adipocytoch, može indukovať či zhoršiť dyslipidemiu (hlavne zmnoženim na triglyceridy bohatych lipoproteinov) – efekt obzvlašť nežiaduci u pacientov s inzulinovou rezistenciou alebo diabetom 2. typu. Preto bola snaha vyvinuť liečivá bez nežiaduceho metabolického efektu, teda betablokátory 2. a 3. generácie, ktore sa vyznačuju selektivitou pre β1 -adrenergne receptory a odlišnym mechanizmom navodenia vazodilatacie. Najštudovanejšie liečivo tejto skupiny karvedilol sa preukazal ako učinny v liečbe srdcoveho zlyhavania a ma komplexne posobenie na urovni adrenergnych receptorov. Posobi na niekoľkych urovniach – antagonizuje podtriedy α-, β1 – a β3 -adrenergnych receptorov, ale taktiež β2-receptory, čo u pacientov sposobuje nežiaduce učinky. Avšak tie boli do značnej miery eliminovane vyvojom v ramci triedy betablokatorov. Vysoko kardioselektivny bisoprolol ma uplne neutralne posobenie na hladiny serovych lipidov. Podobne su k dispozicii udaje dokumentujuce prakticky nulovy vplyv bisoprololu na metabolizmus glukozy u pacientov s diabetom 2. typu. Ďalšim zastupcom 3. generacie BB vysoko selektivnych ku srdcovym β1-adrenergnym receptorom so sučasnymi vazodilatačnymi učinkami je nebivolol. Nebivolol indukuje produkciu NO, bez toho že by ovplyvňoval β1-receptory (teda odlišne od všetkych ostatnych BB), čo vedie k endotel-dependentnej vazodilatacii. Z hľadiska metabolickych parametrov dochadza pri liečbe nebivololom ku zlepšeniu lipidogramu, konkretne k poklesu koncentracie LDL-cholesterolu i celkoveho cholesterolu a taktiež triglyceridov, pričom sa nepozoroval ani žiadny negativny efekt na metabolizmus glukozy.

7. Záver

Počas posledneho pol storočia liečebna skupina betablokatorov našla svoje stabilne miesto v kardiovaskularnej farmakoterapii. Hoci patria medzi najstaršie skupiny kardiovaskularnych liečiv, cele spektrum ochoreni ako arteriova hypertenzia, infarkt myokardu, arytmie či srdcove zlyhavanie predstavuju zakladny pilier s roznym stupňom mediciny dokazov. Betablokatory predstavuju heterogennu skupinu liečiv s roznymi farmakologickymi vlastnosťami, a teda maju aj rozne vplyvy na klinicke kardiovaskularne endpointy.

Betablokatory patria medzi učinne kardiovaskularne liečiva, ktore maju jednoznačny vplyv na zniženie umrtnosti u pacientov s kardiovaskularnym postihnutim. Pri srdcovom zlyhavani sa indikuju odporučene betablokatory v maximalne tolerovanej davke, taktiež pri hypertenzii s komorbiditami či zvyšenou sympatickou aktivitou, pri tachyarytmii tam, kde budu mať priaznivy klinicky učinok, po infarkte myokardu bez dysfunkcie ľavej komory sa podavaju minimalne rok, pri chronickej ischemickej chorobe srdca bez dysfunkcie podľa klinickeho stavu, pridruženych ochoreni a podľa klinickych skusenosti. V predoperačnej priprave sa indikuju skor malo a opatrne, avšak chronicky podavane betablokatory sa nevysadzuju, ak nebude pritomna hypotenzia alebo bradykardia.

Liečba betablokatormi si našla svoje pevne miesto medzi liekmi v klinickej farmakoterapii. Klinicky relevantny je pri liečbe aj vyber daneho lieku z uvedenej skupiny. Voľba treťogeneračneho betablokatora može priniesť v liečbe aditivny benefit. Vlastnosti nebivololu cez vazodilatačny učinok tvorbou oxidu dusnateho stimulaciou NO syntazy mediovanej β3 agonizmom može byť vyhodna aj ako prvoliniove antihypertenzivum, aj v kombinovanej antihypertenzivnej liečbe. Zniženie oxidativneho stresu a mierny antitromboticky efekt su vyhodnymi vlastnosťami v liečbe rizikovych pacientov, čo vysvetľuje aj priaznivy vplyv na glycidovy i lipidovy metabolizmus. Agonizmus na urovni β3 sprostredkovany nebivololom prinaša dodatočny benefit v sučasnej kardiovaskularnej farmakoterapii betablokatormi.

Betablokatory maju svoje nezastupiteľne miesto v kardiovaskularnej prevencii a data z rozsiahlych klinickych študii preukazujuce pokles mortality hovoria jednoznačne v ich prospech. Je potrebne vnimať heterogenitu tejto skupiny liečiv a zvažiť vlastnosti konkretnej molekuly pri indikacii individualnej terapie, rešpektovať kontraindikacie a zvažovať možne nežiaduce učinky. Negativne metabolicke učinky, pozorovane pri uživani tradičnych betablokatorov sa pri indikacii modernych molekul v ramci skupiny nezdaju byť zasadne (bisoprolol, metoprolol ZOK, nebivolol). Betablokatory možno s istotou považovať za vysoko kardioprotektivne s mnohymi hemodynamickymi benefitmi – zniženie tepovej frekvencie, zniženie krvneho tlaku vplyvom na perifernu cievnu rezistenciu, zlepšenie systolickej a diastolickej funkcie srdca. Zaujimavy avšak menej diskutovany je ich efekt na endotelovu funkciu a priame antiaterogenne posobenie, doložene experimentalne i v humannych študiach. Betablokatory naďalej predstavuju vhodnu sučasť kombinačnych režimov nielen pri snahe o ovplyvnenie krvneho tlaku, ale taktiež na prevenciu vaskularneho poškodenia a progresie aterosklerozy. Možne negativne metabolicke posobenie sa pri indikacii modernych kardioselektivnych betablokatorov nejavi ako prekažka ich použitia.

Literatúra

AlHABEEB W., MRABETI S., ABDELSALAM A.A.I.: Therapeutic properties of highly selective beta-blockers with or without additional vasodilator properties: focus on bisoprolol and nebivolol in patients with cardiovascular disease. Cardiovasc Drugs Ther, 5, 2022, 959 -971.

ARAZI H.C., GONZALES M.: Nebivolol: Does the key lie in β3 agonism? Vascul Dis Ther, 2, 2017, 1 – 6.

BAKER J.G., WILCOX R.G.: β-Blockers, heart disease and COPD: current controversies and uncertainties. Thorax, 3, 2017, 271 – 276.

BONTEN T.N. et al.: Efect of β-blockers on platelet aggregation: a systematic review and meta-analysis. Br J Clin Pharmacol, 5, 2014, 940 – 949.

BROTANEK J.: Fixni kombinace amlodipinu a bisoprololu. Vnitř Lek., 6, 2024, 384 – 388. BURGER W. et al.: Effect of atenolol and celiprolol on acetylcholine- induced coronary vasomotion in coronary artery disease. Am J Cardiol, 85, 2000, 172 – 177.

CANNAVO A., KOCH W.J.: Targeting β3-adrenergic receptors in the heart: selective agonism and β-blockade. J Cardiovasc Pharmacol, 2, 2017, 71 – 78.

CARLBERG B., SAMUELSSON O., LINDHOLM L.H.: Atenolol in hypertension: is it a wise choice? Lancet, 9446, 2004, 1684 – 1689.

CHENG J.W.M.: Nebivolol: A third generation beta blocker for hypertension. Clin Ther, 3, 2009, 447 – 462.

CHUNG C.M. et al.: Cardioselective versus nonselective β-blockers after myocardial infarction in adults with chronic obstructive pulmonary disease. Mayo Clin Proc, 3, 2022, 531 – 546.

DABROWSKI W. et al.: Successful combination of landiolol and levosimendan in patients with decompensated heart failure. Int Heart J., 61, 2020, 384 – 389.

McDONAGH T.A. et al.: 2023 focused update of the 2021 ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J., 44, 2023, 3627 – 3639.

DRANSFIELD M.T. et al.: BLOCK COPD Trial Group. Metoprolol for the prevention of acute exacerbations of COPD. N Engl J Med., 381, 2019, 2304 – 2314.

DUKAT A., KRIŠKA M., PAYER J.: Postavenie betablokatorov tretej generacie a nebivololu v kardiovaskularnej farmakoterapii. Int Med, 2, 2020, 93 – 95.

DUKAT A., GAJDOŠIK J., KYSELOVIČ J.: Liečba betablokatormi a nebivololom vo svetle novych odporučani: zavery z 32. kongresu ESH v Milane 2023. Forum Diab, 1, 2024, 27 – 29.

DUNN C.J., LEA A.P., WAGSTAFF A.J.: Carvedilol: a reappraisal of its pharmacological properties and therapeutic use in cardiovascular disorders. Drugs, 54, 1997, 161 – 185.

EDELMANN F. et al.: Tolerability and feasibility of beta-blocker titration in HFpEF versus HFrEF: Insights from the CIBIS- ELD Trial. JACC Heart Fail, 2, 2016, 140 – 149.

EGAN B. et al.: Cardiovascular outcomes with nebivolol, atenolol and metoprolol in patients with hypertension: a large, retrospective, propensity score-matched cohort study. J Am Call Cardiol, 69, Suppl 11, 2017, 1691.

FAUCHIER L. et al.: Beta-blockers or digoxin for atrial fibrillation and heart failure? Cardiac Fail Rev, 1, 2016, 35 – 39.

FONGEMIE J., FELIX GETZIK E.: A review of nebivolol pharmacology and clinical evidence. Drugs, 12, 2015, 1349 – 1371.

HANIF N. et al.: Clinical pharmacokinetics of nebivolol: a systematic review. Drug Metab Rev, 4, 2023, 428 – 440.

HOWLETT J.G.: Nebivolol: vasodilator properties and evidence for relevance in treatment of cardiovascular disease. Can J Cardiol, 30, Suppl 5, 2014, S29 – S37.

JANOTA T.: Betablokatory v lečbě srdečniho selhani u pacientů s komorbiditami a nežadoucimi učinky limitujicimi jejich použiti. Med. praxi, 1, 2020, 35 – 38.

JANOTA T.: Použiti intravenoznich betablokatorů v současne akutni kardiologii. Akut Kardiol., 2, 2022, 96 – 100.

JANSKY P.: Lečba betablokatory u infarktu myokardu v eře primarni PCI. Interv Akut Kardiol., 18, 2019, 96 – 98.

JEŽ J., VITOVEC J.: Carvedilol v lečbě kardiovaskularnich onemocněni. Kardiol rev, 1, 2010, 28 – 31.

KAKIHANA Y. et al.: Efficacy and safety of landiolol, an ultra- shortacting β1-selective antagonist, for treatment of sepsis- related tachyarrhythmia (J-Land 3S): a multicentre, open- -label, randomised controlled trial. Lancet Respir. Med., 8, 2020, 863 – 872.

KOTECHA D. et al.: Heart rate, heart rhythm, and prognostic benefits of beta-blockers in heart failure: individual patient- -data meta-analysis. J Am Coll Cardiol, 24, 2017, 2885 – 2896.

KUYPER L.M., KHAN N.A.: Atenolol vs nonatenolol β-blockers for the treatment of hypertension: a meta-analysis. Can J Cardiol, 30, Suppl 5, 2014, S47 – S53.

LAM P.H., GUPTA N., DOOLEY D.J.: Role of high-dose beta-blockers in patients with heart failure with preserved ejection fraction and elevated heart rate. Am J Med., 131, 2018, 1473 –1481.

LEITAO F.S. et al.: The role of beta-blockers in the management of chronic obstructive pulmonary disease. Expert Rev Respir Med.,12, 2018, 125 – 135.

LINDHOLM L.H., CARLBERG B., SAMUELSSON O.: Should beta-blockers remain first choice in the treatment of arterial hypertension? A meta-analysis. Lancet, 366, 2005, 1545 –1553.

LOPEZ-SENDON J. et al.: Expert consensus document on beta-adrenergic receptor blockers. Eur Heart J, 25, 2004, 1341 – 1362.

MAGULOVA L., BOŽEKOVA L., KRIŠKA M.: Interakcie liečiv v klinickej praxi. SAP, Bratislava, 2004, 333 s.

MALEK F.: Postaveni nebivololu v terapii kardiovaskularnich onemocněni. Kardiol Rev Int Med, 21, 2019, 50 – 53.

MANCIA G. et al.: 2023 ESH Guidelines for the management of arterial hypertension The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension. J Hypertens, 12, 2023, 1874 – 2071.

MARTI H.P., PAVIA LOPEZ A.A., SCHWARTZMANN P.: Safety and tolerability of β-blockers: importance of cardioselectivity. Curr Med Res Opin., 40, Suppl1, 2024, 55 – 62.

MATĚJOVSKA KUBEŠOVA H. et al.: Polyfarmakoterapie ve staři – lekove interakce nejčastěji předepisovanych lekovych skupin v kardiologii. Kardiol Rev Int Med, 20, 2018, 22 – 28.

MATERA M.G. et al.: An overview of the efficacy and safety of β2-adrenoceptor antagonists for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease. Expert Opin Drug Saf, 7, 2024, 833 – 844.

MESSERLI F.H., BANGALORE S., MANDROLA J.M.: β blockers switched to first line therapy in hypertension. Lancet, 402, 2023, 1802 – 1804.

NUTTALL S.L., ROUTLEDGE H.C., KENDALL M.J.: A comparison of the beta1-selectivity of three beta1-selective beta-blockers. J Clin Pharm Ther, 3, 2003, 179 – 86.

OGRODOWCZYK M., DETLLAFF K., JELINSKA A.: Beta- -Blockers: current state of knowledge and perspectives. Mini Rev Med Chem., 1, 2016, 40 – 54.

ONDRUŠEK L.: Betablokatory a ich klinicke použitie v sučasnosti. Kardiologia, 3, 2021,17 – 19.

PATHAK A., MRABETI S.: β-Blockade for patients with hypertension, ischemic heart disease or heart failure: Where are we now? Vasc Health Risk Manag., 8, 2021, 337 – 348.

POIRIER L., TOBE S.W.: Contemporary use of β-blockers: clinical relevance of subclassification. Can J Cardiol, 30, Suppl. 5, 2014, S9 – S15.

PONIKOWSKI P. et al.: 2016 ESC Guidelines for the dia gnosis and treatment of acute and chronic heart failure. The Task Force for the dia gnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J, 37, 2016, 2129 – 2200.

REHBERG S. et al.: Landiolol for managing atrial fibrillation in intensive care. Eur Heart J, 20, Suppl A, 2018, A15 – A18.

SLIVA J.: Concor Combi (amlodipin + bisoprolol): nova fixni kombinace v lečbě hypertenze. Prvni linie, 3, 2012, 10 – 12.

SmPC vyrobcov liekov

SNOPEK P. et al.: Manažment pacientov so srdcovym zlyhavanim. Skusenosti jedneho centra. Cardiology Lett.,5, 2024, 295 – 304.

SOVOVA E. et al.: Betablokatory, ktere nejmeně negativně ovlivňuji kardiorespiračni zdatnost u zdravych osob. Kardiol Rev Int Med, 3, 2016, 199 – 202.

ŠPINAR J. et al.: Summary of the 2016 ESC guidelines on the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Cor Vasa, 5, 2016, e530 – e568.

ŠPINAR J., VITOVEC J.: COSYREL – lek pro pacienty s ICHS a srdečnim selhanim. Kardiol Rev Int Med, 1, 2017, 62 – 67.

STOSCHITZKY K. et al:. Different effects of exercise on plasma concentrations of nebivolol, bisoprolol and carvediol. Cardiovasc Drug Ther, 18, 2004, 135 – 138.

SUCHOPAR J. a kol.: Kompendium lekovych interakci. Infopharm, 2004, 2048 s.

TADDEI S., TSABEDZE N., TAN R.S.: β-blockers are not all the same: pharmacologic similarities and differences, potential combinations and clinical implications. Curr Med Res Opin., 40, Suppl 1, 2024, 15 – 23.

TATRO D.S. et al.: Drug Interaction Facts 2008. Wolters Kluwer Health, St. Louis, 2008, 1889 s.

do VALE G.T. et al.: Three generations of β-blockers: history, class differences and clinical applicability. Curr Hypertens Rev., 1, 2019, 22 – 31.

VITOVEC J., ŠPINAR J.: Betablokatory v lečbě kardiovaskularnich onemocněni. Acta Med, 8, 2015, 32 – 34.

VITOVEC J., ŠPINAR J.: Nove fixni kombinace antihypertenziv. Kardiol Rev Int Med, 2, 2017, 89 – 91.

VITOVEC J., Špinar J., ŠPINAROVA L.: Betablokatory u kardiovaskularnich onemocněni – pro a proti. Kardiol Rev Int Med, 2, 2019, 86 – 89.

VITOVEC J., ŠPINAROVA M.: Betablokatory a kardiovaskularni onemocněni – kontroverze 2023. Klin Farmakol Farm., 1, 2024, 5 – 8.

VRABLIK M., TUMOVA E.: Ateroskleroza a betablokada: zapomenuta možnost? Vnitř Lek, 12, 2019, 795 – 801.

VRABLIK M., CORSINI A., TUMOVA E.: Beta-blockers for atherosclerosis prevention: a missed opportunity? Curr Atheroscler Rep, 3, 2022, 161 – 169.

WEBER M.A.: The role of the new s-blockers in treating cardiovascular disease. Am J Hypertens, 18, Suppl 6, 2005, S169 – S176.

WIDIMSKY J.: Jake jsou dalši indikace beta-blokatorů v klinicke praxi? Hypertenze & kardiovaskularni prevence, 1, 2023, 6 – 8.

WIKSTRAND J. et al.: The large-scale placebo-controlled beta-blocker studies in systolic heart failure revisited: results from CIBIS-II, COPERNICUS and SENIORS-SHF compared with stratified subsets from MERIT-HF. J Intern Med, 2, 2014, 134 – 143.

WILLIAMS B. et al.: 2018 Practice guidelines for the management of arterial hypertension of the European Society of Cardiology and the European Society of Hypertension. Blood Press, 6, 2018, 314 – 340.

WITCHITZ S. et al.: Treatment of heart failure with celiprolol, a cardioselective beta blocker with beta-2 agonist vasodilatory properties. The CELICARD Group. Am J Cardiol, 85, 2000, 1467 – 1471.

WOHLFAHRT P.: Časna kompenzace hypertenze aneb jak se nedostat tam, odkud neni cesty zpět. Med Praxi., 5, 2022, 385 – 390.

ZELINKA T.: Postaveni betablokatorů v lečbě hypertenze ve světle současnych guidelines. Arterialni hypertenze – současne klinicke trendy, 20, 2022, 139 – 147.

ZHAO Q. et al.: Efect of beta-blockers on beta-3-adrenoceptor expression in chronic heart failure. Cardiovasc Drugs Ther, 2, 2007, 85 – 90.