1. Úvod
Alzheimerova choroba (ACH) je najčastejšou formou demencie. Postihuje predovšetkým tie časti mozgu, ktoré sú dôležité pre pamäť, myslenie a rozumové schopnosti. Podľa vyhlásenia Svetovej zdravotníckej organizácie (WHO) je toto ochorenie jedným z desiatich hlavných smrteľných ochorení ľudstva. V súčasnosti je na svete 46,8 miliónov ľudí postihnutých demenciou Alzheimerovho typu, pričom každoročný prírastok je štyri a pol milióna nových prípadov. Podľa predpokladov sa počet ľudí trpiacich ACH každých 20 rokov zdvojnásobí, vo vyspelých krajinách vzrastie počet chorých do roku 2040 o 100 %, v rozvojových dokonca až o 300 %. Výskyt ochorení narastá s vekom, výskumy však potvrdzujú, že toto ochorenie sa v niektorých prípadoch začína už okolo tridsiateho roku života. Počet pacientov s ACH a príbuznými ochoreniami na Slovensku sa odhaduje na 50 000. Predpokladá sa, že v roku 2040 vzrastie počet pacientov na 180 000.
Demenciu Alzheimerovho typu v súčasnosti možno liečiť, i keď kauzálna liečba a vyliečenie zatiaľ možná nie je, liečba je len symptomatická. Liečba demencie musí byť účinná, bezpečná a dobre znášaná – vzhľadom na predpoklad dlhodobej liečby i faktor vekových farmakoterapeutických limitov a obmedzení. Antialzheimerikami sa v súčasnosti terapeuticky ovplyvňujú iba jednotlivé články patologického procesu s následným spomalením progresie kognitívnej deteriorácie a zlepšením fungovania na úrovni vykonávania aktivít denného života (ADL) ako aj zmiernením prejavov BPSD (behaviorálne a symptomatické problémy pri demencii). Liečba pri ACH sa rozdeľuje na farmakologickú a nefarmakologickú, ktorá zahŕňa rehabilitačné programy, alebo reedukáciu základných aktivít bežného života. Farmakologická liečba pri ACH sa delí na farmakoterapiu kognitívnych porúch, ktorá má bližšie ku kauzálnej liečbe a farmakoterapiu nekognitívnu, pri ktorej ide hlavne o ovplyvňovanie BPSD, používaním antidepresív a antipsychotík.
Farmakoterapeutické riziko a možné nežiaduce účinky antialzheimerík sú sprievodným a objektívnym javom ich používania, pričom adekvátne hodnotenie ich rizika prispieva k prevencii morbidity a mortality pacientov. Bezpečnosť farmakoterapie je v priamej úmere k percepcii rizika a závisí od množstva faktorov na strane pacienta a lieku, ktoré musí lekár, resp. farmaceut zohľadniť pri poskytovaním zdravotnej starostlivosti. Vzhľadom na možnosť dlhodobého podávania a známe bezpečnostné riziká spojené s užívaním antialzheimerík je dôležité rešpektovanie ich kontraindikácií a poznanie možných nežiaducich účinkov a potenciálnych liekových interakcií.
2. Základné charakteristiky Alzheimerovej choroby
Alzheimerova choroba (ACH) je irreverzibilné neurodegeneratívne ochorenie mozgu, pomenované podľa nemeckého lekára Aloisa Alzheimera, ktorý ako prvý popísal toto ochorenie v roku 1907. Ochorenie je progredujúce, začína postupným poškodením a ničením neurónov v mozgu, čo sa postupne prejavuje ako problémy s kognitívnymi funkciami, najmä pamäťou. Tie sa prehlbujú a zhoršujú, pridávajú sa ďalšie poškodenia iných častí mozgu, ktoré vedú k strate schopnosti základných telesných funkcií ako je prehĺtanie alebo chôdza. Pacient je odkázaný na lôžko a tento stav je v konečnom dôsledku fatálny.
Celosvetovo trpí nejakou formou demencie v súčasnosti viac než 25 miliónov ľudí, väčšina práve na ACH. Starnutie populácie sa stalo postupne celosvetovým fenoménom. Správa z Un Aging Program a US Centers for Disease Control and Prevention udáva, že sa očakáva nárast počtu jedincov vyššieho veku (65 rokov a viac) z pôvodných 420 miliónov v roku 2000 na takmer 1 miliardu v roku 2030. Najväčší prírastok v počte osôb vyššieho veku bude badateľný práve v rozvojových krajinách. Týmto sa zvýši podiel rozvojových krajín na starnutí celosvetovej populácie z 59 % na 71 %. Pretože je výskyt ACH silne asociovaný so stúpajúcim vekom, bude verejné zdravotníctvo a taktiež celá spoločnosť podrobená obrovskej výzve.
Alzheimerova choroba je najčastejšou demenciou vôbec. Celosvetovo predstavuje asi 50 – 60 % všetkých prípadov demencie. Ďalších 15 % demencií tvoria prípady zmiešanej etiológie. Prevalencia Alzheimerovej demencie s vekom prudko stúpa, v skupine ľudí vo veku 85 rokov a starších sa vyskytuje až u 40 % tejto populácie. ACH trvá priemerne od objavenia sa prvých príznakov do exitu 7 – 10 rokov. Niekedy pacienti prežívajú dlhšie ako 15 rokov, inokedy umierajú i skôr ako 3 roky po objavení sa prvých príznakov (hlavne u geneticky podmienených foriem so skorým začiatkom). Pacienti s ACH umierajú v dôsledku neurodegenerácie ako základnej príčiny smrti na bronchopneumóniu, úrazy a ďalšie bezprostredné príčiny, v dôsledku ktorých by rovnako starý človek bez tohto ochorenia nezomrel. Hypoteticky dochádza k zlyhaniu neurohumorálneho riadenia homeostázy, k zlyhaniu adaptácie organizmu a imunitnej odpovede.
ACH sa rozdeľuje na familiárnu a sporadickú formu. Familiárna forma je charakterizovaná ako dedičná, ak ACH postihuje minimálne dve po sebe idúce generácie. Na vzniku tejto formy sa podieľa najmä genetická predispozícia jedinca. Zvýšené riziko vzniku majú pacienti s mutáciou na génoch pre amyloidový prekurzorový proteín (APP) a génoch kódujúcich presenilíny (PSEN1 a PSEN2). Presenilíny sú súčasťou γ-sekretázy, ktorá sa podieľa na štiepení APP. Pri mutácii týchto génov dochádza k zvýšenej tvorbe β-amyloidných plakov, typických pre ACH.
Sporadická forma ACH nesúvisí s rodinným výskytom. Typicky sa objavuje v seniorskom veku a tvorí až 75 % prípadov ACH. Rizikové faktory ovplyvňujúce jej vznik môžeme rozdeliť na neovplyvniteľné a ovplyvniteľné. Medzi neovplyvniteľné faktory patrí vyšší vek a ženské pohlavie. Medzi ovplyvniteľné radíme faktory súvisiace so životným štýlom ako fajčenie, nadmerné pitie alkoholu, málo pohybu. Taktiež sem patria ochorenia ako hypertenzia, kardiovaskulárne ochorenia, diabetes, obezita a psychosociálne faktory ako nízke vzdelanie, stres a nižšia sociálna aktivita.
Etiológia ACH je multifaktoriálna. Na vznik ochorenia majú vplyv faktory genetické, behaviorálne i faktory životného prostredia. Faktory životného prostredia, ktoré sa spájajú so zvýšeným rizikom vzniku ACH zahŕňajú vystavenie organizmu kovom (železo, meď, zinok, ortuť, hliník), pesticídom, traumatickým zraneniam mozgu, nedostatku vitamínu B alebo folátom v potrave a infekciám. Zníženie rizika vzniku ACH sa väčšinou spája s diétnymi faktormi, ktoré zahŕňajú ovocie a zeleninu, antioxidanty, omega-3 mastné kyseliny, obmedzenie kalórií v potrave a fyzickú aktivitu. Na vznik ACH majú vplyv taktiež sociálne faktory. Ľudia v strednom veku, ktorí nežijú spoločne s partnerom, preukazujú zvýšené riziko kognitívneho zhoršenia medzi 65. a 79. rokom života. U ľudí, ktorí v strednom veku ovdoveli alebo sa rozviedli, sa vyskytuje trikrát vyššie riziko v porovnaní s ľuďmi, ktorí sú v manželstve alebo spolu žijú. Nie sú známe presné mechanizmy, ktoré podporujú tieto spojenia s expozíciou sociálnym faktorom prostredia.
Ďalším rizikovým faktorom pre vznik ACH je negramotnosť. S vyšším poškodením kognitívnych funkcií a demenciou sú spojené cievne rizikové faktory vrátane hypertenzie, dyslipidémie, hyperinzulinémie, diabetu 2. typu, obezity, aterosklerózy a subklinickej arytmie. Najväčším rizikovým faktorom ACH je pokročilý vek. Starnutie je proces, pri ktorom dochádza k zvýšenému oxidačnému stresu, narušeniu homeostázy vápnika, chromozomálnej nestabilite, poruchám opráv deoxyribonukleovej kyseliny (DNA) a nahromadeniu poškodenej jadrovej a mitochondriálnej DNA. Následkom zvýšenia oxidačného stresu dochádza k poškodeniu životne dôležitých bunkových elementov (nukleové kyseliny, lipidy, proteíny). Oxidačné poškodenie týchto častí vedie k bunkovej dysfunkcii.
Patologický podklad ochorenia vysvetľuje niekoľko hypotéz, najstaršou teóriou vzniku ACH je hypotéza cholinergná. Acetylcholín (ACh) je endogénny neurotransmiter, ktorý sa vyskytuje na cholinergných synapsách a nervovosvalových spojeniach v centrálnom (CNS) a periférnom nervovom systéme (PNS). Je zapojený do kontroly správania, vyjadrovania, poznávania, zapamätania si a autonómneho parasympatického nervového systému. Cholinergné neuróny sú usporiadané do špecifických jadier, z ktorých vychádzajú projekčné dráhy do príslušných častí mozgu. Vo vzťahu k ACH sú to hlavne cholinergné neuróny bazálneho koncového mozgu, ktoré vysielajú axóny hlavne do frontálnych a temporálnych kôrových oblastí a hippokampu. Niektoré štúdie preukázali kľúčovú úlohu týchto cholinergných jadier v kognitívnych funkciách, pričom anatomické štúdie preukázali u pacientov s ACH masívnu stratu bielej hmoty mozgu a špecifickú redukciu cholinergných neurónov bazálneho koncového mozgu.
Pôsobenie ACh je sprostredkované cez nikotínové (nAChR) a muskarínové (mAChR) cholinergné receptory. Prenášajú signál cez ligandom riadený iónový kanál v prípade nikotínových receptorov, respektíve cez receptory spriahnuté s G-proteínom v prípade muskarínových receptorov. Oba druhy receptorov regulujú poznávacie procesy. Väzbové klinické štúdie u pacientov s ACH preukázali zníženie oboch populácií nAChR a mAChR. ACh je degradovaný enzýmom acetylcholínesterázou (AChE) na cholín a acetát. Cholinergná hypotéza uvádza, že cholinergné neuróny v oblasti bazálneho koncového mozgu sú v priebehu ochorenia závažne postihnuté, čo je možné detegovať histopatologicky (stratou neurónov) i neurochemicky (stratou enzýmových markerov na syntézu a degradaciu ACh). Degenerácia cholinergných jadier v oblasti bazálneho koncového mozgu sa vyskytuje vo včasných a pokročilejších štádiách ACH. Kľúčová úloha pôsobkov cholinergnej synapsy acetylcholíntransferázy (AChT), ACh, AChE, vysoko afinitného vychytávania cholínu (VAChT), mAChR a nAChR, bola dobre zdokumentovaná v zdravom mozgu i pri poruchách pamäti pri ACH. S rastúcim množstvom senilných plakov sa aktivita AChT a AChE v mozgovej kôre významne znižuje. Pozorovalo sa, že i niekoľko ďalších častí cholinergného systému (hladiny ACh, VAChT a syntézy Ach) bolo znížených. Zistenie, že sa všetky časti cholinergného systému pri ACH významne pozmenili, viedlo k rozvoju cholinergnej hypotézy.
Hypotéza nervového prenosu bola zásadná pre rozvoj presynaptickej, synaptickej a postsynaptickej liečby cholinergnej krízy a pre zlepšenie aktivity cholinergného systému. Cholinergná teória je najstaršou hypotézou vzniku ACH a je založená na cholinergnej dysfunkcii. Cholinergná degenerácia sa považuje za kľúčovú udalosť v patogenéze ACH, popri akumulácii amyloidu. Cholinergná hypotéza viedla k vývoju liečiv schválených na liečbu miernej až závažnej ACH. Za účelom zlepšenia cholinergnej neurotransmisie sa používali rôzne terapeutické prístupy až sa vyvinuli potenciálne užitočné liečivá na symptomatickú liečbu ACH. Jedným z racionálnych a účinných prístupov na spomalenie príznakov ACH je zvýšenie ACh prostredníctvom inhibície AChE. V poslednom čase sa zistilo, že duálna inhibícia AChE a butyrylcholínesterázy (BChE) zmierňuje symptómy ACH v dôsledku kľúčovej úlohy BChE pri hydrolýze ACh. Zistenie vychádza z objavu, že napriek tomu že sú všetky časti cholinergného systému v mozgu pacientov s ACH poškodené, sa hladina BChE u týchto pacientov postupne zvyšuje. S vývojom ochorenia dochádza k progresívnemu poklesu hladín AChE v mozgu, ale hladina BChE zostáva rovnaká alebo sa zvyšuje až na 165 % normálnej hladiny. V pokročilom štádiu ACH preberá BChE funkciu AChE a hydrolyzuje ACh v mozgu, kde je AChE nedostatok. Špecifická inhibícia BChE má za následok päťnásobné zvýšenie hladín ACh. To naznačuje, že inhibícia BChE môže byť účinnejšia než selektívna inhibícia AChE. Niekoľko dôkazov ukázalo, že zvýšená aktivita BChE má dôležitú úlohu pri agregácii β-amyloidu (Aβ) počas ranných štádií tvorby senilných plakov. Objavenie bezpečných, účinných a špecificky selektívnych inhibítorov BChE (BChEI) by preto mohlo byť cenné v terapii pokročilých štádií ACH. Je teda dôležité, aby liečivo inhibovalo AChE i BChE.
Taktiež sa preukázala interakcia medzi 7α podjednotkou nAChR a Aβ. nAChR má dôležitú úlohu v regulácii neuronálnej plasticity, rastu neurónov a modulácii uvoľňovania neurotransmiterov. Spoločne s receptormi pre N-metyl-D-aspartát (NMDA) môže ovplyvňovať intracelulárne hladiny vápenatých katiónov a modulovať glutamátergný prenos. Galantamín, ako zástupca alosterických modulátorov nAChR, môže poskytnúť výhody v procesoch poznávania, pozornosti a taktiež pri antineurodegeneratívnej terapii. V CNS prevláda podtyp M1 mAChR, ktorý je lokalizovaný postsynapticky v kôre, striate a hippokampe, teda v oblastiach zodpovedných za pamäť, učenie a poznávanie. Agonisti M1 mAChR spúšťajú signálny prenos pomocou G-proteínu. Cez niekoľko reakcií vedú mimo iného k zníženiu účinnosti γ-sekretázy, ktorá je zodpovedná za patologické štiepenie amyloidného prekurzorového proteínu (APP). V tomto bode dochádza k prelínaniu cholinergnej a amyloidnej teórie.
Amyloidná teória – jedným z hlavných patologických znakov ACH je tvorba a akumulácia Aβ plakov v mozgu, o ktorých sa predpokladá, že hrajú zásadnú úlohu pri nástupe ACH. Aβ plaky sa tak zdajú byť dobrým diagnostickým a prediktívnym biomarkerom pre toto ochorenie. Aβ peptidy sú produkované štepením väčšieho APP. Proteolytickým štiepením vznikajú peptidy tvorené 38 – 43 aminokyselinovými zvyškami. APP je za normálnych podmienok štiepený enzýmom α-sekretázou za vzniku Aβ-peptidov, tieto krátke fragmenty sú úplne rozpustné a majú fyziologickú funciu (pri tvorbe nových neuronálnych synáps). V prípade ACH štiepia APP hlavne enzýmy β-sekretáza a γ-sekretáza (na štiepení sa podieľajú i za normálnych podmienok avšak v zanedbateľnom množstve) na fragmenty so 42 a viac aminokyselinami. Tieto fragmenty ďalej vzájomne oligomerujú a sú vysoko neurotoxické. Nasleduje ich koagulácia v extracelulárnom priestore mozgovej kôry a ich polymerácia za vzniku patologického Aβ, ktorý je potom základom ložísk neurodegenerácie tzv. plakov. Najbežnejší peptid Aβ nachádzajúci sa v senilných plakoch je Aβ1 – 42, ktorý zároveň vykazuje najsilnejší sklon k spontánnej agregácii. Hardy a Selkoe vyslovili tvrdenie, že patogenéza ACH je definovaná nerovnováhou medzi produkciou Aβ1 – 42 a jeho vylúčením, čo poskytuje dobrú diagnostickú informáciu na rozlíšenie pacientov s ACH od zdravej populácie.
Monoméry Aβ agregujú do finálneho stavu zrelých vlákien cez medzikrok, vytvorenie tzv. difúznych ligandov odvodených od amyloidu (ADDLs). ADDLs sú malé agregáty, ktoré vykazujú vysokú toxicitu a schopnosť šíriť sa do neuronálnych buniek, v porovnaní s amyloidnými monomérmi a neuritickými plakmi. Stanovenie hladín ADDLs je pomerne náročné, ale javí sa ako sľubná metóda na včasnú detekciu ACH. Výrazné zvýšenie hladín ADDLs v mozgomiešnom moku pacientov s ACH naznačuje, že by sa jedného dňa mohlo predpisovanie liekov na terapiu včasnej ACH spoľahnúť na výsledky diagnostického testu založeného na stanovení množstva ADDLs. Táto metóda by mohla poskytnúť vhodný mechanizmus na detekciu ACH, čo zahŕňa nielen stratu pamäti, ale taktiež hlavné neuropatologické rysy (stratu synáps, fosforyláciu tau proteínu, oxidačné poškodenie a špecifickú bunkovú smrť).
V poslednom čase dochádza k prepojeniu amyloidnej a cholinergnej hypotézy, nakoľko sa AChE nachádza s Aβ v senilných plakoch, kde zvyšuje tempo tvorby fibríl Aβ a tvorí s nimi stabilné komplexy. Tieto komplexy sú toxickejšie než peptidy Aβ samotné. Preukázalo sa, že tento proces prebieha v blízkosti periférneho anionického väzbového miesta (PAS) AChE. V dôsledku toho sú inhibítory acetylcholínesterázy schopné väzby do PAS enzýmu potenciálnymi inhibítory zrýchlenej agregácie Aβ a môžu sa považovať za zlúčeniny, ktoré svojou štruktúrou možu pôsobiť na viac cieľov spojených s ACH. Tvorba depozitov Aβ v mozgu je ovplyvňujúcim krokom spojeným s rozvojom a progresiou ACH. Nedávne štúdie ukázali, že patologické zhluky Aβ úzko korelujú so stupňom rozpustných oligomérov Aβ. Toxicita Aβ súvisí hlavne s prefibrilárnym Aβ a druhmi oligomérov Aβ, ktoré majú schopnosť prestúpiť cez hematoencefalickú bariéru (HEB). Tieto druhy Aβ preukázali urýchlenie neuronálnej bunkovej smrti a nepriaznivé ovplyvnenie synaptických funkcií. Z uvedeného vyplýva, že čím viacej zhlukov Aβ je prítomných v mozgu, tým väčší je ich negatívny vplyv na nervové bunky a synaptické funkcie. Taktiež existujú informácie o interakcii oligomérov Aβ s niekoľkým proteínmi, ako sú glutamátergné receptory NMDA a s proteínmi zodpovednými za udržiavanie homeostázy glutamátu. NMDA receptory sa vyskytujú v značnom množstve v celom mozgu a sú pre jeho normálnu činnosť nevyhnutné. Sprostredkovávajú excitačný synaptický prenos. Aktivácia týchto receptorov je potrebná k navodeniu dlhodobej potenciácie synaptického prenosu, čo je bunkový mechanizmus, ktorý sa v určitých oblastiach mozgu uplatňuje v tvorbe pamäťových stôp. Dlhodobá potenciácia a dlhodobá depresia sú mechanizmy, ktoré na bunkovej úrovni ovplyvňujú učenie a pamäť. Preto majú NMDA receptory kľúčovú úlohu v mechanizmoch učenia a pamäti. Vzľadom k tomu, že sú NMDA receptory zapojené do neuronálnej plasticity (ovplyvnenie synaptického prenosu aktiváciou/depresiou), ich interakcia s Aβ svedčí o ústrednej úlohe Aβ taktiež v neuronálnej plasticite.
Teória tau proteínu – tau proteín patrí do rodiny proteínov spojených s mikrotubulmi. Je exprimovaný v ľudských neurónoch, oligodendrocytoch a astrocytoch, v rámci CNS a PNS. Primárne sa nachádza v axónoch, kde sa podieľa na polymerácii a stabilizácii mikrotubulov. V porovnaní s amyloidnými peptidmi sú tau proteíny dobre rozpustné vo vode a stabilné v neprítomnosti induktorov agregácie a to z dôvodu ich hydrofilnej primárnej štruktúry, ktorá je taktiež zodpovedná za ich prirodzene rozvoľnenú štruktúru. ACH je neuropatologicky definovaná prítomnosťou intraneuronálnych neurofibrilárnych lézií tvorených tau proteínmi. Za patologických podmienok sa pozorovalo abnormálne zvýšenie hladín hyperfosforylovaných tau proteínov. Hyperfosforylované tau proteíny polymerujú, spájajú sa do párov do špirálovitých vlákien a rovných vlákien, ktoré sa označujú ako neurofibrilárne klbká. Nahromadenia abnormálne hyperfosforylovaného tau proteínu sa nenachádza iba v neurofibrilárnych klbkách, ale taktiež v cytosole v mozgu pacientov s ACH. Strata normálnej funkcie tau proteínu vedie k štrukturálnym a regulačným poruchám funkcií cytoskeletu. Tieto zmeny postihujú normálne bunkové funkcie neurónov, ako je udržiavanie zodpovedajúcej morfológie alebo axonálne vedenie. Niekoľko patogenetických udalostí prispieva k hyperfosforylácii, rozkladu a agregácii tau proteínu.
Mutantný tau proteín sa ľahko fosforyluje a je menej náchylný k defosforylácii. To vedie k zhoršeniu väzbových vlastností mikrotubulov. Ďalšie vzťahy sa pozorovali medzi hyperfosforyláciou tau proteínu a jeho reguláciou tau kinázami a fosfatázami. Niekoľko tau kináz je schopných fosforylácie tau proteínu in vitro, ako je glykogén syntáza kináza 3, cyklín-dependentná kináza 5. Inhibícia týchto kináz, ktoré sú zodpovedné za hyperfosforyláciu tau proteínu, by preto mohla byť stratégiou k zablokovaniu tvorby depozitov tau proteínu. Na rozdiel od proteínových kináz, defosforyláciu tau proteínu riadi množstvo fosfatáz. Iným prístupom k riadeniu defosforylácie tau proteínu je zvýšenie aktivity fosfatáz. Avšak fosfatázy majú omnoho širšiu substrátovú špecifitu, ktorá by mohla viesť k nepriaznivým vedľajším účinkom. Úloha týchto kináz a fosfatáz za patofyziologických podmienok je doteraz nejasná. Napriek rozsiahlym štúdiám, fyziologické a patologické podmienky abnormálnej hyperfosforylácie tau proteínu neboli doteraz úplne objasnené.
Vplyv apolipoproteínu – niekoľko štúdií sa zaoberalo hodnotením hladín apolipoproteínu E (ApoE) v mozgomiešnom moku pacientov s ACH a poskytlo dôkazy o súvislosti medzi týmito hladinami a rizikom vzniku ACH. ApoE je primárne apolipoproteín mozgu, ktorý je vylučovaný astrocytmi a je zodpovedný za udržiavanie homeostázy cholesterolu a fosfolipidov. Tým má hlavnú úlohu v neuronálnom vývoji a synaptogenéze. Predpokladá sa, že má ústrednú úlohu v patofyziológii ACH prostredníctvom na Aβ-závislých a na Aβ-nezávislých neuropatogénnych dráhach. Pri ACH je ApoE známy väzbou na extracelulárne senilné plaky a k intracelulárnym neurofibrilárnym klbkám. V mozgomiešnom moku sa ApoE viaže k syntetickému peptidu Aβ, hlavnej zložke senilných plakov. Naviac, hladiny ApoE/Aβ v mozgomiešnom moku boli hlásené u pacientov s ACH nižšie než u zdravých kontrol, pravdepodobne preto, že sú viazané v senilných plakoch, a preto nie sú prítomné v mozgomiešnom moku. Naviac sa preukázalo, že hladiny ApoE v mozgomiešnom moku korelujú s hladinami tau proteínu pri ACH. Hladiny cirkulujúceho ApoE sú potenciálnym markerom ACH. Súvislosť ApoE s ACH bolo prvýkrát rozpoznaná v roku 1991 prostredníctvom väzbovej analýzy realizovanej u pacientov s oneskorene nastupujúcou familiárnou ACH. V poslednej dobe poskytli ďalšie genetické epidemiologické štúdie podstatné dôkazy, že súvisí ApoE ε4 s oneskorene nastupujúcou ACH (LOAD). ApoE ε4 alela je najsilnejším známym rizikovým faktorom pre vznik LOAD a je prítomná približne v 65 – 80 % prípadov.
Antioxidačná teória – oxidačný stres hrá kľúčovú úlohu v patogenéze viacerých ochorení vrátane neurodegeneratívnych chorôb, rakoviny a ischémie. Medzi všetkými telesnými orgánmi je mozog obzvlášť citlivý k oxidačnému poškodeniu z dôvodu jeho vysokého využitia kyslíka, zvýšenej hladiny polynenasýtených mastných kyselín (ktoré sú ľahko napadnuteľné voľnými radikálmi) a pomerne vysokých hladín kovových iónov schopných redox prechodu. Teda schopných zúčastniť sa tzv. oxidačne – redukčných reakcií, ktoré sú charakteristické prenosom elektrónov medzi oxidačným činidlom (látkou schopnou prijímať elektróny) a redukčným činidlom (látkou schopnou elektróny odovzdávať). V mozgu je naviac relatívne nízka hladina antioxidantov. Prítomnosť iónov železa v prostredí bohatom na kyslík môže ďalej viesť k zvýšenej produkcii voľných hydroxylových radikálov, a v konečnom dôsledku ku kaskáde oxidačných reakcií.
Oxidačný stres nastáva kvôli nerovnováhe hladín prooxidačných zložiek a antioxidantov. Reaktívne formy kyslíka (ROS) a reaktívne formy dusíka (RNS) sú vysoko reaktívne s biomolekulami, vrátane proteínov, lipidov, sacharidov, DNA a ribonukleovej kyseliny (RNA). Oxidačné poškodenie týchto častí vedie k bunkovej dysfunkcii. Teória o voľných radikáloch a oxidačnom strese v priebehu starnutia naznačuje, že oxidačné poškodenie hrá významnú úlohu v neuronálnej degenerácii a niekoľko štúdií preukazuje, že oxidačný stres je stav, ktorý sa vyskytuje vo včasnej fáze ACH. Pozornosť sa teda zamerala na výskum účinnosti antioxidantov pri ACH a u pacientov s miernou kognitívnou poruchou (MCI), ktorá sa považuje za predklinickú formu ACH.
Antioxidanty sú skupina endogénnych alebo exogénnych molekúl. Ak sú prítomné v nízkych koncentráciách v porovnaní s oxidovateľným substrátom, potom významne oneskorujú alebo inhibujú oxidáciu tohoto substrátu. Antioxidanty pôsobia na úrovni odstraňovania a vychytávania ROS, vychytávania prekurzorov ROS, inhibujú ROS a ďalšiu tvorbu voľných radikálov a viazania kovových iónov nevyhnutných pre katalýzu tvorby ROS. Prirodzený antioxidačný systém môže byť rozdelený na enzymatické a neenzymatické antioxidanty. Na rozdiel od chelatačných činidiel, ktoré patria medzi nepriame antioxidanty, priame antioxidanty vychytávajú a prerušujú molekulové reťazce a sú reprezentované hlavne exogénnou kyselinou askorbovou (vitamín C), tokoferoly/tokotrienoly (vitamín E) a karotenoidy. Priame endogénne antioxidanty zahŕňajú molekuly ako je glutatión, kyselina močová alebo bilirubín. Antioxidačný obranný systém u starších ľudí stráca svoju schopnosť neutralizovať oxidačné štruktúry. Potom môžu látky, ktoré vyvolávajú oxidačný stres pôsobiť ako rizikový faktor na zahájenie a vývoj ACH. Súčasné výskumy preukazujú, že oxidačné poškodenie je udalosť, ktorá predchádza vzniku ďalších typických patologických znakov ochorenia (senilným plakom a neurofibrilárnym klbkám). Z tohoto dôvodu môžu mať liečivá, ktoré špecificky vychytávajú kyslíkové radikály, zvláštnu terapeutickú účinnosť. Niekoľko antioxidantov bolo postupne testovaných v klinických štúdiách.
Melatonín je nervový hormón, ktorý vzniká v epifýze. Má široké spektrum fyziologických účinkov zahŕňajúcich chronobiologické, imunomodulačné, neuroendokrinné, antioxidačné účinky, a taktiež schopnosť vychytávať voľné radikály. Jeho hladiny sa znižujú v priebehu starnutia, obzvlášť u pacientov s ACH. Zistilo sa, že disponuje silnými antioxidačnými vlastnosťami a je schopný priamo vychytávať rozmanité druhy ROS. Melatonín má protektívne účinky pred apoptózou vyvolanou Aβ v mikrogliálnych bunkách a zlepšuje učenie a pamäť. Melatonín taktiež stimuluje niekoľko endogénnych antioxidačných enzýmov, zlepšuje mitochondriálny energetický metabolizmus, znižuje hyperfosforyláciu neurofilamentov a má neuroprotektívne účinky voči Aβ. Molekula melatonínu disponuje vynikajúcou biologickou dostupnosťou. Vykazuje amfifilné, hydrofilné a lipofilné vlastnosti, čo mu umožňuje preniknúť do všetkých buniek, tekutín a intracelulárnych priestorov.
Glutatión (GSH) je najrozšírenejším antioxidantom v mozgu, ktorý sa nachádza v milimolárnych koncentráciách vo veľkom počte buniek. Redukovaný GSH reaguje s nukleofilnými zlúčeninami a voľnými radikálmi, pričom dochádza k jeho oxidácii (GSSG). Naviac, je schopný udržiavať ostatné antioxidanty, ako je vitamín C alebo E, v redukovanej forme. Hladiny redukovaného GSH klesajú so zvyšujúcim sa vekom a v prípade prítomnosti chorôb spojených s oxidačným stresom. Zistilo sa, že znížené hladiny GSH v kortikálnej oblasti a v hipokampe sú relevantnými rysmi u pacientov s ACH. To znamená, že pomer GSH/GSSG môže byť použitý ako indikátor oxidačného stavu in vivo u neurodegeneratívnych porúch ako je ACH.
Klinickým prejavom ACH je vždy rozvoj dementného syndrómu. Priebeh je plynulo progredientný, bez nápadnejších skokovitých zhoršení. Demencia sa rozvíja nenápadne, najmä spočiatku sú prejavy niekedy nejednoznačné, manifestácii kognitívnej poruchy často predchádza obdobie afektívnej symptomatiky s depresívnou náladou. V tomto období môže dôjsť k stanoveniu nesprávnej diagnózy, čím sa stráca čas do nasadenia účinnej symptomatickej liečby. Kognitívne poruchy sa rozvíjajú veľmi nenápadne, na začiatku si ich všimne skôr okolie pacienta ako on sám.
Prvým príznakom býva spravidla porucha epizodickej pamäti. Zhoršuje sa pozornosť a novopamäť, pacient zabúda telefónne čísla, zabúda, kam odložil okuliare, zabúda, čo má nakúpiť v obchode. Nie je schopný zapamätať si nové, aj jednoduché veci. Najmenej sú postihnuté najlepšie fixované staré pamäťové obsahy. Pacient je nesústredený, objavujú sa poruchy motivácie. K včasným príznakom patrí aj porucha vizuálno-priestorových schopností, ktorá sa prejaví poruchou priestorovej orientácie, spočiatku najmä v menej známom prostredí. Neplatí pôvodná predstava, že porucha exekutívnych funkcií je pri ACH vždy len neskorým prejavom, naopak sú pacienti, u ktorých je výraznejšia porucha už na začiatku ochorenia.
Pri výraznejšom postihnutí dominantnej hemisféry sa typicky vyskytuje výraznejšia porucha reči a komunikácie. S progresiou ochorenia sa k postihnutiu krátkodobej pamäti pridáva aj zhoršenie v oblasti staropamäti – dlhodobej pamäti, ktorá sa postupne zhoršuje vo všetkých svojich vrstvách. V pokročilejších štádiách ochorenia sa progresia porúch pamäti prejaví poruchami orientácie. Chorý pomerne rýchlo stráca kritický náhľad, nie je si vedomý svojich deficitov, najmä problémov s pamäťou, necíti sa byť chorí. Stupňuje sa porucha intelektu, chorý nechápe situáciu, v ktorej sa nachádza, preceňuje svoje schopnosti. Prudko sa zhoršuje úsudok, logické a abstraktné myslenie. Pamäť je postihnutá vo všetkých zložkách, pacient sa nevie orientovať ani vo svojom vlastnom príbytku, nespoznáva svojich blízkych, častým príznakom býva fenomén zámeny osôb. Vo včasných štádiách sa porucha komunikácie prejaví obmedzením slovnej zásoby, ťažkosťami pri hľadaní vhodných slov, používaním veľmi všeobecných slov. V pokročilejších štádiách pacient komunikuje len niekoľkými slovami a apraxia postihne aj chôdzu, terminálne štádium niekedy dospeje až k akinetickému mutizmu, pacient vôbec nie je schopný verbálne komunikovať, je imobilný, inkontinentný a musí byť kŕmený.
V priebehu rozvoja ACH sa ku kognitívnej poruche pridáva množstvo nekognitívnych symptómov. Neuropsychiatrické príznaky sa môžu vyskytovať aj v skorších štádiách choroby, dokonca aj v prodromálnej fáze v rámci ľahkej kognitívnej poruchy, ktorá sa považuje za predstupeň dementného syndrómu. Nekognitívne symptómy bývajú niekedy nápadnejšie a pre okolie sú pravidelne rušivejšie ako kognitívne príznaky.
Časté sú poruchy nálady, najmä depresívna nálada, ktorá sa najviac vyskytuje v skorých štádiách ochorenia. V pokročilejších štádiách býva skôr apatia. Časté sú aj psychotické prejavy, častejšie sú bludy než halucinácie. Najčastejšie ide o jednoduché paranoidné bludy. Tieto psychotické príznaky chorý prežíva zvyčajne úzkostne a bývajú najčastejším dôvodom vzniku nepokoja, ktorý môže byť sprevádzaný aj agresívnym správaním. Okrem týchto psychopatologických prejavov sa v pokročilejších štádiách ACH pravidelne pridružujú aj behaviorálne poruchy. Časté sú poruchy nočného spánku, typická je spánková inverzia, keď pacient cez deň drieme, ale v noci nespí, je dezorientovaný a blúdi.
Liečba ACH musí byť vždy komplexná, s využitím dostupných možností symptomatickej farmakoterapie, ale aj nefarmakologickej liečby.
Nefarmakologická liečba spočíva v tréningu zachovaných kognitívnych funkcií, reminiscenčnej terapii, psychosociálnej rehabilitácii, edukácii opatrovníkov, rôznych komplemetárnych postupoch, ako je pet-terapia, muzikoterapia, aromaterapia a mnohé ďalšie metódy. Komplementárne metódy často poslúžia najmä pri zvládaní nekognitívnych príznakov demencií.
Farmakologickú liečbu môžeme rozdeliť na „primárnu“ a „sekundárnu“ liečbu. Primárnou rozumieme kognitíva, liečivá na symptomatickú liečbu kognitívneho deficitu pri demenciách, ktorými je možné spomaliť progresiu ochorenia. Podľa ATC klasifikácie pod kódom N06D Liečivá proti demencii nájdeme Anticholínesterázy (N06DA) a Iné liečivá proti demencii (N06DX), kde sú zaradené memantín a Ginkgo biloba extrakt – Egb 761. Sekundárnou liečbou označujeme ostatné liečivá, používané v symptomatickej liečbe neuropsychiatrických symptómov demencií, napr. depresie či psychotických príznakov.
Od roku 1994 realizoval dr. David Bennett z Rush univerzity v Chicagu výskum rizikových faktorov ACH. Účastníkmi výskumu boli kňazi a rehoľníci z rôznych oblastí USA. Tento výber nebol náhodný nakoľko zástupcovia cirkví majú podobný štýl života. Konkrétne sa výskum zaoberal spojitosťou poškodenia kognitívnych funkcií s príčinami demencie. Štúdia priniesla pomerne nečakané výsledky: mozgové poškodenie vplyvom ACH nie vždy znamená i poškodenie kognitívnych funkcií. Určitá skupina ľudí totiž umierala na fatálne zmeny mozgového tkaniva spojené s rozvojom ACH, avšak bez defektu kognitívnych funkcií. Bennette tak došiel k záveru, že ako prevenciu ACH možno využiť kognitívne cvičenie – akákoľvek činnosť, ktorá udržiava mozog aktívny (čítanie, lúštenie krížoviek). Oproti tomu depresia, úzkosť či samota progresii ACH napomáhajú. Časť pacientov si vďaka tejto prevencii môže vytvoriť tzv. „kognitívnu rezervu“, z ktorej následne môže čerpať. Ak má teda mozog dostatočnú „kognitívnu rezervu“, môže ju použiť v prípade potreby. Uvedená práca je tak jasným dôkazom, že napriek neschopnosti zastaviť starnutie, možno mozog aspoň cvičiť a proces starnutia čiastočne spomaliť.
Farmakologická liečba
Acetylcholinesteráza (AChE) je jedným z najdôležitejších enzýmov v cholinergnom nervovom systéme (periférny a centrálny nervový systém) a vyskytuje sa na postsynaptickej membráne. Jedná sa o špecifickú esterázu, ktorá hydrolyzuje neurotransmiter ACh. Najväčšie zastúpenie AChE je v erytrocytoch a mozgu. Ďalším enzýmom, ktorý rozkladá ACh, je butyrylcholinesteráza (BChE), ktorá je zodpovedná aj za rozklad liečiva sukcinylcholínu. Niekedy sa nazýva ako „pseudo – AChE“. BChE hydrolyzuje iné typy cholínových esterov než AChE a naviac i ďalšie estery (kokaín, iné xenobiotiká). Nachádza sa takmer v celom tele. Hojne je zastúpená v pečeni, pankrease, krvnom sére a centrálnom nervovom systému (CNS). V mozgu je BChE združená s gliovými a endoteliálnymi bunkami. Oba enzýmy sa vyskytujú ako polyméry katalytickej podjednotky a ich globulárna forma sa označuje ako G1 (jedna podjednotka), G2 (dve podjednotky) a G4 (štyri podjednotky). Tieto formy môžeme ľahko vyextrahovať v roztoku s nízkou iónovou silou. Formy, ktoré majú predĺžený tvar, sa nazývajú ako asymetrické a obsahují 1 – 3 tetraméry spojené disulfidickými mostíkmi. AChE aj BChE existujú vo forme rozpustnej vo vode, ktorá sa vylučuje do telesných tekutín. Väčšinu aktivity v plazme tvorí G4 forma. Tento tetramér je zložený z dvoch dimérov spojených pomocou hydrofóbnych interakcií.
Acetylcholín bol prvý známy neurotransmiter, ktorým disponuje autonómny nervový systém, neuromuskulárna platnička a mnoho synapsií v centrálnom nervovom systéme. Pri ACH sa pozoruje výrazný zánik nervových buniek a pokles cholinergnej neurotransmisie v CNS, hlavne v oblasti hippokampu, čelnom, temporálnom a parietálnom laloku, čuchovom centre a hypotalame. Účinok mladšej generácie antialzheimerík je založený práve na princípe inhibície AChE. To znamená, že inhibítory AChE spomaľujú proces odbúravania ACh a tým zvyšujú jeho koncentráciu v synaptickej štrbine a napomáhajú tak korigovať intenzitu neurotransmisie k fyziologickým hodnotám.
Inhibítory AChE sa rozdeľujú do dvoch skupín: reverzibilné a ireverzibilné. Podľa mechanizmu môžu byť kompetitívne a nekompetitívne. Kým ireverzibilné inhibítory sú zaujímavé skôr z toxikologického hľadiska, reverzibilné inhibítory sa aktívne využívajú v terapii. Reverzibilné inhibítory AChE sú chemické zlúčeniny s terciárnymi a/alebo kvartérnymi funkčnými skupinami, prípadne ide o karbamáty. V súčasnej medicíne sa uplatňujú pri terapii myasthenia gravis, pooperačnom ileu, glaukóme, distencii močového mechúra, ako antidotum pri predávkovaní anticholinergikami a tiež pri ACH. Enormnou výhodou vyššie uvedených liečiv zo skupiny inhibítorov AChE je, že sú schopné prenikať hematoencefalickou bariérou a následne selektívne inhibovať AChE v centrálnom nervovom systéme. Ich periférne účinky sú relatívne slabé. Vznikajú ako následok inhibície AChE v periférnych tkanivách, čo zapríčiňuje vedľajšie a často aj nežiaduce účinky prejavujúce sa v podobe bradykardie, hypotenzie, bronchokonstrikcie, hypersekrécie, hypermotility, poklesu očného tlaku.
Zatiaľ pre všetky známe inhibítory AChE platí, že spočiatku môžu zlepšovať kognitívne funkcie. Po určitej dobe liečenia sa však choroba dostáva na pôvodnú úroveň a následne spravidla dochádza ešte k zhoršeniu. Oneskorujú tak klinický nástup ťažkej formy demencie (priemerne o 2 roky). Dĺžka terapeutickej schopnosti týchto inhibítorov je v populácii variabilná. Schopnosť oneskorenia nástupu demencie je tiež závislé na forme a závažnosti ACH, veku, zdravotného stavu, psychickej a sociálnej, genetickej predispozície a prípadne ďalších okolnostiach postihnutého. Konkrétna dĺžka môže kolísať od niekoľko mesiacov až po mnoho rokov. Liečba pomocou inhibítorov AChE je účinná asi u 50 % pacientov.
Takrín bol v roku 1993 schválený ako prvý inhibítor AChE na liečbu ACH. Následkom vyššej incidencie nežiaducich účinkov, vrátane hepatotoxicity, sa od jeho používania postupne upustilo.
Donepezil – chemicky sa jedná o derivát piperidínu. Toto liečivo je selektívny, reverzibilný inhibítor AChE, ktorý sa viaže na oblasť so záporným nábojom AChE. Účinok donepezilu spočíva nielen v symptomatickom ale aj kauzálnom pôsobení, pri ktorom oneskoruje ukladanie amyloidného plaku. Má však aj ďalšie farmakodynamické účinky. Liečivo taktiež zlepšuje kognitívne funkcie aj u pacientov s pokročilým štádiom ACH. Uprednostňuje sa jeho perorálne podanie vo forme tabliet alebo roztokov. Po perorálnej aplikácii má donepezil 100 % biodostupnosť a ľahko prechádza aj cez hematoencefalickú bariéru.
Donepezil je najpoužívanejším inhibítorom AChE na ACH aj pre jeho pomalé vylučovanie a dlhý plazmatický polčas (cca 70 h). Liečivo je metabolizované cytochrómom P450 a to konkrétne jeho izoformami 3A4 a 2D6, čo má za následok mnoho interakcií s liečivami. Liečivo sa podáva raz denne v dávke do 23 mg. V prípade, že vykazuje značný pozitívny efekt na kognitívne funkcie, dávka sa môže aj zvýšiť. Jeho vyššie dávky ale spôsobujú aj častejšie nežiaduce cholinergné účinky, čo limituje dávku donepezilu. Medzi jeho nežiaduce účinky patrí nauzea, hnačka, anorexia, bolesti brucha, bradykardia. Podľa niektorých štúdií môže podporovať reč u detí s autizmom.
Rivastigmín je silný karbamátový inhibítor, ktorý reverzibilne blokuje aktivitu AChE na esteratickom mieste enzýmu. Na rozdiel od donepezilu, rivastigmín má afinitu ako k AChE, tak aj k BuChE. Najčastejšie sa podáva perorálne v kapsulách alebo roztoku, pričom má relatívne dobrú absorpciu a biodostupnosť (okolo 40 %). Rivastigmín je metabolizovaný samotnou AChE a vylučovaný v moči. Preto má relatívne málo interakcií s ostatnými liečivami, čo je jeho výhodou. Jeho denná dávka sa pohybuje v rozmedzí 1,5 – 12 mg. Pri dostatočne včasnom nasadení má rivastigmín lepší pozorovateľný terapeutický efekt na kognitívne funkcie. K nežiaducim účinkom patrí nauzea, vracanie, hnačka, anorexia, bolesť hlavy alebo dokonca aj synkopa. Tieto vedľajšie účinky, hlavne nauzea a vracanie, môžu byť redukované pri jeho transdermálnej aplikácii. Liečivo sa tiež používa pri liečbe Parkinsonovej choroby.
Galantamín je alkaloid, na jeho izoláciu sa najčastejšie využíva Galanthus woronowii. Tiež je typický aj pre rod Narcissus a ďalších zástupcov z čeľade Amaryllidaceae. Farmakodynamicky pôsobí ako selektívny, kompetitívný a reverzibilný inhibítor AChE, interagujúci s aniónovú i s aromatickou oblasťou AChE. Efekt na BuChE je výrazne menší. Liečivo pôsobí tiež ako alosterický ligand na cholinergných nikotínových receptoroch. Interaguje s receptorom na α podjednotke. Je to miesto odlišné od aktívneho miesta pre Ach a ďalších nikotínových agonistov. Galantamín senzitizuje receptor za prítomnosti ACh, čo je veľmi dôležité pri kognitívnom deficite a poklesu nikotínových receptorov. Absorpcia galantamínu je nešpecifická, rýchla a dosahuje vysoké hodnoty biologickej dostupnosti (80 – 100 %). Jeho plazmatický polčas je cca 7 h. Používa sa v dávke 4 – 12 mg 2× denne. Metabolizácia prebieha pomocou cytochrómu P450 (CYP 3A4 a CYP 2D6). V porovnaní s ostatnými inhibítormi AChE je galantamín horšie tolerovaný pre jeho razantnejšie periférne účinky. Nežiaduce účinky sú podobné ako pri ostatných inhibítoroch AChE (nauzea, vracanie, hnačka, anorexia). U predisponovaných osôb dochádza tiež k atrioventrikulárnym blokom, bradykardii a synkopám. Tiež je potrebné dbať na vyššiu opatrnosť aj u pacientov s poruchami pečene a obličiek. Jeho starostlivou a pomaly gradovanou titráciou môžeme zlepšiť jeho dlhodobú toleranciu. Galantamín disponuje tiež ďalšími farmakodynamickými účinkami na monoamíny, glutamát a GABA prostredníctvom jeho alosterických vplyvov na AChE. Súhra týchto účinkov môže byť zodpovedná za lepší efekt. Benefity prináša aj pri liečbe schizofrénie, depresie, bipolárnej poruchy a alkoholovom abúze.
Huperzín A bol prvýkrát pozorovaný v Číne v 80. rokoch 19. storočia ako reverzibilný selektívny AChE inhibítor a antagonista NMDA receptorov. Alkaloid označený ako huperzín A je pôvodne získaný z rastliny Hupperzia serrata patriacej do čeľade Huperziaceae. V dnešnej dobe je ho možné tiež syntetizovať. Cieľom huperzínu je aniónová oblasť AChE, podobne ako je to u donepezilu. Huperzín vykazuje výraznejšiu aktivitu na AChE ako takrín, galantamín a rivastigmín. V porovnaní s ostatnými inhibítormi AChE, huperzín disponuje lepšou penetráciou cez hematoencefalickú bariéru, dosahuje vyššiu biodostupnosť a zároveň pôsobí dlhšie na AChE. Klinické štúdie dokazujú zlepšenie kognitívnych a funkčných deficitov chorých s ACH, schizofréniou a vaskulárnou demenciou. U starších pacientov huperzín spôsobuje zlepšenie pamäti.
Porovnaním AChEI sa zistilo, že sa ich farmakologické profily líšia, ale terapeutický efekt majú takmer rovnaký. Donepezil má dlhý polčas vylučovania – viac než 70 hodín, čo umožňuje podávať liečivo 1 x denne. Rivastigmín a galantamín majú kratší polčas, podávajú sa perorálne 2 x denne. Avšak boli spracované do liekových foriem, ktoré umožňujú ich užívanie 1 x denne. Pre rivastigmín sa vyvinula náplasťová lieková forma. Náplaste sa aplikujú 1 x denne a sú indikované v prípade intolerancie perorálnej formy. Rivastigmín vyvoláva o niečo viac nežiaducich gastrointestinálnych účinkov v dôsledku inhibície ako AChE, tak BChE. Donepezil a galantamín inhibujú prevažne AChE, BChE iba minimálne, klinicky nevýznamne. Pre galantamín boli vyvinuté retardované tablety, ktoré umožňujú podávanie 1 x denne. Donepezil i galantamín sú metabolizované pomocou hepatálnych cytochrómov CYP 3A4 a CYP 2D6, takže je potrebné dávať pozor na možné riziko interakcie s induktormi či inhibítormi P450. Rivastigmín sa odbúrava priamo cholinesterázami a preto má minimum liekových interakcií.
Liečba AChEI je však iba symptomatická, pomáha spomaliť progresiu ochorenia a oddialiť ťažké štádia ochorenia, ktoré sú spojené s výrazným zhoršením kvality života pacientov a ich plnou závislosťou na starostlivosti okolia. Z tohoto dôvodu je stále veľký záujem o hľadanie nových a lepších AChEI. V súčasnosti pútajú významnú pozornosť AChEI z prírodných zdrojov, pretože majú menej vedľajších účinkov. Úspešnými príkladmi takých AChEI sú huperzín A a berberín. Avšak nie je jednoduché nájsť účinnú zlúčeninu, ktorá by mohla byť potenciálnym liečivom, bez akéjkoľvek štruktúrnej zmeny. Mnoho prírodných produktov malo doteraz slabú bioaktivitu. Naviac úplná chemická syntéza niektorých prírodných látok je zvyčajne náročná a nákladná. Z tohoto dôvodu je vysoko žiaduce syntetizovať niektoré deriváty so základom vychádzajúcim z prírodných zlúčenín v súvislosti s myšlienkou racionálnej molekulárnej projekcie na získanie potenciálneho liečiva na liečbu ACH.
AChEI sa v priebehu rokov používania osvedčili ako jednoduché, symptomatické liečivá, ktoré zlepšujú pamäť, ale nezastavujú degeneráciu mozgového tkaniva. Klinické dáta z dlhodobých pokusov naznačujú, že tempo vývoja neurodegenerácie pri ACH sa znižuje u pacientov liečených týmito liečivami, a že ich účinok, ktorý pozmeňuje priebeh ochorenia, tu môže hrať svoju úlohu. Vďaka súčasným zobrazovacím technikám sa taktiež preukázalo, že pacienti, liečení AChEI, nevykazujú rozsiahlu kortikálnu atrofiu, zmenu spojenú s ACH. Pozmeňujúci účinok AChEI na ACH, pozorovaný v súvislosti s ich užívaním, sa môže vzťahovať k hlavnému mechanizmu ich pôsobenia alebo k ich väzbe s ďalšími cieľovými miestami nervovej sústavy (receptory NMDA, mAChR či mAChR) alebo dokonca k ich interakcii s amyloidnou kaskádou.
Inhibítory NMDA receptora
Pokrok v liečbe ACH, ale i vaskulárnej demencie a iných demencií predstavuje objav terapeuticky účinnej blokády patologicky zvýšenej hladiny glutamátu v mozgu. V súčasnosti je už dokázané, že v patogenéze neurodegeneratívnych ochorení sa uplatňuje hyperstimulácia N-metyl-D-aspartátového (NMDA) receptoru. Aminokyselina glutamát je hlavným excitačným neurotransmiterom v mozgu, je ním stimulovaných asi 70 % všetkých excitačných synapsí. Mnoho fyziologických aktivít CNS sprostredkúvajú práve glutamátergické dráhy. Najvýznamnejšia je úloha glutamátu v procese neuroplasticity, čiže najmä v procesoch učenia a zapamätania. Takže pre procesy učenia sú nevyhnutné primerané hladiny tohto nerotransmitera. Zvýšenie hladiny glutamátu nad fyziologickú hranicu sa však prejavuje toxicky a v mozgu vyvoláva dej nazývaný excitotoxicita, ktorý sa týka ako glutamátergných, tak aj cholínergných neurónov. To znamená, že nadmerná úroveň excitácie neurónov vedie k neurotoxicite a ich následnej smrti.
V patogenéze neurodegeneratívnych ochorení bola dokázaná ako závažný faktor práve excitotoxicita glutamátu. Neurotoxické účinky glutamátu sprostredkujú najmä ionotropné receptory typu NMDA, ktoré sú napäťovo závislé.
Memantín je nekompetitívnym antagonistom NMDA receptorov so strednou afinitou, s napäťovo závislými väzobnými charakteristikami, a preto má pozitívny účinok na ovplyvnenie uvádzaného patogenetického mechanizmu. Avšak NMDA receptory blokuje iba vtedy, keď je napätie na receptore mimo fyziologického pásma, takže pri fyziologických hodnotách potenciálu sa neprejavuje. V dôsledku tejto selektivity fyziologická hladina glutamátu zostáva zachovaná a jeho aktivita na synapsách nie je blokovaná. Memantín okrem závislosti od napätia vykazuje na synapse aj rýchlu kinetiku väzby na receptor, čo umožňuje, aby účinkoval len na potrebnú dobu. Zjednodušene povedané, memantín v iónovom kanáli nahradí magnézium a ochráni bunky od prestupu kalcia, ktorého nadbytok vedie v konečnom dôsledku k smrti neurónu. Takže pri chronicky patologickom stave činnosti mozgu, kde je trvalo zvýšená hladina glutamátu, ako to je pri Alzheimerovej demencii, predstavuje memantín regulátor na zabránenie excitotoxického účinku glutamátu, ktorý ale inak môže v CNS fyziologicky fungovať.
Bolo preukázané, že tieto jeho terapeutické vlastnosti sa osvedčili nielen v liečbe Parkinsonovej choroby, pri neurogénnej dysfunkcii močového mechúra, pri spasticite, či ako stimulans pri komatóznych stavoch, ale aj v liečbe demencií. V odbornej literatúre nachádzame stále viac podkladov o niektorých identických patogénnych mechanizmoch pri neurodegeneratívnych demenciách a pri rozvoji niektorých cievnych demencií. Spojenie vaskulárnej patológie v mozgu a neurodegenaratívneho procesu je veľmi časté, vzájomne sa ovplyvňujúce či podmieňujúce a zdá sa, že je väčšie zastúpenie takto chápaných zmiešaných demencií, než sa doteraz predpokladalo. Spoločným pre obe ochorenia je úbytok neurónov. Na smrti neurónov u oboch sa pravdepodobne podieľajú najmä excitotoxické účinky spojené s excesívnym uvoľňovaním glutamátu. Z toho logicky vyplývajú aj paralelné východiská pre terapeutické postupy.
Memantín predstavuje pokrok medzi doteraz schválenými liečivami na liečbu demencií. Pri už zistenom neurodegeneratívnom procese môže podávanie memantínu pôsobiť preventívne a zmierňovať jeho priebeh, ale nie vyliečiť. V súčasnosti nie je k dispozícii žiadna látka, ktorá by tento proces mohla úplne zvrátiť. Vývoj samozrejme smeruje k hľadaniu takýchto látok.
Terapeutická odporúčaná denná dávka je 20 mg, čo je aj maximálna denná dávka. U pacientov so stredne a ťažkým postihnutím obličiek je odporúčaná dávka 10 mg denne.
Mnohé ochorenia sú vysoko premenlivé a rôznorodé, postihujú viac orgánových sústav, tkanív a potenciálnych cieľov. K takýmto multifaktoriálnym ochoreniam patrí i ACH a rovnako tak i ateroskleróza, metabolický syndróm, astma, reumatoidná artritída, diabetické komplikácie, malária, tuberkulóza, rakovina, poranenia nervovej sústavy, rôzne ochorenia CNS či roztrúsená skleróza. Tieto ochorenia majú extrémne komplexnú etiopatogenézu a zahŕňajú dva alebo viac patofyziologických mechanizmov. Tieto choroby sa liečia, alebo sa u nich zmierňujú príznaky, veľkým množstvom liečiv rôznych terapeutických skupín. Preukázalo sa, že tradičná liečba jedným liečivom nie je v týchto prípadoch efektívna, kvôli neschopnosti liečiva pôsobiť na rôzne miesta na zmiernenie viacpočetných príznakov. V priebehu času sa rozvíjali rôzne stratégie účinnej a bezpečnej liečby týchto ochorení, zahŕňali komplexnú liekovú terapiu alebo tzv. liekový koktejl (samostatné dávkovanie jednotlivých liečiv) a kombinované liečivá (fixné kombinácie dvoch alebo viac liečiv v jednodávkovej forme). Hlavnou nevýhodou spojenou s liekovými koktejlmi bola nízka adherencia pacientov a potenciálne liekové interakcie, ktoré mohli viesť k závažným vedľajším účinkom. Hoci kombinované liečivá zlepšili adherenciu pacientov, avšak problém bol s rozdielnym tempom metabolizmu týchto viaczložkových prípravkov, ktorý sa mohol u rôznych pacientov líšiť a ovplyvniť tak ich farmakokinetické a farmakodynamické vzťahy. Preto sa v súčasnosti tento model posúva a je navrhnutá jedna chemická entita, ktorá je schopná viacpočetnej biologickej pôsobnosti, označovaná ako multifunkčné liečivo. Jeho „multifunkčnosť“ je výsledkom viacmocnej chemickej substancie, ktorá je schopná zapôsobiť na viac cieľov napr. receptorov (má viac biologických vlastností).
Multifunkčné zlúčeniny (MTDL) sú schopné pôsobiť na viac než jedno miesto postihnuté ochorením a zatiaľ sa zdá, že majú väčší úspech v komplexnom ovplyvnení ochorenia bez preukázateľného zvýšenia nežiaducich účinkov. Použitie liečiv, ktoré zasiahnu viac požadovaných cieľov, môže mať všeobecne výhody oproti kombinovanej terapii. Podávanie jednej zlúčeniny s viacerými biologickými účinkami zaručuje súčasnú prítomnosť liečiva v tých oblastiach tela, kde je potrebné jeho aktívne pôsobenie a interakcie s viacerými cieľmi. Ak sa zameráme na ACH, je potrebné riešiť dva kritické problémy. Jedným z nich je zníženie rizika možných interakcií medzi liečivami u starších pacientov a druhým je zlepšenie adherencie pacientov tým, že čo najviac zjednodušíme ich terapeutický režim.
S využitím novo objaveného prístupu bol vyvinutý memquin, ako jedno z prvých MTDL, kandidát na terapiu ACH. Zlúčenina je schopná vychytávať voľné radikály, inhibovať agregáciu Aβ a taktiež inhibovať aktivitu AChE. In vivo zlepšuje kognitívne funkcie, čo posiluje hodnotu stratégie MTDL pri ACH. Terapeutická účinnosť MTDL pri ACH bola podporená mnohými dôkazmi, ktoré taktiež potvrdili zapojenie príslušných biologických systémov vo vývoji tohoto ochorenia. To viedlo k inovatívnemu prístupu, založenom na MTDL, pre vývoj tzv. „disease-modifying antiAlzheimer´s drugs“ (DMAADs) alebo liečiv modifikujúcich ACH. DMAADs disponujú okrem anticholinergnej aktivity a schopnosti inhibície agregácie Aβ, vlastnosťami ako je chelatácia kovov a/nebo schopnosť uvoľňovať oxid dusnatý (NO) s ďalšou antioxidačnou aktivitou. Rastúci počet vedeckých prác, publikovaných v priebehu posledných rokov na tému MTDL ako na potenciálnych kandidátov liečiv na terapiu ACH, svedčí o atraktivite tohto prístupu a o neustále rastúcej výskumnej aktivite v tejto oblasti.
Osobitné postavenie má extrakt z ginkga biloba (ktorý sa nazýva EGb 761). Pôsobí nootropne, neuroprotektívne a hemoreologicky a vychytáva voľné radikály, teda je zároveň antioxidantom. Pri liečbe EGb 761 sa preukázalo zvýšenie počtu predovšetkým nikotínových cholínergických receptorov a α-2 adrenoreceptorov, ktorých počet je vo vyššom veku znížený, a tiež zvýšenie syntézy a uvoľnovania acetylcholínu a zvýšená absorpcia cholínu v hippokampe. V prefrontálnom kortexe sa zvyšuje hladina dopamínu, dochádza tiež k istému zvýšeniu hladiny noradrenalínu. V klinickej praxi sa EGb 761 používa najmä v liečbe ľahkej kognitívnej poruchy, vaskulárnych demencií a včasných štádií degeneratívnych demencií. Ako augmentačná liečba sa v pokročilejších štádiách demencií používa v kombinácii s memantínom či inhibítormi cholínesteráz, prípadne s ich kombináciou. Podľa odporúčaní Svetovej federácie Spoločností pre biologickú psychiatriu je jedným z troch farmakoterapeutických postupov založených na dôkazoch (spolu s inhibítormi cholínesteráz a memantínom) v liečbe Alzheimerovej choroby v štádiu demencie. Dávkovanie EGb 761 v terapii demencií je 120 – 240 mg v jednej, prípadne v dvoch dávkach v prvej časti dňa. Liek je netoxický, veľmi dobre tolerovaný, nežiaduce účinky sú zriedkavé a nezávažné, pre možné antiagregačné pôsobenie je potrebná opatrnosť u stavov s vyšším rizikom krvácania.
Pri nasadzovaní terapie inhibítormi cholínesteráz, memantínom či EGb 761 je potrebné stanovenie stupňa závažnosti demencie. V najnovších odporúčaniach NICE (2018) sa zdôrazňuje, že pre určenie štádia demencie nesmie byť určujúce výlučne dosiahnuté skóre v kognitívnom skríningovom inštrumente, dôležitejšie je zohľadniť celkový stav a úroveň funkčnosti pacienta. Dlho prebiehala diskusia, kedy a či symptomatickú terapiu Alzheimerovej demencie ukončiť. Dnes sa ukončenie terapie odporúča len v prípade, že terapia už neprináša žiaden klinický benefit, prípadne ju pacient netoleruje, resp. má napríklad problém s prehĺtaním. V žiadnom prípade na vynechanie terapie nepostačuje pokles kognitívneho skóre pod určité hodnoty.
Odporúčaný farmakoterapeutický postup v liečbe Alzheimerovej demencie (podľa NICE Guidelines on Dementia, 2011, updated 2018; The Maudsley Presribing Guidelines in Psychiatry, 13th Edition, 2018; WFSBP Guidelines on Dementia, 2015; Doporučené postupy psychiatrické péče IV., 2014):
A. Ľahká a stredne ťažká Alzheimerova demencia:
1. voľba: donepezil, rivastigmín alebo galantamín (EBM úroveň I, sila odporúčaní A),
2. voľba: ak sú AChEI kontraindikované alebo pri zlej tolerancii AChEI – memantín (EBM úroveň I, sila odporúčaní A),
3. voľba: pri progresii – kombinácia AChEI a memantínu (EBM úroveň I, sila odporúčaní A),
4. voľba: EGb 761 – už v štádiu MCI samotné a pri demencii ako augmentácia k monoterapii AChEI alebo memantínom alebo k ich kombinácii (EBM úroveň I, sila odporúčaní A).
B. Ťažká Alzheimerova demencia:
1. voľba: memantín (EBM úroveň I, sila odporúčaní A),
2. voľba: kombinácia memantínu a AChEI (EBM úroveň I, sila odporúčaní A),
3. voľba: EGb 761 – ako augmentácia k monoterapii alebo kombinácii memantínu a AChEI.
V rámci „sekundárnej“ terapie neuropsychiatrických symptómov pri demenciách sa odporúča vyhnúť všetkým liekom, ktoré majú výrazne sedatívny efekt a liekom s nežiaducimi účinkami najmä anticholínergickými, alfa-adrenergickými, antihistamínovými a antidopamínergickými. V prvom rade sa odporúča pokúsiť o ovplyvnenie neuropsychiatrických príznakov nefarmakologicky, prípadne využitím základnej terapie demencie (AChEI, memantín, EGb 761). V ovplyvnení jednotlivých typov neuropsychiatrických príznakov pri Alzheimerovej demencii sú inhibítory cholínesteráz úspešnejšie pri zvládaní afektívnych porúch (depresívnej nálady, anxiety) a memantín zasa pri zvládaní psychotických príznakov, nepokoja, agresie a iritability. Po symptomatickom farmakologickom riešení (antidepresíva, antipsychotiká) sa má siahnuť až vtedy, keď tieto postupy nie sú úspešné. V terapii depresie pri demencii je režim farmakoterapie antidepresívami podobný ako pri liečbe depresívnej epizódy, teda dodržiava sa doba akútnej, po dosiahnutí remisie aj udržiavacej liečby a často sa prechádza aj do fázy profylaktickej.
Dlhodobá liečba antipsychotikami je u starších pacientov, zvlášť pacientov s demenciou, vždy spojená s oveľa vyšším rizikom všetkých nežiaducich účinkov vrátane tardívnych dyskinéz. V liečbe psychotických nekognitívnych príznakov pri demencii je použitie antipsychotík až na malé výnimky (napr. tiaprid) off-label. Od apríla 2005 má celá skupina atypických antipsychotík vo svojich SmPC varovanie, v ktorom sa konštatuje, že „…starší pacienti s psychózou pri demencii, liečení antipsychotikami, majú zvýšené riziko úmrtia…primárne z kardiovaskulárnych alebo infekčných príčin.“ Sú zistenia o tom, že všetky – nielen atypické – antipsychotiká zvyšujú riziko úmrtia u starších pacientov s demenciou, dokonca aj pri krátkodobom užívaní. V júni 2006 sa varovanie rozšírilo zo skupiny antipsychotík druhej generácie aj na antipsychotiká prvej generácie a konštatuje sa v ňom, že „…môžu zvyšovať mortalitu“. Ak sa teda musí siahnuť po antipsychotikách (pacient výrazne trpí, pre psychotické resp. behaviorálne príznaky predstavuje riziko pre seba alebo svoje okolie), je potrebné zachovať zásadu „start low and go slow“ – teda začať s nízkou dávkou a len pomaly ju zvyšovať na najnižšiu účinnú dávku, ktorú sa veľmi rýchlo po odznení symptómov odporúča postupne znižovať a liek vysadiť. Vždy je potrebné dbať na užívateľský komfort pacienta – preferovať lieky podávané v jednej dennej dávke a v najlepšie tolerovanej liekovej forme.
Časopis The New England Journal of Medicine uverejnil 29. novembra 2022 prácu, ktorá referuje o ďalšej nádejnej liečbe Alzheimerovej choroby lecanemabom. Pomerne nedávno americký Úrad pre kontrolu potravín a liečiv (FDA) schválil liečbu ACH monoklonálnou protilátkou aducanumabom, čo vyvolalo najmä kvôli jeho cene veľmi rozporuplné reakcie a FDA vydala rozhodnutie o podmienečnej registrácii prípravku. V júni 2022 vyšiel v časopise Science (ale aj v iných odborných časopisoch) článok, ktorý spochybňuje závery zásadnej práce na poli ACH autora Sylviana Lesné, že za Alzheimerovu chorobu môže hromadenie amyloidu (Aβ soluble protofibrils) spolu s tau proteínom, a ktorý označuje uvedenú prácu za zmanipulovaný podvrh. O skutočnosti, že ACH predstavuje veľký a dlho riešený a nevyriešený problém, nemožno pochybovať. Možno zo znalostí predchádzajúcich neúspešných pokusov liečiť ACH sa už staviame k novým skúmaným prípravkom so značnou skepsou.
Spomínaná práca (Van Dyck et al., 2022) bola uverejnená v The New England Journal of Medicine. Do citovanej štúdie (fázy III) bolo zaradených 1 795 účastníkov, z ktorých 898 bolo randomizovaný k podávaniu lecanemabu a 897 k podávaniu placeba. Priemerné skóre CDR-SB (Clinical Dementia Rating–Sum of Boxes) na začiatku bolo približne 3,2 v oboch skupinách. Priemerná zmena od počiatočnej hodnoty po 18 mesiacoch bola 1,21 u lecanemabu a 1,66 u placeba (HR -0,45; 95% CI -0,67 až -0,23; p < 0,001).
V podskupinách danej štúdie zahŕňajúcich 698 účastníkov došlo k väčšiemu zníženiu amyloidnej záťaže mozgu u lecanemabu než u placeba (HR -59,1 centiloidů; 95% CI -62,6 až -55,6). Ďalšie priemerné rozdiely medzi týmito dvomi skupinami v zmene oproti východzej hodnote v prospech lecanemabu boli nasledujúce: pre skóre ADAS-cog 14 (Alzheimer’s Disease Assessment Scale) -1,44 (95% CI -2,27 až -0,61; p < 0,001); pre ADCOMS (Alzheimer’s Disease Composite Score) -0,050 (95% CI -0,074 až -0,027; p < 0,001) a pre skóre ADCS-MCIADL (Alzheimer’s Disease Cooperative Study–Activities of Daily Living Scale for Mild Cognitive Impairment) 2,0 (95% CI 1,2-2,8; p < 0,001).
Nežiaduce účinky (podobné ako u aducanumabu): lecanemab viedol k reakciám súvisiacim s infúziou u 26,4 % účastníkov a k abnormalitám zobrazení súvisiacimi s amyloidom – k edému alebo efúziám u 12,6 % pacientov.
Lecanemab znížil známky výskytu amyloidu vo včasnej fáze Alzheimerovej choroby a viedol k mierne menšiemu poklesu kognície a funkcie než placebo po 18 mesiacoch. K stanoveniu účinnosti a bezpečnosti lecanemabu vo včasnej fáze Alzheimerovej choroby sú naplánované ďalšie štúdie.
Nové poteciálne antialzheimeriká testované v klinických štúdiách
Inhibítory cholínesteráz – prvým používaným inhibítorom cholínesteráz bol takrin; jeho použitie v klinickej praxi komplikovala jeho toxicita (hepatotoxita, GIT dyskomfort) a preto bol stiahnutý z trhu. V súčasnosti sa vyvíjajú nové deriváty takrinu a 7-methoxytakrinu, ktoré majú zachovanú terapeutickú účinnosť takrinu, ale sú menej toxické. K takrinu boli navrhnuté ďalšie hybridné molekuly: takrin – flavonoidy, takrin-kumaríny, takrin-troloxové hybridy a deriváty takrin -propargylamínov. Nové zlúčeniny sa intenzívne skúmajú v snahe nájsť menej toxické látky a postihujúce viac patologických mechanizmov ACH.
Zaujímavým inhibítorom cholínesteráz je huperzín A, účinný alkaloid izolovaný z plavúňa Huperzia serrata. Táto látka sa už dlhú dobu používa v tradičnej čínskej medicíne a dostala sa do III. fázy klinického skúšania. U huperzínu A sa popísalo viacero účinkov, okrem neuroprotektívnych a chorobu modifikujúcich účinkov taktiež znižuje excitotoxicitu vyvolanú glutamátom.
Inhibítory monoaminooxidázy B a odvodené hybridné látky – monoaminooxidázy (MAO) sú enzýmy zodpovedné za deamináciu monoamínov; existujú v 2 izoformách (MAO-A, MAO-B), ktoré sa odlišujú distribúciou v tkanivách a bunkách, špecificitou pre substráty a inhibítory. Vysoká aktivita MAO-B môže viesť k zvýšenej tvorbe kyslíkových radikálov. Selegilín a rasagilín sú ireverzibilné inhibítory selektívne k MAO-B a používané na liečbu Parkinsonovej choroby. Ich nové deriváty boli charakterizované ako duálne inhibítory ACHE a MAO. Takrin – selegilínové hybridy boli syntetizované a hodnotené ako multifunkčné inhibítory cholínesteráz a MAO-A/B.
Látky znižujúce tvorbu β-amyloidu – najväčšia skupina novo vyvíjaných látok je cielená na patologický Aβ. Tento peptid vzniká z amyloidového prekurzorového proteínu (APP), transmembránového proteínu, ktorý hrá dôležitú úlohu v neuronálnom vývoji. APP je štiepený činnosťou sekretáz. α-sekretáza štiepi APP za fyziologických podmienok, vzniknutý peptid s dĺžkou 26 aminokyselín je solubilný a prechádza cez bunkové membrány. β-sekretáza a γ-sekretáza sú zodpovedné za vznik patologického Aβ, ktorý sa s obsahom 40 – 42 aminokyselín stáva nesolubilný, agreguje a tvorí amyloidové plaky. Nové látky redukujúce tvorbu patologického Aβ sú inhibítory β-sekretáz (BACE1), inhibítory a modulátory γ-sekretáz a taktiež aktivátory (enhancery) α-sekretáz. Vývoj inhibítorov β– a γ-sekretáz je komplikovaný nutnosťou prestupu cez hematoencefalickú bariéru a faktom, že sekretázy štiepia okrem Aβ celý rad substrátov. Dôležitým substrátom γ-sekretázy je Notch proteín, ktorý reguluje bunkovú proliferáciu, diferenciáciu a rast buniek. Vďaka narušenej funkcii Notch proteínu boli zastavené klinické štúdie skúšajúce neselektívne inhibítory γ-sekretáz, ktoré vykazovali mnoho nežiaducich účinkov vrátane hematotoxicity, GIT ťažkostí, kožných reakcií a zmien farby vlasov. Druhá generácia selektívnych inhibítorov γ-sekretáz (tzv. „Notch šetriace“ inhibítory, napr. begacestat) bola vyvinutá s lepším bezpečnostným profilom, napriek tomu výsledky klinických štúdií testujúcich inhibítory/modulátory γ-sekretáz nie sú príliš nadejné. Zaujímavejšími látkami sa zdajú byť inhibítory β−sekretáz. Prvými skúšanými inhibítormi β-sekretáz boli látky používané ako perorálne antidiabetiká pioglitazon a rosiglitazon. Tieto látky stimulujú PPARγ, jadrový receptor, ktorý sa podiela na protizápalových účinkoch, znižuje toxicitu Aβ a zvyšuje tvorbu antiapoptického faktora Blc-2. V súčasnosti sú v III. fáze skúšania tri BACE1 inhibítory (verubecestat, AZD3293, E2609), ďalšie nové molekuly sú intenzívne syntetizované a predklinicky skúšané.
Taktiež sa skúša niekoľko látok (bryostatin-1, exebryl-1), ktoré stimulujú aktivitu α-sekretázy, zvýšenie aktivity tohoto enzýmu môže znížiť produkciu Aβ a zvýšiť tvorbu solubilného Aβ. Tento terapeutický smer sa nezdá byť perspektívny.
Aktívna imunizácia znamená vakcináciu príslušným antigénom s cieľom vytvorenia vlastnej imunitnej odpovede organizmu. Namiesto tvorby aktívnych protilátok ale môže imunitný systém v starobe reagovať neadekvátne a autoimunitne. Klinická štúdia, ktorá skúšala prvú aktívnu vakcínu proti Aβ, bola zastavená kvôli nedostatočnej imunologickej odpovedi a mnohým nežiaducim účinkom (u 6 % pacientov sa prejavili závažné nežiaduce účinky, vrátane aseptických meningoencefalitíd). Aktívna imunoterapia proti Aβ sa skúša u pacientov s prodromálnymi symptómamy ACH.
Pasívna imunizácia zatiaľ dosahuje najväčšie úspechy. V klinických štúdiách boli hodnotené štyri monoklonálne protilátky (solanezumab, crenezumab, gantenerumab, aducanumab), ktoré sú cielené na agregovaný Aβ. Výhodou pasívnej imunoterapie je nižšie percento nežiaducich účinkov. Na druhej strane táto terapia vyžaduje opakované podávanie protilátok v infúziách, presný výber cieľov pre antigény, vyvolanie imunitnej reakcie po aplikácii protilátky a prestup cez hematoencefalickú bariéru.
Intravenózne imunoglobulíny (IVIG) sú úzko spojené s pasívnou imunizáciou. Zmes IVIG obsahuje polyklonálne protilátky získané od darcov krvi a malú frakciu protilátok namierenú priamo proti Aβ. IVIG sa pomerne dlhú dobu používali u malého počtu pacientov k off-label liečbe ACH. Predpokladalo sa, že IVIG zvyšujú clearance Aβ a znižujú synaptickú toxicitu spôsobenú Aβ. Avšak po úvodných 2 pilotných štúdiách III. fázy sa ďalšie skúšanie zastavilo, nakoľko sa nepreukázala účinnosť IVIG v porovnaní s placebom.
Plazmaferéza je ďalšou technikou, ktorá môže znížiť koncentráciu Aβ v krvi a tým nepriamo ovplyvňovať i koncentrácie v likvore. Jedna z prebiehajúcich štúdií kombinuje aplikáciu IVIG s výmenou plazmy.
Terapia zameraná na tau proteín – fyziologicky sa tau proteín viaže na tubulín a stabilizuje mikrotubuly. U pacientov s ACH dochádza k jeho hyperfosforylácii, fosforylovaný tau proteín agreguje a vytvára vo vnútri buniek neurofibrilárne klbká. Inovatívna terapia sa snaží modulovať fosforyláciu tau proteínu, brániť agregácii a zlepšovať degradáciu tau proteínu. Prvý z prístupov je založený na nevyváženej aktivite proteinkináz (glykogén syntáza kináza-3, GSK- 3) a fosforyláz. Známe inhibítory GSK-3 v psychiatrii používané ako stabilizátory nálady, lítium a valproát, znižujú fosforyláciu tau proteínu a pôsobia neuroprotektívne. Lítium sa skúšalo v malej štúdii a podávalo sa pacientom s miernou progresiou ACH, avšak nepreukázal sa jeho účinok na kogníciu. Valproát znižoval incidenciu agitovanosti a psychóz, ale taktiež neovplyvnil kognitívne funkcie. Skúšanie nového inhibítora GSK-3 tideglusidu bolo v II. fáze prerušené, nakoľko nebol preukázaný jeho terapeutický účinok. Nádejnou zlúčeninou je zatiaľ LMTM, ktorá sa dostala do III. fázy klinických štúdií. LMTM je derivátom metylénovej modrej a účinkuje ako inhibítor hyperfosforylácie tau proteínu. Táto látka preukázala dobrú biologickú dostupnosť a znášanlivosť. Aktívna imunizácia je založená na vyvolaní imunitnej odpovede proti patologickým formám tau proteínu. Prvé testované vakcíny vykazovali výraznú neurotoxicitu, tá sa obmedzila u AAdvac-1 vakcíny.
Serotonínergné látky – serotonín je nepriamo zahrnutý v patofyziológii neurodegeneratívnych ochorení, serotonínové 5-HT6 receptory sú zodpovedné za kognitívne procesy a pamäť. Blokáda 5-HT6 receptorov zvyšuje uvoľňovanie acetylcholínu do synaptickej štrbiny a zlepšuje cholinergnú transmisiu. Antagonisti 5-HT6 receptorov sa skúšajú ako perspektívne liečivá na symptomatickú liečbu ACH. Idalopirdin sa testuje v kombinácii s donepezilom. Je zatiaľ otázne, či za úspechom novej molekuly nestojí súčasné podávanie inhibítorov AChE.
Agonisti nikotínových receptorov – skúšal sa vareniklín, ktorý účinkuje agonisticky na nikotínové a serotonínové 5-HT3 receptory. Toto liečivo, ktoré sa už používa pri odvykaní od fajčenia, nepreukázalo pozitívny efekt na kognitívne funkcie. Derivát enceniklín sa skúšal, ale štúdia bola ukončená na konci roku 2016. Enceniklín nenaplnil predpokladané výstupy a nebol dostatočne účinný.
Antagonisti receptorov pre konečné produkty pokročilej glykácie (rAGEs) AGEs (advanced glycation end products) sú konečnými produktami reakcie medzi voľnými aminoskupinami proteínov, lipidov a sacharidov. Tieto látky majú svoju úlohu v patogenéze chronických ochorení vrátane neurodegeneratívnych. Po väzbe na bunkové receptory AGEs vyvolávajú sled reakcií, ktoré môžu viesť k vzniku zápalu, v neurónoch taktiež sprostredkovávajú toxicitu Aβ oligomérov. Azeliragon pôsobí ako antagonista rAGEs a bol pôvodne vyvíjaný na liečbu diabetickej neuropatie. Od roku 2013 je azeliragon testovaný na liečbu ACH.
Liečivá interagujúce s mitochondriálnymi enzýmami – v bunkách oligoméry Aβ interagujú s organelami, mitochondriálnymi proteínmi a enzýmami, konkrétne s enzýmom amyloid beta viažucim alkohol dehydrogenázou (ABAD, syn. HSD10). Z týchto dôvodov je ovplyvnenie mitochondriálnych funkcií ďalším z prístupov liečby ACH. Frentizol, ktorý sa používa ako imunosupresívum, sa identifikoval ako inhibítor Aβ-ABAD interakcie; jeho ďalšie deriváty a analógy sa vyvíjajú a ďalej testujú.
Neutrofíny – znížené koncentrácie neurotrofínu BDNF (brain derived neurotrophic factor) sa zistili u pacientov s ACH. Prežitie cholinergných neurónov závisí na NGF (nerve growth factor). Je popísaná súvislosť medzi dysbalanciou NGF, aktiváciou amyloidogénnej cesty a neurodegenerácie pri ACH.
Látky ovplyvňujúce zápalové procesy – jedna z hypotéz ACH je založená na zápalových reakciách. Vďaka tejto hypotéze sa testovali nesteroidné antiflogistiká ako potenciálne liečivá na liečbu ACH. Hodnotili sa naproxen, lornoxikam a rofekoxib, u všetkých uvedených liečiv boli klinické štúdie ukončené bez pozitívnych výsledkov.
Látky s rôznym mechanizmom účinku – nilvadipin je antagonista kalciových kanálov a indikuje sa na liečbu hypertenzie. Okrem toho sa zistili jeho pozitívne účinky na kogníciu a prebiehajú multicentrické štúdie u pacientov s ľahkou a stredne ťažkou formou ACH. Statíny okrem zníženia hladín cholesterolu vykazujú pleiotropné účinky. Názory na účinky statínov pri ACH sa rôznia, prebiehajú štúdie s atorvastatínom a simvastatínom.
3. Nežiaduce účinky
Ak sa manifestujú akútne nežiaduce účinky sú rovnaké pre všetky ACHE-I – tzv. class effects. Sú navodené zvýšenou centrálnou cholinergnou aktivitou v area postrema hypotalamu. Jednoznačne dominujú gastrointestinálne nežiaduce účinky. Výskyt nežiaducich účinkov v priebehu akútnej fázy liečby možno znížiť taktiež podávaním liečiv s jedlom alebo krátko po jedle.
Spektrum nežiaducich účinkov, ktoré sa vyskytujú v priebehu dlhodobej fázy liečby ACH je špecifické pre jednotlivé ACHE-I (tzv. non-class related). Uvedená odlišnosť je spôsobená tým, že na ich výskyte sa uplatňuje okrem centrálnej i periférna cholinergná aktivita. Významný vplyv má taktiež blokáda jednotlivých izoforiem cholínesteráz, predovšetkým G1, G2 a G4. Uvedené izoformy sa líšia chemickou štruktúrou a topografickým rozmiestnením v CNS a na periférii. Z pohľadu dnešných poznatkov je z terapeutického hľadiska najdôležitejšia blokáda izoformy G1. Tá sa nachádza preferenčne v kortexe, hypokampe a amygdale, teda v tých oblastiach CNS, ktoré sú pre rozvoj ACH najdôležitejšie. Masívna blokáda je terapeuticky žiaduca, má ale za následok vyšší výskyt gastrointestinálnych nežiaducich účinkov v akútnej fáze liečby, hlavne pri rýchlom zvyšovaní dávky. Menej špecifický terapeutický efekt má blokáda G4 izoformy. Tá sa vďaka vyššiemu zastúpeniu v medula oblongata, mozgovom kmeni a nucleus caudatus podieľa na ovplyvnení spánku, na vzniku možných kardiovaskulárnych a extrapyramídových NÚ. G2 izoforma je lokalizovaná prevažne periférne. Vplyv na kognitívne funkcie je relatívne malý, negatívne sa môže uplatniť v rozvoji muskulárnych NÚ.
Nežiaduce účinky celej skupiny inhibítorov cholínesteráz: zvýšením cholínergickej aktivity môžu viesť k bradykardii, zvýšenej sekrécii žalúdočnej kyseliny a zvýšenej motilite gastrointestinálneho traktu. Najčastejšími nežiaducimi účinkami sú gastrointestinálne symptómy (nauzea, hnačka, anorexia), ktoré môžu limitovať používanie týchto liekov. Sú zvyčajne miernej až strednej intenzity, od dávky závislé, obvykle prechodné a málokedy vedú k prerušeniu liečby. Možno im do veľkej miery predísť pomalšou titráciou dávok.
Vzhľadom k nežiaducim účinkom sú hlavnými kontraindikáciami použitia inhibítorov cholínesteráz bradyarytmie, aktívny zápal žalúdočnej alebo črevnej sliznice a nadmerná sekrécia slizníc najmä dolných dýchacích ciest (všetky tieto poruchy môžu byť potenciálne exacerbované či zhoršené zvýšením periférneho cholínergického tonusu).
Celkovo majú inhibítory cholínesteráz výhodu nízkej hepatotoxicity a malého potenciálu liekových interakcií.
V dôsledku farmakodynamických liekových interakcií môže nastať potenciácia odpovede na myorelaxanciá sukcinylcholínového typu, používané pri anestéze (vrátane anestézy pred ECT), aditívne efekty s inými liekmi, ktoré znižujú srdcovú frekvenciu, antagonistické efekty s anticholínergickými liekmi.
- Memantín
Je obvykle veľmi dobre tolerovaný, nežiaduce účinky sú zriedkavé (s výskytom takmer na úrovni placeba) a obvykle miernej intenzity (najčastejšie v štúdiách boli závraty, cefalea, obstipácia a ospalosť). Nežiaduce účinky sa v klinických štúdiách nelíšili signifikantne od placeba. Častejšie ako u placeba sa vyskytovali: cefalea, halucinácie, zmätenosť, závraty a únava. Zriedkavejšie boli: úzkosť, zvýšený svalový tonus, zvracanie, cystitída, zvýšené libido. Tieto príznaky sú mierne a zväčša klinicky nezávažné. Liečivo je všeobecne dobre tolerované. Liečba predávkovania so symptómami: nepokoj, psychóza, zrakové halucinácie, kŕčová pohotovosť, ospalosť až bezvedomie, má byť symptomatická. Medzi veľmi časté a časté nežiaduce účinky inhibítorov acetylcholínesteráz zaraďujeme:
- gastrointestinálne problémy – hnačky, nauzea, vracanie, anorexia Ak sú nežiaduce účinky závažné a vedú k výraznému zníženiu hmotnosti, je možné liek užívať po jedle alebo s antiemetikom. Na otestovanie tolerancie a klinickej účinnosti predpísaného lieku sa odporúča trojmesačné hodnotiace obdobie. Ak pacient netoleruje účinnú dávku alebo liečba nie je účinná, mala by sa zvážiť iná alternatíva. V prípade, že sa počas liečby iAChE vyskytne nevoľnosť/vracanie, môže sa predpísať domperidón alebo dlhodobo pôsobiaci metoklopramid. Domperidón je liek prvej voľby, pretože neprechádza cez hematoencefalickú bariéru a nemá anticholinergné vedľajšie účinky. Mal by sa užívať pravidelne trikrát alebo štyrikrát denne počas 3 až 4 dní. Potom by sa dávka mala znížiť a prerušiť spolu so zmiernením nežiaducich účinkov. Z voľnopredajných liečiv môžeme pacientovi v prípade potreby ponúknuť loperamid. Dávka a frekvencia sa zvyčajne titrujú, až kým nenastane kontrola nežiaducich účinkov. Dlhodobé alebo príliš vysoké dávky loperamidu môžu spôsobiť zápchu.
- CNS problémy – bolesti hlavy, únava, nespavosť, závraty, halucinácie, agitovanosť, agresivita,
- iné – svalové kŕče, inkontinencia moču.
Zmienené nežiaduce účinky sú zväčša prechodné a ak sa vyskytnú, malo by sa v liečbe pokračovať, pretože sa v krátkej dobe od začatia užívania lieku predpokladá ich vymiznutie. Medzi veľmi časté a časté nežiaduce účinky memantínu zaraďujeme:
- CNS problémy – závraty, bolesti hlavy, zmätenosť, halucinácie a únava, Ak je pacient unavený, môže byť užitočné krátke zdriemnutie v popoludňajších hodinách a lieky by sa mali užívať v noci na uľahčenie spánku.
- KVS problémy – hypertenzia,
- iné – zápcha, dyspnoe.
Návštevu lekára je potrebné pacientovi odporučiť, ak sú nežiaduce účinky iAChE a memantínu závažné, ak sa objavia príznaky ako ťažkosti s močením, zhoršenie astmy, CHOCHP či kardiovaskulárne symptómy.
4. Interakcie
Je potrebné si uvedomiť, že pri liečbe ACH sa zameriavame na špecifickú populáciu pacientov. Nakoľko ide o ľudí vo vyššom veku, ktorí vo väčšine prípadov okrem demencie trpia aj ďalšími najmä somatickými ochoreniami. Z toho vyplýva aj riziko odlišnej reaktivity organizmu na štandardne podané liečivo. Druhým nemenej významným rizikom je možnosť manifestácie dôsledkov liekových interakcií liečiv, ktoré títo polymorbidní pacienti často užívajú.
4.1 Farmakokinetické interakcie
- Donepezil
Donepezil a ktorýkoľvek z jeho metabolitov neinhibuje metabolizmus teofylínu, warfarínu, cimetidínu alebo digoxínu. Metabolizmus donepezilu nie je ovplyvnený súbežným podávaním digoxínu alebo cimetidínu.
Štúdie in vitro preukázali, že izoenzýmy 3A4 a v menšej miere aj 2D6 cytochrómu P450 sa zúčastňujú metabolizmu donepezilu. Štúdie liekových interakcií ukazujú, že ketokonazol a chinidín, inhibítory CYP 3A4, a 2D6 v tomto poradí, inhibujú metabolizmus donepezilu. Preto tieto a iné inhibítory CYP3A4, ako je itrakonazol a erytromycín, a inhibítory CYP2D6, ako je fluoxetín, môžu inhibovať metabolizmus donepezilu. V štúdii na zdravých dobrovoľníkoch zvýšil ketokonazol stredné koncentrácie donepezilu asi o 30 %.
Induktory enzýmov, ako rifampicín, fenytoín, karbamazepín a alkohol môžu znižovať hladiny donepezilu. Keďže rozsah inhibičného alebo indukčného účinku nie je známy, treba takéto kombinácie liekov používať s opatrnosťou.
Súčasné podávanie donepezilu (5 mg/deň) s cimetidínom (800 mg/ deň) po dobu jedného týždňa viedlo k zvýšeniu maximálnych plazmatických koncentrácií a AUC donepezilu. Zvýšenie plazmatických koncentrácií donepezilu bolo zaznamenané pri súčasnom užívaní chinidínu a azolových antimykotík najmä ketokonazolu (200 mg/kg) a to až o 23 – 30 % ak bol ketokonazol podávaný v čase ustálených plazmatických hladín donepezilu. Avšak pozorované zvýšenie hladín donepezilu v dôsledku inhibície hepatálnych enzýmov je omnoho nižšie ako očakávané zvýšenie koncentrácií iných súčasne užívaných liečiv, ktoré sa biotransformujú rovnakou cestou.
- Galantamín
Na eliminácii galantamínu sa podieľajú viaceré metabolické cesty a renálna exkrécia. Možnosť klinicky závažných interakcií je nízka. Avšak výskyt signifikantných interakcií môže byť v jednotlivých prípadoch klinicky závažný.
Súbežné podávanie s jedlom spomaľuje rýchlosť absorpcie galantamínu, ale neovplyvňuje rozsah absorpcie. Kapsuly s predĺženým uvoľňovaním galantamínu sa odporúčajú užívať spolu s jedlom, aby sa minimalizovali cholinergné vedľajšie účinky.
Tabuľka č. 1: Potenciálne farmakokinetické interakcie pri liečbe
| ACHE-I Inhibítory CYP2D6 | |
| amitriptylín | cimetidín |
| fluoxetín | kodeín |
| paroxetín | metoprolol |
| amiodaron | propafenón |
| Inhibítory CYP3A4 | |
| amitriptylín | grapefruitova šťava |
| fluoxetín | itrakonazol |
| paroxetín | ketokonazol |
| fluvoxamín | klaritromycín |
| metoprolol | |
| cimetidín | propafenón |
| chinidín | metronidazol |
| diltiazem | |
| Induktory CYP | |
| barbituráty | karbamazepín |
| dexametazón | rifampicín |
| fenytoín | |
Interakčné štúdie preukázali zvýšenie biologickej dostupnosti galantamínu približne o 40 % počas súbežného podávania paroxetínu (silný inhibítor CYP2D6), o 30 % počas súbežnej liečby ketokonazolom (inhibítor CYP3A4) a o 12 % počas súbežnej liečby erytromycínom (inhibítor CYP3A4). Na začiatku liečby silnými inhibítormi CYP2D6 (napr. chinidín, paroxetín alebo fluoxetín) alebo CYP3A4 (napr. ketokonazol alebo ritonavir) sa preto u pacientov môžu častejšie vyskytovať cholinergné nežiaduce reakcie, hlavne nauzea a vracanie. Za týchto okolností sa na základe znášanlivosti môže zvážiť zníženie udržiavacej dávky galantamínu.
- Rivastigmín
V klinických štúdiách sa nepozorovala farmakokinetická interakcia medzi perorálne podaným rivastigmínom a digoxínom, warfarínom, diazepamom alebo fluoxetínom. Perorálne podanie rivastigmínu neovplyvňuje predĺženie protrombínového času vyvolané warfarínom. Po súčasnom podaní digoxínu a perorálnom podaní rivastigmínu sa nepozorovali nepriaznivé účinky na vedenie vzruchov v srdci.
Súčasné podávanie rivastigmínu s bežne predpisovanými liečivami, napr. antacidami, antiemetikami, antidiabetikami, centrálne účinkujúcimi antihypertenzívami, blokátormi kalciových kanálov, látkami s inotropným účinkom, liekmi na liečbu angina pectoris, nesteroidnými protizápalovými liekmi, estrogénmi, analgetikami, benzodiazepínmi a antihistaminikami, sa nespájalo so zmenou kinetiky rivastigmínu alebo zvýšeným rizikom klinicky významných nepriaznivých účinkov.
Vzhľadom na metabolizmus rivastigmínu sú nepravdepodobné metabolické liekové interakcie, hoci rivastigmín môže inhibovať metabolizmus iných látok sprostredkovaný butyrylcholínesterázou.
- Memantín
Memantín, antagonista N-metyl-D-aspartátového (NMDA) receptora, podávaný 2 dni v dávke 10 mg jedenkrát denne a následne 12 dní v dávke 10 mg dvakrát denne, nemal žiaden vplyv na farmakokinetiku galantamínu (galantamín kapsuly s predĺženým uvoľňovaním 16 mg jedenkrát denne) v rovnovážnom stave.
Terapeutické dávky galantamínu 24 mg/deň nemali žiaden vplyv na kinetiku digoxínu, hoci môžu nastať farmakodynamické interakcie.
Terapeutické dávky galantamínu 24 mg/deň nemali žiaden vplyv na kinetiku ani na protrombínový čas warfarínu.
Zvýšenie plazmatických hladín memantínu možno očakávať pri súčasnom podávaní cimetidínu, ranitidínu, prokaínamidu, chinidínu. Naopak zníženie koncentrácií v plazme sa zaznamenalo počas užívania hydrochlorotiazidu.
4.2 Farmakodynamické interakcie
Z hľadiska dlhodobej liečby je najbezpečnejšia blokáda G1 izoformy ACHE, najmenej potrebnou, a to i z terapeutického hľadiska, je blokáda G2. V tomto kontexte je potrebné si uvedomiť afinitu jednotlivých ACHE-I voči izomérom ACHE. Rivastigmín vykazuje vysokú selektivitu voči G1. Donepezil inhibuje čiastočne G1, viac G2 a G4. Galantamín inhibuje G2 a G4.
Podávaním ACHE-I dochádza k zvýšeniu dostupnosti acetylcholínu, z čoho vyplýva zvýšenie rizika manifestácie farmakodynamických interakcií s liečivami, ktoré ovplyvňujú cholinergný prenos. Potenciálne rizikové je i podávanie liečiv s bradykardizujúcim účinkom, ktoré môžu viesť k SA bloku, AV blokáde a nakoniec až k náhlej smrti. Rizikovým môže byť aj súčasné podávanie liečiv, ktoré akcelerujú gastrointestinálne symptómy, a tým s bronchokonstrikčnými účinkami (hlavne u rizikových pacientov). Vzhľadom k pomerne krátkym a limitovaným klinickým skúsenostiam je možné, že niektoré potenciálne interakcie ešte môžu byť popísané.
Donepezil má potenciál interferovať s liekmi s anticholinergickou aktivitou. Tiež existuje možnosť synergickej aktivity so súbežnou liečbou zahŕňajúcou lieky ako sukcinylcholín, iné nervovosvalové blokátory alebo cholinergické agonisty alebo beta-blokátory, ktoré majú účinok na srdcový prevod.
Pomerne často sa môžeme stretnúť so súčasným podávaním donepezilu spoločne s antipsychotikami. Avšak v tejto súvislosti neboli doteraz popísané žiadne klinicky významné interakcie.
Kvôli svojmu mechanizmu účinku sa galantamín nemá podávať súbežne s inými cholínomimetikami (ako je ambenónium, donepezil, neostigmín, pyridostigmín, rivastigmín alebo systémovo podávaný pilokarpín).
Galantamín má schopnosť antagonizovať účinok anticholínergík. V prípade, ak by došlo k náhlemu prerušeniu podávania anticholínergika ako je atropín, existuje možné riziko zosilnenia účinku galantamínu.
Tak ako sa očakáva u cholínomimetík, je možná farmakodynamická interakcia s liekmi, ktoré významne znižujú srdcovú frekvenciu, ako sú digoxín, beta-blokátory, niektoré blokátory vápnikových kanálov a amiodarón. Opatrnosť je potrebná aj pri podávaní liekov s potenciálom vyvolať torsades de pointes. V takých prípadoch je potrebné zvážiť vyšetrenie EKG.
Galantamín ako cholínomimetikum pravdepodobne zosilní svalovú relaxáciu sukcinylcholínového typu počas anestézie, obzvlášť v prípadoch deficitu pseudocholínesterázy.
Tabuľka č. 2: Potenciálne farmakodynamické interakcie pri liečbe ACHE-I
| Bradykardizujúce liečivá |
|
| Liečivá zvýrazňujúce gastrointestinálne príznaky |
|
| Liečivá s potenciálom bronchokonstrikcie |
|
- Rivastigmín
Rivastigmín ako inhibítor cholínesterázy môže počas anestézie zvýšiť účinky myorelaxancií sukcinylcholínového typu. Pri výbere anestetík sa odporúča opatrnosť. Ak je to potrebné, možno uvážiť prípadnú úpravu dávky alebo dočasné prerušenie liečby.
Vzhľadom na jeho farmakodynamické účinky a možné aditívne účinky sa rivastigmín nemá podávať súčasne s inými cholínomimetikami. Rivastigmín môže ovplyvniť účinnosť anticholínergných liekov (napr. oxybutinínu, tolterodínu).
Aditívne účinky vedúce k bradykardii (ktorá môže mať za následok synkopu) boli hlásené pri kombinovanom použití rôznych betablokátorov (vrátane atenololu) a rivastigmínu. Predpokladá sa, že kardiovaskulárne betablokátory sa spájajú s najväčším rizikom, ale zaznamenali sa aj hlásenia o pacientoch, ktorí používali iné betablokátory. Preto je potrebné postupovať opatrne, keď sa rivastigmín kombinuje s betablokátormi a tiež s inými látkami, ktoré vyvolávajú bradykardiu (napr. antiarytmikami triedy III, blokátormi kalciových kanálov, srdcovými glykozidmi, pilokarpínom).
Keďže bradykardia predstavuje rizikový faktor výskytu torsades de pointes, kombináciu rivastigmínu s liekmi, ktoré môžu vyvolať torsades de pointes, ako sú antipsychotiká, napr. niektoré fenotiazíny (chlórpromazín, levomepromazín), benzamidy (sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, veraliprid), pimozid, haloperidol, droperidol, cisaprid, citalopram, difemanil, erytromycín i.v., halofantrín, mizolastín, metadón, pentamidín a moxifloxacín, je potrebné starostlivo pozorovať a môže byť tiež potrebné klinické sledovanie (EKG).
- Memantín+NMDA antagonisti
Dajú sa predpokladať nežiaduce liekové interakcie memantínu s liekmi účinkujúcimi na NMDA receptory – amantadín (riziko farmakotoxickej psychózy), ketamín, dextrometorfán. Mechanizmus účinku NMDA antagonistov môže v liekovej interakcii zosilniť účinnosť L-dopy, dopamínergických agonistov a anticholinergík. Znížený účinok možno očakávať pri súčasnom podávaní barbiturátov, neuroleptík. Tak isto je potrebné myslieť na interakcie s myorelaxanciami s úpravou dávkovania.
Opatrnosť pri podávaní memantínu sa odporúča u stavov po akútnom infarkte myokardu, pri dekompenzovanom kongestívnom zlyhávaní srdca a nekontrolovanej hypertenzii.
5. Poznámky pre klinickú prax
Liečba ACH má dve fázy – titračnú (akútnu) a dlhodobú (terapeutickú). Obe fázy sa líšia výskytom a charakterom nežiaducich účinkov, čím dochádza k zvýrazneniu rozdielnosti jednotlivých ACHE-I z hľadiska znášanlivosti a bezpečnosti.
Cieľom prvej fázy je dosiahnutie predpokladanej základnej terapeutickej dávky, v druhej sa táto dávka podáva dlhodobo, prípadne sa ďalej upravuje. Základný titračný interval pri podávaní ACHE-I je 4 týždne. Titrácia je nevyhnutná počas liečby rivastigmínom a galantamínom, a to hlavne z dôvodu zníženia výskytu nežiaducich gastrointestinálnych účinkov. Pri zvýšení úvodnej dávky až po 4 týždňoch je ich výskyt minimalizovaný v porovnaní so skorším navýšením dávky, súčasne je už dosiahnutá základná terapeutická dávka liečiva. U donepezilu nie je titrácia nevyhnutná, avšak pri zvýšení dávky na dvojnásobok až po 4 týždňoch liečby možno pozorovať nižší výskyt nežiaducich účinkov ako pri okamžitom podaní cieľovej dávky liečiva.
Ak sa manifestujú akútne nežiaduce účinky sú rovnaké pre všetky ACHE-I – tzv. class effects. Sú navodené zvýšenou centrálnou cholinergnou aktivitou v area postrema hypotalamu. Jednoznačne dominujú gastrointestinálne nežiaduce účinky. Výskyt nežiaducich účinkov v priebehu akútnej fázy liečby možno znížiť taktiež podávaním liečiv s jedlom alebo krátko po jedle.
Spektrum nežiaducich účinkov, ktoré sa vyskytujú v priebehu dlhodobej fázy liečby ACH je špecifické pre jednotlivé ACHE-I (tzv. non-class related). Uvedená odlišnosť je spôsobená tým, že na ich výskyte sa uplatňuje okrem centrálnej i periférna cholinergná aktivita. Významný vplyv má taktiež blokáda jednotlivých izoforiem cholínesteráz, predovšetkým G1, G2 a G4. Uvedené izoformy sa líšia chemickou štruktúrou a topografickým rozmiestnením v CNS a na periférii. Z pohľadu dnešných poznatkov je z terapeutického hľadiska najdôležitejšia blokáda izoformy G1. Tá sa nachádza preferenčne v kortexe, hypokampe a amygdale, teda v tých oblastiach CNS, ktoré sú pre rozvoj ACH najdôležitejšie. Masívna blokáda je terapeuticky žiaduca, má ale za následok vyšší výskyt gastrointestinálnych nežiaducich účinkov v akútnej fáze liečby, hlavne pri rýchlom zvyšovaní dávky. Menej špecifický terapeutický efekt má blokáda G4 izoformy. Tá sa vďaka vyššiemu zastúpeniu v medula oblongata, mozgovom kmeni a nucleus caudatus podieľa na ovplyvnení spánku, na vzniku možných kardiovaskulárnych a extrapyramídových NÚ. G2 izoforma je lokalizovaná prevažne periférne. Vplyv na kognitívne funkcie je relatívne malý, negatívne sa môže uplatniť v rozvoji muskulárnych NÚ.
Z hľadiska interdisciplinárneho sú ACHE-I pomerne bezpečné liečivá. Manifestácia ich NÚ je pomerne nízka. K zvýraznenie NÚ môže dôjsť v niektorých rizikových situáciách. Nakoľko sa jednotlivé ACHE-I líšia niektorými charakteristikami je potrebné obzvlášť u rizikových pacientov správne indikovať liečivo a monitorovať prípadné riziká:
- opatrnosť je potrebná u pacientov so sklonom k bradyarytmii (sick sinus syndróm, AV blokáda), u tejto skupiny chorých je vhodné indikovať rivastigmín,
- veľká opatrnosť je potrebná pri súčasnom užívaní bradykardizujúcich liečiv (antiarytmiká),
- vhodné je pravidelné monitorovanie EKG (s dôrazom na sledovanie bradykardií, predĺženia intervalu PQ, QRS),
- v priebehu akútnej fázy liečby sa môžu manifestovať gastrointestinálne ťažkosti, ktoré je možné zvládnuť správnym dávkovaním, z tohto hľadiska ja najmenej rizikovým donepezil,
- s ohľadom na gastrointestinálny trakt je otázkou užívanie nesteroidových antiflogistík, riziko gastroduodenálneho vredu počas užívania ACHE-I je neveľké, avšak odporúča sa podávanie gastroprotekcie (omeprazol), nevhodná je indikácia cimetidínu, vzhľadom na interakčný potenciál prostredníctvom CYP2D6,
- pacienti s chronickou obštrukčnou chorobou pľúc alebo dekompenzovanou astmou majú sklon k bronchokonstrikcii, preto u nich môžu užívanie ACHE-I sprevádzať komplikácie,
- riziko manifestácie liekových interakcií donepezilu a galantamínu sa zvyšuje pri súčasnom podávaní antimykotík (ketokonazol, itrakonazol) a makrolidových antibiotík (klaritromycín, erytromycín),
- z uvedeného vyplýva, že na základe teoretických predpokladov (farmakologické vlastnosti, stereoselektivita, G1 selektivita) a doterajších klinických skúseností je pri dlhodobom podávaní najbezpečnejším ACHE-I rivastigmín.
Používanie donepezilu sa neskúmalo u pacientov s ťažkou Alzheimerovou demenciou, inými typmi demencie alebo inými typmi poškodenia pamäte (napr. kognitívne zhoršenie spojené s vekom). Donepezil má ako inhibítor cholínesterázy tendenciu zvyšovať svalovú relaxáciu sukcinylcholínového typu počas anestézie.
Z dôvodu svojho farmakologického účinku môžu mať inhibítory cholínesterázy vagotonické účinky na srdcovú frekvenciu (napr. bradykardia). Možnosť tohto účinku môže byť zvlášť dôležitá u pacientov so syndrómom chorého sínusu alebo inými supraventrikulárnymi poruchami srdcového vedenia, ako je sinoatriálna alebo atrioventrikulárna blokáda. Boli hlásené synkopy a záchvaty. Pri vyšetrovaní týchto pacientov treba zvážiť možnosť srdcovej blokády alebo dlhých sínusových páuz.
Pacientov so zvýšeným rizikom tvorby vredov, napr. tých s anamnézou vredovej choroby alebo tých, ktorí súčasne užívajú nesteroidové protizápalové lieky (NSAID), treba sledovať kvôli príznakom. Klinické štúdie však nepreukázali v porovnaní s placebom zvýšenie výskytu choroby peptického vredu alebo gastrointestinálneho krvácania.
Neuroleptický malígny syndróm (NMS) je potenciálne život ohrozujúci stav charakterizovaný hypertermiou, svalovou rigiditou, autonómnou instabilitou, zmeneným duševným stavom a zvýšenými hladinami kreatínfosfokinázy sa veľmi zriedkavo hlásil v súvislosti s donepezilom, predovšetkým u pacientov, ktorí súbežne tiež užívajú antipsychotiká. Ďalšími prejavmi môžu byť myoglobinúria (rabdomyolýza) a akútne renálne zlyhanie. Ak sa u pacienta vyvinú prejavy a príznaky, ktoré naznačujú prítomnosť NMS, alebo ak má vysokú horúčku nevysvetleného pôvodu bez ďalších klinických známok NMS, liečba sa má ukončiť.
Alzheimerova choroba je multifaktoriálne ochorenie, ktorého etiopatogenéza nie je stále úplne vyjasnená. Väčšina vaskulárnych a psychosociálnych faktorov, vrátane faktorov životného štýlu, je veľmi dobre známa. Tieto faktory sú modifikovateľné a veľmi často dobre preventabilné. V rámci primárnej prevencie možno uplatniť širokú škálu opatrení, ktoré môžu nástup a priebeh ochorenia ovplyvniť. V oblasti vaskulárnych rizikových faktorov by mala byť prevencia zameraná predovšetkým na hlavné riziká (artériová hypertenzia, cukrovka, cerebrovaskulárne ochorenia). Hlavným nástrojom je úprava životosprávy. V úprave stravovacích návykov sa odporúča tzv. stredozemská diéta (vysoký príjem cereálií, ovocie, ryby, strukoviny, zeleniny), ktorá je spojená so znížením rizika vyššie uvedených chorôb a celkovej mortality. Diskutabilný je vplyv miernej konzumácie alkoholu, ktorý je všeobecne považovaný za rizikový faktor a toxický pre mozog. Na druhej strane u miernych konzumentov hlavne vína (obsah resveratrolu) môže mať alkohol skôr protektívny efekt na rozdiel od abstinentov alebo výrazných konzumentov. So správnou životosprávou úzko súvisí taktiež dostatočná a vhodná pohybová aktivita. Súčasťou preventívnych opatrení je i snaha o nefajčenie a obmedzenie užívania iných návykových látok.
Primárna prevencia v oblasti psychosociálnych faktorov je zameraná na individuálne vzdelávanie, udržiavanie kondície pamäti čítaním, hrami, lúštením krížoviek, kulturnými aktivitami. Dôležité sú taktiež aktívny pobyt medzi ľuďmi, udržiavanie kontaktov a sociálnych väzieb s rodinou. Prevencia zameraná na extenzívnu sociálnu sieť by mala zahŕňať kvalitné služby, kvalitnú a dostupnú zdravotnú a sociálnu starostlivosť, kvalitné a dostupné ošetrovateľské služby. K nevyhnutným predpokladom účinnej prevencie ACH patrí vzdelávanie a informovanosť verejnosti o tejto problematike a podpora kvalitného výskumu v tejto oblasti. Taktiež včasná diagnóza demencie v štádiu mierneho kognitívneho deficitu či začínajúcej demencie je základným predpokladom na včasné zahájenie liečby a uplatňovanie niektorých preventívnych opatrení s cieľom udržania čo najlepšej kvality života pacienta a jeho rodiny.
Neoddeliteľnou súčasťou primárnej prevencie viacerých predovšetkým infekčných chorôb je očkovanie. Už viac ako 10 rokov sa v odbornom svete diskutuje o možnosti vakcinácie pri ACH, i keď sa v tomto prípade jedná skôr o imunoterapiu, pretože pri klasickej vakcinácii sa aplikuje antigén a organizmus odpovedá tvorbou protilátky. Imunoterapia alebo biologická liečba využíva imunitu organizmu a jej oslabenie alebo posilnenie na liečbu ochorení. Napr. pri génovej terapii sú do mozgu pacientov vpravené geneticky upravené bunky vlastných tkanív, ktoré produkujú tzv. nervový rastový faktor. Vďaka tomu rýchlosť rozvoja demencie u pacientov klesá o polovicu, zatiaľ čo súčasné lieky môžu spomaliť postup demencie iba o 5 %. Do pojmu imunoterapie spadajú i klasické humánne imunologické liečivé prípravky, ako sú vakcíny, toxíny alebo séra. Cieľom vakcinácie pri ACH je ovplyvnenie patologických pôsobkov vznikajúcich z prirodzených proteínov. Informácia o očkovaní proti beta amyloidu je k dispozícii viacero rokov. Očkovanie proti beta amyloidu síce odstránilo patologické plaky tejto bielkoviny, ale nemalo liečebný účinok. Preto sa záujem výskumu presunul na tau proteín. Vakcína AADvac1 sa ukázala ako bezpečná. Tato vakcína indukuje imunitnú odpoveď proti tau proteínu, ktorý aglomeráciou tvorí neurofibrilárne klbká v mozgových bunkách a narušuje tak normálnu funkciu neurónov. Tento fakt sa považuje za jeden z hlavných mechanizmov poruchy kognície pri ACH. Perspektívou vakcinácie pri ACH na prevenciu alebo inhibíciu progresie ochorenia a kognitívneho poklesu je zacielenie na beta amyloid, tak i na tau proteín. Teda vytvoriť dve vakcíny, jednu proti beta amyloidu a druhú proti tau proteínu, alebo vyvinúť duálnu vakcínu, ktorá by pôsobila na oba patologické proteíny simultánne.
Sekundárna prevencia – alzheimerova choroba je charakterizovaná dlhou predklinickou fázou, ktorá prebieha viacero rokov. Uvádza sa, že doba prežitia od prvých príznakov choroby je až 20 rokov, doba prežívania po stanovení diagnózy je 4 – 6 rokov. Priestor na prevenciu je teda dostatočne dlhý, avšak predpokladom je včasná identifikácia rizikových faktorov a včasná diagnostika odhaľujúca predklinickú fázu ochorenia. Rozlíšenie samotného stárnutia, miernej kognitívnej poruchy, ktorá sa často považuje za prodromálne štádium ACH, a ACH nie je jednoduché. Neurodegeneratívne zmeny v mozgu sa obvykle postupne objavujú ešte pred začiatkom typických klinických príznakov. V tomto okamihu je možné využiť zobrazovacie metódy (MR alebo amyloidovú PET). Je možné taktiež detegovať prítomnosť biochemických markerov (beta amyloidu a tau proteínu v sére a mozgomiešnom moku) a sledovať ich dynamiku. Uvedené metódy sa pre svoju náročnosť a nákladnosť využívajú predovšetkým na výzkumné účely.
Prvé informácie o porušení kognitívnych funkcií možno získať z rozhovoru s pacientom, prípadne pohovorom s jeho blízkymi. Počas rozhovoru či odoberaní anamnézy je možné si všimnúť nepresných alebo nelogických odpovedí, horšej výbavnosti údajov, zložitého popisovania, chýbania správnych výrazov a ďalších zmien. Nezastupiteľnú úlohu v tomto procese majú praktickí lekári. Ďalšou z možností diagnostiky včasných príznakov ACH je skríningové použitie neuropsychologických testov. Genetické vyšetrenie, ktoré by preukázalo prítomnosť niektorého génu, ktorý je významne spojený s ACH, je v súčasnosti dostupné na vybraných pracoviskách a je kompetenciou klinika alebo genetika, či bude toto vyšetrenie indikovať.
Terciárna prevencia u pacientov s ACH by sa mala zaoberať predovšetkým zlepšením kvality života chorého a jeho okolia. Jedná sa o podporu sebestačnosti seniorov, poskytovanie služieb zaisťujúcich chod domácnosti, sprostredkovanie kontaktu so spoločenským životom, presadzovanie záujmov a práv seniorov. Súčasťou terciárnej prevencie môže byť i tréning kognitívnych funkcií (lúštenie krížoviek, hranie spoločenských hier, čítanie novín, časopisov a knižiek, prípadne využitie špeciálnych počítačových programov). Celkovo je dôležité udržanie aktívneho životného štýlu a sociálnych aktivít ako v domácnosti, tak v zariadeniach pre seniorov.
Vzhľadom k tomu, že prognóza dožitia, ale najmä zachovania kvality života pacienta s Alzheimerovou demenciou významne závisí od skorej diagnostiky, je mimoriadne dôležité venovať pozornosť včasnému záchytu ochorenia. V tejto oblasti majú nezastupiteľnú úlohu najmä všeobecní lekári a geriatri, pretože pacienta dlhšie poznajú a majú možnosť všimnúť si na ňom známky nástupu kognitívnej poruchy. Je potrebné systematicky ich edukovať v problematike demencií a v používaní a hodnotení skríningových kognitívnych testov. V rámci problematiky demencií je nevyhnutné zintenzívniť spoluprácu zdravotníctva so sociálnou sférou.
Pacienti s Alzheimerovou chorobou sú väčšinou odkázaní na starostlivosť ich opatrovateľov. Je dôležité, aby sa aj oni podieľali na všetkých aspektoch užívania liekov a dodržiavania liečebných postupov.
Farmaceut zohráva dôležitú úlohu pri zvýšení adherencie pacientov, ktorej môže napomôcť správna komunikácia ako s pacientmi, tak aj s opatrovateľmi. Pri komunikácii sa odporúča:
- používať jednoduché vety a slovnú zásobu,
- informácie by mali byť presné a zrozumiteľné,
- je potrebné preveriť, či pacient (a opatrovateľ) informácie pochopili,
- na záver rozhovoru informácie opätovne zhrnúť,
- reč by mala byť zrozumiteľná a tempo reči pomalé.
Nielen pacienti, ale aj opatrovatelia by mali chápať zmysel užívania každého lieku a mali by si byť vedomí potenciálnych nežiaducich účinkov, ktoré je potrebné nahlásiť na ŠÚKL. Informácie o užívaní liekov je potrebné poskytovať presne, ako napríklad na obal lieku napísať presný čas: „20:00“ alebo „po raňajkách“, aby si vedeli naplánovať dávkovacie režimy podľa času stravovania.
Medzi formy liečby, ktoré uľahčia pacientovi užívanie, patrí:
- uprednostnenie formy s riadeným uvoľňovaním s dávkovaním jedenkrát denne,
- používanie rovnakého výrobcu (značky) liekov, pretože si pacienti môžu pamätať tvar a farbu škatuľky či tabliet a byť zmätení, ak sa použijú generiká,
- pomôcky ako dávkovače liekov alebo pripomienkovače na užitie lieku,
- lieky by sa mali pravidelne kontrolovať a malo by sa zabrániť zbytočnému užívaniu liekov,
- pri progresii ochorenia môže mať pacient ťažkosti s prehĺtaním a žutím, vtedy môže byť užitočné použitie tekutých liekových foriem,
- ak majú pacienti zníženú kontrolu čriev a močového mechúra, opatrovatelia by mali byť upozornení, aby pacientom pripomínali pravidelné toalety (po prebudení, po jedle a pred spaním).
Je dôležité zistiť od pacienta alebo ošetrovateľa, či pacient užíva všetky lieky. Ak je dôvodom na nedodržiavanie liečby výskyt nežiaducich účinkov, niekedy môže účinky zmierniť zmena času podania lieku. Napríklad nežiaduce účinky ako nespavosť a nočné mory, objavujúce sa pri liečive donepezil, môžu byť odstránené, ak sa liek podá ráno.
Čo sa týka štatistiky spotreby liekov na Alzheimerovu chorobu na Slovensku za rok 2019, bolo podľa Národného centra zdravotníckych informácií (NCZI) najčastejšie predpisovaným liečivom memantín, druhý bol donepezil a najmenej predpisované liečivo bolo galantamín. Aj keď je úloha farmaceuta ako zdravotníckeho pracovníka pri optimalizácii liečby pacientov s Alzheimerovou chorobou významná, v praxi je väčšinou veľmi málo využívaná. Zvýšené zapojenie farmaceutov do poskytovania starostlivosti o pacientov s Alzheimerovou chorobou či vykonávanie hodnotenia farmakoterapeutických problémov by mohlo zlepšiť ich liečebné výsledky a kvalitu života pacientov.
6. Záver
V súčasnej dobe významne rastie výskyt chronických neurodegeneratívnych ochorení, predovšetkým ACH. Je potrebné zintenzívniť výskum v tejto oblasti. Zo sledovaných rizikových faktorov bol zistený štatisticky významný rozdiel u pohlaví, vzdelania a zamestnania, z vaskulárnych rizikových faktorov pri ICHS. ACH predstavuje významný problém verejného zdravotníctva. Vzhľadom k tomu, že ACH je veľmi závažné a doteraz terminálne ochorenie spojené s množstvom neznámych, je potrebné venovať štúdiu možných rizikových faktorov veľkú pozornosť. Znalosť týchto faktorov a včasný záchyt patológie by tak mohli byť veľkým prínosom v prevencii a včasnej liečbe ACH. Z hľadiska včasnej diagnostiky a možného uplatnenia princípov prevencie sa javia ako zásadné predovšetkým genetické faktory.
Dedičná zložka má zásadnú úlohu v patofyziológii ACH, veľkú časť genetických príčin ACH zrejme doteraz nepoznáme. Zatiaľ čo pri ACH s včasným nástupom (EOAD) je dôležitá úloha patogénnych variantov v autozomálne dominantných génoch, ACH s oneskoreným nástupom (LOAD) sa považuje za ochorenie multifaktoriálne s prítomnosťou aditívne sa správajúcich variantov. Poznanie genetických zmien pri ACH umožnilo cenné poznatky o patofyziológii tohoto ochorenia. Pre súčasnú klinickú prax má význam možnosť testovania ACH génov u pacientov s EOAD. Rutinné testovanie variantov pri LOAD zatiaľ nie je odporučené, ale vzhľadom k narastajúcemu množstvu informácií o ich úlohe v odpovedi na rôzne typy intervencií sa môže táto situácia čoskoro zmeniť.
Komorbidity pri ACH dokázane akcelerujú progresiu základného ochorenia a komplikujú diagnostiku a terapiu. V súčasnosti nie je možné u pacienta s ACH predpovedať, aká rýchla bude jej progresia či efekt liečby. Medzi ovplyvniteľné faktory, ktoré znižujú efekt liečby a pravdepodobne aj urýchľujú kognitívny úpadok, však iste patria psychiatrické aj somatické komorbidity. Ich aktívne vyhľadávanie, včasná diagnostika a adekvátna terapia zlepšia adherenciu pacientov a zefektívnia manažment ACH.
Vo výskume je asi 20 potenciálnych liečiv, ktoré sa dostali do III. fázy klinických štúdií a sú kandidátmi na liečbu ACH. Napriek značným snahám farmaceutického výskumu nebolo od roku 2002 (registrácia memantínu v Európe) registrované nové liečivo určené na liečbu ACH, viac než 200 potenciálnych liečiv skončilo v II. fáze klinických študií. Hlavným problémom nových liečiv je nutnosť ich prestupu cez hematoencefalickú bariéru, nedostatočná špecificita voči terapeutickým cieľom alebo nedostatočná účinnosť. Za neúspechmi stojí taktiež zlý dizajn niektorých štúdií, nedostatočný výskum farmakodynamických vlastností testovaných látok a neznalosť regulačných mechanizmov terapeutických cieľov. Toto sú niektoré dôvody častých nežiaducich účinkov, ktoré komplikujú znášanlivosť nových preparátov. Pre ďalší výskum je nutná lepšia znalosť patofyziológie ACH, nakoľko stále nepoznáme presné mechanizmy neurodegenerácie ACH. Výhľadom do budúcnosti je komplexný prístup vo vývoji liečiv, cieľom terapie prestáva byť iba jeden proteín. Nové antialzheimeriká majú ovplyvňovať viac patofyziologických procesov, organely a iné bunkové ciele. Hudbou budúcnosti je aj kombinácia liečiv s rôznym mechanizmom účinku, zatiaľ je možné kombinovať iba inhibítor cholinesteráz a memantín.
Alzheimerova choroba patrí i naďalej medzi nevyliečiteľné ochorenia. Nakoľko i cez veľkú snahu a pokrok vo výskume nie je známe, čo presne je spúšťacím mechanizmom tohoto ochorenia, nie je k dispozícii kauzálna liečba. Preukázalo sa, že nezvratné neurodegeneratívne procesy začínajú niekoľko rokov pred prepuknutím symptómov ochorenia. Doteraz nie sú známe dostatočne citlivé a selektívne testy (genetické, biochemické, fyziologické, neuroendokrinné či iné biologické), ktoré by pomohli k včasnej diagnostike ACH alebo k predikcii odozvy na farmakoterapiu. V liečbe ACH sa kombinujú farmakologické a nefarmakologické prístupy s ťažiskom v oblasti farmakoterapie. Súčasné možnosti liečby ACH sú limitované a sú založené na podávaní inhibítorov cholínesteráz alebo memantínu, ktorý ovplyvňuje glutamátergný systém. Liečba má i naďalej symptomatický a paliatívny charakter. Terapeutickým cieľom je zmierňovať príznaky choroby a oddialiť pokročilé fázy ochorenia.
V súčasnosti teda nevieme pacientov s ACH vyliečiť, ani zastaviť postup neurodegenerácie. U viac než polovice správne liečených pacientov sa ale darí prechodne zlepšiť kognitívne i behaviorálne symptómy a predĺžiť mierne štádiá choroby na úkor štadií pokročilých. Optimalizácia liečby ACH zahŕňa exaktnú diagnostiku, včasné zahájenie liečby, zameranie liečby na konkrétneho človeka žijúceho v konkrétnom prostredí a komplexný bio-psycho-sociálny prístup s vhodnou farmakoterapiou a psychosocioterapiou.
Literatúra
BENEK O., KORÁBEČNÝ J., SOUKUP O.: A perspective on multi-target drugs for Alzheimer‘s disease. Trends in Pharmacological Sciences, 7, 2020, 434 – 445.
BONDI M. W., EDMONDS E. C., SALMON D. P.: Alzheimer‘s Disease: Past, Present, and Future. J. Int. Neuropsychol. Soc., 23, 2017, 818 – 831.
BRUNOVSKÝ M.: Inhibitory cholinesteráz v léčbe Alzheimerovy nemoci. Neurol. pro Praxi., 2, 2007, 112 – 117.
BRODATY H. et al.: Galantamine prolonged release formulation in the treatment of mild to moderate Alzheimer’s disease. Dementia and Geriatric Cognitive Disorders, 20, 2005, 120 – 132.
CAHLÍKOVÁ L. et al.: Recent progress on biological activity of Amaryllidaceae and further isoquinoline alkaloids in connection with Alzheimer‘ s disease. Molecules, 26, 2021, 5240 – 5248.
ČECHOVÁ L. et al.: Alzheimerova nemoc a mírná kognitivní porucha: diagnostika a léčba. Neurol. pro praxi, 12, 2011, 175 – 180.
CUMMINGS J. L. et al.: Memantine MEM-MD-02 Study Group. Behavioral effects of memantine in Alzheimer disease patients receiving donepezil treatment. Neurology, 1, 2006, 57 – 63.
DHILLON S.: Aducanumab: First Approval. Drugs, 81, 2021, 1437 – 1443. DRONSE J. et al.: In vivo patterns of Tau pathology, amyloid-B burden, and neuronal dysfunction in clinical variants of Alzheimer´s disease. Journ of Alzhem Dis, 2, 2017, 465 – 471.
ELAHI F. M., MILLER B. L.: A clinicopathological approach to the diagnosis of dementia. Nat Rev Neurol, 8, 2017, 457 – 476.
FRANKOVÁ V.: Optimalizace léčby Alzheimerovy choroby. Interní medicína pro praxi, 16, 2015, 79 – 82.
GANDY S., EHRLIH M. E.: Moving the Needle on Alzheimer‘s Disease with an Anti-Oligomer Antibody. N Engl J Med, 1, 2023, 80 – 81.
GLYMOUR M. M. et al.: Aduhelm, the Newly Approved Medication for Alzheimer Disease: What Epidemiologists Can Learn and What Epidemiology Can Offer. Am J Epidemiol, 8, 2022, 1347 – 1351.
GODYN J. et al.: Therapeutic strategies for Alzheimer’s disease in clinical trials. Pharmacol Rep, 1, 2016, 127 – 138.
HROUDOVÁ J. et al.: Progress in drug development for Alzheimer’s disease: An overview in relation to mitochondrial energy metabolism. Eur J Med Chem, 121, 2016, 774 – 784.
HROUDOVÁ J.: Výzkum nových léčiv u Alzheimerovy choroby. Psychiatr. praxi., 18, 2017, 7 – 10.
HROUDOVÁ J. et al.: Effects of Novel Tacrine Derivatives on Mitochondrial Energy Metabolism and Monoamine Oxidase Activity-In Vitro Study. Mol Neurobiol, 3, 2021, 1102 – 1113.
ITZHAKI R. F. et al.: Microbes and Alzheimer´s Disease. Journ of Alzheim Dis, 4, 2016, 979 – 984.
JANOUTKOVÁ J. a kol.: Alzheimerova choroba jako výzva pro veřejné zdravotnictví. Psychiatr. Praxi, 3, 2019, 139 – 141.
JANOUTKOVÁ J. a kol.: Možnosti prevence Alzheimerovy choroby. Cesk. Slov. Neurol. N., 83, 2020, 28 – 32.
JIRÁK R., MANUKYAN A.: Hledání farmakoterapie Alzheimerovy choroby. Čes a slov Psychiat, 2, 2017, 79 – 83.
KALVACH P., KUPKA K., VOGNER M.: Je amyloid podstatný pro senilní demenci? Cesk Slov Neurol N, 2, 2018, 164 – 170.
KESSELHEIM A. S.: Aducanumab and Accelerated Approval: Where Do We Go From Here? Clin Pharmacol Ther, 4, 2022, 726 – 727.
KRÁLOVÁ M.: Demencie. Univerzita Komenského Bratislava, Lekárska fakulta, 2017, 89 s.
MAGULOVÁ L., BOŽEKOVÁ L., KRIŠKA M.: Interakcie liečiv v klinickej praxi. SAP, Bratislava, 2004, 333 s.
MANGIALASCHE F. et al.: Alzheimer’s disease: clinical trials and drug development. Lancet Neurol, 9, 2010, 702 – 716.
MARTIN J., KRŠKOVÁ Z., DUŠEK J.: Huperzin A a jiné přírodní látky v léčbě Alzheimerovy choroby. Praktické lekárenství, 7, 2011, 39 – 41.
McKEITH I. G., CUMMINGS J.: Behavioural changes and psychological symptoms in dementia disorders. Lancet Neurology, 4, 2005, 735 – 742.
MEAD S., FOX N. C.: Lecanemab slows Alzheimer‘s disease: hope and challenges. Lancet Neurol, 2, 2023, 106 – 108.
MINÁR et al.: Komorbidity Alzheimerovej choroby – výsledky multicentrickej prierezovej observačnej štúdie COSMOS v Slovenskej republike. Cesk Slov Ne urol N, 1, 2020, 95 – 99.
MINTUN M. A. et al.: Donanemab in early Alzheimer‘s Disease. N Engl J Med, 18, 2021, 1691 – 1704.
NOVAK P. et al.: Safety and immunogenicity of the tau vaccine AADvac1 in patients with Alzheimer‘s disease: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 1 trial. Lancet Neurol, 2, 2017, 123 – 134.
PANZA F., et al.: Is there still any hope for amyloid-based immunotherapy for Alzheimer’s disease? Curr Opin Psychiatry, 2, 2014, 128 – 137.
PAROBKOVÁ E. et al.: Genetika neurodegenerativních demencí v deseti bodech – co může neurolog očekávat od molekulárního genetika? Cesk Slov Neurol N, 1, 2019, 100 – 105.
PETROVIČ M. et al.: Neurofarmakologická podstata působení memantinu v léčbě Alzheimerovy demence. Klinicka farmakologie a farmacie, 2, 2004, 81 – 89.
PIRTTALA T. et al.: Long-term efficacy and safety of galantamine in patients with mild-to-moderate Alzheimer’s disease: multicenter trial. European Journal of Neurology, 11, 2004, 734 – 741.
REARDON S.: FDA approves Alzheimer‘s drug lecanemab amid safety concerns. Nature, 613, 2023, 227 – 228.
REKTOROVÁ I.: Nová klinická kritéria pro diagnostiku Alzheimerovy nemoci po 27 letech. Neurol. pro praxi, 13, 2012, 68 – 71.
RESSNER P. et al.: Doporučené postupy pro diagnostiku Alzheimerovy nemoci a dalších onemocnění spojených s demencí. Cesk Slov Neurol N, 4, 2008, 494 – 501.
SCHELTENS P. et al.: Alzheimer‘s disease. Lancet, 388, 2016, 505 – 517.
SHEARDOVÁ K et al.: Doporučené postupy pro léčbu Alzheimerovy nemoci a dalších onemocnění spojených s demencí. Cesk Slov Neurol N, 5, 2007, 589 – 594.
SCHNEIDER L. A.: Resurrection of aducanumab for Alzheimer‘s disease. Lancet Neurol, 2, 2020, 111 – 112.
SEVIGNY J. et al.: The antibody aducanumab reduces AB plaques in Alzheimer’s disease. Nature, 537, 2016, 50 – 56.
SILVA T. et al.: Alzheimer‘s disease, enzyme targets and drug discovery struggles: from natural products to drug prototypes. Ageing Res Rev, 15, 2014, 116 – 145.
SINFORIANI E., BERNINI S., PICASCIA M.: Correlations among age, cognitive impairment, and comorbidities in Alzheimer’s disease: report from a center for cognitive disorders. Aging Clin Exp Res, 6, 2017, 1299 – 1300. SmPC výrobcov liekov
ŠILHÁN D. et al.: Magnetic resonance imaging showing parietal atrophy of the brain in late-onset Alzheimer’s disease. Cesk Slov Neurol N, 1, 2019, 91 – 95.
TAHAMI MONFARED A. A. et al.: Long-Term Health Outcomes of Lecanemab in Patients with Early Alzheimer‘s Disease Using Simulation Modeling. Neurol Ther, 2, 2022, 863 – 880.
TARAZI H. et al.: Design, synthesis and SAR analysis of potent BACE1 inhibitors: Possible lead drug candidates for Alzheimer’s disease. Eur J Med Chem, 125, 2017, 1213 – 1224.
TARIOT P. N. et al.: Memantine treatment in patients with moderate to severe Alzheimer disease already receiving donepezil: a randomized controlled trial. JAMA, 3, 2004, 317 – 324.
TATRO D.S. et al.: Drug Interaction Facts 2008. Wolters Kluwer Health, St. Louis, 2008, 1889 s.
TIWARI S. et al.: Alzheimer’s disease: pathogenesis, diagnostics and therapeutics. Int. J. Nanomedicine, 14, 2019, 5541 – 5554.
URBANOVÁ B. et al.: Vztah vaskulárních rizikových faktorů a Alzheimerovy choroby. Cesk Slov Neurol N, 6, 2012, 694 – 699.
VALIŠ M., KALNICKÁ D.: Novinky ve farmakoterapii demencí. Neurol. pro praxi, 1, 2011, 33 – 36.
VALIŠ M. a kol.: Farmakoterapie demencí – pokroky v léčbě a aktuální doporučení. Remedia, 6, 2013, 396 – 399. V
an CAUWENBERGHE C., Van BROECKHOVEN C., SLEEGERS K.: The genetic landscape of Alzheimer disease: clinical implications and perspectives. Genet Med, 5, 2016, 421 – 430.
Van DYCK C. H. et al.: Lecanemab in Early Alzheimer’s Disease. N Engl J Med, 388, 2023, 9 – 21.
VAZ M., SILVA V., MONTEIRO C., SILVESTRE S.: Role of Aducanumab in the Treatment of Alzheimer‘s Disease: challenges and opportunities. Clin Interv Aging, 17, 2022, 797 – 810.
VOGELGSANG J. et al.: Cardiovascular and metabolic comorbidities in patients with Alzheimer’s disease and vascular dementia compared to a psychiatric control cohort. Psychogeriatrics, 5, 2018, 393 – 401.
VYHNÁLEK M., VYHNÁLKOVÁ E., LACZÓ J.: Genetika Alzheimerovy nemoci pro klinickou praxi. Neurol. praxi, 5, 2019, 352 – 355.
WANG J. H. et al.: Medical comorbidity in Alzheimer’s disease: a nested case control study. J Alzheimers Dis, 2, 2018, 773 – 781.
WILKINSON D. et al.: Donepezil in vascular dementia: a randomized, placebo-controlled study. Neurology, 61, 2003, 479 – 486.
YUKSEL J. M., NOVIASKY J., BRITTON S.: Aducanumab for Alzheimer‘s Disease: summarized data from EMERGE, ENGAGE, and PRIME Studies. Sr Care Pharm, 8, 2022, 329 – 334.
ZHANG F. et al.: New therapeutics beyond amyloid-β and tau for the treatment of Alzheimer‘s disease. Acta pharmacol. Sin, 42, 2021, 1382 – 1389.
