AI knižnica Raabe

1. Úvod

Poruchy srdcového rytmu patria medzi najčastejšie ochorenia myokardu. Vznikajú ako dôsledok odlišného vytvárania alebo vedenia elektrických vzruchov v srdci. Vo väčšine prípadov ide o nezávažné arytmie, ktoré si pacient vôbec neuvedomuje a ktoré možno zachytiť iba dlhodobým monitorovaním EKG. Okrem nich však existuje celý rad záchvatovitých alebo trvalých porúch srdcového rytmu. Arytmie sú závažnou príčinou morbidity a mortality u ľudí s kardiálnymi chorobami. Prejavujú sa abnormálne spomalenou, zrýchlenou alebo nepravidelnou srdcovou frekvenciou. Častokrát sú u pacientov bez závažných príznakov, ale môžu zodpovedať aj za život ohrozujúci stav. Najzávažnejšími sú komorové tachyarytmie, ktoré môžu viesť k obehovej zástave a je nevyhnutný okamžitý terapeutický zásah. Aby bola terapia arytmií účinná a správne nastavená, je nevyhnutné ovládať všeobecné znalosti o jej etiopatogenéze, arytmogénnych mechanizmoch, klinickom obraze, diagnostike a možnostiach liečby.

V súčasnej dobe, väčšina antiarytmík (antidysrytmík) vykazuje proarytmickú aktivitu. Spôsoby farmakologickej terapie sú tak redukované a k liečbe pristupujú len pacienti so zhoršujúcimi sa príznakmi či zníženou kvalitou života. Podľa klasifikácie Vaughan-Williamsa sú antiarytmické lieky rozdelené do 4 základných tried. Ich mechanizmus účinku spočíva v ovplyvňovaní akčného potenciálu. Pôsobia buď na úrovni blokády sodíkových, draslíkových alebo vápnikových kanálov alebo znižujú aktivitu sympatiku blokovaním β-adrenergných receptorov (β-AR). Okrem štyroch základných tried antiarytmický účinok vykazujú aj ďalšie liečivá. Srdcový glykozid digoxín, ďalej adenozín, ivabradín, atropín, β-sympatomimetiká a magnézium sulfát neboli zahrnuté do klasifikácie, hoci tiež ovplyvňujú frekvenciu srdca. Na terapiu bradyarytmie sa používa hlavne atropín, ostatné liečivá sa indikujú k liečbe rôznych typov tachyarytmií. Pacienti so život ohrozujúcimi alebo symptomatickými supraventrikulárnymi tachykardiami a komorovými arytmiami sú vhodní kandidáti na nefarmakologický typ liečby (katétrová ablácia, kardiostimulácia, vágové manévre). Výber terapie závisí od závažnosti a charakteru poruchy srdcového rytmu.

Nakoľko antidysrytmiká majú úzku terapeutickú šírku, liekové interakcie predstavujú závažný problém farmakoterapie. Ich dôsledkom sú nezriedka závažné a život ohrozujúce nežiaduce účinky. Uvedené riziko zvýrazňuje aj skutočnosť, že väčšina pacientov súčasne užíva viacero ďalších liečiv. Farmakoterapeutické riziko a možné nežiaduce účinky antidysrytmík sú sprievodným a objektívnym javom ich používania, pričom adekvátne hodnotenie ich rizika prispieva k prevencii morbidity a mortality pacientov. Bezpečnosť farmakoterapie je v priamej úmere k percepcii rizika a závisí od množstva faktorov na strane pacienta a lieku, ktoré musí lekár, resp. farmaceut zohľadniť pri poskytovaním zdravotnej starostlivosti. Vzhľadom na možnosť dlhodobého podávania a známe bezpečnostné riziká spojené s užívaním antidysrytmík je dôležité rešpektovanie ich kontraindikácií a poznanie možných nežiaducich účinkov a potenciálnych liekových interakcií.

2. Základné charakteristiky porúch srdcového rytmu

Fyziologický rytmus srdca je všeobecne definovaný v rozmedzí 60 – 90 tepov/min. Je riadený automaticitou sinoatriálneho uzla (SA) v pravej predsieni. Uzol pôsobí ako primárny pacemaker srdca, tzn. je udavačom srdcového tempa = je primárnym rytmogénnym centrom. Normálny rytmus srdca sa preto nazýva sínusový rytmus. Následne impulz, ktorý vznikol v SA uzle, je rozptýlený na svalové bunky oboch predsiení srdca. Po prechode cez predsiene sa impulz dostáva na atrioventrikulárny (AV) uzol nachádzajúci sa v dolnej časti pravej predsiene a odtiaľ je vedený na Hisov zväzok, ktorý ako jediný tvorí vodivé spojenie medzi predsieňami a komorami srdca. Postupne sa zväzok delí na pravé a ľavé Tawarove ramienko a prechádza do Purkyňových vláken zabezpečujúcich prenos vzruchu do oboch komôr srdca. Akákoľvek abnormalita alebo odchýlka od fyziologického srdcového rytmu je označovaná ako arytmia. Vzniká v dôsledku poruchy vedenia alebo poruchy tvorby elektrického vzruchu na ľubovoľnej úrovni prevodného systému, alebo kombináciou oboch typov.

Riziko a faktory vzniku arytmie

1. Arytmogénne kardiomyopatie

– (ischemická, dilatačná, hypertrofická, prolaps mitrálnej chlopne, dysplázia pravej komory).

2. Zvyšovanie sympatiku a vylučovanie katecholamínov

– (spúšťa trigger aktivitu a zvlášť včasnú dodatkovú aktivitu (EAD), na ktorú sa následne viaže mechanizmus reentry). Tachykardia a zvyšovanie frekvencie je najnebezpečnejším typom arytmie (hemodynamicky aj prognosticky). Skracuje sa refraktérnosť, zvyšuje sa jej disperzia vo svale a vodivom systéme. Je predpokladom pre vznik funkčných blokov, rozvoja reentry a vzniku trigger aktivity (oneskorená dodatková aktivita – DAD). Pri rýchlej frekvencii 4. fáza neklesá na negatívne hodnoty ako pri primeranej frekvencii, znižuje sa fibrilačný prah a vytvorí sa priestor pre spustenie dodatkovej depolarizácie. Bradykardia až pri frekvencii pod 40/ min. môže viesť k vzniku predĺženej refraktérnej fázy v takom rozmedzí, že vznikne EAD. Bradykardiu je možné ľahšie a jednoznačnejšie ovplyvniť farmakologicky.

3. Lieky a anestetiká

– antiarytmiká, tricyklické antidepresíva, lokálne anestetiká, inhalačné anestetiká, relaxanciá, antihistaminiká, analgetiká, antikonvulzíva, katecholamíny. Antiarytmiká indikované s cieľom supresie a prevencie arytmií môžu paradoxne spôsobiť zhoršenie arytmií, vznik nových arytmií alebo náhlu arytmickú smrť. Táto najzávažnejšia komplikácia antiarytmickej liečby je proarytmia.

4. Preexistujúce ochorenie srdca

– ischemická choroba srdca s angínou pectoris alebo stavy po infarkte myokardu, kardiálne zlyhávanie, valvulopatie, hypertenzná choroba srdca, cor pulmonale, vrodené chyby srdca.

5. Endokrinné ochorenia

– hypertyreóza, paratyreóza, feochromocytóm, Cushingova choroba.

6. Katéter, alebo elektróda v srdci.

7. Iné ochorenia, stavy primárne nepostihujúce srdce

– alkoholový exces – Holiday heart syndróm – paroxyzmus fibrilácie predsiení, intrakraniálna hypertenzia, hypoxia, ischémia, sepsa, hemoragický šok, renálne zlyhanie.

8. Anestéziologické problémy

– plytká anestézia, bolesť, hypoxia, hypo a hyperkapnia, incízia, metabolický rozvrat, anémia, hypotenzia, intubácia, incízia, chirurgické manévre ako ťah za mezentérium, typ operácie – operácie v zadnej jame, cievne, pľúcne a srdcové operácie, urgentná anestézia. Hypotenzia a anestézia vedú ku prehĺbeniu hypoxie srdcového svalu, k intracelulárnej acidóze s presunom iónov draslíka a vápnika na oboch stranách membrány, čo vedie k vytvoreniu neheterogénnosti úsekov hyper a hypopolarizácie srdcových buniek. Táto situácia je živnou pôdou pre pokračovanie arytmie, alebo je zvrátením malígnej poruchy rytmu.

Klinický obraz arytmií je charakteristický jedným alebo súborom viacerých príznakov, ako je palpitácia, odpoveď na znížený srdcový výdaj a odpoveď na zástavu obehu krvi. Príznaky môžu byť podmienené subjektívnym vnímaním pacienta a nemusia závisieť od závažnosti a charakteru arytmie. Pacienti môžu vykazovať aj asymptomatický priebeh arytmií. Zníženie srdcového výdaja môže nastať pri poklese činnosti komôr s frekvenciou pod 40 tepov/min, popr. vzostupe nad 200 tepov/min. Vedie k príznakom, ktoré sú odpoveďou na nedostatočné zásobenie mozgu. Vyskytuje sa slabosť, závrate až mdloby. Pri náhlom vzniku arytmickej epizódy môže dôjsť ku kardiálnej synkope. Jedná sa o krátku stratu vedomia v dôsledku zástavy krvného obehu približne na 5 sekúnd. V prípade, ak nedôjde k úpadku do bezvedomia, len ku krátkej asystólii, hovoríme o presynkope. Závažná často opakujúca sa zástava obehu po dobu viac než 15 sekúnd sa nazýva Adamsov-Stokesov záchvat. Prerušením činnosti srdca na dobu dlhšiu ako 20 sekúnd môže dôjsť ku trvalej zástave obehu, ktorá dokáže ireverzibilne poškodiť bunky mozgu. Je neprítomný hmatateľný pulz, nepočuteľná činnosť srdca a rozšírené, nereagujúce zornice.

Základné mechanizmy, ktoré sú zodpovedné za vznik srdcových arytmií:

Porucha automaticity

– automaticita spadá pod jednu zo 4 základných vlastností myokardu. Jedná sa o schopnosť myokardu generovať elektrický impulz. Pri poruche automaticity všeobecne rozlišujeme zvýšenú normálnu automaticitu a abnormálnu automaticitu. Za fyziologických podmienok je automaticita obmedzená na bunky prevodného systému srdca. Zvýšená normálna automaticita nastáva, ak dôjde k zrýchleniu diastolickej depolarizácie v bunkách prevodného systému srdca. Pri abnormálnej automaticite túto schopnosť nadobúdajú aj bunky, ktoré za normálnych okolností nedokážu vyvolať elektrický impulz. Takýto výboj môže pochádzať, napr. z Purkyňových vláken, ktoré zvyčajne vykazujú iba veľmi nízku rýchlosť spontánnej diastolickej depolarizácie. Alternatívne túto schopnosť môžu nadobudnúť aj predsieňové a komorové bunky, ktoré sú inak v pokojovom stave.

Spúšťaná aktivita

– jej podkladom sú výchylky akčného potenciálu, ktoré prerušujú hladký priebeh repolarizácie. Princípom tohto mechanizmu je preto patologický priebeh repolarizácie, kedy dochádza vplyvom predchádzajúcich impulzov ku vzniku, tzv. následných depolarizácií. Následné depolarizácie môžu nastať v 2. alebo 3. fáze repolarizácie, tzn. ešte pred začatím depolarizácie. V takom prípade hovoríme o skorej následnej depolarizácií. V prípade, že nastávajú tesne po ukončení repolarizácie, jedná sa neskorú následnú depolarizáciu. K ich vzniku dochádza vzostupom vápnika vnútri buniek.

Reentry mechanizmus

– nazýva sa aj krúživý vzruch. Radíme ho medzi najčastejšiu príčinu vzniku tachyarytmií. Počas každého fyziologického srdcového cyklu elektrický impulz, pochádzajúci z SA uzla, zaniká po depolarizácií celého zvyšku myokardu. Nastáva tak refraktérna fáza. K reentry mechanizmu dochádza v prípade, ak elektrický impulz nezaniká, ale pretrváva aj po uplynutí refraktérnej fázy. Za týchto podmienok elektrický impulz môže byť blokovaný v ohraničených oblastiach, rotovať okolo týchto zón a v opakujúcich sa cykloch znovu vstupovať do pôvodne excitovaných miest. Reentry mechanizmus je založený na viacerých predpokladoch, kedy musí existovať prekážka, ktorá spôsobuje prerušenie normálneho šírenia akčného potenciálu. Z toho hľadiska je tento mechanizmus klasifikovaný anatomicky alebo funkčne. Podkladom anatomického reentry okruhu je anatomická prekážka. Jedná sa napríklad o jazvu po IM alebo poškodené tkanivo. Funkčný reentry mechanizmus nastáva len sporadicky, napr. v prítomnosti ischémie, po podaní niektorých antidysrytmík alebo pri iónovej nerovnováhe.

Elektrokardiogram je kľúčovým diagnostickým prostriedkom na sledovanie elektrickej aktivity srdca. Fyziologicky v každom srdcovom cykle, elektrokardiografická (EKG) krivka obsahuje vlnu P, komplex QRS a vlnu T. Na diagnostiku sa používa 12 zvodové konvenčné EKG, ktoré zaznamenáva rozdiel v potenciáloch medzi elektródami.

Medzi základné poruchy srdcového rytmu, ktoré možno rozoznať na EKG vyšetrení, zaraďujeme:

• Bradyarytmie (sínusová bradykardia, syndróm chorého sínusu, syndróm karotického sínusu, malígna vazovagálna synkopa, poruchy atrioventrikulárneho vedenia).
• Predčasné sťahy (predsieňové extrasystoly, junkčné extrasystoly, komorové extrasystoly).
• Supraventrikulárne tachyarytmie (fibrilácia a flutter predsiení, predsieňová tachykardia, atrioventrikulárna junkčná tachykardia, atrioventrikulárna reentry tachykardia).
• Komorové tachyarytmie (komorová tachykardia, fibrilácia komôr).
• Akcelerovaný idioventrikulárny rytmus.
• Parasystólie.

Klinická klasifikácia porúch srdcového rytmu

• Bradyarytmia

Pod pojmom bradyarytmia sa rozumie spomalenie frekvencie srdca pod 60 tepov/min. Častokrát sa jedná o fyziologickú hodnotu pozorovanú u mladých ľudí, športovcov alebo sa môže vyskytnúť počas spánku. Pre ostatných je ale táto srdcová frekvencia nedostatočná a vyskytuje sa ako súčasť rôznych systémových ochorení alebo ochorení postihujúcich srdce. Symptómy bradyarytmií závisia od závažnosti a dĺžky trvania spomaleného srdcového výdaja. Môže byť prítomná celková slabosť, prechodné závrate, točenie hlavy, dýchavičnosť, synkopa alebo zmätenosť v dôsledku nedostatočného prekrvenia mozgu. Všeobecne, podľa miesta vzniku, rozlišujeme niekoľko typov bradyarytmií. Ich príčina vzniku spočíva buď v poruche tvorby alebo vedenia elektrického impulzu v SA uzle, alebo môže byť spôsobená poruchou v AV uzle.

• Sínusová bradykardia

Sínusová bradykardia je charakterizovaná ako pravidelný rytmus, pri ktorom je srdcová frekvencia nižšia ako 60 tepov/min. Na EKG sú viditeľné vlny P, ktoré predchádzajú každému komplexu QRS. Interval PQ sa nachádza v fyziologickom rozmedzí 120 až 200 ms.

Charakteristikou sinoatriálnych blokád je abnormalita vedenia elektrického impulzu z SA uzla do okolia predsiení myokardu. Členia sa na 3 stupne, kedy ich rozmedzie abnormality sa pohybuje od predĺženia času potrebného na vedenie vzruchu až po úplnú blokádu impulzov zo SA uzla. Na EKG krivke nastávajú zmeny intervalu PP alebo až úplná absencia vĺn P. Zmena intervalu PP až úplný výpadok vĺn P nastáva aj v prípade sínusovej zástavy. Pri sínusovej zástave však interval PP nie je presným násobkom predchádzajúceho intervalu PP.

Sinoatriálne blokády I. stupňa

– predstavujú predĺženie času, kým impulz generovaný SA uzlom spôsobí depolarizáciu zvyšku predsiení. Nedochádza k výchylke od fyziologického rytmu, preto EKG krivka nevykazuje žiadne zmeny.

Sinoatriálne blokády II. stupňa

– zmeny na EKG krivke sú pozorovateľné. Delia sa na 2 typy: Pri Wenckebachovom type I dochádza k postupnému predĺženiu intervalu PP do momentu, kým nedôjde k výpadku vlny P. Tento dej sa následne periodicky opakuje. Mobitz typ II je charakteristický náhlym výpadkom jednej alebo viacerých vĺn P. Dochádza tak k vzniku páuz o veľkosti násobku predchádzajúceho intervalu PP.

Sinoatriálne blokády III. stupňa

– impulzy generované SA uzlom nie sú schopné vyvolať depolarizáciu zvyšku predsiení. Dochádza k úplnej absencii vĺn P až do príchodu normálneho sínusového rytmu.

Ak dôjde k úplnej zástave tvorby elektrického impulzu v SA uzle nastáva sínusová pauza. U 11 % ľudí a 1/3 športovcov môže byť pozorovaná fyziologicky do dĺžky 2 – 3 sekúnd. Pauza nad 3 sekundy, aj u asymptomatických pacientov, už pravdepodobne súvisí s dysfunkciou sínusového uzla.

Pod pojmom chronotropná inkompetencia rozumieme relatívnu bradykardiu. Jedná sa o neadekvátne zvýšenie frekvencie srdca vzhľadom ku zvýšenému metabolickému dopytu. Behom fyzickej záťaže tak nedochádza k primeranému vzostupu srdcovej frekvencie, čo sa prejaví príznakmi ako pri námahe.

Hypersenzitivita karotického sínusu

– karotický sínus je súhrnné označenie vonkajších a vnútorných tepien, ktoré ústia do spoločnej krčnej tepny obsahujúcej, okrem iného baroreceptory. Činnosť baroreceptorov spočíva v regulácií krvného tlaku a srdcovej frekvencie. Pri ich stimulácií dochádza k precitliveniu karotického sínusu, čo sa manifestuje synkopálnym stavom. Dochádza tak ku vazodilatácií, bradykardii a k poklesu krvného tlaku. Všeobecne sa hypersenzitivita karotického sínusu delí na tri podtypy. Výskyt 3 a viac sekundovej asystoly charakterizuje kardioinhibičný podtyp, zatiaľ čo pri vazodepresorickom podtype dochádza k poklesu systolického tlaku krvi o 50 mmHg a viac. Ak ale dôjde k výskytu oboch podtypov naraz, tzn. 3 a viac sekundová pauza a pokles systolického tlaku krvi najmenej o 50 mmHg po obnovení rytmu, hovoríme o zmiešanom podtype.

Syndróm chorého sínusu

– tento termín označuje súbor ochorení postihujúcich SA uzol, ktoré sa môžu vyskytnúť buď v kombinácií alebo jednotlivo. Dochádza k striedavým obdobiam sínusovej bradykardie s následnými SVT, najčastejšie fibriláciou predsiení. V dôsledku týchto striedavých období dostal pomenovanie aj ako tachy-brady syndróm.

• Atrioventrikulárne blokády

– rovnako ako SA blokády, aj AV blokády sa delia na 3 stupne.

Atrioventrikulárna blokáda I. stupňa

– je na EKG krivke charakterizovaná intervalom PQ dlhším ako 200 ms a fyziologickým komplexom QRS, ktorý nasleduje za každou vlnou P. Takéto zobrazenie nemusí byť vždy patologické, značí len spomalené vedenie elektrického impulzu z predsiení do komôr. V skutočnosti teda vzruch nie je blokovaný, len sa predlžuje čas potrebný na prechod vzruchu. Pokiaľ zároveň dôjde aj k zväčšeniu komplexu QRS minimálne na hodnotu 120 ms, môže sa jednať o poruchu prevodného systému.

Atrioventrikulárna blokáda II. stupňa

– charakteristickým znakom je prerušované vedenie elektrického impulzu z predsiení do komôr. Vyskytuje sa na úrovni AV uzla alebo v Hisovo-Purkyňovom systéme. Podľa charakteru intervalu PQ sa ďalej člení na Mobitz typ I a Mobitz typ II. Mobitz typ I, inak nazývaný aj Wenckebachov typ, je zvyčajne dôsledok blokády na úrovni AV uzla. Na EKG krivke dochádza k postupnému predlžovaniu intervalu PQ do momentu, kým impulz z predsiene nie je úplne blokovaný. Úplná blokáda impulzu sa prejaví výpadkom komplexu QRS po vlne P. Po vypadnutí komplexu QRS sa prevodný systém zotaví a celý cyklus sa periodicky opakuje. U pacientov s týmto typov AV bloku sa spravidla nevyskytujú žiadne príznaky. Ak sa príznaky vyskytujú krátkodobo, symptomatickí pacienti sú liečení atropínom a zvyčajne implantácia kardiostimulátora nie je potrebná.

V prípade blokády Mobitz typ II nedochádza k postupnému predlžovaniu intervalu PQ, ale interval PQ má po celú dobu konštantnú dĺžku. Tento typ blokády je taktiež charakteristický občasným výpadkom komplexu QRS a je lokalizovaný pod AV uzlom v Hisovo-Purkyňovom systéme. Riziko prechodu do úplnej AV blokády je výrazne vyššie ako pri Mobitz I. typu. Liečba pacientov si vyžaduje okamžitú implantáciu trvalého kardiostimulátora. Zatiaľ čo u pacientov s Mobitz typ I, liečba atropínom je efektívna, u pacientov s Mobitz typ II by podanie atropínu mohlo viesť k výrazne vyššiemu riziku asystoly alebo úplnej blokáde.

Atrioventrikulárna blokáda III.stupňa

– princípom je úplné zlyhanie prenosu vzruchov medzi predsieňami a komorami srdca. Dochádza k úplnej disociácií predsiení a komôr so vznikom dvoch na sebe nezávislých rytmoch. Impulz v predsieňach je najčastejšie vedený SA uzlom a impulz v komorách náhradným sekundárnym alebo terciárnym pacemakerom. Pokiaľ sa AV blok III. stupňa vyskytuje v oblasti nad AV uzlom, schopnosť generácie impulzu prevezme v komorách AV junkcia. Vzniknutý junkčný rytmus sa na EKG krivke prejavuje štíhlym komplexom QRS s frekvenciou 40 – 60 tepov/min. Ak sa ale na EKG krivke zobrazujú široké komplexy QRS s frekvenciou 20 – 40 tepov/min, AV blok sa vyskytol pod AV uzlom a schopnosť generácie impulzu prevzal terciárny pacemaker. Pacienti s AV blokom III. stupňa podliehajú výrazne vysokému riziku komorovej tachykardie, asystoly alebo náhlej zástave srdca, preto ich terapia spočíva v okamžitom zavedení trvalého kardiostimulátora.

• Tachyarytmie

Pojem tachyarytmia je vyhradený pre rýchlosť frekvencie srdca presahujúcej 100 tepov/min. Podľa miesta vzniku sa rozlišuje niekoľko typov tachyarytmií. Jej vznik a udržanie zabezpečujú tri hlavné faktory. V klinickej praxi zohrávajú veľký význam v určení vhodnej stratégie liečby. Pri terapii je nutná komplexná liečba a ovplyvnenie najlepšie všetkých uvedených faktorov. Ich ovplyvnením sa výrazne znižuje pravdepodobnosť návratu ochorenia. Prvým faktorom je arytmogénny substrát. Jedná sa o poškodenú časť myokardu, ktorá podmieňuje vznik patologického vedenia elektrického impulzu tkanivom. Medzi arytmogénny substrát sa radí, napr. jazva po IM, fibróza tkaniva alebo hypertrofia myokardu. Vznik tachyarytmií môže vyvolať aj vyvolávajúci faktor, ktorý spôsobuje spustenie náhlej vlastnej zmeny srdcového rytmu. Jeho príkladom je napr. extrasystola alebo bradykardia. Posledným činiteľom, ktorý sa podieľa na vzniku a udržaní tachyarytmie, je modulujúci faktor. Radí sa tam ischémia, zvyšujúca sa aktivita sympatika vplyvom sympatomimetík alebo iónová nerovnováha.

Supraventrikulárne tachyarytmie (SVT)

– patria medzi najčastejší typ tachykardie u detí. Frekvencia srdca nadobúda hodnoty vyššie ako 100 tepov/min a elektrické impulzy sú generované nad Hisovým zväzkom. Radia sa medzi pomerne časté, častokrát sa opakujúce, ale málokedy život ohrozujúce tachykardie. Symptómy SVT sú podmienené rôznymi faktormi, ako je vek pacienta, štrukturálne zmeny na srdci a pľúcach a dĺžka trvania epizód. Všeobecne, SVT sa členia na sínusové tachyarytmie, atrioventrikulárne nodálne reentry tachyarytmie (AVNRT) a atrioventrikulárne recipročné tachyarytmie (AVRT). Sínusové tachyarytmie patria medzi nodálne nezávislé arytmie, zatiaľ čo AVNRT a AVRT radíme medzi nodálne závislé arytmie.

Sínusové tachyarytmie

– pod sínusové tachyarytmie sa radia 4 rôzne typy arytmií, ktoré sa navzájom líšia klinickými príznakmi, patologickým podkladom a terapiou. Arytmia, pri ktorej dochádza k zvýšeniu srdcovej frekvencie nad 100 tepov/min v dôsledku farmakologického, patologického alebo psychického podnetu, alebo nadmernou fyzickou záťažou tela, sa nazýva normálna sínusová tachykardia (NST). Patrí medzi najbežnejšiu sínusovú tachykardiu a častejšie postihuje ženy. Pokiaľ sa ale srdcová frekvencia zvýši nad hodnotu 100 tep/min a jej vznik nesúvisí s vyššie uvedenými faktormi, hovoríme o neprimeranej sínusovej tachykardii (IST). Zvyčajne, pri tomto type arytmie dochádza počas noci k úprave srdcového rytmu na fyziologickú hladinu. Prejavuje sa pravidelným búšením srdca, dýchavičnosťou, závratmi, presynkopou a bolesťou na hrudníku. Medzi sínusovú tachyarytmiu radíme aj posturálny ortostatický tachykardický syndróm (POTS). Je vyvolaný ortostázou a naopak zmiernený polohou v leže. Príznaky sú podobné ako u IST, navyše sa však môže vyskytnúť tremor, zápcha a problémy s močovým mechúrom. Niektorí pacienti ďalej pociťujú únavu, pocit chladu a neznášanlivosť extrémnych horúčav. Základnou terapiou POTS je zvýšenie príjmu tekutín až na 3 l denne a solí na 10 g denne. Ukázalo sa, že obsah solí zlepšuje ortostatickú toleranciu a zvyšuje obsah plazmy. Možnosťou liečby je aj vyvýšenie hlavy počas spánku aspoň o 10 cm a používanie kompresných pančúch.

Posledným typom je sínusová nodálna reentry tachykardia (SNRT). Jej charakteristickými znakmi je výskyt paroxyzmov a je náhla a zvyčajne nepretrváva. Srdcový rytmus sa môže zvýšiť až na rozmedzie 100 – 150 tepov/min. Ak je farmakoterapia kontraindikovaná, na zastavenie SNRT sa využívajú jednoduché vágové manévre, ako je masáž karotických teliesok a Valsalvov manéver.

Atrioventrikulárne nodálne reentry tachyarytmie

– patria medzi najčastejší typ SVT. Vyskytujú sa hlavne u pacientov bez štrukturálnych zmien na srdci a najviac zasiahnutou skupinou sú mladé zdravé ženy. Vznikajú v dôsledku prítomnosti duálnych AV nodálnych dráh, často označovaných ako pomalé a rýchle dráhy. Medzi nimi následne dochádza k vzniku reentry okruhu, tzn. vzruch krúži v AV junkcii. EKG krivka vykazuje úzky komplex QRS, ktorý je vytvorený aktiváciou komôr. Následne vzruch spätne aktivuje predsiene, čo sa na EKG krivke prejaví ako retrográdna vlna P.

Atrioventrikulárne recipročné tachyarytmie

– zaraďujú sa medzi 2. najbežnejšiu SVT a zväčša sa vyskytujú u pacientov v mladšom veku oproti pacientom trpiacich na AVNRT. Vznikajú v dôsledku prítomnosti nefyziologických doplnkových dráh, ktoré vytvárajú spojku na prenos elektrických impulzov medzi komorami a predsieňami myokardu. Takéto dráhy sa nazývajú akcesórne dráhy a sú typické u pacientov s Wolff-Parkinson-White syndrómom. Tieto tachyarytmie sa ďalej členia na ortodromný typ a antidromný typ. Podstatou ortodromného typu je vedenie impulzu do komôr myokardu cez AV uzol, EKG krivka vykazuje úzky komplex QRS. K opätovnej aktivácii predsiení následne dôjde prechodom cez príslušné akcesórne dráhy. Pri antidromnom type sú predsiene aktivované prechodom cez AV uzol, tzn. impulzy sú vedené retrográdne a EKG krivka vykazuje široké komplexy QRS.

Fibrilácia predsiení sa vyznačuje rapídnym nepravidelným predsieňovým rytmom, ktorý nadobúda hodnoty v rozmedzí 400 – 600 tepov/min. Patrí medzi najbežnejší typ arytmie vyskytujúci sa v rutinnej klinickej praxi. Všeobecne sa klasifikuje na 2 hlavné typy, ako je paroxyzmálny a perzistentný typ. V prípade paroxyzmálneho typu dochádza v priebehu 24 hodín k samovoľnému upraveniu srdcovej frekvencie, v niektorých prípadoch môže pretrvávať až 7 dní. Perzistentný typ trvá dlhšie ako týždeň a na opätovné nastavenie fyziologického srdcového rytmu vyžaduje lekárske vyšetrenie. Elektrokardiograficky je fibrilácia predsiení charakteristická neprítomnosťou vĺn P a medzi komplexmi QRS sú prítomné vlny f. Jej výskyt stúpa s rastúcim vekom. U pacientov s hypertenziou, srdcovým zlyhaním je riziko ešte vyššie. Medzi nekardiálne príčiny, ktoré vedú k vyššiemu riziku rozvoja fibrilácie predsiení, patrí hypertyroidizmus, abnormalita elektrolytov a zvýšený príjem alkoholu. Pacienti s fibriláciou predsiení pociťujú palpitáciu a majú zvýšenú náchylnosť k mozgovej príhode a k rozvoju dysfunkcie ľavej komory.

Flutter predsiení sa vyskytuje menej. Častokrát sa spája s fibriláciou predsiení alebo mu predchádza, alebo sa vyskytuje izolovane. Frekvencia predsiení je zvyčajne v rozmedzí 250 – 300 tepov/min. Zaraďuje sa medzi paroxyzmálny typ arytmie, tzn. trvá niekoľko sekúnd až hodín. Častokrát sa pacienti sťažujú na búšenie srdca a môže viesť až k presynkope. Na EKG krivke sa zobrazuje ako pravidelná tachykardia s charakteristickými flutterovými predsieňovými vlnami F, ktoré majú rovnaký, tzv. pílovitý tvar. Liečba spočíva v katétrovej ablácií, u pacientov vykazuje úspech až v 95 %.

Komorová tachykardia (KT) – sa definuje ako po sebe nasledujúcich 3 alebo viac komorových komplexov, ktoré nadobúdajú frekvenciu väčšiu ako 100 tepov/min. Delí sa na základe dĺžky trvania (trvalá a netrvalá), morfológie (monomorfná a polymorfná) a hemodynamickej stability (hemodynamicky stabilná a nestabilná). V 90 % sa KT vyskytuje u pacientov v dôsledku štrukturálnych zmien myokardu, zvyšných 10 % pacientov nevykazuje štrukturálne zmenený myokard.

Netrvalá KT je charakterizovaná 3 alebo viac po sebe idúcimi komorovými rytmami s minimálne 120 tepov/min a pritom netrvá dlhšie ako 30 sekúnd. Jej závažnosť závisí od srdcového rytmu a dĺžky trvania. Vzhľadom k jej krátkodobému pôsobeniu, v podstate neohrozuje výdaj srdca a pacienti sú zväčša asymptomatickí. Ak sa však frekvencia srdca zvýši nad 150 tepov/min, čas potrebný na plnenie komôr sa dramaticky zníži, čím klesne aj srdcový výdaj. U pacientov sa môžu vyskytnúť závrate, mdloby, bolesti na hrudníku a palpitácia. Trvalá KT na rozdiel od netrvalej KT trvá dlhšie ako 30 sekúnd. Závažnosť trvalej KT závisí od srdcovej frekvencie, štrukturálnych zmien srdca a stupňa systolickej dysfunkcie ľavej komory. U pacientov môže dôjsť k vzniku nepríjemných bolestí v oblasti srdca až k náhlej srdcovej smrti. Vzostup srdcovej frekvencie nad 180 tepov/min môže viesť ku synkope v dôsledku zníženého výdaja srdca.

Charakteristikou monomorfnej KT sú pravidelné rovnaké komplexy QRS. U polymorfnej KT dochádza k vzniku komplexov QRS, ktoré majú modifikovanú šírku a amplitúdu. Zvláštnym podtypom KT je tachykardia typu Torsades de Pointes (TdP). Radíme ju medzi polymorfné KT, často je spojená so synkopou až náhlou smrťou, ktoré sa vyskytujú najmä u žien. Výrazne predĺžené intervaly QT a predčasné kontrakcie komôr sú varovnými znakmi vzniku TdP. Dochádza k tvorbe nestabilného rytmu o variabilnej frekvencii, ktoré nadobúdajú hodnoty 250 – 350 tepov/min. Pacienti trpiaci na TdP nereagujú na bežnú antiarytmickú liečbu. Liečba spočíva v intravenóznom podaní síranu horečnatého. Neliečená TdP môže viesť k fibrilácii komôr až k smrti.

Komorové extrasystoly – akýkoľvek srdcový rytmus, ktorý vychádza spod AV uzla. Patria medzi najbežnejší typ komorovej arytmie a pacienti nevykazujú žiadne štrukturálne zmeny na myokarde. Na EKG krivke je viditeľný buď samostatný komplex alebo súbor viac po sebe idúcich komplexov. Ak po sebe nasledujú viac ako 3 komplexy a frekvencia srdca je menej ako 100 tepov/min, jedná sa o zrýchlený idioventrikulárny rytmus. V prípade ale, že frekvencia srdca nadobúda hodnoty vyššie ako 100 tepov/min, ide už o KT. Ku komorovým extrasystolám najčastejšie dochádza pri cvičení, pri zvýšenom množstve katecholamínov alebo pri podaní izoprenalínu.

Fibrilácia komôr je život ohrozujúci stav, ktorý môže viesť k náhlej srdcovej smrti. V komorách myokardu dochádza k vzniku chaotickej, nepravidelnej elektrickej aktivite. Komory myokardu nereagujú na impulzy generované SA uzlom, vzniká tak rýchly komorový rytmus o frekvencii 350 – 450 tepov/min. Na EKG krivke sú beztvaré komplexy QRS spolu s neurčitými vlnami T. Faktory, ktoré najčastejšie vedú k rozvoju fibrilácií komôr sú ICHS, kardiomyopatie, dysbalancia elektrolytov, niektoré liečivá ovplyvňujúce repolarizáciu srdca alebo rôzne iné dedičné poruchy. Kľúčovou terapiou fibrilácie komôr je včasná kompresia hrudníka alebo defibrilácia.

Pacienti so život ohrozujúcimi alebo symptomatickými SVT a komorovými arytmiami sú vhodní kandidáti na nefarmakologický typ liečby. Výber terapie závisí od závažnosti a charakteru poruchy srdcového rytmu.

• Katétrová ablácia

– predstavuje dôležitú nefarmakologickú stratégiu liečby srdcových arytmií. V súčasnej dobe najčastejší spôsob ablácie srdca spočíva v aplikovaní vysoko rádiofrekvenčnej energie pomocou perkutánne zavedených katétrov. Princípom tejto metódy je selektívne odstránenie časti tkaniva zodpovedného za vznik alebo pretrvávanie srdcových porúch rytmu. Aby rádiofrekvenčná ablácia bola efektívna, je nutné nájsť túto zónu, v ktorej dochádza k pomalému vedeniu a následne ju zničiť alebo pozmeniť. U pacientov s minimálnym výskytom komplikácií je úspešnosť tejto metódy až v rozmedzí 80 – 100 %. Takáto vysoká úspešnosť bola zaznamenaná u komorových extrasystol alebo u KT pochádzajúcej z výtokového traktu.

Na odstránenie poškodeného tkaniva sa využívajú aj kryoablatívne katétre. Ich mechanizmus účinku spočíva vo využívaní mínusových teplôt na vytvorenie lézie. Okrem rádiofrekvenčnej energie sú využívané aj laserové energie, mikrovlnné energie alebo vysokofrekvenčný ultrazvuk. Zahrievanie tkaniva pomocou laserovej energie spočíva v kmitaní molekúl vody. Je novodobým potenciálom na vytváranie lineárnych lézií, avšak stále hrozí riziko poškodenia okolitých tkanív.

• Chirurgická liečba

– táto metóda nefarmakologickej liečby arytmií s vývojom katétrovej ablácie postupne upadá do zabudnutia. Jej cieľom je pozmenenie alebo chirurgické vyňatie arytmogenného substrátu.

• Implantabilný kardioverter – defibrilátor (ICD)

– jeho implantácia je život záchrannou terapiou. Jej cieľom nie je zlepšiť príznaky alebo stav pacienta, ale zachrániť ho pred potenciálne život ohrozujúcou komorovou tachyarytmiou. Jedná sa o prístroj, ktorý je schopný bez prestávky kontrolovať funkciu srdca a elektricky liečiť. Použitie ICD ponúka 2 typy terapie, buď terapia dodávaním vysokoenergetických výbojov alebo pomocou antitachykardickej stimulácie. V prípade vysokoenergetických výbojov, mechanizmus účinku spočíva v defibrilácií srdca pomocou výboja s veľkým množstvom elektrickej energie, ktorá sa pohybuje v rozmedzí 30 – 36 J. Naopak pri antitachykardickej stimulácií sa na ukončenie komorovej tachyarytmie používa stimulácia na nízkoenergetickej úrovni. Ide o nebolestivú, ale menej efektívnu terapiu, avšak v klinickej praxi má vždy prednosť.

• Elektrická defibrilácia a kardioverzia

– obe tieto metódy sú účinné na celú skupinu rôznych tachyarytmií. Pokiaľ k vyslaniu jednosmerného prúdu dôjde pri fibrilácií komôr, jedná sa o elektrickú defibriláciu. Pri vyslaní prúdu pri ostatných typoch tachyarytmií, hovoríme o elektrickej kardioverzii. Mechanizmus účinku elektrickej defibrilácie a kardioverzie spočíva vo vyslaní jednosmerného prúdu s vysokým napätím a nízkej intenzite. Uskutočňuje sa to prostredníctvom defibrilátora. Jedná sa o kondenzátor s dvoma elektródami, ktoré sú priložené na hrudník. Medzi elektródami dochádza k vzájomnému prechodu vyslaného elektrického výboja. Približne 20 – 70 % z celkového aplikovaného množstva výboja zasiahne a depolarizuje myokard. Veľkosť potrebného elektrického výboja je podmienená typom arytmie. Fibrilácia komôr a KT si vyžadujú aspoň energiu o veľkosti 200 J. Naproti tomu, liečba predsieňového flutteru alebo paroxyzmálnej SVT si vyžaduje len energiu o veľkosti 50 – 75 J.

• Kardiostimulácia

– je nefarmakologickou voľbou liečby bradyarytmií. Jej mechanizmus pôsobenia spočíva v opakovanej stimulácií myokardu jednosmerným prúdom o nízkej sile. Prúd je privádzaný z kardiostimulátora cez elektródy. Pri akútnych stavoch so symptomatickými prechodnými bradykardiami je metódou voľby dočasná kardiostimulácia. Pri chronických bradyarytmiách sú naopak indikované trvalé kardiostimulátory. Všeobecne sa kardiostimulácia rozlišuje na 4 základné typy, a to komorová, predsieňová, predsieňovo-komorová alebo frekvenčne reagujúca stimulácia, ktorá sa indikuje u pacientov neschopných adekvátne odpovedať na zvýšenú fyzickú záťaž. V prípade predsieňovo-komorovej stimulácie, inak nazývanej aj dvojdutina, dochádza k zavedeniu elektród do pravej predsiene a komory. Tento typ kardiostimulácie sa používa napríklad v liečbe AV blokád.

• Vágové manévre

– sú techniky, ktoré sa používajú na zvýšenie parasympatického vágového tonusu. Stimuláciou n. vagus dochádza k spomaleniu tvorby impulzov v SA uzle a vedenia impulzov v AV uzle, čím sa spomalí alebo ukončí tachyarytmia. Z terapeutického hľadiska sú prvou líniou liečby SVT u hemodynamicky stabilných pacientov. Naopak u hemodynamicky nestabilných pacientov sú prísne kontraindikované. Ich využitie je možné aj v diagnostike na rozlíšenie SVT od KT. Medzi bežné vágové manévre radíme masáž karotického sínusu, Valsalvov manéver alebo potápačský reflex. Masáž karotického sínusu je technika, ktorá sa vykonáva u pacientov v polohe na chrbte a v zvislej polohe. V priebehu procedúry je potrebné EKG sledovanie a meranie tlaku krvi. Vykonáva sa ako 5 až 10 sekundová karotická masáž. Ak nedôjde k zlepšeniu, masáž sa opakuje na opačnej strane v intervale 1 – 2 minút. Valsalvov manéver sa uskutočňuje usilovným výdychom proti uzavretej hlasivkovej štrbine. Potápačský reflex sa zas realizuje ponorom hlavy do 0 – 10 °C vody. Zadržaním dychu a stimulom studenou vodou dochádza pri tomto manévri k zníženiu výdaja kyslíka a spomaleniu AV vedenia.

• Antidysrytmiká

– predstavujú veľkú farmakologicky heterogénnu skupinu liekov, ktoré sa používajú na ovplyvnenie porúch srdcového rytmu. Niektoré lieky sa používajú iba na liečbu arytmií (propafenón, amiodarón), u ďalších skupín liekov sa využíva ich antidysrytmický účinok, napriek tomu, že spektrum ich účinku je omnoho širšie (betablokátory, blokátory vápnikových kanálov). Napriek narastajúcemu počtu vyššie diskutovaných nefarmakologických postupov liečby arytmií (katetrizačná ablácia, kardiochirurgické výkony), zostáva farmakoterapia i v súčasnosti hlavným liečeným postupom mnohých arytmií.

Od antidysrytmickej liečby sa očakáva vplyv antidysrytmík na symptomatiku, kvalitu života a na zníženie mortality. Výsledky mnohých klinických štúdií preukázali vplyv antidysrytmík na potlačenie symptomatických i asymptomatických arytmií. Avšak antidysrytmiká neviedli k zníženiu mortality, čo je dané špecificitou jednotlivých antidysrytmík, resp. celých tried antidysrytmík. Niektoré blokátory sodíkového kanála môžu i zvýšiť mortalitu, obzvlášť v prítomnosti dysfunkcie ľavej komory, preto je ich použitie limitované na pacientov bez signifikantného ochorenia srdca. Výnimkou sú betablokátory, ktoré znižujú mortalitu, ale majú obmedzený antidysrytmický účinok. Z týchto dôvodov bol prakticky ukončený výskum antidysrytmík triedy I a ďalší výskum sa zameral na antidysrytmiká III. triedy, či už k čistým antidysrytmikám, ktoré predlžujú repolarizáciu, alebo k antidysrytmikám, ktoré predlžujú repolarizáciu, ale súčasne majú adrenergne blokujúci účinok. Vzhľadom k tomu, že s vývojom nových antidysrytmík pôvodná Vaughan-Williamsova klasifikácia antidysrytmík už v mnohom nevyhovuje, v odbornej literatúre sa stále používa, preto sa jej budeme držať i v našej práci i keď triedou II a triedou IV sa z antidysrytmického pohľadu budeme zaoberať iba okrajovo.

Rozdelenie (podľa Vaughan-Williamsa)

– blokátory sodíkového kanála:

trieda I A – chinidín, prokainamid, disopyramid, ajmalín
trieda I B – lidokaín, trimekaín, fenytoín, mexiletín
trieda I C – flekainid, lorkainid, propafenón, moricizín

– betablokátory: metoprolol, bisoprolol, karvedilol, atenolol

– blokátory draslíkového kanála: amiodarón, sotalol, dofetilid, ibutilid, dronedarón

– blokátory vápnikového kanála: verapamil, diltiazem

– nezaradené: digoxín, adenozín, atropín, magnézium sulfát

Cieľom liečby antidysrytmikami je znovunastolenie normálneho rytmu a vedenia v srdci alebo prevencia smrteľných arytmií. Všetky antidysrytmiká menia membránovú vodivosť kardiomyocytu:

– blokádou rýchlych sodíkových kanálov – tieto kanály určujú rýchlosť depolarizácie membrány počas akčného potenciálu, čo môže odstrániť tachyarytmie spôsobené mechanizmom reentry,

– ovplyvnením priebehu akčných potenciálov a hlavne relatívnej refraktérnej periódy – predĺžením relatívnej refraktérnej periódy môže dochádzať k odstráneniu tachykardií, tieto liečivá ovplyvňujú draslíkové kanály, spomaľujú repolarizáciu,

– blokádou pomalých vapnikových kanálov – znižujú sinusovú frekvenciu spomalením depolarizácie pacemakerových buniek, znižujú rýchlosť vedenia vzruchu v AV uzle,

– blokádou aktivity sympatiku – beta-adrenoceptory sú spriahnuté s iónovými kanálmi, betablokátory nepriamo menia tok iónov cez membránu – vápnik a draslík,

– v prípade AV blokády sa používajú liečivá inhibujúce vplyv n. vagus (atropín, antagonista muskarínového receptoru).

Mechanizmus účinku antidysrytmík

Trieda I.

– pôsobia na sodíkový kanál (membránu stabilizujúce liečivá).

Pôsobia na rýchly sodíkový kanál cestou blokády vedenia v excitovaných oddieloch myokardu. Principiálne je ich účinok dosahovaný cez 0. fázu akčného potenciálu v rýchlom vlákne. Tieto lieky ale rôznym stupňom ovplyvňujú refraktérnu periódu, vo fáze 4. potláčajú automaciu, hyperpolarizujú membránu. Táto trieda je heterogénnou skupinou, ktorá sa líši podľa veľkosti účinku na 0. a 4. fázu, čo vytvára rôzne kombinácie vzťahov medzi efektom liekov aj v rámci jednej skupiny.

Trieda I. A. (chinidínová skupina)

– pôsobia len mierne na 0. fázu prestrelenia, ale spomaľujú vedenie vo vodivom systéme a predlžujú repolarizáciu.

Trieda I. B. (lidokaínová skupina)

– majú minimálny efekt na 0. fázu, ale významne ovplyvňujú refraktérnu fázu jej skrátením a zároveň spomaľujú vodivosť.

Trieda I. C. (propafenónová skupina)

– antidysrytmiká v tejto skupine výrazne zasahujú do 0. fázy a pôsobia mohutne na sodíkový kanál. Predlžujú vedenie, ale vôbec neovplyvňujú refraktérnu fázu.

Trieda II

– klasické beta-blokátory potláčajú normálnu aj abnormálnu automaciu a zvyšujú efektívnu refraktérnu periódu v AV uzle. Táto skupina má membránu stabilizujúci účinok podobne ako prvá skupina, ale pri bežnej dávke liečiva sa neuplatní. Klinický efekt na stabilizáciu membrány je aj v suprafarmakologických dávkach malý. Ak v 90. rokoch panuje skôr rozčarovanie z veľkých štúdií zaoberajúcich sa antidysrytmikami a mortalitou, neplatí to o betablokátoroch. Patria medzi antidysrytmiká, ktoré znižujú riziko náhlej smrti, morbiditu aj celkovú mortalitu po akútnom infarkte myokardu.

Trieda III

– liečivá tejto skupiny predlžujú akčný potenciál. Antagonizujú a spomaľujú repolarizáciu a predlžujú absolútnu aj celú refraktérnu periódu. Tento efekt je o to dôležitejší, že neexcitujú iné oddiely srdca, takže potláčajú reentry a časovú disperziu akčného potenciálu v srdci, zabraňujú uplatneniu sa trigger aktivity. Majú antifibrilačný efekt.

Trieda IV

– elektrofyziologický efekt blokátorov vápnikových kanálov je primárne uskutočnený predĺžením vedenia v AV uzle a predĺžením refraktérnej periódy.

Nezatriedené antidysrytmiká (adenozín, digoxín, magnézium) – zasahujú rôznorodým spôsobom do intermediárneho metabolizmu, alebo ovplyvňujú Na/K kanál na cytoplazmatickej membráne.

• Chinidín

Chinidín je alkaloid pôvodne pripravený k liečbe malárie, ale po Wekenbachových výkumoch sa mu prisúdila úloha antidysrytmika. Má priamy účinok na bunkovú membránu myocytu, nepriamy anticholinergný účinok a tlmí n. vagus, čo vedie k prechodnému zvýšeniu frekvencie cestou akcelerácie A-V prevodu. Preferujú sa liekové formy s postupným uvoľňovaním, ktorých účinok nastupuje len pomaly a prodysrytmický efekt majú menší. Má mierny negatívne inotropný efekt a vazodilatačné vlastnosti. Chinidín je schopný farmakologickej kardioverzie, ale má významný prodysrytmický efekt (vyvolá torsades de pointes) i mnoho klinicky významných liekových interakcií (zvyšuje hladiny digoxínu, warfarínu). Chinidín zvyšuje relaxačné účinky všetkých myorelaxancií.

Elektrofyziologicky predlžuje akčný potenciál a interval QT, môže rozšíriť QRS komplex, môže zrýchliť vedenie v junkčnej časti vodivého systému, môže ho zrýchliť. Používa sa najviac v perorálnej forme. Je obmedzený pre pooperačné a intraoperačné použitie. Vylučuje sa obličkami v nezmenenej forme. Ohrozuje pacientov bradykardiou, hypotenziou, trombocytopéniou a synkopami.

Indikácie:

– farmakologická kardioverzia fibrilácie predsiení,
– supraventrikulárne tachykardie,
– flutter predsiení v kombinácii s digoxínom.

Nepoužíva sa pri digitalisovej intoxikácii a takýchto supraventrikulárnych arytmiách.

• Prokaínamid

Prokaínamid má anticholinergné pôsobenie na AV uzol pri malých dávkach. Vo vyšších dávkach spomaľuje a predlžuje 4. fázu akčného potenciálu. Je metabolizovaný v pečeni N – acetyláciou, preto môže byť u niektorých pacientov s indukovanou metabolickou cestou neúčinný (je to dané geneticky).

Indikácie:

– komorové arytmie po zlyhaní mezokaínu,
– polytopné komorové axtrasystoly,
– fibrilácia predsiení, supraventrikulárna tachykardia vyvolaná predchádzajúcimi predsieňovými extrasystolami.

Pri liečbe recidivujúcej tachykardie komôr nie je vhodný pre anticholinergný efekt. Podobne ako chinidín mení svalovú relaxáciu, potenciuje pôsobenie lokálnych anestetík na CNS. Pri ramienkových blokádach alebo SS syndróme spojených s komorovými extrasystolami, vedie k spusteniu torsades de pointes.

• Dizopyramid

Ovplyvňuje strmosť 0. fázy akčného potenciálu – prestrelenia, predlžuje refraktérnosť. Jeho účinok je však komplexnejší, pretože má betablokujúce účinky. Oslabuje automaciu a má veľmi slabé účinky na AV uzol podobné diltiazemu – blokuje vápnikový kanál, spomaľuje priebeh spontánnej diastolickej depolarizácie. Jeho efekt je kombinovaný anticholinergným pôsobením, ale nespôsobuje závažné bradykardie.

Indikácie:

– potlačenie komorovej extrasystólie (aj akútny IM, prednosť však majú betablokátory a amiodarón),
– paroxyzmálna supraventrikulárna tachykardia aj pri WPW syndróme.

Dizopyramid možno kombinovať s digoxínom, ale nie s betablokátormi a verapamilom. Popisuje sa potlačenie inotropie. Dizopyramid nemožno používať pri zlyhávajúcom srdci, má sklon k hypotenzii a AV blokáde.

Ajmalín

Predlžuje refraktérnu periódu so spomalením vedenia v predsieni a komore. Rozširuje P vlnu, predlžuje P-R interval a trvanie komplexu arytmií QRS. Vedie k poklesu výtoku sodíkových iónov a výtoku draslíka, čo stabilizuje membrány. Ajmalín predlžuje refraktérnu periódu a potláča dráždivosť myokardu. Má menší negatívny inotropný efekt ako ostatné liečivá v skupine.

Indikácie:

– supraventrikulárna tachykardia vrátane WPE syndrómu,
– dokáže blokovať akcesórne spojky v oboch smeroch,
– komorova fibrilácia a tachykardia.

Nekombinuje sa s chinidínom a betablokátormi pre riziko hypotenzie a AV bloku. Existuje aj perorálna forma, ktorá sa rezervuje pre pacientov s tachykardiami a akcesórnymi spojkami pred abláciou. Ajmalín môže mať nežiaduce účinky podobné toxicite lokálnych anestetík (kŕče, depresia dýchania). Kontraindikáciou je AV blokáda a závažné poškodenie pečene.

Trimekaín

Na rozdiel od triedy I A, liečivá triedy I B nepredlžujú vedenie v AV uzle, preto je ich možné kombinovať a nahrádzať inými liečivami pri neúspešnej antidysrytmickej liečbe. Ich negatívny inotropný efekt je nižší, pôsobia vazodilatačne. Trimekaín sa používa parenterálne, znižuje elektrickú dráždivosť, zvyšuje draslík v bunke, potláča diastolickú depolarizáciu, ale kontraktilitu a AV vedenie nemení. Potláča automaciu komôr, na predsiene nepôsobí, ale nevýznamne spomaľuje frekvenciu v SA uzle. Bol súčasťou resuscitačných algoritmov a protokolov. Dnes sa používa tam, kde nie je možné použiť amiodarón.

Indikácie:

– potlačenie komorových extrasystol a komorových tachykardií pri akútnom IM,
– udržiavanie rytmu srdca po defibrilácii,
– prevencia komorových extrasystol a ich potlačenie počas anestézie,
– liečba komorových extrasystol pri digitalisovej toxicite,
– kardiochirurgia a peroperačné komorové arytmie.

Trimekaín s prokainamidom a chinidínom sú látky kardiotoxické. Nesmú sa kombinovať, spôsobujú neurologické príznaky. Liečba takejto arytmie si vyžaduje použitie bretýlia, u detí fenytoin a katecholamíny (adrenalín a dobutamín).

• Fenytoín

Bol pôvodne používaný ako antiepileptikum. Dodnes sa využíva v neurológii a neurotraumatológii. Elektrofyziologicky sa podobá trimekaínu. Liečivo sa využíva ako antidysrytmikum pri komorových tachykardiách spôsobených digoxínom a lokálnymi anestetikami. V skutočnosti arytmiu nevyrieši definitívne, ale „pripravuje terén“ pre pôsobenie niektorých ďalších antidysrytmík alebo liečiv na udržanie srdcovej frekvencie (atropín, katecholamíny). Jeho farmakokinetika je zložitá. Rôznym spôsobom urýchľuje alebo spomaľuje jeho metabolizmus veľa iných liečiv – liekové interakcie.

Propafenón

– patrí svojim hlavným účinkom do triedy I. C., i keď ďalšími vlastnosťami pripomína antidysrytmiká triedy II (betablokujúci účinok, najmä pri vyšších dávkach, asi zaisťuje nižšiu arytmogenitu v porovnaní s ostatnými antidysrytmikami I. triedy, tento účinok môže viesť k zhoršeniu astmy alebo vyvolaniu dušnosti u chorých s chronickou obštrukčnou chorobou pľúc). Znižuje rýchlosť nárastu akčného potenciálu, a tak spomaľuje vedenie impulzov (negatívne dromotropný efekt); refraktérna fáza v predsieňach, AV uzle i v komorách sa pôsobením propafenónu predlžuje. Taktiež predlžuje refraktérnu fázu akcesórnych dráh u pacientov s Wolf-Parkinson-White (WPW) syndrómom.

Maximálne plazmatické koncentrácie sa dosahujú 2 – 3 hod po podaní. Propafenón sa výrazne presystémovo metabolizuje (účinkom CYP2D6 pri prvom prechode pečeňou), takže jeho absolútna biologická dostupnosť je závislá na veľkosti dávky a spôsobe podania. Propafenón sa metabolizuje dvomi geneticky podmienenými spôsobmi. Distribučný objem sa pohybuje medzi 1,9 – 3,0 l/kg. Väzba na plazmatické bielkoviny je medzi 91,3 – 97,3 % podľa koncentrácie v plazme.

U viac než 90 % pacientov sa liečivo rýchle metabolizuje s polčasom eliminácie 2 – 10 hod (rýchli metabolizátori). Vznikajú pritom dva aktívne metabolity – účinkom CYP2D6 vzniká 5-hydroxypropafenón, pôsobením CYP3A4 a CYP1A2 vzniká N-depropylpropafenón (norpropafenón). U rýchlych metabolizérov je vplyvom saturovateľnej hydroxylácie farmakokinetika nelineárna. U menej než 10 % pacientov je metabolizmus propafenónu pomalší, pretože ku vzniku 5-hydroxypropafenónu nedochádza buď vôbec, alebo iba veľmi obmedzene. Polčas eliminácie u pomalých metabolizérov sa pohybuje od 10 do 32 hod, farmakokinetika je lineárna.

Rovnovážny stav sa dosahuje za 3 – 4 dni, odporučené dávkovanie je pre všetkých pacientov (tj. rýchlych i pomalých metabolizérov) rovnaké. Pomerne veľká je individuálna premenlivosť farmakokinetiky, je potrebné venovať pozornosť klinickým a elektrokardiografickým známkam toxicity. V priebehu tehotenstva sa môže podať iba v prípade, ak potenciálny prínos liečby prevýši možné riziko pre plod. Je možné, že prechádza cez placentárnu bariéru, dojčiacim matkám možno podávať propafenón s opatrnosťou.

Hlavnými indikáciami propafenónu sú atrioventrikulárna nodálna reentry tachykardia, tachykardia pri WPW syndróme, paroxyzmálna fibrilácie predsiení. Menej často závažná komorová tachykardia, ak sa považuje za stav ohrozujúci život. Kontraindikáciami sú precitlivelosť na propafenón či pomocné látky, Brugada syndróm v anamnéze (po podaní môže dôjsť k demaskovaniu Brugada syndrómu), významné štrukturálne postihnutie myokardu – výskyt infarktu myokardu v predchádzajúcich 3 mesiacoch, nekontrolované srdcové zlyhanie s ejekčnou frakciou ľavej komory < 35 %, kardiogénny šok (okrem šoku vzniknutého na podklade arytmie), ťažká symptomatická bradykardia, syndróm chorého sínusového uzla, sinoatriálny blok, atrioventrikulárny (AV) blok, interventrikulárna či ramienková blokáda bez implantovaného kardiostimulátora, ťažká hypotenzia. Manifestná nerovnováha elektrolytov (hlavne draslíka). Ťažká obštrukčná choroba bronchopulmonálna. Myasténia gravis (môže ju zhoršiť). Súčasné podávanie ritonaviru.

Potrebná je zvýšená pozornosť na interakcie najmä pri podaní liečiv s rovnakými cestami metabolizácie. Predávkovanie sa prejavuje poruchami vedenia a rytmu, zníženie kontraktility môže viesť k hypotenzii a šoku. Časté sú bolesti hlavy, závrate, zastrené videnie, nauzea, zápcha, sucho v ústach, vzácne kŕče, parestézie, somnolencia, kóma a zástava dychu. Potrebné je pacienta sledovať na jednotke intenzívnej starostlivosti, podľa potreby defibrilovať, indikovať infúzie s dopamínom, mechanickú podporu ventilácie. Hemodialýza je neúčinná, hemoperfúzia má obmedzenú účinnosť.

Dávkovanie propafenónu je vnútrožilne jednorázovo 70 mg po dobu 5 min, možno po 20 min opakovať. Infúzne podanie po dobu 1 hod 1 – 3 mg/min. Perorálne – počas prvých 3 – 4 dní terapie u pacienta s hmotnosťou cca 70 kg sa odporúča 3 × 150 mg/deň alebo 2 × 300 mg/deň. Príležitostne je nutné zvýšenie dávky na 3 × 300 mg. K zvyšovaniu dávky sa nesmie pristupovať skôr než po 3 – 4 dňoch liečby. Pri nižšej hmotnosti je nutné dávku znížiť. U starších pacientov nemožno vylúčiť individuálne vyššiu citlivosť, mali by byť pravidelne monitorovaní. Pri paroxyzmoch fibrilácie predsiení či SVT je možno užiť jednorázovo 150 – 300 mg p.o., tzv. pill on the pocket. Vzhľadom k horkej chuti a lokálne anestetickému účinku by sa tablety mali podávať po jedle, vcelku a mali by sa zapiť trochou tekutiny. U pacientov s poruchou pečene alebo obličiek môže dochádzať ku kumulácii liečiva, dávka by mala byť titrovaná za klinického sledovania a monitorovania EKG.

• Betablokátory (BB)

Zaraďujú sa do II. triedy antidysrytmík podľa Vaughana-Williamsa a podľa Sicílskeho gambitu do látok ovplyvňujúcich receptory β. Ich antidysrytmický účinok je založený predovšetkým na blokáde sympatoadrenálnej aktivácie postsynapticky na úrovni receptorov. Kardioselektívne i neselektívne betablokátory majú blokádou receptorov β1 v myokarde účinok negatívne chronotropný, dromotropný (ale i inotropný). Znižujú katecholamínovú stimuláciu v 4. fáze akčného potenciálu automatických buniek a buniek sinoatriálneho a atrioventrikulárneho prevodového systému. Účinok sa prejavuje znížením tepovej frekvencie, spomalením vedenia v AV uzle (predĺžení A-H intervalu). Predlžujú efektívnu refraktérnu periódu predsiení a zvyšujú fibrilačný prah komôr. Ovplyvňujú arytmie podmienené nadmernou aktiváciou sympatika. Indikujú sa na prevenciu fibrilácie komôr u akútneho infarktu myokardu a ischémii. Znižujú riziko náhlej smrti po infarkte. Pri supraventrikulárnych arytmiách spomaľujú AV vedenie. Taktiež sú indikované na kontrolu tepovej frekvencie pri permanentnej fibrilácii predsiení. Najväčší prognostický dopad majú u pacientov s chronickým srdcovým zlyhaním (zníženie rizika náhlej smrti). Indikované sú pri vrodenom syndróme dlhého Q-T intervalu, u arytmií pri prolapse mitrálnej chlopne a u pacientov s arytmiami, ktoré komplikujú tyreotoxikózu.

Betablokátory môžeme klasifikovať na β1-selektívne a neselektívne, podľa stupňa vnútornej sympatomimetickej aktivity (ISA – intrinsic sympatomimetic aktivity – schopnosť látky receptor nielen blokovať, ale čiastočne i aktivovať) a podľa prídatných vlastností (vazodilatačné, antioxidačné, antiproliferatívne). Čisté neselektívne betablokátory sa v praxi už nepoužívajú (propranolol). V klinickej praxi našli najväčšie uplatnenie selektívne betablokátory (metoprolol, bisoprolol, betaxolol, nebivolol). Látky s nadmernou ISA (pindolol) strácajú svoj kardioprotektívny potenciál. Avšak látky s mierne vyjadrenou ISA majú kardioprotektívny potenciál zachovaný (acebutolol). Niektoré moderné betablokátory majú prídatné vlastnosti, ktoré zvyšujú ich kardioprotektívny účinok a znižujú výskyt nežiaducich účinkov. Napríklad karvedilol je síce látka neselektívna, ale s významným vazodilatačným a antioxidačným účinkom. Vazodilatačný účinok je sprostredkovaný priamym účinkom na cievnu stenu a prostredníctvom receptorov α. Nebivolol taktiež nie je čistým betabloklátorem, vazodilatačný efekt je nezávislý na blokáde receptorov α, a preto je dobre tolerovaný i staršími pacientami.

Betablokátory sa odlišujú farmakokinetikou. Lipofilné látky sa vylučujú prednostne pečeňou, majú kratší biologický účinok a prenikajú hematoencefalickou bariérou (metoprolol). Hydrofilné látky sa vylučujú prevažne obličkami a majú dlhší biologický polčas (atenolol). Niektoré betablokátory majú duálny spôsob vylučovania (bisoprolol).

Dávkovanie betablokátorov je prísne individuálne. U pacientov s akútnym infarktom myokardu a u chorých s tachyarytmiami je možné podanie intravenózne, vždy s monitorovaním EKG, TK a vitálnych funkcií na JIS. Je možné použiť 5 až 15 mg metoprololu i.v. alebo 80 mg ultrakrátko pôsobiaceho esmololu i.v., je možné pokračovať kontinuálne dávkovačom. Kontraindikáciou je hypotenzia, kardiogénny šok, bradyarytmia, AV blokáda vyššieho stupňa. Pri p.o. podávaní v prevencii arytmií a náhlej smrti po infarkte myokardu sa dávka určuje podľa dosiahnutej tepovej frekvencie a TK. Odporučené dávky po infarkte myokardu sú: 2 × 100 mg metoprololu tartrátu, 50 – 100 mg atenololu, 2 × 200 až 400 mg acebutololu, 5 – 10 mg bisoprololu a 10 – 20 mg betaxololu. U pacientov s chronickým srdcovým zlyhaním je vhodné opatrným zvyšovaním dávky sa pokúsiť dosiahnuť maximálne dávky odporučené na základe vedeckých štúdií. Priaznivý dopad na zníženie mortality a rizika náhlej srdcovej smrti je závislý na dávke. Cieľová dávka pre metoprolol sukcinát je 200 mg p.o. denne, pre bisoprolol 10 mg denne, pre karvedilol 50 až 100 mg denne a pre nebivolol 10 mg denne.

Antidysrytmický efekt BB je daný predovšetkým inhibíciou beta receptorov myokardu. Blokáda beta 1 postsynaptických receptorov potláča arytmogénne pôsobenie adrenalínu a noradrenalínu. Antidysrytmický efekt BB teda výrazne závisí na aktivácii sympatiku. BB sú indikované u supraventrikulárnych i komorových arytmií. BB morbiditu ani mortalitu nezhoršujú, ani u pacientov s nižšou tepovou frekvenciou a fibriláciou predsiení, preto sa odporúčajú všetkým pacientom bez ohľadu na rytmus a tepovú frekvenciu.

• Amiodarón

Je najvýznamnejšie antidysrytmikum, ktoré sa podieľa na potlačení arytmií, spôsobených reentry mechanizmom a pri automatických tachykardiách. Ešte pred niekoľkými rokmi mal amiodarón podobné postavenie ako vankomycín medzi antibiotikami. Nebol antidysrytmikom prvej voľby.

Indikácie:

– pri KPR komorovej fibrilácii,
– pri bezpulzovej tachykardii,
– pri rekurentnej komorovej/predsieňovej tachykardii/fibrilácii,
– pre udržanie rytmu po elektrickej liečbe tachydysrytmií.

Amiodarón je najúčinnejšie antidysrytmikum v prevencii fibrilácie predsiení u chorých, ktorí sú liečení stratégiou – kontrola rytmu, na druhej strane má však najviac nežiaducich účinkov. Avšak jeho proarytmický efekt je malý (1 % TdP).

U chorých s chronickou alebo paroxyzmálnou fibriláciou predsiení (FP), ktorá je refraktérna k väčšine dostupných antidysrytmík sa ukázalo, že amiodarón udržal sínusový rytmus u 53 – 79 % pacientov počas 15 – 27 mesiacov sledovania. Amiodarón je menej účinný u pacientov s chronickou FP (viac ako 1 rok) a u pacientov s dilatovanou ľavou predsieňou. U týchto chorých je možné udržať sínusový rytmus v 50 – 60 %.

Vzhľadom k najväčšiemu antidysrytmickému účinku je okrem FP dominantne indikovaný v prevencii komorových tachyarytmií tam, kde nie je indikácia implantácie ICD, ale aj u pacientov s implantovaným ICD, kde dochádza k častým recidívam malígnych komorových tachyarytmií s antiarytmickými intervenciami ICD.

V roku 1996 boli ukončené dve veľké randomizované štúdie AMIAT a CAMIAT, ktoré dokázali, že amiodaron znižuje o 1/3 mortalitu spôsobenú arytmiou u postinfarktových pacientov. U pacientov s komorovou fibriláciou a resuscitáciou až o polovicu (Arrest study). Amiodarón je výhodný aj u pacientov s ejekčnou frakciou pod 40 %, kde mortalita klesá až o 40 %.

Mechanizmus účinku: Amiodarón blokuje sodíkový kanál v predsieni aj v komore. Má efekt blízky blokáde kalciového kanálu v SA a AV uzle. Pri rýchlej frekvencii je depresia AV uzla významnejšia. Predĺženie akčného potenciálu amiodaron dosahuje pôsobením na draslíkový kanál, ktorý sa uplatňuje v komorách (akútne podávanie amiodaronu pôsobí len cez Na a Ca kanál avedie ku skráteniu AP). Amiodaron má slabý betalytický efekt, teda antiadrenergné pôsobenie. V SA uzle spôsobuje pokles amplitúdy AP, v AV uzle predlžuje vedenie a refraktérnosť. Adrenergnou blokádou znižuje excitabilitu, zvyšuje absolútnu refraktérnosť. V Purkyněho bunkách celú refraktérnu periódu skracuje. Amiodarón má negatívny inotropný a chronotropný efekt. Negatívne pôsobenie na kalciový kanál vedie k poklesu kontraktility s komorovou dysfunkciou. Pôsobí vazodilatačne v oblasti koronárneho riečiska.

Indikácie: KPR pri fibrilácii komôr (po 3. výboji), extrasystoly, prevencia KES po akútnom IM, v kardiochirurgii a pri kongestívnom zlyhaní srdca, pri WPW syndróme, komorová tachykardia a fibrilácia, rekurentná a refraktérna malígna komorová arytmia, hypertrofická kardiomyopatia s komorovou tachykardiou, fibrilácia, flutter predsiení.

Amiodarón možno kombinovať s betablokátormi, digoxínom a propafenónom.

• Sotalol

Nepôsobí len ako kompetitívny antagonista na adrenergný systém, ale oproti klasickým liečivám z tejto skupiny predlžuje akčný potenciál prevodového systému a buniek svaloviny. D-izomér blokuje draslíkový kanál, spomaľuje repolarizáciu. Predĺženie AP je spojené so zvýšením vápnikového prúdu do bunky, čo vedie k stimulácii kontraktility. D-izomér liečiva ma menšiu betaaktivitu, čo nevedie k závažnej bradykardii a malému potlačeniu inotropie. Sotalol predlžuje AP a refraktérnu periódu pri nízkej frekvencii a po predĺžení diastolického intervalu.

Použitie má na prevenciu širokého spektra arytmií. Avšak pri nízkej EF je sotalol spojený so zhoršením výkonnosti srdca. Neviaže sa na plazmatické bielkoviny a nevytvára interakcie s inými liečivami. Má väčšie proarytmické efekty ako amiodarón.

Indikácie:

– SVT, vrátane fibrilácie predsiení a komôr,
– komorové a predsieňové ES,
– komorové tachykardie,
– arytmie vyvolané nadbytkom cirkulujúcich katecholamínov (hypertyrenóza, IM),
– arytmie počas celkovej anestézie,
– akútny IM spojený s komorovými tachykardiami,
– implantovaný defibrilátor – sotalol znižuje energiu potrebnú na účinnú defibriláciu. Sotalol nemožno indikovať u astmatikov, pri AV blokáde, v tehotenstve, pri zlyhaní srdca NYHA IV, pri kardiogénnom šoku.

• Dronedarón

Zaraďuje sa do III. triedy na základe klasifikácie podľa Vaughan – Williamsa. Dronedarón je benzofuránový derivát, ktorý na rozdiel od amiodarónu neobsahuje molekulu jódu a navyše má metánsulfónamidovú skupinu. Práve neprítomnosť molekuly jódu vysvetľuje skutočnosť, že dronedarón nevykazuje závažné nežiaduce účinky na pľúcne funkcie a na funkciu štítnej žľazy. Naopak prítomnosť metánsulfónamidovej skupiny vysvetľuje nižšiu lipofilitu, kratší polčas vylučovania a menšiu akumuláciu v tkanivách v porovnaní s amiodarónom. Rovnako ako amiodarón vykazuje farmakologický efekt všetkých štyroch tried antiarytmík podľa Vaughan – Williamsovej klasifikácie. Blokuje draslíkové kanály, sodíkový kanál, má antiadrenergné vlastnosti, predlžuje dĺžku akčného potenciálu a ma negatívne chronotropný efekt na bunky v sinoatriálnom a atrioventrikulárnom uzle. Taktiež môže antagonizovať vstup vápnika do buniek.

Dronedarón je indikovaný na udržanie sínusového rytmu po úspešnej kardioverzii u dospelých, klinicky stabilných pacientov s paroxyzmálnou alebo perzistujúcou atriálnou fibriláciou (AF). Vzhľadom na svoj bezpečnostný profil sa má predpisovať len po zvážení alternatívnych možností liečby. Dronedarón sa nesmie indikovať pacientom, ktorí majú prekonané alebo aktuálne prítomné epizódy srdcového zlyhania alebo systolickú dysfunkciu ľavej komory. Liečba sa musí začať a monitorovať pod dohľadom lekára špecialistu. Terapiu je možné začať u ambulantných pacientov.

Počas liečby dronedarónom sa odporúča dôkladné monitorovanie s pravidelným vyhodnocovaním funkcie srdca, pečene a pľúc. Ak sa opäť objaví AF, je potrebné zvážiť ukončenie liečby. K dispozícii sú obmedzené informácie o optimálnom čase, kedy zmeniť terapiu z amiodarónu na dronaderón. Je potrebné vziať do úvahy skutočnosť, že amiodaron môže mať po ukončení liečby pre svoj dlhý polčas dlhé trvanie účinku.

• Bretýlium

Pôvodne bolo používané ako antihypertenzívum, pretože pôsobí na postgangliové vlákna sympatiku. Viedlo však k závažnej ortostatickej hypotenzii. Antidysrytmická aktivita je vyvolaná nepriamou stimuláciou sympatiku a priamou aktivitou na membránu myocytu. Adrenergný efekt ovplyvňuje automaciu v SA uzle, vedenie v Purkyněho vláknach. Predlžuje trvanie refraktérnej fázy. Bretýlium má antifibrilačné účinky. Môže spontánne ukončiť fibriláciu uvoľnením katecholamínov (prechodne zvyšuje tlak a frekvenciu) blokádou spätného vychytávania katecholamínov. Bretýlium redukuje energiu potrebnú na defibriláciu.

Indikácie:

– rezistentné a rekurentné komorové tachykardie,
– fibrilácia.

Vrchol antiarytmického účinku nastupuje až po 6 hodinách, ale bezprostredný efekt sa prejaví v priebehu jednej minúty, keď je schopný zastaviť fibriláciu. Podanie lieku je spojené so zvýšením a náhlym poklesom tlaku a prechodným zhoršením arytmie.

• Dofetilid

Selektívne inhibuje rýchly komponent draslíkového kanálu (IKr), a tým predlžuje trvanie akčného potenciálu a efektívnej refraktérnej periódy v predsieni a komore bez ovplyvnenia prevodného systému. Predlžuje QT interval v závislosti na dávke, bez ovplyvnenia PR intervalu, HV intervalu alebo QRS intervalu. Dofetilid má frekvenčne závislý účinok hlavne pri vyšších koncentráciách. Dofetilid nemá žiadny negatívny inotropný efekt pri nízkej funkcii ľavej komory. V 8 klinických štúdiách s dofetilidom bola efektivita zvrátenia fibrilácie predsiení na sínusový rytmus 66 % a torsades de pointes sa objavili v 4,2 %. Intravenózne podanie dofetilidu je vysoko účinné pre farmakologickú verziu fibrilácie predsiení. Perorálny dofetilid je efektívny v konverzii perzistentnej fibrilácie predsiení a k udržaniu sínusového rytmu. Riziko vzniku TdP je 3 – 4 krát vyššie u žien, pri srdcovej insuficiencii a renálnej insuficiencii. V štúdii DIAMOND sa ukázal efekt dofetilidu na konverziu i udržanie FP/FLUP u pacientov s nízkou ejekčnou frakciou a jeho podanie nemalo vplyv na celkovú mortalitu. Pri nastolení sínusového rytmu sa mortalita signifikantne znížila. Zatiaľ nebola preukázaná primárna prevencia náhlej smrti u chorých s kardiálnou nedostatočnosťou alebo po infarkte myokardu.

• Ibutilid

Je dostupný iba v intravenóznej forme a má preukázaný vplyv na verziu flutteru predsiení. Predlžuje repolarizáciu predsiení prakticky pri všetkých frekvenciách. Aktiváciou sodíkového kanálu (INas) a blokádou draslíkového kanálu (IKr) predlžuje QT interval v závislosti na dávke. Je podstatne efektívnejší na konverziu flutteru (64 %) než na konverziu fibrilácie predsiení. Ku konverzii dochádza v priebehu 30 minút. Zatiaľ sa prejavuje ako najefektívnejší liek na konverziu flutteru predsiení. Účinkuje lepšie ako sotalol, propafenón, amiodarón a prokainamid. Jeho podanie uľahčuje efekt elektrokardioverzie.

• Verapamil

Je blokátorom kalciového kanálu typu L pôsobiaci na SA a AV uzol inhibíciou depolarizácie spomalením vedenia. Pôsobí vazodilatačne, a negatívne inotropne. Málo ovplyvňuje komorové tkanivo, podstatne viac pôsobí na predsieňové tkanivo. Má minimálny efekt na komorové tachykardie. Prejavuje sa predĺžením intervalu v AV uzle a Hisovom zväzku. Predlžovaním refraktérnej periódy v AV uzle spomaľuje odpoveď komôr, prevod signálu v AV uzle.

Indikácie:

– SVT a paroxyzmálne SVT,
– fibrilácia a flutteru predsiení.

Verapamil je neefektívny pri KES a kontraindikovaný pri WPW syndróme.

Verapamil na liečbu akútnej arytmie je možné podať intravenózne v dávke 5 mg i.v., dávku je možné opakovať až do maximálnych 15 mg i.v., vždy za monitorovania EKG a TK. Je možné pokračovať infúziou v dávke 5 – 10 mg za hodinu do maximálnej dávky 100 mg denne. Na prevenciu záchvatov supraventrikulárnych arytmií a na kontrolu tepovej frekvencie pri fibrilácii predsiení sa používa retardovaná forma verapamilu v dávke 120 – 240 mg denne.

• Adenozín

Je prirodzený produkt intermediárneho metabolizmu užitočný pri liečbe SVT. Efekt liečiva pozostáva zo stimulácie A1 a A2 adenozínových receptorov pomocou regulácie CAMP ovplyvňuje draslíkový kanál. Adenozín je vazodilatátor koronárneho systémového riečiska. Predlžuje vedenie a refraktérnu periódu, spomaľuje srdcovú frekvenciu. Je možné ho podať intravenózne. Rýchlo sa eliminuje, vychytáva sa v erytrocytoch a endotelových bunkách. Jeho polčas je 1,5 sekundy a efekt trvá 1 – 2 minúty. Je nutné ho podávať do centrálnej cievy.

Indikácie:

– je liekom prvej voľby u paroxyzmálnej SVT,
– zriedka dokáže ukončiť komorovú SVT,
– je úspešný v liečbe nodálnej AV tachykardie pri WPW syndróme, kde centrum pre reentry je AV uzol,
– predsieňovú tachykardiu dokáže zlikvidovať,
– pri komorovej môže viesť k poklesu inotropie a vazodilatácie s hlbokou hypotenziou.

Adenozín má významné metabolické efekty na srdce. Je kardioprotektívny, znižuje tvorbu kyslíkových radikálov, zlepšuje reperfúziu a využíva energiu v takýchto oblastiach myokardu.

Podáva sa intravenózne v úvodnej dávke 3 mg v rýchlej injekcii, podanie možno opakovať v dávke 6 mg, výnimočne možno podať i tretie podanie v dávke 12 mg, ak prvé dve dávky neviedli k efektu.

• Digoxín

Pôsobí cholinergnou stimuláciou a priamym negatívnym chronotropným efektom a potlačením vedenia v predsieňach a AV uzle. Má pozitívny efekt na excitabilitu. V zásade spomaľuje vedenie a predlžuje refraktérnu periódu AV uzla, automaciu v SA uzle, spomaľuje n. vagus, ktorého účinok digoxín zvyšuje.

Indikácie:

– fibrilácia predsiení s rýchlou odpoveďou komôr,
– SVT (kontraindikovaný u WPW syndrómu),
– sínusová tachykardia.

Digoxín má veľký distribučný objem, preto v urgentných situáciách nie je vhodným liekom. Počas anestézie, kde sa elektrolyty a cirkulujúci objem môže dramaticky meniť, je úplne farmakokineticky nevhodným. Príznaky toxicity môžu byť kardiovaskulárne (všetky typy eurytmií a bizarných arytmií), neurologické (tremor, porucha farebnej percepcie, delírium) a gastrointestinálne (zvracanie, nauzea, ischémia GIT).

Digoxín má veľmi vysoké riziko proarytmie, a preto je vhodné monitorovať plazmatické koncentrácie. Poznatky vychádzajú mimo iného zo štúdie DIG, kde vyššie koncentrácie boli spojené s vyšším rizikom úmrtí. Odporučená terapeutická koncentrácia je 0,5 – 0,8 ng/ml, respektíve 0,6 – 1,1 nmol/l. Plazmatická koncentrácia digoxínu môže byť ovplyvnená niekoľkými faktormi. Koncentrácia je zvýšená pri nezmenenej dávke u jedincov so zníženou svalovou hmotou, u pacientov so sníženou glomerulárnou filtráciou, u pacientov liečených verapamilom, amiodaronom, spironolaktónom alebo chinidínom. Koncentrácia digoxínu môže byť nižšia než očakávaná u malabsorpcie, pri užívaní antacíd, živočíšneho uhlia a samozrejme u pacientov s nízkou adherenciou k liečbe. Riziko proarytmie digoxínu je zvýšené pri hypokaliémii, hyperkalcémii, hypomagnezémii, pri respiračnej acidóze, akútnej ischémii, akútnej myokarditíde, u pacientov s mechanickými prekážkami (mitrálna stenóza, aortálna stenóza, hypertrofická obstrukčná kardiomyopatia).

Digoxín sa používa v praxi väčšinou iba v perorálnej forme v dávke 0,0625 mg až 0,250 mg (tbl. 0,125mg a 0,250mg) denne, dávka sa riadi hmotnosťou pacienta, úrovňou renálnych funkcií a plazmatickou koncentráciou odobranou najlepšie po týždni liečby.

• Magnézium

Má známe antidysrytmické vlastnosti používané u pacientov zvlášť s akútnym IM. Distribuuje sa v bunkách a podieľa sa na udržaní elektrofyziologickej rovnováhy. Je reaktivátor Na/K pumpy, pôsobí na K kanál. Má efekt podobný antiarytmikám III. triedy, spomaľuje vedenie v AV uzle a predlžuje refraktérnu periódu predsiení aj komôr. Je užitočný pri všetkých rezistentných tachykardiách. Robí prevenciu KES a komorovej arytmie po IM. Významný efekt má pri komorovej tachykardii a pri torsades de pointes s dlhým QT intervalom.

Magnézium sulfát sa uplatňuje u pacientov s polymorfnými komorovými tachykardiami a s predsieňovými tachykardiami v  prípadoch, keď je arytmia spôsobená deficitom magnézia alebo pri digitalisovej toxicite. Je kontraindikovaný pri hypotenzii alebo pri šoku. Pri akútnom podaní je dávka 2 g v priebehu 2 minút.

• Atropín

Je prírodný alkaloid pochádzajúci z čeľade Ľuľkovité. Pre svoj charakteristický parasympatolytický efekt je atropín využívaný v terapii sínusovej bradykardie. Kompetetívne inhibuje účinok acetylcholínu na M2-muskarínových receptoroch v SA a AV uzle. V klinickej praxi je metódou voľby liečby bradykardií kardiostimulácia, avšak na prekonanie doby potrebnej ku kardiostimulácií alebo k terapii krátkodobej bradykardie je vhodný atropín.

• Vernakalant

Je blokátor K+ aj Na+ kanálov a pôsobí selektívne v predsieňových myocytoch. Pôsobí výraznejšiu redukciu rýchlosti vedenia elektrického impulzu a tiež potláča tkanivovú elektrickú excitabilitu významnejšie, ak je u pacienta prítomná vysoká srdcová frekvencia, no a to je práve prípad pacienta s fibriláciou predsiení (FP).

Spomedzi mnohých káliových kanálov je treba spomenúť niektoré:

a) IKur – jeho blokovanie predlžuje trvanie predsieňového akčného potenciálu;
b) IKAch – aktivovaný acetylcholínom, prispieva k skráteniu trvania predsieňového akčného potenciálu, prispieva k vzniku i k udržovaniu PF, no a tak jeho blokáda redukuje zvýšenú predsieňovú vulnerabilitu a mení aj proces elektrickej remodelácie v predsieňach počas PF;
c) ostatné K+ kanály vernakalant neblokuje alebo ich blokuje len minimálne.

Vernakalant blokuje i Na+ kanály, hoci menej intenzívne ako K+ kanály. Tento blokujúci efekt je tiež výraznejší pri vyššej srdcovej frekvencii (ako je to práve pri PF). Opäť tento blokujúci (Na+) efekt redukuje rýchlosť vedenia elektrického impulzu predsieňami, znižuje predsieňovú excitabilitu, a teda prispieva k selektivite pôsobenia na predsieňové tkanivá. V poslednej dobe výskum preukázal účasť Na+ kanálov v patogenéze PF a tu môže byť ďalšie užitočné pôsobenie vernakalantu. Teda – vernakalant inhibuje mnohé (hlavne však káliové a nátriové) kanály, ktoré sú aktívne pri predsieňovej myokardiálnej depolarizácii i repolarizácii. Inhibícia je vyššia pri vysokej srdcovej frekvencii, čo je typické pri PF. Je málo proarytmogénny, nakoľko nepôsobí v komorách.

Vernakalant má jednak vylučovanie mechanizmom tzv. prvého rádu a má tiež lineárne farmakokinetické vlastnosti pri dávkovaní 0,1–5,0 mg/kg po 10-minútovej i.v. infúzii (podľa výrobcu). Rýchla a extenzívna distribúcia liečiva v organizme vedie k poklesu sérovej koncentrácie vernakalantu o viac ako 40 % do 5 min po skončení infúzie. Neviaže sa výrazne na plazmatické proteíny a vylučuje sa pečeňou (obvykle prostredníctvom enzýmu CYP 2D6, hlavne u tzv. dobrých metabolizérov) i obličkami (v tomto prípade hlavne u tzv. slabých metabolizérov). Netreba však dávku liečiva zohľadňovať v klinickej praxi podľa stavu metabolizovania liečiva, a to vďaka veľkému distribučnému objemu liečiva. Priemerný polčas eliminácie liečiva je 3,0 – 5,5 hod. Klinické štúdie nepreukázali významnejší vplyv veku, rasy, pohlavia, renálnej funkcie a srdcového zlyhávania na farmakokinetické vlastnosti vernakalantu. Klinické štúdie zamerané na liekové interakcie varnakalantu sú veľmi obmedzené, ale preukázali, že betablokátory a inhibítory CYP2D6 neovplyvňujú jeho farmakokinetické vlastnosti. Perorálna biologická dostupnosť vernakalantu je asi 20 % a pri liečbe dvakrát denne 300 – 600 mg sa dosahuje „steady-state“ koncentrácia v sére asi do 4 dní.

Vzhľadom na svoje dominantné predsieňovoselektívne pôsobenie sa predpokladá, že vernakalant bude mať priaznivý bezpečnostný profil a nízke proarytmické riziko k indukcii ventrikulárnych tachyarytmií.

V porovnaní s inými i.v. antiarytmikami pre konverziu PF na sínusový rytmus je vernakalant veľmi rýchlo pôsobiaci. Je tiež pomerne bezpečný. Vysoko účinný je u pacientov s nedávno vzniknutou PF, s dobrou funkciou ľavej komory, hoci ide aj o organické srdcové ochorenie. V porovnaní s amiodaronom má oveľa vyššiu účinnosť v krátkom časovom období po podaní. Vernakalant nebol v účinnosti porovnávaný s účinnými antiarytmikami triedy IC. Nepredpokladá sa vyššia konverzná účinnosť vernakalantu oproti antiarytmikám triedy IC, ale predpokladá sa rýchlejšia konverzia v prípade vernakalantu. Preto sa táto liečba hodí hlavne pre veľmi symptomatických pacientov. Predpokladá sa efekt vernakalantu v priebehu pár minút od jeho podania, oproti efektu do 2 – 3 hod od podania v prípade antiarytmík triedy IC.

3. Nežiaduce účinky

Sú závislé na dávke, vyskytujú sa častejšie na začiatku liečby, sú reverzibilné.

• Kardiálne – proarytmické (sinoatriálna, AV či ramienková blokáda, komorová tachykardia až ojedinele i fibrilácia komôr), hypotenzia. Pri rozšírení komplexu QRS či AV bloku II. alebo III. stupne je nutné znížiť dávku. Môže byť ovplyvnený prah vnímania (odporúča sa skontrolovať kardiostimulátor!). Existuje možnosť konverzie paroxyzmálnej fibrilácie predsiení na flutter predsiení s blokádou prevodu 2 : 1 či prevodom 1 : 1.
• Gastrointestinálne nežiaduce účinky – bolesti brucha, nauzea, zvracanie, horká chuť, sucho v ústach, zápcha, znížená chuť do jedla. U chorých s poruchou pečeňových funkcií sa podávajú nižšie dávky a sledujú sa laboratórne parametre.
• Neurologické ťažkosti – závrate, bolesti hlavy, dysgeusia, ataxia, parestézie. Úzkosť a poruchy spánku. Zastrené videnie.
• Zhoršenie dušnosti pri chronickej obštrukčnej pulmonálnej choroby. Trombocytopénia. Ojedinele erektilná dysfunkcia. Hypersenzitivita sa môže prejaviť cholestázou. Môže byť ovplyvnená schopnosť riadiť a obsluhovať stroje.

Sú dané jednak ich primárnym účinkom na receptory β1 (bradykardia, hypotenzia, AV blokáda) a jednak účinkom na receptory β2 u neselektívnych látok (riziko bronchokonstrikcie u pacientov s astma bronchiale, riziko končatinovej ischémie u pacientov s ischemickou chorobou dolných končatín, Raynaudov fenomén, erektilná dysfunkcia). Centrálne nežiaduce účinky u lipofilných betablokátorov sú vzácne (poruchy spánku, nočné mory), ale musí sa na ne myslieť. Nežiaduce metabolické účinky (zhoršenie tolerancie glukózy, vzostup koncentrácie lipidov) skôr popisované u neselektívnych betablokátorov nemajú u moderných BB klinický význam.

• Amiodarón

Má časté nežiaduce účinky, ich výskyt sa odhaduje až na 35 %. Niektoré súvisia čiastočne s jeho chemickou štruktúrou. Obsahuje v molekule dva atómy jódu, preto sa pri liečbe amiodarónom manifestujú časté poruchy funkcie štítnej žľazy. Hypotyreóza sa objavuje až u 6 % liečených pacientov v prvom roku, hypertyreóza u menej než 1 % pacientov. Je preto nutné kontrolovať funkciu štítnej žľazy počas liečby stanovením TSH a fT4. V prípade hypotyreózy je možné v liečbe pokračovať u pacientov s vysokým rizikom malígnych komorových tachykardií, ak sa súčasne podáva L-tyroxín a dôjde k normalizácii koncentrácie TSH. Hypertyreóza indukovaná amiodarónom je indikáciou k prerušeniu liečby. Medzi klinicky menej závažné nežiaduce účinky amiodarónu patrí zvýšenie hepatálnych enzýmov, očné depozity a kožná fotosenzitivita.

Najzávažnejším nežiaducim účinkom amiodarónu je postihnutie pľúc. Amiodarónové pľúca (AP) boli prvýkrát popísané v roku 1980 Rotmenschom a kol. na prípade neinfekčnej pneumónie vzniknutej po užívaní amiodaronu s úplnou úpravou stavu po jeho vysadení. Dusman a kol. v roku 1990 publikovali prospektívnu observačnú štúdiu na 573 pacientoch, ktorí užívali amiodaron – u 33 pacientov (5,8 %) sa vyvinulo intersticiálne postihnutie pľúc v súvislosti s jeho užívaním. Amiodarónové pľúca sú spôsobené dlhodobým užívaním amiodarónu, pri ktorom sa v tkanivách hromadí liečivo i jeho metabolit desetylamiodarón. Obe zlúčeniny vyvolávajú toxické poškodenie pľúc s poruchou endogénneho fosfolipidového katabolizmu priamou toxicitou. Tým dochádza k histologickému obrazu podobnému nedostatku lipidov v pľúcnom tkanive so sekundárnou zápalovou reakciou. Incidencia AP závisí na kumulatívnej dávke amiodaronu, veku pacientov, výskytu pridružených pľúcnych ochorení a pohybuje sa v rôznych skupinách v širokom rozsahu 0,1 – 50 %. Ak je to možné odporúča sa používať čo najnižšie dávky amiodaronu – pri dávke 400 mg denne sa vyvinú AP u 5 – 15 % pacientov, pri dávke 200 mg je to v bežnej populácii pravdepodobne okolo 2 %.

Ochorenie sa prejavuje po niekoľkých týždňoch až rokoch užívania amiodarónu. AP sa väčšinou prejavujú subakútne až chronicky s rôznym radiologickým nálezom so zastúpením postihnutia alveolov i pľúcneho interstícia. Okrem difúznych infiltrácií môže byť prejavom taktiež unilaterálne ohraničené postihnutie či mnohopočetné nodulácie, eventuálne i s retikuláciami a pruhovitými opacitami, ktoré sú príznakmi pľúcnej fibrózy. Ak je postihnutie asymetrické, tak býva vo väčšine prípadov najviac postihnutý pravý horný lalok. Príčina tohoto javu nie je presne známa, predpokladá sa účasť kyslíkových radikálov, pričom práve táto oblasť pľúc je teoreticky najlepšie ventilovaná. Funkčné vyšetrenie odhalí zníženie difúznej pľúcnej kapacity – za signifikantný sa považuje pokles o 15 – 20 % oproti východzím hodnotám, môže dôjsť i k rozvoju restrikčnej ventilačnej poruchy. Zvýšenie denzity pečeňového parenchýmu na natívnom CT ako známka hepatálnej toxicity, očné postihnutie a postihnutie štítnej žľazy môže napomôcť uzavrieť diagnózu a je po ňom potrebné vždy aktívne pátrať. V nejasných prípadoch je vždy indikované doplnenie bronchoskopie – najmä na vylúčenie iných možných pľúcnych afekcií. V bronchioalveolárnej laváži sa nachádzajú typicky zvýšené polymorfonukleáry a CD8 T lymfocyty, taktiež bývajú prítomné penovité makrofágy – tie však bývajú prítomné i u pacientov bez amiodaronovej toxicity. Histologický obraz z transbronchiálnej biopsie väčšinou odhalí penovité makrofágy, inak nebýva veľmi typický – popisuje sa intersticiálny zápal, fibrózne zmeny a hyperplázia pneumocytov II. typu.

V ľahších prípadoch spočíva liečba vo vysadení amiodarónu, v závažnejších prípadoch je nutné podávanie kortikosteroidov. Všeobecne sa odporúča podávať iniciálne 40 – 60 mg prednizonu denne a vzhľadom k pomalému vylučovaniu z organizmu kortikoidy postupne detrahovať až po dobu 12 mesiacov. Okayasu a kol. uvádzajú, že príliš rýchle predčasné vysadenie kortikosteroidov vedie častejšie k relapsom. Prognóza ochorenia je pri včasnej liečbe dobrá, avšak boli popísané i prípady pacientov so syndrómom akútnej dychovej tiesne (acute respiratory mistress syndrome – ARDS) vzniknutom na podklade amiodaronovej toxicity, mortalita je v týchto prípadoch vysoká – až okolo 50 %. Poliekové postihnutie pľúc nie je raritné a je potrebné naň myslieť v prípade dušnosti nejasného pôvodu. Prvý kontakt s pacientom často má kardiológ či praktický lekár, definitívnu diagnózu a liečbu určuje pneumológ. Prognóza je v prípade včasne zahájenej liečby vo väčšine prípadov veľmi dobrá, nie je výnimkou ani zhojenie pľúc ad integrum.

U pacientov mladších ako 60 rokov ľahšie vzniká fotosenzitivita kože a šedomodré sfarbenie kôže počas terapie amiodarónom než u starších pacientov. Fotosenzitivita kože pri liečbe amiodarónom sa vyskytuje u viac ako 50 % pacientov, redukcia dávky amiodarónu a opaľovacie krémy môžu zmierniť tieto príznaky. Avšak fotosenzitivita sa časom znižuje. Šedomodré sfarbenie kože sa objavuje u 2 – 24 % pacientov dlhodobo liečených amiodaronom. Medzi faktory ovplyvňujúce častejší výskyt šedomodrého sfarbenia kože patrí nízky vek pacienta, celková dávka amiodaronu, trvanie liečby amiodaronom, rýchlosť metabolizmu amiodarónu a závisí i na tom, ako často a v akej miere sú pacienti vystavení slnečnému žiareniu.

Depozity v koži sa objavujú od 7 do 60 mesiacov po zahájení terapie amiodarónom. Hyperpigmentácie väčšinou vyblednú v priebehu jedného roka po vysadení amiodaronu. Hyperpigmentácie nemajú vplyv na životnú prognózu pacienta, ale na kvalitu jeho života. Jediná známa terapia na hyperpigmentáciu spôsobenú amiodarónom je prerušiť liečbu a amiodarón vysadiť. I po vysadení ale môže hyperpigmentácia pretrvávať i dlhšie než dva roky. Sú známe i prípady, že hyperpigmentácia pretrvávala stále i po vysadení amiodarónu.

Pacientom s blue-grey syndrómom sa odporúča aplikovať na kožu vystavenú slnku opaľovacie krémy a kryť postihnuté miesta oblečením. Presný mechanizmus, ktorým amiodarón spôsobuje hyperpigmentáciu kože, zostáva kontroverzný, ale zahŕňa liekom indukovanú lipidózu, fotosenzitívnu reakciu pri účinku ultrafialového žiarenia a leukocytoklastickú vaskulitídu. V diferenciálnej diagnostike hyperpigmentácií je treba vylúčiť iné lieky, nedostatočnosť nadobličiek, poruchy ukladania železa a medi, ťažké kovy, kožné metastázy melanómu, ktoré sa môžu prezentovať ako generalizovaná melanóza (fotosenzitívna hyperpigmentácia).

Ďalším závažným, ale menej častým nežiaducim účinkom amiodarónu je periférna neuropatia. Vzostup transamináz pri liečbe amiodarónom je častý, klinicky významné zvýšenie AST a ALT až na trojnásobok hornej hranice normy sa vyskytuje až u 20 % pacientov, účinok je na dávke závislý a plne reverzibilný. Depozity v očnej rohovke sú preukázateľné u všetkých pacientov liečených amiodarónom, nie sú dôvodom na prerušenie liečby a miznú po ukončení liečby.

Vzhľadom k vysokému počtu nežiaducich účinkov amiodarónu sa počas dlhodobej liečby odporúča monitorovať funkciu tyreoidey, hepatálne funkcie, EKG, mineralogram, RTG hrudníka a pľúcne funkcie.

• Dronedarón

Dronedarón predlžuje interval QTc, avšak v žiadnej z doteraz realizovaných klinických štúdií sa nepreukázal jeho proarytmogénny efekt. Toto liečivo znižuje srdcovú frekvenciu, môže viesť k symptomatickej bradykardii. Najčastejším nežiaducim účinkom sú gastrointestinálne ťažkosti – hnačka a nauzea. Zaznamenalo sa zvýšenie hladiny sérového kreatinínu o 18 %, avšak vplyv na glomerulárnu filtráciu sa nepreukázal. Dôležité je, že v súvislosti s liečbou dronedarónom sa zatiaľ nezaznamenali obávané nežiaduce účinky amiodaronu – pľúcne ťažkosti, porucha funkcie štítnej žľazy.

• Digoxín

Toxicita digoxínu sa môže prejavovať radom porúch srdcového rytmu: typické sú bradykardie s frekventnou komorovou extrasystóliou, komorovou bigemíniou, prítomnosťou sinoatriálnych blokád, atrioventrikulárnych blokád, junkčnou bradykardiou. Tachykardie sú menej časté, ale rovnako závažné: predsieňová tachykardia, akcelerovaný junkčný rytmus, komorové tachykardie a fibrilácie komôr. Na možnosť toxicity musíme myslieť u  pacientov s  mimokardiálnymi nežiaducimi účinkami, ktoré môžu vzniku proarytmie predchádzať (nauzea, zvracanie, nechutenstvo, žlté videnie).

Liečba arytmií spôsobených digoxínom spočíva v  podávaní atropínu i.v. a dočasnej kardiostimulácii u bradyarytmií, u tachyarytmií sa podávajú betablokátory, trimekain, magnézium sulfát. Súčasne je nutná korekcia prípadnej hypokaliémie či hypokalcémie, korekcia acidózy väčšinou nie je nutná. V prípade život ohrozujúcich tachyarytmií je namieste kardioverzia a defibrilácia.

• Vernakalant

Má veľmi krátky polčas a nežiaduce účinky sa mu preto pripisujú len vtedy, ak nastali v prvých 24 hod po infúzii. Ak spojíme všetky klinické štúdie dokopy, tak bola incidencia vážnych nežiaducich účinkov v prvých 24 hod po infúzii niečo vyššia vo vernakalantovej podskupine (2,1 %) oproti placebovej podskupine (0,3 %). Išlo o tieto nežiaduce účinky: hypotenzia (1 %), sínusová bradykardia (0,4 %), kompletný AV blok (0,3 %).

Z nezávažných nežiaducich účinkov vernakalantu boli v klinických štúdiách pozorované najčastejšie poruchy vnímania chuti (16 %), kýchanie (12,5 %) a parestézie (6,9 %). Tieto príznaky zrejme súvisia s blokádou nátriových kanálov v centrálnom nervovom systéme a vyskytujú sa iba prechodne pri podávaní infúzie. Vernakalant má nízký proarytmogénny potenciál. Vďaka preferenčnému pôsobeniu v predsieňach bol v klinických štúdiách výskyt komorových tachykardií na úrovni placeba. Vyšší výskyt sa pozoroval u chorých so srdcovým zlyhaním a tiež u chlopňových vád. Riziko vzniku deblokovanej predsieňovej tachykardie je nižší než u konvenčne používaných antidysrytmík triedy IC.

Prechodná hypotenzia sa objavuje u 5 – 7 % pacientov a ako závažná nežiaduca udalosť bola v klinických štúdiách hlásená v 1,2 % prípadov, čo je 4 × častejšie než u placeba. Výrazne častejší výskyt hypotenzie bol patrný u pacientov so srdcovým zlyhaním (16,1 %). Zodpovedným patofyziologickým mechanizmom je najpravdepodobnejšie negatívne inotropný efekt. Vernakalant nemá bradykardizujúci efekt. Počas podania lieku pri FP nedochádza k spomaleniu komorovej frekvencie. Bradykardie sa však môžu vyskytovať po obnovení sínusového rytmu, či už ako efekt konkomintantnej bradykardizujúcej liečby či ako prejav sick sinus syndrómu.

4. Interakcie

K antidysrytmikám patrí celý rad liečiv s významným potenciálom liekových interakcií. Jedná sa o liečivá s úzkym terapeutickým rozmedzím a liečivá, ktoré ovplyvňujú farmakokinetiku koadministrovaných liečiv. K takým patria napr. interakcie inhibítorov CYP (citalopram, simvastatín, lovastatín, klaritromycín) a amiodarónu, verapamilu alebo propafenónu. Ďalšou skupinou interakcií antidysrytmík sú farmakodynamické interakcie. Obávaným nežiaducim účinkom celého radu liečiv je ich vplyv na repolarizačnú fázu srdcového cyklu, čo sa v prípade ovplyvnenia komorového myokardu manifestuje predĺžením QTc intervalu a vznikom závažných komorových tachyarytmií typu torsade de pointes (TdP), ktoré môžu vyústiť do terminálnej fibrilácie komôr. Medzi liečivá s indikáciou mimo oblasť kardiológie a s potenciálom predĺženia QTc patria antiinfektíva (predovšetkým chinolóny, makrolidy, hydroxychlorochin, metronidazol), psychofarmaká (SSRI antidepresíva, viaceré antipsychotiká), antiemetiká (setróny, metoklopramid, domperidon, thietylperazín), protinádorové liečivá (epirubicín, doxorubicín, oxaliplatina, alfuzosín), kognitíva (donepezil), bronchodilatanciá (indacaterol, salmeterol, formoterol). Zdá sa, že riziko tohoto typu interakcie je zvýšené u niektorých génových polymorfizmov draslíkových iónových kanálov typu Iks a Ikr, ale taktiež sodíkových kanálov SCN5A. U predisponovaných osôb je zoznam liečiv, ktoré by sa mali používať obozretne alebo nepoužívať vôbec, veľmi obsiahly.

4.1 Farmakokinetické interakcie

Warfarín vstupuje do interakcií s viacerými antiarytmikami (amiodarón, propafenón, chinidín, sotalol). Amiodarón inhibuje metabolizmus oboch foriem warfarínu. Tento efekt možno pozorovať 4 – 6 dní po začiatku terapie amiodarónom a dôsledky môžu pretrvávať týždne až mesiace po ukončení liečby (6 – 16 týždňov). Odporučená redukcia dávky warfarínu zodpovedá 35 % zníženiu dávky warfarínu pri dennej dávke amiodarónu 200 mg a 50 % zníženiu dávky pri podávaní 400 mg amiodarónu denne. Protrombínový čas má byť monitorovaný pri zahájení terapie amiodarónom až 3 x týždenne.

Amiodarón má extrémne vysoký distribučný objem, v ktorého dôsledku je na začiatku terapie nutné podávať saturačnú dávku, a abnormálne dlhý biologický polčas (viac než 50 dní), kvôli ktorému amiodarón môže interagovať s inými liekmi ešte o niekoľko týždňov po ukončení terapie. Je stredne silným inhibítorom CYP2C9 a P-gp a slabým inhibítorom CYP2D6, CYP3A4 a CYP1A2, z toho vyplýva, že mení farmakokinetické vlastnosti viacerých dôležitých liekov, ako je digoxín alebo warfarín. Amiodarón sám je substrátom CYP3A4 a CYP2C8. Výrobca amiodarónu odporúča vyhnúť sa užívaniu inhibítorov CYP3A4 počas užívania amiodarónu, nakoľko jeho plazmatické koncentrácie by mohli stúpať. Ako príklad sa uvádza grapefruitový džús, avšak silnejšími inhibítormi sú klaritromycín alebo azolové antimykotiká.

Všetky priame orálne antikoagulanciá (DOAC) sú substrátmi transportéru P-gp a niektoré z nich tiež BCRP a všetky okrem dabigatranu a edoxabanu sú substrátom CYP3A4, i keď u niektorých je klinická významnosť tejto metabolickej cesty malá. V štúdii Chang a kol. u 91 330 pacientov s non-valvulárnou fibriláciou predsiení liečených DOAC sa sledoval vplyv súčasného podávania ďalších liečiv na frekvenciu veľkých krvácavých príhod. U pacientov liečených akýmkoľvek DOAC a amiodarónom sa zistilo 1,37 × vyššie riziko krvácavej príhody než u pacientov liečených samotnými DOAC. Najvyšší nárast rizika krvácania u pacientov s DOAC spôsobeného amiodarónom bol v uvedenej štúdii zaznamenaný u intrakraniálnych krvácaní, a to 1,97 ×. Z uvedeného vyplýva, že prinajmenšom u niektorých pacientov je interakcia klinicky významná u všetkých sledovaných DOAC.

V štúdii Mendell a kol. bol 30 zdravým dobrovoľníkom priemerného veku 32 rokov podávaný amiodarón 400 mg po dobu 4 dní, predtým a spolu s poslednou dávkou bol podaný edoxaban v jednorázovej dávke 60 mg, perorálne podaný amiodarón zvýšil AUC edoxabanu o 40 % a Cmax o 66 %.

Popísané boli početné kazuistiky veľkých krvácavých príhod, ktoré vznikli pri súčasnom podávaní dabigatranu a amiodarónu. Výrobca dabigatranu uvádza, že amiodarón zvyšuje plochu pod krivkou dabigatranu priemerne 1,6 násobne a že amiodarón je jedným z faktorov, ktoré môžu zvýšiť riziko krvácavej príhody, preto je potrebné dodržovať starostlivý klinický dohľad. Zníženie dávky dabigatranu výrobca odporúča iba v prípade, že je dabigatran podávaný ako prevencia tromboembolickej choroby v ortopédii, a to na 75 mg dabigatranu 2 × denne.

Autori Hanigan a kol. v retrospektívnej kohortovej štúdii pacientov, v rokoch 2012 – 2016 identifikovali chorých, ktorí užívali súčasne rivaroxaban alebo apixaban a inhibítor P-gp, ktorý bol súčasne i stredne silným inhibítorom CYP3A4 (vrátane amiodarónu). K jednotlivým pacientom bolo priradených celkom 213 podobných kontrolných pacientov, ktorí vyššie uvedené interagujúce lieky neužívali. V kohorte pacientov s interagujúcimi liekmi došlo ku krvácavej príhode u 26,4 % pacientov a v kohorte kontrolných pacientov u 18,4 % z nich. Medzi jednotlivými typmi inhibítorov P-gp neboli zistené žiadne rozdiely v počte krvácavých príhod.

V rámci 10 kazuistík autorov Sennesael a kol. pacientov liečených rivaroxabanom, ktorí boli v jednej z dvoch fakultných nemocníc v Belgicku prijatí na hospitalizáciu pre krvácavú príhodu, autori uvádzajú dvoch pacientov, ktorí boli súčasne liečení taktiež amiodarónom. Žena vo veku 77 rokov s hmotnosťou 63 kg užívala rivaroxaban v dávkach 15 mg denne pre fibriláciu predsiení dlhšie než rok. Vyvolávajúcim faktorom bola trauma, následne došlo k intrakraniálnemu krvácaniu. Ďalším rizikovým faktorom bolo užívanie aspirínu a genetický polymorfizmus P-gp.

Muž vo veku 66 rokov s hmotnosťou 100 kg užíval rivaroxaban pre fibriláciu predsiení najmenej jeden rok v denných dávkach 20 mg. Ku krvácaniu do gastrointestinálneho traktu došlo po invazívnom zákroku, plazmatické koncentrácie rivaroxabanu i protrombínového času boli v normálnom rozmedzí. Obaja pacienti sa z krvácavej príhody zotavili.

Stölberg a kol. popisujú prípad polymorbidného pacienta so zníženou funkciou obličiek a s hepatopatiou, ktorý užíval amiodaron v denných dávkach 200 mg, u ktorého 4 mesiace po nasadení rivaroxabanu v dávkach 20 mg denne došlo k fatálnemu krvácaniu do mozgu. Autori identifikovali ďalších 7 kazuistík intrakraniálneho krvácania u pacientov liečených rivaroxabanom, z ktorých 4 zomreli.

Informácie o klinicky významnom ovplyvnení účinnosti edoxabanu amiodarónom priniesla analýza podskupín štúdie ENGAGE AF-TIMI 48 autorov Steffel a kol.. V tejto štúdii nízke dávky edoxabanu nedokázali znížiť výskyt ischemickej cievnej mozgovej príhody (CMP) takovou mierou ako warfarín. Avšak u pacientov, ktorí spolu s nízkou dávkou edoxabanu užívali súčasne amiodarón, bola účinnosť edoxabanu zvýšená takou mierou, že výskyt ischemických CMP bol znížený podobnou mierou ako u warfarínu. Výrobca edoxabanu uvádza, že pri súbežnom podávaní amiodarónu nie je nutné žiadne zníženie dávky edoxabanu, zvýšenie o 40 % sa nepovažuje za klinicky významné. Je však treba pripomenúť, že nie všetci pacienti sú priemerní, že v reálnej praxi edoxaban neužívajú tridsaťroční zdraví dobrovoľníci a že medzi 28 zdravými dobrovoľníkmi, ktorí štúdiu dokončili, bola pozorovaný jedna krvácavá príhoda.

Záverom možno vyjadriť sklamanie nad malým záujmom výrobcov DOAC lepšie osvetliť klinický význam liekových interakcií s amiodarónom štúdiami z reálnej klinickej praxe. Zo znalostí, ktorými disponujeme, je možno usúdiť, že u niektorých pacientov je riziko takej interakcie významné. U polymorbidných seniorov s amiodarónom by bolo vhodné zvažovať, či by podávanie warfarínu, ktorého účinok je dobre merateľný, nebolo nakoniec bezpečnejšie než DOAC, kde je rutinné meranie problematické.

Propafenón je antiarytmikum s molekulou podobnou propranololu. Prevažuje biotransformácia prostrdníctvom CYP2D6, ktorý hydroxyluje propafenón na dva hlavné metabolity. Iná cesta metabolizmu propafenónu využíva CYP3A4 a 1A2, ktoré sa podieľajú na metabolizme R-warfarínu. Dostupné literárne zdroje uvádzajú až 50 % zvýšenie plazmatických hladín warfarínu pri súčasnom podávaní s propafenónom.

Silné inhibítory izoenzýmu CYP 3A4 (ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, ritonavir, telitromycín, klaritromycín, nefazodón) môžu signifikantne zvyšovať plazmatické koncentrácie dronedarónu, a tým potenciovať prejavy jeho toxicity. Na základe doterajších klinických skúseností je rizikovým aj súčasné užívanie stredne silných inhibítorov CYP 3A4 (erytromycín, diltiazem, varapamil).

Silné induktory CYP3A4 ako je rifampicín, fenobarbital, karbamazepín, fenytoín alebo ľubovník bodkovaný môžu znížiť plazmatické hladiny dronedarónu, a tým aj redukovať jeho klinickú účinnosť. Najvýraznejšie zníženie plazmatickej koncentrácie sa zaznamenalo v priebehu súčasného podávania s rifampicínom (600 mg jedenkrát denne), ktorý znižoval expozíciu dronedarónu o 80 %, pričom expozícia jeho aktívneho metabolitu sa významne nemenila.

Podávanie dronedarónu pacientom užívajúcim digoxín spôsobuje zvýšenie plazmatickej koncentrácie digoxínu a teda vyvoláva príznaky spojené s toxicitou digoxínu (bigemínia, bradykardia, polytopné extrasystólie, gastroduodenálne príznaky).

Inhibítory MAO (monoaminooxidázy) môžu znížiť klírens aktívneho metabolitu dronedarónu a preto sa musia používať s opatrnosťou.

Dronedarón môže zvýšiť expozíciu statínov (simvastatín, lovastatín, atorvastatín), ktoré sú substrátmi CYP 3A4 alebo P – glykoproteínu. Možnosť manifestácie tejto interakcie sa vysvetľuje inhibíciou uvedených izoenzýmov dronedarónom. Zatiaľ obmedzené klinické informácie sú dostupné o vplyve dronedarónu na plazmatické hladiny rosuvastatínu prostredníctvom inhibície proteínov organického anión transportujúceho polypeptidu (OATP).

V priebehu súčasného podávania dronedarónu a imunosupresív (sirolimus, takrolimus) sa pozorovalo zvýšenie ich plazmatických koncentrácií, ktoré sa vysvetľuje mechanizmom inhibície CYP 3A4 a P – glykoproteínu pôsobením dronedarónu.

Betablokátory (metoprolol, propranolol), ktoré sa metabolizujú CYP 2D6, môžu mať expozíciu zvýšenú vplyvom dronedarónu, ktorý je pomerne silným inhibítorom uvedeného izoenzýmu cytochrómu P450. Okrem toho majú betablokátory potenciál interakcie s dronedarónom aj z farmakodynamického hľadiska.

V poslednom čase pribúdajú informácie z klinickej praxe na úrovni kazuistík o zvýšenom riziku krvácavých komplikácií u pacientov, ktorí sa liečia dronedarónom a warfarínom. Predpokladá sa mechanizmus inhibície CYP 3A4 prostredníctvom dronedarónu s následným zvýšením INR a rizikom krvácania.

V priebehu súčasnej liečby dronedarónom a dabigatranom sa pozorovalo signifikantné zvýšenie plazmatických hladín a maximálnych plazmatických koncentrácií dabigatranu. Predpokladá sa farmakokinetický mechanizmus uvedenej interakcie. V dostupnej literatúre nie sú k dispozícii žiadne údaje o súčasnom podávaní týchto liečiv pacientom s atrialnou fibriláciou.

V priebehu farmakokinetických štúdií sa podávali opakované dávky grapefruitového džúsu, ktoré mali za následok trojnásobné zvýšenie plazmatických koncentrácií dronedarónu. Mechanizmus liekovej interakcie sa vysvetľuje inhibičným účinkom grapefruitového džúsu na izoenzým CYP 3A4, ktorého substrátom je dronaderón.

4.2 Farmakodynamické interakcie

Niekoľko prípadov krvácavých komplikácií sa zdokumentovalo aj u pacientov s fibriláciou predsiení. ktorí sa liečili warfarínom a chinidínom. Chinidín je substrátom enzýmu CYP3A4. Avšak mechanizmus interakcie spočíva v aditívnom účinku warfarínu a hypoprotrombinémie navodenej chinidínom.

Amiodarón potenciuje klinickú účinnosť lipofilných betablokátorov (BB), čo môže vyžadovať úpravu dávkovania oboch liečiv.

Pri súčasnom užívaní niektorých antidysrytmík (verapamil, diltiazem, propafenón) a BB sa pozorovali bradykardie závažného stupňa. Popisuje sa zvýšená reflexná odpoveď sympatikového nervového systému. Diagnostikovali sa dysfunkcie ľavej komory, taktiež AV blokády vyššieho stupňa. Výrazná bradykardia sa pozorovala i pri užívaní BB v kombinácii s digoxínom. U niektorých pacientov bolo potrebné pristúpiť k dočasnej kardiostimulácii.

V klinických štúdiách u pacientov s dronedarónom a súčasnou liečbou digoxínom sa zaznamenal synergický účinok na tepovú frekvenciu srdca a atrioventrikulárne vedenie s následnými negatívnymi klinickými dôsledkami.

Farmakologický účinok dronedarónu môže vyvolať stredne veľké predĺženie QTc podľa Bazettovho vzorca (približne 10 milisekúnd) v súvislosti s predĺženou repolarizáciou. Tieto zmeny súvisia s terapeutickým účinkom dronedarónu a nevyjadrujú toxicitu. Na základe klinickej skúsenosti má dronedarón nízky proarytmický účinok a preukázal pokles arytmickej smrti v štúdii ATHENA.

V špeciálnych situáciách, ako je napríklad súčasné používanie liečiv podporujúcich arytmiu (fenotiazíny, cisaprid, tricyklické antidepresíva, erytromycín, terfenadín, antiarytmiká triedy I a III) sa však proarytmické účinky (torsades de pointes) môžu vyskytnúť.

Počas súčasnej liečby betablokátormi alebo blokátormi vápnikového vstupu s dronedarónom možno pozorovať klinicky významný depresívny účinok na sínusový a atrioventrikulárny uzol.

Prehľad klinicky významných interakcií amiodarónu

• amiodarón + dabigatran

Mechanizmus liekovej interakcie nebol doteraz úplne objasnený. Pozorovalo sa zvýšenie AUC a Cmax dabigatranu o 50 %, resp. 60 %. Odporúča sa dôsledné klinické sledovanie pacienta.

• amiodarón + digoxín

Zvýšenie plazmatických koncentrácií digoxínu spojené so zvýšením rizika nežiaducich účinkov. Mechanizmus liekovej interakcie sa vysvetľuje znížením non renálnej exkrécie digoxínu. Odporúča sa redukovať dávku digoxínu o 50 % a monitorovať plazmatické hladiny tohto liečiva.

• amiodarón + dronedarón

Podľa dostupných údajov súčasné užívanie týchto liečiv môže viesť ku zvýšeniu rizika vzniku porúch srdcového rytmu – torsades de pointes. Na základe uvedených skúseností sa podávanie tejto kombinácie považuje za kontraindikované.

• amiodarón + fenytoín

Zvýšenie plazmatických koncetrácií fenytoínu spojené so zvýšením rizika nežiaducich účinkov. Možnosť zníženia plazmatických hladín amiodaronu. Pacienta sa odporúča dôsledne a dlhodobo monitorovať a prípadne znížiť dávky fenytoínu o 25 – 30 %.

• amiodarón + lítium

Kazuistiky z klinickej praxe poukazujú na možnosť vzniku hypotyreózy. Odporúča sa starostlivo monitorovať činnosť štítnej žlazy a hladiny tyreoidálnych hormónov.

• amiodarón + nebivolol

Možnosť vzniku bradykardie alebo iných porúch vedenia vzruchu. Napriek tomu je táto kombinácia, pri vhodnej indikácii pre vybraných pacientov, výhodná.

• amiodarón + sotalol

Podávanie sotalolu a amiodaronu vedie k predĺženiu intervalu QT. Pri súčasnom užívaní týchto liečiv môže dôjsť k aditívnemu alebo až k synergickému vplyvu na dĺžku QT intervalu. Súčasné podávanie predmetných liečiv je preto kontraindikované.

• amiodarón + trazodon

Možnosť predĺženia QT intervalu zvýšenie rizika porúch srdcového rytmu typu torsades de pointes. Súčasné podávanie uvedených liečiv je kontraindikované.

Prehľad klinicky významných interakcií dronedarónu

• dronedarón + amiodarón

Podľa dostupných údajov súčasné užívanie týchto liečiv môže viesť ku zvýšeniu rizika vzniku porúch srdcového rytmu – torsades de pointes. Na základe uvedených skúseností sa podávanie tejto kombinácie považuje za kontraindikované.

• dronedarón + atorvastatín

Pri súčasnom podávaní sa zvyšuje riziko manifestácie nežiaducich účinkov atorvastatínu, hlavne čo sa týka myalgií až rabdomyolýzy. Atorvastatín sa metabolizuje prostredníctvom CYP 3A4, dronedarón je inhibítorom tohto izoenzýmu. Na základe doterajších skúseností sa odporúča zvážiť podávanie nižšej úvodnej i udržiavacej dávky atorvastatínu a musia sa monitorovať klinické príznaky muskulárnej toxicity.

• dronedarón + dabigatran

V priebehu súčasného podávania týchto liečiv sa môže pozorovať zvýšenie plochy pod krivkou (o 100 %) a maximálnych plazmatických hladín (o 70 %) dabigatranu. Predpokladá sa farmakokinetický mechanizmus liekovej interakcie. Zatiaľ nie sú k dispozícii žiadne údaje o súčasnom podávaní týchto liečiv pacientom s atriálnou fibriláciou. Vzhľadom na uvedené riziko sa indikácia kombinácie uvedených liečiv neodporúča.

• dronedarón + digoxín

V doteraz realizovaných prácach, najmä so zdravými dobrovoľníkmi, sa pozorovalo 2,5 násobné zvýšenie plazmatických koncentrácií digoxínu, a s tým súvisiaca potenciácia jeho klinického účinku a vyšší výskyt nežiaducich účinkov. Presný mechanizmus liekovej interakcie nie je zatiaľ známy. Predpokladá sa mechanizmus inhibície P – glykoproteínu pôsobením dronedarónu. Digoxín má potenciál interakcie s dronedarónom aj z farmakodynamického hľadiska, vzhľadom na synergický účinok na tepovú frekvenciu srdca a atrioventrikulárne vedenie. Dávka digoxínu sa musí zredukovať približne o 50%, plazmatickú hladinu digoxínu je potrebné pravidelne monitorovať (TDM digoxínu), taktiež sa odporúča klinické sledovanie pacienta a monitorovanie EKG.

• dronedarón + diltiazem

Diltiazem je substrátom a stredne silným inhibítorom CYP 3A4, dronedarón je substrátom a silným inhibítorom uvedeného izoenzýmu. Opakované dávky diltiazemu (240 mg dvakrát denne) mali za následok vzostup plazmatických koncentrácií dronedarónu o 1,7 – násobok. V doteraz realizovaných klinických štúdiách dostávalo takmer 13 % pacientov liečbu blokátormi vápnikového vstupu súčasne s dronedarónom. Nezaznamenalo sa žiadne zvýšené riziko hypotenzie, bradykardie ani srdcového zlyhania.

Diltiazem má pre svoju schopnosť znižovať tepovú frekvenciu srdca potenciál interakcie s dronedarónom i z farmakodynamického hľadiska. Vzhľadom na farmakokinetické interakcie a možné farmakodynamické interakcie sa má diltiazem v kombinácii s dronedarónom užívať s opatrnosťou. Liečba týmito liečivami sa musí začať nízkou dávkou a titráciu dávky je potrebné robiť až po vyhodnotení EKG. U pacientov, ktorí sa v čase začatia liečby dronedarónom už liečia diltiazemom, sa odporúča indikovať EKG a v prípade potreby upraviť jeho dávka.

• dronedarón + fenobarbital

Mechanizmus liekovej interakcie pravdepodobne spočíva v zrýchlení metabolizmu dronaderónu spôsobenej indukciou CYP 3A4 fenobarbitalom. Možno pozorovať zníženie plochy pod krivkou a maximálnych plazmatických hladín dronedarónu. Vzhľadom na uvedené riziko sa kombinácia týchto liečiv neodporúča.

• dronedarón + fenytoín

Dronedarón sa metabolizuje prostredníctvom CYP 3A4. Mechanizmus liekovej interakcie spočíva v potenciácii biotransformácie dronedarónu navodenej indukciou CYP 3A4 fenytoínom. V dôsledku toho možno pozorovať zníženie maximálnych plazmatických koncentrácií dronedarónu. Na základe dostupných informácií sa súčasné podávanie týchto liečiv neodporúča.

• dronedarón + grapefruitový džús

Opakované podávanie 300 ml grapefruitového džúsu trikrát denne malo za následok trojnásobné zvýšenie plazmatických hladín dronedarónu. Preto pacienti musia byť upozornení, aby počas liečby dronedarónom vylúčili konzumáciu nápojov obsahujúcich grapefruitový džús. Podľa informácii výrobcu dronedarónu sa súčasná konzumácia grapefruitového džúsu neodporúča.

• dronedarón + itrakonazol

Doteraz publikované práce poukazujú na riziko podávania uvedenej kombinácie liečiv. Pozorovalo sa hlavne zvýšenie plochy pod krivkou plazmatických koncentrácií, taktiež sa zaznamenalo zvýšenie maximálnych sérových hladín dronedarónu. Mechanizmus liekovej interakcie pravdepodobne spočíva v spomalení metabolizmu dronaderónu spôsobenej inhibíciou CYP 3A4 itrakonazolom. Vzhľadom na možné klinické komplikácie sa dronaderón nesmie používať v kombinácii s itrakonazolom.

• dronedarón + karbamazepín

Na základe dostupných údajov súčasné užívanie týchto liečiv môže viesť k výraznému zníženiu plazmatických hladín dronedarónu. Dronedarón sa metabolizuje prostredníctvom CYP 3A4, karbamazepín je silný induktor CYP 3A4. Vzhľadom na uvedené skúseností sa podávanie tejto kombinácie neodporúča.

• dronedarón + ketokonazol

Ketokonazol je inhibítorom CYP 3A4, čím môže spomaliť metabolizáciu dronedarónu, ktorý je substrátom tohto izoenzýmu. Opakované dávky 200 mg ketokonazolu denne mali za následok 17 – násobné zvýšenie sérových koncentrácií dronedarónu. Preto je súčasné užívanie ketokonazolu kontraindikované.

• dronedarón + klaritromycín

Mechanizmus liekovej interakcie pravdepodobne spočíva v spomalení metabolizmu dronedarónu spôsobenej inhibíciou CYP 3A4 klaritromycínom. Na tomto podklade je súčasné podávanie diskutovanej kombinácie liečiv sprevádzané výrazným rizikom potenciácie účinku dronedarónu so zvýšeným výskytom jeho nežiaducich účinkov. Výrobca dronedarónu uvádza, že kombinácia dronedarónu s klaritromycínom je kontraindikovaná.

• dronedarón + lovastatín

Farmakokinetické štúdie preukázali, že dronedarón zvyšuje plazmatické hladiny lovastatínu takmer o 400 %. Nakoľko vysoké dávky lovastatínu zvyšujú riziko myopatie, je potrebné súčasné užívanie lovastatínu dôkladne zvážiť. Najnižšia úvodná dávka a udržiavacie dávky lovastatínu sa majú zvážiť podľa odporúčaní uvedených v informácii výrobcu a pacienti majú byť monitorovaní pre možné klinické príznaky svalovej toxicity.

• dronedarón + ľubovník bodkovaný

V odbornej literatúre sa popisuje riziko zníženia účinku dronedarónu pri súčasnom užívaní s prípravkami s obsahom extraktu ľubovníka bodkovaného. Uvedené riziko vyplýva z indukčného pôsobenia ľubovníka bodkovaného na CYP 3A4, ktorý je hlavnou metabolickou cestou dronedarónu. Užívanie diskutovanej kombinácie liečiv sa neodporúča.

• dronedarón + metoprolol

Dronedarón môže potenciovať klinickú účinnosť metoprololu prostredníctvom inhibície CYP 2D6. V klinických štúdiách, kde sa dronedarón podával v kombinácii s metoprololom, sa častejšie pozorovala bradykardia. Pri súčasnom užívaní metoprololu s dronedarónom je potrebná opatrnosť kvôli farmakokinetickým interakciám a možným farmakodynamickým interakciám. Liečba týmito liečivami sa musí začať nízkou dávkou a titráciu dávky je potrebné vykonať až po vyhodnotení EKG. U pacientov, ktorí v čase začatia liečby dronedarónom už užívajú metoprolol, sa musí indikovať EKG a v prípade potreby sa odporúča jeho dávku upraviť.

• dronedarón + posakonazol

Posakonazol je silným inhibítorom CYP 3A4. Súčasné podávanie posakonazolu so substrátmi CYP 3A4 (dronedarón) môže viesť k výraznému zvýšeniu ich plazmatických hladín. Na základe informácií výrobcu dronedarónu je súčasné podávanie posakonazolu kontraindikované.

• dronedarón + propafenón

Dronedarón môže vyvolať stredne veľké predĺženie QT intervalu. Na základe klinickej skúsenosti má toto liečivo nízky proarytmický účinok. V špeciálnych situáciách, ako je napríklad súčasné užívanie propafenónu sa však proarytmické účinky (torsades de pointes) môžu vyskytnúť. Na základe týchto klinických skúsenosti je kombinácia uvedených liečiv kontraindikovaná.

• dronedarón + rifampicín

Dostupné klinické informácie poukazujú na možnosť zníženia plochy pod krivkou dronedarónu, zníženie jeho maximálnych plazmatických koncentrácií a riziko poklesu antiarytmického účinku. Dronedarón sa metabolizuje prostredníctvom CYP3A4. Rifampicín je silným induktorom uvedeného izoenzýmu z čoho vyplýva i mechanizmus liekovej interakcie. Súčasné podávanie týchto liečiv sa neodporúča.

• dronedarón + ritonavir

Mechanizmus liekovej interakcie pravdepodobne spočíva v spomalení biotransformácie dronedarónu spôsobenej inhibíciou CYP3A4 ritonavirom. V dôsledku toho možno pozorovať zvýšenie plochy pod krivkou a zvýšenie maximálnych plazmatických koncentrácií dronedarónu. Na základe dostupných informácií je súčasné podávanie týchto liečiv kontraindikované.

• dronedarón + rosuvastatín

Preukázalo sa, že dronedarón a jeho metabolity in vitro inhibujú transport proteínov organického anión transportujúceho polypeptidu (OATP), ktorý sa podieľa na biotransformácii rosuvastatínu. V priebehu súčasného podávania týchto liečiv sa pozorovalo 1,4 – násobné zvýšenie plazmatických hladín rosuvastatínu. Vzhľadom na riziko myalgií až myopatií sa odporúča zvážiť úpravu dávkovania rosuvastatínu a dôsledne sledovať klinický stav pacienta.

• dronedarón + simvastatín

Výrobca dronedarónu upozorňuje, že súčasné podávanie kombinácie týchto liečiv môže viesť ku zvýšeniu plazmatických koncentrácií simvastatínu. V priebehu podávania dávky 400 mg dronedarónu 2 x denne sa zaznamenalo 4 – násobné zvýšenie hladín simvastatínu. Na základe týchto údajov sa odporúča indikovať predmetnú kombináciu s opatrnosťou, resp. zvážiť úpravu dávky simvastatínu vzhľadom na riziko muskulárnej toxicity.

• dronedarón + sirolimus

Sirolimus je výraznou mierou metabolizovaný izoenzýmom CYP3A4 v stene čreva a v pečeni. Súčasne je substrátom pre P – glykoproteín v tenkom čreve. Preto môže byť absorpcia a následná eliminácia systémovo absorbovaného sirolimusu ovplyvnená dronedarónom, ktorý na tieto proteíny pôsobí inhibične. Dronedarón môže zvýšiť plazmatické koncentrácie sirolimusu. V prípade súčasnej liečby sa odporúča monitorovanie plazmatických koncentrácií sirolimusu (TDM) a vhodná úprava dávok.

• dronedarón + sotalol

Sotalol je liečivo s preukázaným torsadogénnym potenciálom. Dronedarón môže vyvolať stredne veľké predĺženie QT intervalu. Preto v priebehu súčasného užívania týchto liečiv je zvýraznené riziko vzniku arytmií typu torsades de pointes. Podľa SmPC dronedarónu je podávanie kombinácie týchto liečiv kontraindikované.

• dronedarón + takrolimus

Systémovo dostupný takrolimus sa metabolizuje pečeňovým CYP3A4, dronedarón je silným inhibítorom uvedeného izoenzýmu. V dôsledku tejto interakcie možno pozorovať klinicky významné zvýšenie plazmatických hladín takrolimusu. V priebehu súčasného užívania týchto liečiv sa odporúča sledovať hladiny takrolimusu v krvi (TDM) a nastaviť jeho vhodnú dávku na udržanie požadovaného imunosupresívneho účinku.

• dronedarón + telitromycín

Mechanizmus liekovej interakcie pravdepodobne spočíva v spomalení metabolizácie dronedarónu spôsobenej inhibíciou CYP3A4 telitromycínom. Z dôvodu vysokého rizika zvýšenia plazmatických koncentrácií dronedarónu s možnými negatívnymi klinickými dôsledkami sa uvedená kombinácia liečiv považuje za kontraindikovanú.

• dronedarón + verapamil

Podávanie opakovaných dávok verapamilu (240 mg jedenkrát denne) malo za následok 1,4 – násobné zvýšenie plazmatických hladín dronedarónu. Verapamil má pre svoju schopnosť znižovať tepovú frekvenciu srdca potenciál interakcie s dronedarónom aj z farmakodynamického hľadiska. Vzhľadom na možné farmakokinetické i farmakodynamické interakcie sa odporúča verapamil v kombinácii s dronedarónom užívať s opatrnosťou. Liečba sa musí začať nízkou dávkou a titráciu dávky je potrebné robiť až po vyhodnotení EKG.

• dronedarón + vorikonazol

Dronedarón sa metabolizuje pomocou CYP3A4, inhibítory CYP3A4 (vorikonazol) inhibujú odbúravanie dronedarónu a vedú k zvýšeniu a predĺženiu jeho farmakologického účinku a ku zvýšenému výskytu jeho nežiaducich účinkov. Výrobca dronedarónu uvádza, že kombinácia týchto liečiv je kontraindikovaná.

• dronedarón + warfarín

U pacientov užívajúcich perorálne antikoagulanciá (warfarín) bolo hlásené klinicky významné zvýšenie INR (≥5) obvykle v priebehu 1 týždňa po začatí liečby dronedarónom. Mechanizmus liekovej interakcie nie je zatiaľ uspokojivo objasnený. Po začatí liečby dronedarónom je nutné u pacientov, ktorí užívajú warfarín dôsledne sledovať INR podľa ich SmPC, a taktiež podľa klinických odporučení pre liečbu atriálnej fibrilácie.

Prehľad klinicky významných interakcií sotalolu

• sotalol + amiodarón

Podávanie sotalolu a amiodaronu vedie k predĺženiu intervalu QT. Pri súčasnom užívaní týchto liečiv môže dôjsť k aditívnemu alebo až k synergickému vplyvu na dĺžku QT intervalu. Súčasné podávanie predmetných liečiv je preto kontraindikované.

• sotalol + amisulprid

Vysoké riziko predĺženia intervalu QT a nebezpečenstvo vzniku závažných porúch srdcového rytmu typu torsades de pointes. Výrobca amisulpridu vyslovene uvádza, že amisulprid je kontraindikovaný pri súčasnom podávaní sotalolu.

• sotalol + chinidín

Podávanie týchto liečiv môže predĺžiť QT interval a navodiť závažné poruchy srdcového rytmu (typ torsades de pointes). Súčasné podávanie sotalolu a chinidínu je kontraindikované.

• sotalol + dolasetron

Počas súčasného užívanie týchto liečiv môže dôjsť k aditívnemu alebo až synergickému vplyvu na dĺžku intervalu QT. Pacienti, ktorí sa liečia antiarytmikami triedy Ia alebo triedy III, by nemali byť liečení dolasetronom.

• sotalol + flekainid

Súčasné podávanie sotalolu a flekainidu je kontraindikované vzhľadom na výrazné riziko manifestácie porúch srdcového rytmu typu torsades de pointes.

• sotalol + gatifloxacín

Výrobca gatifloxacínu uvádza, že sa toto liečivo nemôže užívať súčasne s antiarytmikami triedy Ia a triedy III, vzhľadom na vysoké riziko manifestácie porúch srdcového rytmu.

• sotalol + hydrochlorotiazid

Hypokaliémia vyvolaná hydrochlorotiazidom by mohla potenciovať predĺženie intervalu QT spôsobené sotalolom. V rámci prevencie sa odporúča monitorovať plazmatické koncentrácie draslíka a v prípade potreby vhodným spôsobom draslík dopĺňať.

• sotalol + sertindol

Hrozí predĺženie intervalu QT a riziko vzniku závažných porúch srdcového rytmu typu torsades de pointes. Sertindol je kontraindikovaný pri súčasnom podávaní sotalolu.

• sotalol + terfenadín

Dostupné sú valídne informácie z kazuistík, ktoré poukazuje na zvýšené riziko porúch srdcového rytmu pri súčasnom podávaní týchto liečiv. Preto ich terapeutická kombinácia je úplne nevhodná.

• sotalol + ziprasidon

Výrobca ziprasidonu uvádza, že súčasné podávanie ziprasidonu a sotalolu, môže viesť k predĺženiu intervalu QT a vzniku závažných porúch srdcového rytmu typu torsades de pointes. Výrobca ziprasidonu uvádza, že by sa ziprasidon nemal podávať súčasne s antiarytmikami triedy Ia (chinidín) a triedy III (sotalol, dofetilid).

Prehľad klinicky významných interakcií chinidínu

• chinidín + dabigatran

Mechanizmus liekovej interakcie nebol doteraz úplne objasnený. Pozorovalo sa zvýšenie AUC a Cmax dabigatranu o 53 %, resp. 56 %. Odporúča sa dôsledné klinické sledovanie pacienta.

• chinidín + dextrometorfan

Zhang a kol. (Clin Pharmacol Ther, 1992) podávali dextrometorfan (2 x 60 mg/deň) 6 pacientom s amyotrofickou laterálnou sklerózou buď v monoterapii alebo v kombinácii s chinidínom (2 x 75 mg/deň). Následne sa stanovili plazmatické koncentrácie dextrometorfanu, ktoré sa zvýšili až o 1908 % (z priemerných 12 ng/ml na priemerných 241 ng/ml). Podobné sú výsledky práce Capon a kol. (Clin Pharmacol Ther, 1996), ktorú realizovali so skupinou 12 dobrovoľníkov (6 rýchlych metabolizérov, 6 pomalých metabolizérov). Pacientom sa podala jednorazová dávka (30 mg) dextrometorfanu jednu hodinu pred alebo jednu hodinu po podaní jednorazovej dávky (50 mg) chinidínu. U pomalých metabolizérov sa zaznamenalo zvýšenie plochy pod krivkou dextrometorfanu v porovnaní s rýchlymi metabolizérmi o 14 900 %. V skupine rýchlych metabolizérov sa zvýšila plocha pod krivkou dextrometorfanu o 4 200 %.

Mechanizmus liekovej interakcie pravdepodobne spočíva v spomalení biotransformácie dextrometorfanu navodenej inhibíciou CYP2D6 chinidínom. Súčasné podávanie týchto liečiv sa považuje za kontraindikované vzhľadom na veľmi výrazné riziko zvýšenia expozície dextrometorfanu.

• chinidín + digoxín

Zvýšenie plazmatických koncentrácií digoxínu spojené so zvýšením rizika nežiaducich účinkov. Mechanizmus liekovej interakcie sa vysvetľuje znížením non renálnej exkrécie digoxínu. Odporúča sa redukovať dávku digoxínu o 50 % a monitorovať plazmatické hladiny tohto liečiva.

• chinidín + fenobarbital

Fenobarbital urýchľuje biotransformáciu chinidínu indukciou CYP 3A4. Pri súčasnom podávaní je potrebné pravidelne monitorovať plazmatické hladiny oboch liečiv, prípadne zvážiť úpravu ich dávok.

• chinidín + fenytoín

Fenytoín urýchľuje biotransformáciu chinidínu indukciou CYP 3A4. Pri súčasnom podávaní je potrebné pravidelne monitorovať plazmatické hladiny oboch liečiv, prípadne zvážiť úpravu ich dávok.

• chinidín + ketokonazol

Ketokonazol zvyšuje plazmatické koncentrácie chinidínu v dôsledku inhibície izoenzýmu CYP 3A4. Zvyšuje sa riziko vzniku ventrikulárnych arytmií. Odporúča sa monitorovanie (TDM) plazmatickej koncentrácie chinidínu.

• chinidín + kodeín

V odbornej literatúre sa popisuje riziko zníženia účinku kodeínu pri súčasnom užívaní s prípravkami s obsahom chinidínu. Uvedené riziko vyplýva z inhibičného pôsobenia chinidínu na CYP2D6, ktorý je hlavnou metabolickou cestou aktivácie kodeínu. Preto užívanie diskutovanej kombinácie liečiv nie je vhodné.

• chinidín + itrakonazol, vorikonazol, posakonazol

Itrakonazol, vorikonazol a posakonazol zvyšujú plazmatické koncentrácie chinidínu. Zvyšuje sa riziko vzniku ventrikulárnych arytmií. Odporúča sa vyhnúť týmto kombináciám. Podľa SmPC je podávanie vorikonazolu kontraindikované.

• chinidín + propranolol

Mechanizmus tejto pomerne rozsiahlo zdokumentovanej interakcie pravdepodobne spočíva v spomalení biotransformácie propranololu navodenej inhibíciou CYP2D6 chinidínom. Pozoruje sa zvýšenie plochy pod krivkou a plazmatických koncentrácií propranololu. Následne sa môže pozorovať potenciácia ich účinku – najmä ortostatická hypotenzia.

• chinidín + sotalol

Podávanie týchto liečiv môže predĺžiť QT interval a navodiť závažné poruchy srdcového rytmu (typ torsades de pointes). Súčasné podávanie sotalolu a chinidínu je kontraindikované.

Prehľad klinicky významných interakcií propafenónu

• propafenón + dronedarón

Dronedarón môže vyvolať stredne veľké predĺženie QT intervalu. Na základe klinickej skúsenosti má toto liečivo nízky proarytmický účinok. V špeciálnych situáciách, ako je napríklad súčasné užívanie propafenónu sa však proarytmické účinky (torsades de pointes) môžu vyskytnúť. Na základe týchto klinických skúsenosti je kombinácia uvedených liečiv kontraindikovaná.

• propafenón + propranolol

Propafenon ako inhibítor CYP2D6 môže spomaľovať biotransformáciu propranololu. Pozorovalo sa zvýšenie maximálnych plazmatických hladín propranololu a predĺženie jeho biologického polčasu. Ako prevencia interakcie sa odporúča znížiť dávky propranololu.

5. Poznámky pre klinickú prax

Antidysrytmiká sú liečivá, ktoré rôznymi mechanizmami ovplyvňujú rôzne poruchy srdcového rytmu. Ich farmakologický účinok môže byť narušený celým radom faktorov – poruchami vnútorného prostredia, zmenou elektrolytických vlastností buniek myokardu (napr. pri ischémii myokardu), interakciou s ďalšími antiarytmikami alebo inými liečivami, zmenou kinetiky liečiv vplyvom renálnej insuficiencie alebo pečeňového poškodenia.

Všetky antidysrytmiká majú veľký potenciál proarytmie. Na túto skutočnosť poukázala štúdia CAST, kde potlačenie výskytu arytmií u pacientov so zníženou funkciou ľavej komory po IM bolo spojené so zvýšeným rizikom úmrtí. Incidencia proarytmie sa udáva 1 – 5 % a stúpa v rade sotalol – amiodarón – mexiletin – propafenón – flekainid – prokainamid – chinidín. Riziko proarytmie majú pacienti s ťažkou systolickou dysfunkciou ľavej komory a taktiež osoby s predĺžením QT intervalu na EKG. Ak dôjde v priebehu liečby k predĺženiu QT intervalu na EKG nad 500 ms, mala by sa liečba ukončiť.

Neodporúča sa zahajovať liečbu antidysrytmikami u pacientov s QT nad 450 ms (u žien nad 460 ms). Väčšina antiarytmík má taktiež negatívne inotropný efekt. U antiarytmík I. a IV. triedy súvisí s blokádou vápnikových kanálov, u antiarytmík II. triedy a sotalolu s efektom na beta1 receptory sympatiku.

Pri liekových interakciách ide o modifikáciu reakcie na receptoroch a mediátoroch, na proteínových nosičoch a na enzýmoch metabolizujúcich liečivá. Súčasné metodiky už umožňujú niektoré zmeny reakcií včas identifikovať a rozpoznať hroziace riziko závažnejších nežiaducich účinkov. V budúcnosti možno očakávať, že analýza genómu podá informácie o individuálnej variabilite a perspektívne umožní individuálny terapeutický prístup, ktorý zaručí adekvátnu účinnosť a bezpečnosť liečby jednotlivých pacientov.

Skôr než bude možné rutinne využívať tento prístup individualizovanej farmakoterapie šitej na mieru výberom liečiva, individualizáciou jeho dávkovania, možno odporučiť dôsledné dodržiavanie niekoľkých zásad, ktoré znížia riziko nežiaducich liekových interakcií a zvýšia bezpečnosť medikamentóznej liečby:

• vyvarovať sa polypragmázie,
• brať do úvahy okolnosti zvýšeného rizika proarytmie (štrukturálne ochorenie srdca, hypokaliémia, polymorbidita, vyšší vek, bradykardia, znížené hepatálne a renálne funkcie),
• monitorovať srdcový rytmus, QTc, minerály v sére – pri používaní liečiv ovplyvňujúcich repolarizáciu,
• pri očakávanom vyššom riziku proarytmie zahajovať liečbu počas hospitalizácie (zaistiť monitorovanie EKG),
• vyvarovať sa používaniu kombinácie antidysrytmík,
• zahajovať liečbu nižšími dávkami liečiva,
• poznať hlavné farmakokinetické charakteristiky liečiva, hodnotiť efekt liečby až po adekvátnom časovom intervale (dosiahnutie rovnovážnych hladín liečiva v plazme),
• myslieť na možnosť proarytmie (i pri chronickej liečbe, ktorú pacient doteraz toleroval),
• využívať nefarmakologické liečebné postupy, hybridnú liečbu arytmií, ktorá ponúka vyšší liečebný potenciál a nižšie riziko nežiaducich účinkov.

Vo všeobecnosti by mal predpisujúci lekár vedieť o všetkých liekoch, ktoré pacient užíva, vrátane liekov bez lekárskeho predpisu. Pre farmaceutov zase platí, že pri dispenzácii liekov bez lekárskeho predpisu by mali poznať všetky predpísané lieky, ktoré pacient užíva. Dôležitá je komunikácia s pacientom a spolupráca lekára (špecialistu) s farmaceutom pri monitorovaní účinnosti terapie a nežiaducich účinkov liečby, ktoré môžu byť výsledkom interakcií liečiv.

Vzhľadom na farmakokinetické a možné farmakodynamické interakcie sa majú blokátory vstupu vápnika s depresívnym účinkom na sínusový a atrioventrikulárny uzol (verapamil, diltiazem) v kombinácii s dronedarónom užívať s opatrnosťou. Liečba týmito liečivami sa má začať nízkou dávkou a titráciu dávky je potrebné realizovať až po vyhodnotení EKG. U pacientov, ktorí sa v čase začatia terapie dronedarónom už liečia blokátormi vápnikových kanálov, sa musí indikovať EKG a v prípade potreby upraviť ich dávka.

Nakoľko vysoké dávky statínov (lovastatín, simvastatín, atorvastatín, rosuvastatín) zvyšujú riziko myopatie, je potrebné ich súčasné užívanie s dronedarónom dôkladne zvážiť. Najnižšia úvodná dávka a udržiavacie dávky statínov sa majú zvážiť podľa odporúčaní uvedených v informácii o konkrétnom statíne a pacienti majú byť monitorovaní pre možné klinické príznaky muskulárnej toxicity.

V prípade súčasnej liečby imunosupresív (sirolimus, takrolimus) spolu s dronedarónom sa odporúča monitorovanie ich plazmatických koncentrácií (TDM) a vhodná úprava dávok.

Pri súčasnom užívaní betablokátorov (metoprolol, propranolol) s dronedarónom je potrebná opatrnosť kvôli farmakokinetickým a možným farmakodynamickým interakciám. Liečba týmito liečivami sa odporúča začať nízkou dávkou a titráciu dávky je potrebné vykonať až po vyhodnotení EKG. U pacientov, ktorí v čase začatia liečby dronedarónom už užívajú betablokátory, sa musí urobiť EKG a v prípade potreby sa musí ich dávka upraviť.

V klinických štúdiách, kde bol dronedarón súčasne podávaný s digoxínom, bola pozorovaná zvýšená hladina digoxínu, a často i gastrointestinálne poruchy indikujúce toxicitu tohto liečiva. Dávku digoxínu sa odporúča zredukovať približne o 50 %, plazmatická hladina digoxínu sa má pravidelne monitorovať (TDM), taktiež sa odporúča klinické sledovanie a monitorovanie EKG.

Po začatí liečby dronedarónom u pacientov, ktorí užívajú warfarín je nevyhnutné pravidelne sledovať INR a pátrať po príznakoch možných krvácavých komplikácií.

Pacientov, ktorí sa liečia dronedarónom, sa odporúča upozorniť na potrebu vylúčiť konzumáciu nápojov obsahujúcich grapefruitový džús.

Počas podávania antidysrytmík s betablokátormi sa odporúča starostlivo monitorovať kardiálne funkcie pacienta ako prevencia vzniku závažných bradykardií a rozvoja AV blokády. Jednoduchým testom je hodnotenie pulzu, ktoré možno využiť aj s cieľom overenia adherencie k terapii. V priebehu súčasnej inzulínoterapie je potrebné monitorovať príznaky možnej hypoglykémie a sledovať klinický stav pacienta.

Uplatňovanie princípov terapeutického monitorovania hladín liečiv (TDM) je obzvlášť prospešné počas užívania betablokátorov spolu s digoxínom, teofylínom, barbiturátmi alebo s tricyklickými antidepresívami. Koncentrácie liečiv v plazme sa musia interpretovať v kontexte všetkých klinických údajov. Interpretácia výsledku závisí aj dodržania presného času odberu. Výsledok spravidla nemožno interpretovať pre optimálnu liečbu pacienta, ak sa stanovenie hladiny uskutoční v inom ako odporúčanom čase odberu.

Antiarytmický efekt betablokátorov (BB) je predovšetkým založený na inhibícii srdcových betareceptorov. Blokáda beta 1 postsynaptických receptorov potláča arytmogénne pôsobenie adrenalínu a noradrenalínu. Antiarytmický efekt BB teda výrazne závisí na aktivácii sympatiku. Sú indikované u supraventrikulárnych i komorových arytmiách. V metaanalýze Kotechy a kol., autori uzatvárajú na základe svojich nálezov, že BB ba mali byť opatrne používané na kontrolu srdcovej frekvencie u pacientov so srdcovým zlyhaním (SZ) a fibriláciou predsiení (FP). Nutné je však konštatovať, že BB v kontrole srdcovej frekvencie u uvedených pacientov sú zatiaľ nenahraditeľné a určite vhodnejšie než napr. použitie digoxínu, kde sú dáta omnoho kritickejšie.

V posledných rokoch sa objavilo niekoľko prác, ktoré nepotvrdzujú význam BB u pacientov so systolickým srdcovým zlyhaním a FP. Vysvetľujú to predovšetkým tepovou frekvenciou, a to tak, že u sínusového rytmu je odporučená tepová frekvencia < 70/min, ak by ale podobná tepová frekvencia bola i u FP, dochádzalo by pravdepodobne k dlhším pauzám, ktoré by mohli byť poškodzujúce. Toto potvrdzujú i klinické práce, ktoré udávajú, že u pacientov so SZ a FP by mala byť iniciálna tepová frekvencia vyššia (okolo 90 – 100/min) a potom i u BB bude pozorovaný pozitívny efekt. Každopádne ale BB morbiditu ani mortalitu nezhoršujú, ani u pacientov s nižšou tepovou frekvenciou a FP, preto sa odporúčajú všetkým pacientom bez ohľadu na rytmus a tepovú frekvenciu.

6. Záver

Antidysrytmiká sú liečivá, ktoré rôznymi mechanizmami ovplyvňujú rôzne poruchy srdcového rytmu. Ich farmakologický účinok môže byť narušený radom faktorov:

• poruchami vnútorného prostredia,
• zmenou elektrických vlastností buniek myokardu napríklad pri ischémii myokardu,
• interakciou s ďalšími antidysrytmikami alebo inými farmakami,
• zmenou kinetiky liekov vplyvom renálnej insuficiencie alebo hepatálneho poškodenia.

Všetky antidysrytmiká majú silný potenciál proarytmie. To ukázala štúdia CAST, kde potlačenie výskytu arytmií u  pacientov so zníženou funkciou ľavej komory po infarkte myokardu bolo spojené so zvýšeným rizikom úmrtia. Incidencia proarytmie sa udáva 1 – 5 % a stúpa v rade sotalol – amiodaron – mexiletin – propafenón – flekainid – prokainamid – chinidín. Riziko proarytmie majú pacienti s ťažkou systolickou dysfunkciou ľavej komory a ďalej jedinci s predĺženým QT intervalu na EKG. Ak dôjde v priebehu liečby k predĺženiu QT intervalu na EKG nad 500 ms, mala by byť liečba ukončená. Neodporúča sa zahajovať liečbu antidysrytmikami u pacientov s QT nad 450 ms (u žien nad 460 ms). Väčšina antidysrytmík má taktiež negatívne inotropný efekt. U antidysrytmík I. a IV. triedy súvisí s blokádou kalciových kanálov, u antidysrytmík II. triedy a  sotalolu z  III. triedy s efektom na β1-receptory sympatiku. V klinickej praxi sa preto v súčasnosti používa iba obmedzený počet antidysrytmík. Vo viacerých indikáciách a situáciách sa preferujú nefarmakologické postupy. To sa týka napríklad liečby komorových arytmií u pacientov so závažným štrukturálnym ochorením srdca.

Od vývoja nových antidysrytmík sa očakával nielen veľký antidysrytmický účinok, ale taktiež zníženie mortality v dôsledku supresie arytmií. Tieto očakávania sa však nenaplnili, nakoľko typické antidysrytmiká neovplyvnili mortalitu a všetky majú v rôznej miere vyjadrený i proarytmický účinok. V posledných rokoch došlo na poli riešení problematiky arytmií k výraznému pokroku predovšetkým rozvojom nefarmakologických metód, ktoré predstavujú dominantne katetrizačná ablácia a implantácia kardiovertera – defibrilátora. Katetrizačná ablácia sa stala metódou 1. voľby u pacientov so supraventrikulárnymi tachykardiami s reentry mechanizmom. Pre antidysrytmickú farmakoterapiu zostáva prvoradá úloha v liečbe komplexných foriem supraventrikulárnych i komorových tachyarytmií a antidysrytmiká sa dostávajú do úlohy nezastupiteľných prostriedkov k hybridnej liečbe arytmií, či už v spojení s katetrizačnou abláciou alebo s implantáciou kardiostimulátora či kardiovertera – defibrilátora.

Literatúra

ALLEN L. A. et al.: Digoxin use and subsequent outcomes among patients in a contemporary atrial fibrillation cohort. J Am Coll Cardiol, 25, 2015, 2691 – 2698.

BOUTITIE F. et al.: Amiodarone interaction with beta-blockers: analysis of the merged EMIAT (European myocardial infarct amiodarone trial) and CAMIAT (Canadian amiodarone myocardial infarction trial) databases. The Emiat and Camiat Investigators. Ciculation, 17, 1999, 2268 – 2275.

BYTEŠNÍK J.: Současné trendy v antiarytmické medikamentózní léčbě fibrilace síní. Interv Akut Kardiol, 8, 2009, 307 -310.

BYTEŠNÍK J.: Antiarytmická farmakologická léčba fibrilace síní. Remedia, 2, 2011, 140 – 146.

CAMM A. J. et al.: AVRO Investigators. A randomized active-controlled study comparing the efficacy and safety of vernakalant to amiodarone in recent onset atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol, 57, 2011, 313 – 321.

CAMUS P., MARTIN W. J. 2nd, ROSENOW E. C. 3rd.: Amiodarone pulmonary toxicity. Clin Chest Med, 1, 2004, 65 – 75.

CHANG S. H. et al.: Association between use of non-vitamin K oral anticoagulants with and without concurrent medications and risk of major bleeding in nonvalvular atrial fibrillation. JAMA, 13, 2017, 1250 – 1259.

CHUANG C. L., CHERN M. S., CHANG S. C.: Amiodarone toxicity in a patient with simultaneous involvement of cornea, thyroid gland, and lung. Am J Med Sci, 1, 2000, 64 – 68.

CONNOLLY S. J. et al.: Dronedarone in high-risk permanent atrial fibrillation. N Engl J Med, 365, 2011, 2268 – 2276.

ČIHÁK R., HAMAN L., TÁBORSKÝ M.: 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. Summary of document prepared by the Czech Society of Cardiology. Cor et Vasa, 58, 2016, 636 – 683.

ČIHÁK R.: Antiarytmická léčba u fibrilace síní. Kardiol Rev Int Med, 4, 2017, 226 – 230.

deSOUZA I. S., ALLEN R., SHRESTHA P.: Reassessment of confidence in a network meta-analysis of antidysrhythmic drugs for atrial fibrillation cardioversion. Cardiovasc Drugs Ther, 6, 2022, 1249 – 1251.

FAUCHIER L. et al.: Beta-blockers or digoxin for atrial fibrillation and heart failure? Cardiac Fail Rev, 1, 2016, 35 – 39.

FIALA M., HAMAN L., ČIHÁK R.: Doporučení ESC pro diagnostiku a léčbu fibrilace síní, 2020. Souhrn dokumentu připravený Českou kardiologickou společností. Cor Vasa, 63, 2021, 135 – 161.

FLAKER G. et al.: Amiodarone, anticoagulation and clinical events in patients with atrial fibrillation. Insights from the ARISTOTLE trial. J Am Coll Cardiol, 15, 2014, 1541 – 1550.

GENZOR S. a kol.: Postižení plíce při užívání amiodaronu – „amiodaronová plíce“. Kardiol Rev Int Med, 3, 2019, 142 – 144.

HEINC P.: Současný pohled na antiarytmika. Klin Farmakol Farm, 2, 2009, 64 – 70.

HOLM J. et al.: The effect of amiodarone on warfarin anticoagulation: a register-based nationwide cohort study involving the Swedish population. J Thromb Haemost, 3, 2017, 446 – 453.

HRADEC J.: Kontroverze kolem betablokátorů. Vnitř Lék, 61, 2015, 410 – 416.

HVOLKOVÁ E.: Testovanie antiarytmogénneho účinku novosyntetizovaných betablokátorov na modeli zaveseného srdca. Diplomová práca, Farmaceutická fakulta, Masarykova univerzita, Brno, 2021, 94 s.

JANOTA T.: Betablokátory v léčbě akutního srdečního selhání. Interni Med, 12, 2010, 431 –433.

JUŘICA J.: Interakce léčiv se zaměřením na vybrané lékové skupiny v kardiologii. Kardiol Rev Int Med, 3, 2020, 97 – 102.

JUURLINK D. N. et al.: Drug-drug interactions among elderly patients hospitalized for drug toxicity. JAMA, 13, 2003, 1652 – 1658.

KOCHIADAKIS G. E. et al.: A comparative study of the efficacy and safety of procainamide versus propafenone versus amiodarone for the conversion of recent onset atrial fibrillation. Am J Cardiol, 99, 2007, 1721 – 1725.

KOTECHA D. et al.: Heart rate, heart rhythm, and prognostic benefits of beta-blockers in heart failure: individual patient-data metaanalysis. J Am Coll Cardiol, 24, 2017, 2885 – 2896.

KUNCIPÁLOVÁ H. et al.: “Blue-grey syndrome” – A rare adverse effect of amiodarone. Cor et Vasa, 60, 2018 e638 – e644.

LÁBROVÁ R.: Upstream terapie u fibrilace síní, co nového? Kardiol Rev Int Med, 4, 2017, 231 – 236.

LAM J. et al.: Hospitalization for hemorrhage among warfarin recipients prescribed amiodarone. Am J Cardiol, 3, 2013, 420 – 423.

LEFFLEROVÁ K.: Dronedaron – nové antiarytmikum v léčbě firbrilace síní. Interv Akut Kardiol, 9, 2010, 310 – 315

LEFFLEROVÁ K.: Propafenon. Remedia, 27, 2017, 494 – 497.

LOŠŤÁKOVÁ V. et al.: Polékové postižení plic. Klin Farmakol Farm, 4, 2018, 21 –31.

LU Y. et al.: Characteristics of the amiodarone-warfarin interaction during long-term follow-up. Am J Health Syst Pharm, 10, 2008, 947 – 952.

MAGULOVÁ L., BOŽEKOVÁ L., KRIŠKA M.: Interakcie liečiv v klinickej praxi. SAP, Bratislava, 2004, 333 s.

MICHELL L. B. et al.: Are lipid-lowering drugs also antiarrhythmic drugs? J Am Coll Cardiol, 42, 2003, 81 – 87.

MITRO P.: Liečba arytmií a možnosti farmakoterapie. Via pract., 11, 2007, 502 – 505.

MITROFAN C. E. et al.: Amiodarone induced lung disease. Arch Clin Cases, 3, 2022, 126 – 132.

MURÍN J., VÍTOVEC J.: Čo je vernakalant a kde je jeho miesto v klinickej praxi? Kardiol rev, 2, 2012, 115 – 119.

OKAYASU K. et al.: Amiodarone pulmonary toxicity: a patient with three recurrences of pulmonary toxicity and consideration of the probable risk of relapse. Intern Med, 22, 2006, 1303 – 1307.

PARKER M. H., SANOSKI C. A.: Clinical pearls in using antiarrhythmic drugs in the outpatient setting. J Pharm Pract, 1, 2016, 77 – 86.

PETRU J.: Farmakologická a nefarmakologická léčba fibrilace síní – současný pohled. Kardiol Rev Int Med, 3, 2015, 221 – 224.

PODRID P. J.: Amiodarone: Reevaluation of an old drug. Ann Int Med, 122, 1995, 689 – 700.

PROKEŠ M., SUCHOPÁR J.: Vybrané lékové interakce v kardiologii. Kardiol Rev Int Med, 3, 2020, 108 – 117.

SANOSKI C. A., BAUMAN J. L.: Clinical observations with the amiodarone/warfarin interaction: dosing relationships with long–term therapy. Chest, 1, 2002, 19 – 23.

SmPC výrobcov liekov

STOSCHITZKY K. et al.: Propafenone shows class IC and class II antiarrhythmics effects. Europace, 18, 2016, 568 – 571.

ŠIMEK J., JANOTA T.: Vernakalant – nejrychlejší farmakologická kardioverze čerstvě vzniklé fibrilace síní. Interv Akut Kardiol, 3, 2014, 143 – 146.

TAMARGO J. et al.: Pharmacology of cardiac potassium channels. Cardiovasc Res, 62, 2004, 9 – 33.

TATRO D.S. et al.: Drug Interaction Facts 2008. Wolters Kluwer Health, St. Louis, 2008, 1889 s.

TÁBORSKÝ M., HEINC P.: Vernakalant – antiarytmikum nové generace pro akutní verzi fibrilace síní. Farmakoterapie, 1, 2012, 42 – 48.

TIAN D., FRISHMAN W. H.: Vernakalant: a new drug to treat patients with acute onset atrial fibrillation. Cardiol Rev, 19, 2011, 41 – 44.

VARRO A. et al.: Theoretical possibilities for the development of novel antiarrhythmic drugs. Curr Med Chem, 11, 2004, 1 – 11.

VÍTOVEC J., ŠPINAR J.: Betablokátory v léčbě kardiovaskulárnych ochorení. Acta Med, 8, 2015, 32 – 34.

VÍTOVEC J., ŠPINAR J., ŠPINAROVÁ L.: Betablokátory u kardiovaskulárních onemocnění – pro a proti. Kardiol Rev Int Med, 2, 2019, 86 – 89.

VÍTOVEC J., ŠPINAROVÁ L., ŠPINAR J.: Propafenon. Kardiol Rev Int Med, 4, 2019, 221 – 222.

YAMREUDEEWONG W. et al.: Potentially significant drug interactions of class III antiarrhythmic drugs. Drug Saf., 6, 2003, 421 – 38.