AI knižnica Raabe

1. Úvod

Betablokátory sú etablovanou a často používanou skupinou liečiv v kardiovaskulárnej medicíne so všeobecne známymi indikáciami, kontraindikáciami a nežiaducimi účinkami. Napriek tomu však stále pribúdajú nové poznatky, ktoré ovplyvňujú postavenie betablokátorov v liečbe jednotlivých podskupín pacientov s kardiovaskulárnymi ochoreniami. Betablokátory patria medzi účinné kardiovaskulárne liečivá, ktoré majú jednoznačné dáta v znížení úmrtnosti u chorých s kardiovaskulárnym postihnutím. Pri srdcovom zlyhávaní sa podávajú odporúčané betablokátory v maximálne tolerovanej dávke, ďalej sa používajú pri hypertenzii s komorbiditami, alebo zvýšenou sympatickou aktivitou, u tachyarytmií tam, kde majú priaznivý klinický účinok, po infarkte myokardu, pri chronickom koronárnom syndróme podľa klinického stavu. Ako u každej liekovej skupiny, je potrebne rešpektovať ich kontraindikácie a nežiaduce účinky.

Farmakoterapeutické riziko a možné nežiaduce účinky používaných liečiv sú sprievodným a objektívnym javom ich používania, pričom adekvátne hodnotenie ich rizika prispieva k prevencii morbidity a mortality pacientov. Bezpečnosť farmakoterapie je v priamej úmere k percepcii rizika a závisí od množstva faktorov na strane pacienta a lieku, ktoré musí lekár, resp. farmaceut zohľadniť pri poskytovaním zdravotnej starostlivosti. Vzhľadom na možnosť dlhodobého podávania a známe bezpečnostné riziká spojené s užívaním diskutovanej skupiny liečiv je dôležité rešpektovanie ich kontraindikácií a poznanie možných nežiaducich účinkov a potenciálnych liekových interakcií.

2. Základné charakteristiky betablokátorov

Prvý betablokátor propranolol vyvinul v roku 1964 britský klinický farmakológ James W. Black, ktorý sa snažil anulovať škodlivé účinky adrenalínu a noradrenalínu na srdce. Spolu s chemikom J. S. Stephansonom sa im podarilo vyvinúť propranolol. Následne sa dokázalo, že táto látka významne znižuje mortalitu a morbiditu pacientov s angínou pectoris. Pacienti liečení propranololom mali po troch rokoch štyrikrát nižšiu mortalitu na infarkt myokardu než pacienti bez tejto liečby. Neskôr sa taktiež preukázali prospešné účinky v liečbe arytmií a hypertrofickej kardiomyopatie. Prvá klinická štúdia, ktorá preukázala, že betablokátory zlepšujú prognózu pacientov po prekonanom infarkte myokardu, bola nórska štúdia s timololom, ktorej výsledky boli publikované v roku 1981. Následne v priebehu 90. rokov minulého storočia vstúpili betablokátory na základe výsledkov klinických štúdií úspešne do liečby chronického srdcového zlyhávania.

Betablokátory (BB) sú od svojho objavenia jedným z pilierov kardiologickej farmakoterapie. Betablokátory sa najskôr využívali v liečbe akútneho infarktu myokardu, angíny pectoris, arytmií a arteriálnej hypertenzie. Predovšetkým kvôli bradykardizujúcemu efektu sa BB využívajú v terapii tyreotoxikózy, mitrálnej stenózy a hypertrofickej obštrukčnej kardiomyopatie. Významnú úlohu získali BB v liečbe funkčných cirkulačných porúch, porúch vegetatívnej neuroregulácie, portálnej hypertenzie, esenciálneho tremoru, parkinsonizmu, migrény, psychosomatických porúch, úzkosti, psychického stresu a glaukómu. Najvyšší počet BB sa v súčasnosti predpisuje na liečbu srdcového zlyhávania (SZ). Často ide samozrejme o kombináciu liečby SZ a vyššie uvedených ochorení a porúch. Betablokátor by spolu s inhibítorom angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACEI) mal užívať každý pacient so SZ, ktorý nemá kontraindikáciu užívania, respektíve BB toleruje.

2.1 Mechanizmus účinku

Väčšina liečebných účinkov BB je daná blokádou beta 1 receptorov („kardioselektivita“), naopak vyšší výskyt nežiaducich účinkov je daný blokádou beta 2 receptorov. Beta 1 receptory sa vyskytujú postsynapticky predovšetkým v srdci, ďalej v gastrointestinálnom trakte, v obličkách a v tukových bunkách. Beta 2 receptory sú umiestnené postsynapticky predovšetkým v bronchiálnom trakte, cievach, maternici, pankrease, pečeni a taktiež v žľazách s vnútornou sekréciou. Taktiež sú známe beta 3 receptory, ktoré sú nielen v tukovom tkanive, ale taktiež v srdci, kde ovplyvňujú kontraktilitu.

O farmakologických vlastnostiach BB rozhoduje ich hydrofilita či lipofilita a tzv. efekt stabilizácie membrán s chinidínovým alebo lokálne anestetickým účinkom. V neposlednom rade je potrebné zohľadniť polymorfizmus betareceptorov, a to ako beta 1, tak i beta 2, ktorý sa viac vyskytuje u afroamerickej populácie.

Pri dlhodobej beta-stimulacií dochádza ku zníženiu beta-adrenergnej odpovede (down-regulácia). V podstate sa jedná o protektívny mechanizmus pri zvýšenej hladine cAMP ako sekundárneho posla a kalciových iónov ako posla terciárneho. Predpokladá sa, že k down-regulácii beta-receptorov dochádza na podklade fosforylácie receptora adrenergnou receptorovou kinázou, čím je znemožnené spojenie s proteínom Gs a znižuje sa afinita k agonistom receptora a následne taktiež presunu fosforylovanej časti receptora do cytosolu, kde dôjde k internalizácií, prípadne i lyzozomálnej degradácii. V klinickej praxi dochádza k down-regulácii beta-receptora pri dlhodobej terapii beta-agonistami (pri infúznej liečbe dobutamínom už po 72 hodinách) a pri chronickom srdcovom zlyhávaní.

Naopak pri dlhodobej blokáde beta-receptora, napríklad pri terapii beta-blokátormi, sa počet receptorov zvyšuje (up-regulácia). Ak je terapia náhle prerušená, zvýšená denzita receptorov spôsobuje hyperreakciu i pri fyziologickej adrenergnej stimulácii a dochádza ku vzniku rebound fenoménu – zhoršenie anginóznych ťažkostí či vznik infarktu myokardu alebo hypertenznej krízy.

Mechanizmus účinku BB zahŕňa viac biologických účinkov:

• zníženie minútového srdcového výdaja,
• inhibícia tvorby renínu,
• zníženie aktivity centrálneho sympatického tonusu,
• zníženie periférnej sympatickej aktivity,
• zníženie žilového návratu a plazmatického objemu,
• zmena citlivosti baroreceptorov,
• zníženie uvoľňovania noradrenalínu,
• zvýšenie uvoľňovania prostaglandínov,
• zvýšenie produkcie ANP,
• zníženie presorickej odpovede na katecholamíny pri námahe a strese.

Od šesťdesiatych rokov minulého storočia je známe pôsobenie BB proti účinkom nadmernej stimulácie sympatika. Zásadne je negatívne chronotropné pôsobenie. Zmenšenie veľkosti postihnutia myokardu pri akútnom infarkte myokardu (AIM) redukciou srdcovej frekvencie bolo jedným z prvých preukázaných priaznivých účinkov. Pri spomalení srdcovej frekvencie sa zlepšuje plnenie ľavej komory a subendokardiálne prekrvenie. Tradične obávaný negatívne inotropný efekt je do istej miery prechodný, pretože v konečnom klinickom obraze vedie spolu so spomalením srdcovej frekvencie a znížením krvného tlaku ku zníženiu práce, respektíve metabolických nárokov srdca. Do výpočtu mechanizmov pôsobenia patrí inhibícia tvorby renínu, zníženie periférnej aktivity sympatika, zníženie žilového návratu a plazmatického objemu, zmena citlivosti baroreceptorov, zníženie uvoľňovania noradrenalínu, zvýšenie uvoľňovania prostaglandínov, zvýšenie tvorby atriálneho natriuretického peptidu a zníženie presorickej odpovede na katecholamíny pri námahe. U niektorých BB sa uplatňuje vazodilatačný efekt, na ktorom sa podieľa v rôznej miere sprievodná α1-blokáda, β2-stimulácia, ľahký efekt blokády kalciových kanálov i efekt oxidu dusnatého. Všetky uvedené mechanizmy prispievajú ku znižovaniu krvného tlaku.

Podkladom antiarytmického pôsobenia BB, na rozdiel od ostatných antiarytmík ovplyvňujúcich funkciu ionových kanálov, je predovšetkým pôsobenie proti β-adrenergnej stimulácii. Betablokátory pôsobia i mechanizmom stabilizácie membrán a s tým spojeného zvýšenia fibrilačného prahu. Uplatňujú sa taktiež ďalšie elektrofyziologické mechanizmy. Vyššie uvedené zníženie práce srdca, a teda metabolických nárokov srdca, má tiež významný antiarytmický efekt.

V posledných rokoch pribúdajú údaje, podľa ktorých môže hrať významnú úlohu i pôsobenie BB na β3-adrenoreceptory, ktorým sa doteraz pripisovali hlavne metabolické účinky (napr. lipolýza) v adipocytoch. Pri downregulácii nadmerne stimulovaných receptorov β1 a β2 zrejme môžu aktivované β3-adrenoreceptory chrániť myokard pred nepriaznivými účinkami nadmernej stimulácie katecholamínmi, brániť remodelácii srdca, prispievať k vazodilatácii, zlepšovať neoangiogenézu a možno sprostredkovať i elektrofyziologické účinky. Expresiu a aktivitu β3-receptorov zvyšujú niektoré β1-selektívne betablokátory. Bisoprolol pôsobí zrejme priaznivo pri SZ mimo iného aktiváciou β3-receptorov. Taktiež nebivolol chráni myokard pri infarkte myokardu a pri SZ stimuláciou β3-adrenergných receptorov. Priaznivé dáta sú k dispozícii i pre aktiváciu β3-receptorov metoprololom u pacientov s diabetom a postihnutím srdca.

Z hľadiska chronického srdcového zlyhávania, betablokátory pôsobia proti účinkom dlhodobej nadmernej sympatickej stimulácie, znižujú preload i afterload. Regulácia srdcovej frekvencie a prevencia arytmií bráni ďalšiemu mechanizmu rozvoja srdcového zlyhania. Liečba vedie ku zlepšeniu systolickej i diastolickej funkcie ľavej komory a reverznej remodelácii. Niekoľko randomizovaných dvojito zaslepených štúdií preukázalo, že bisoprolol, karvedilol, metoprolol sukcinát i nebivolol znižujú mortalitu na náhlu smrť i zo všetkých príčin u pacientov so SZ so zníženou systolickou funkciou ľavej komory. Trochu prekvapivé sa zdá, že BB znižujú mortalitu pri chronickom systolickom SZ spomalením srdcového rytmu iba pri sínusovom rytme, ale nie pri fibrilácii predsiení. Preto sú liekom voľby na kontrolu frekvencie komôr pri fibrilácii predsiení i v prítomnosti systolického SZ.

Srdcové zlyhávanie so zachovanou systolickou funkciou ľavej komory je stále veľkým terapeutickým orieškom. Chýbajú dáta o prínose prakticky ktoréhokoľvek lieku využívaného v liečbe SZ. Publikované údaje hovoria o znížení mortality u pacientov s ejekčnou frakciou ľavej komory ≥ 50 % a kľudovou frekvenciou srdca > 70/min. vysokými dávkami betablokátorov (atenolol ≥ 100 mg, bisoprolol ≥ 10 mg, metoprolol tartarát i sukcinát ≥ 200 mg, karvediol ≥ 50 mg za deň). Betablokátory sa stali prakticky liekom prvej voľby chronického SZ, ak nie je spontánna kľudová komorová frekvencia nižšia než 60/min. Liekom voľby je bisoprolol, metoprolol sukcinát, karvedilol a nebivolol. Betablokátory sú prínosné bez ohľadu na vek, renálne funkcie a ďalšie parametre. Betablokátory majú i nežiaduce účinky budiace často obavu z ich použitia. Napriek tomu môžu byť veľmi prínosne i v prítomnosti zdanlivých kontraindikácií ich podania.

2.2 Klasifikácia liečiv

Podľa väzby BB na beta 1 a beta 2 receptory ich delíme na:

1. Neselektívne betablokátory – účinkujú na beta 1 i beta 2 receptory. Beta 1 receptory sú primárne lokalizované v myokarde a v obličkách, beta 2 v bronchoch. Patria sem: metipranolol, nadolol, propranolol, sotalol, timolol.
2. Kardioselektívne betablokátory – účinkujú predovšetkým na beta 1 receptory, ale vyššie dávky inhibujú i beta 2 receptory. Patria sem: acetabutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, celiprolol, esmolol, metoprolol.
3. Betablokátory s vnútornou sympatomimetickou aktivitou: ISA (intrinsic sympathomimetic activity) – kardioselektívny acebutolol.
4. Betablokátory s vazodilatačným účinkom – túto vlastnosť možno dosiahnuť rôznym mechanizmom:
   a) súčasnou blokádou beta 1 a alfa 1 receptorov (karvedilol),
   b) blokádou beta 1 + beta 2 + alfa 1 receptorov (labetalol),
   c) blokádou beta 1 + alfa 2 a čiastočne beta 2 agonizmom (celiprolol),
   d) blokádou beta 1 + vazodilatáciou prostredníctvom oxidu dusnatého (nebivolol).

Vnútorná sympatomimetická aktivita (ISA) označuje čiastočné agonistické pôsobenie na beta receptor. Betablokátory s ISA (napr. pindolol) spôsobujú miernu beta stimuláciu pri nižšej hladine sympatickej aktivity (napr. v spánku). Ak je sympatický tonus vysoký, prevažuje konvenčný beta blokujúci účinok. Výsledkom je napríklad účinné zníženie krvného tlaku, ako pri absencii ISA, ale s menším poklesom srdcovej frekvencie v pokoji alebo v spánku.

Účinnosť sa meria ako schopnosť daného BB zamedziť tachykardii po podaní definovanej dávky izoproterenolu (v porovnaní s propranololom – hodnota 1,0). Timolol a pindolol sú najúčinnejšími liečivami. Acebutolol a labetalol sú najslabšími.

Lipofilita (rozpustnosť v tukoch) je podstatným parametrom pre absorpciu a metabolizmus BB. Lipofilné BB (betaxolol, metoprolol a karvedilol) majú rýchlejšiu a kompletnú resorpciu z GIT, sú úplne metabolizované v črevnej stene a pečeni = nízka biodostupnosť (10 – 30 %), majú kratší plazmatický polčas – 1 – 5 hodín, a preto zvyčajne potrebujú dávkovanie dvakrát denne. Prechadzajú hematoencefalickou bariérou (nežiaduce centrálne účinky).

Hydrofilné BB (atenolol, sotalol, nadolol) majú pomalšiu a menšiu resorpciu z GIT, málo sa viažu na bielkoviny plazmy (možno ich odstrániť dialýzou), majú dlhší plazmatický polčas 6 – 24 hodín, a preto sa podávajú zvyčajne jedenkrát denne. Neprechádzajú hematoencefalickou bariérou (nie sú účinky na CNS). Vylučujú sa hlavne obličkami (redukcia dávky pri chronickej renálnej insuficiencii). Ostatné BB majú viac menej rovnakú eliminačnú cestu ako pečeňou, tak aj obličkami (duálne vylučovanie) – bisoprolol, celiprolol, nebivolol.

Podľa charakteristických vlastností niektorí autori klasifikujú BB do troch generácií, čo súvisí nielen s ich vlastnosťami, ale aj s časovou líniou ich uvádzania do klinickej praxe:

• betablokátory prvej generácie – neselektívne obsadzujúce beta-1 a beta-2 receptory – mali by sa používať s konkrétnou dodatočnou indikáciou k hypertenzii, ako je hypertyreóza alebo portálna hypertenzia (propranolol), alebo pri arytmiách (sotalol). Nepriaznivé účinky betablokátorov súvisia s obsadzovaním beta-2 receptorov v tukovom tkanive, svaloch a pečeni, ako aj v bronchiálnom strome;
• betablokátory druhej generácie – beta1 selektívne – preferovane sa používajú v indikáciách, pre ktoré sú dôkazy ich prínosu – koronárna choroba srdca, po infarkte myokardu, pri tachyarytmiách alebo srdcovom zlyhávaní, ale môžu sa použiť aj pri liečbe arteriálnej hypertenzie (okrem atenololu);
• tretia generácia betablokátorov sa vyznačuje vazodilatačnými účinkami a neutrálnym metabolickým efektom (karvedilol, nebivolol).

Prvým BB uvedeným do klinickej praxe bol propranolol. Je využívaný v terapii hypertenzie. Ďalšou pomerne novou indikáciou propranololu je liečba hemangiómu u pediatrických pacientov. Hlavným účinkom propranololu je zníženie systolického a diastolického krvného tlaku spojené s poklesom srdcového výdaja a poklesom aktivity renínangiotenzínového systému. Propranolol je kontraindikovaný u pacientov s astma bronchiale či chronickou obštrukčnou pľúcnou chorobou (CHOCHP) z dôvodu blokácie beta2 receptorov, ktoré sú ovplyvnené jeho neselektivitou.

Zo selektívnych BB s afinitou k β1 receptorom sa do praxe uviedol ako prvý atenolol. Ďalším objaveným selektívnym ΒB bol metoprolol. Vďaka ich selektivite k β1 receptorom už nedochádza ku kontraindikáciám u pacientov s astma bronchiale či chronickou obštrukčnou pľúcnou chorobou (CHOCHP). Metoprolol i atenolol sa využíva na liečbu hypertenzie a srdcového zlyhávania. Metoprolol má taktiež kardioprotektívny účinok.

BB s duálnym efektom sa využívajú vo forme racemátov. Ako u prvého z 3. generácie BB boli popísané vlastnosti labetalolu. Labetalol má afinitu k α1 i β1 receptorom. Labetalol sa využíva v terapii hypertenzie. Ďalším syntetizovaným ΒB s duálnym efektom je karvedilol, ktorý má vazodilatačné vlastnosti. Karvedilol znižuje krvný tlak, periférny cievny odpor, pôsobí antifibroticky a má ochranné účinky na štruktúru myokardu, je kardioprotektívny. Karvedilol má priaznivý účinok u pacientov s angínou pectoris, redukuje kontrakčnú silu srdca s následnou redukciou nárokov srdcového svalu na kyslík. Najnovším BB 3. generácie je nebivolol. Jeho účinky sú vazodilatačné a antihypertenzívne, ktorý je spojený s rapídnym znížením periférneho cievneho odporu, využíva sa v terapii ischemickej choroby dolných končatín. Antihypertenzívny efekt nastáva pri nižších dávkach než BB 1. alebo 2. generácie. Liečivá 3. generácie vykazujú angiogénne, antihypertrofické, antioxidačné, antifibrotické a antiapoptické účinky vedúce k redukcii krvného tlaku, redukcii remodelácie srdca a zníženiu endoteliálnych zmien a dysfunkcie srdca.

Betablokátory sa významne líšia svojimi farmakokinetickými vlastnosťami, napríklad biologický polčas eliminácie kolíše od 10 minút až po 30 hodín (krátky u esmololu, dlhý u betaxololu, sotalolu, propranololu, pindololu, bisoprololu). Taktiež už diskutovanou hydrofilitou či lipofilitou (lipofilné BB: propranolol, labetalol, metoprolol, oxprenolol, menej lipofilné BB: acebutolol, hydrofilné BB: atenolol, bisoprolol, sotalol, nadolol). Hydrofilné BB sa vylučujú iba obličkami, takmer neprenikajú do CNS a málo sa viažu na plazmatické proteíny. Lipofilné BB majú výrazný first pass efekt, vylučujú sa prevažne pečeňou, pomaly sa vymývajú z tkanív.

3. Indikácie

Betablokátory majú široké použitie a všeobecne sa rozlišuje medzi kardiovaskulárnymi a nekardiovaskulárnymi indikáciami. Indikácie v kardiovaskulárnej medicíne: arteriálna hypertenzia, ischemická choroba srdca (ICHS); stabilná alebo nestabilná angina pectoris, akútny infarkt myokardu, stav po infarkte myokardu, tachyarytmie, hypertrofická obštrukčná kardiomyopatia, aneuryzma aorty (nedisekujúca a disekujúca), chronické srdcové zlyhávanie. Nekardiovaskulárne indikácie: liečba tachykardií pri hypertyreóze, tyreotoxikóze; liečba glaukómu, esenciálny tremor, anxieta, profylaxia záchvatov pri migréne.

Artériová hypertenzia – mechanizmus zníženia krvného tlaku BB nie je úplne známy. Okrem zníženia srdcového výdaja blokádou presynaptických beta-1 receptorov, betablokátory ovplyvňujú aj určité centrá obehovej regulácie v centrálnom nervovom systéme (CNS). Inhibujú aj uvoľňovanie renínu, čím spôsobujú periférnu vazodilatáciu. V posledných rokoch sú BB spochybňované ako lieky prvej voľby liečby hypertenzie. Podľa európskych odporúčaní z roku 2018 sú BB považované až za lieky 3. línie, ak nie je hypertenzia kontrolovaná kombináciou inhibítorov RAAS, blokátorov kalciových kanálov, resp. diuretík. Zároveň je však možné zvážiť BB v akomkoľvek kroku liečby, ak je špecifická indikácia na ich použitie (srdcové zlyhávanie, angina pectoris, stav po infarkte myokardu).

Ischemická choroba srdca – antianginózny účinok BB tkvie predovšetkým v potlačení sympatoadrenergnej aktivity, čím dôjde k zníženiu tepovej frekvencie aj srdcovej kontraktility. Na dodávku kyslíka má vplyv aj dilatácia koronárneho riečiska. K ich účinku prispieva aj súčasné zníženie krvného tlaku. Pri antianginóznej terapii BB je využívaný aj ich antiarytmický efekt. Medzi tepovou frekvenciou a antianginóznym efektom je úzka korelácia. Optimálna beta-blokáda je dosiahnutá, ak je pokojová tepová frekvencia medzi 50 – 60/min. U chronického koronárneho syndrómu so syndrómom anginy pectoris je BB indikovaný ako liečba prvej línie (ak pacient nemá kontraindikácie) s cieľom kontroly srdcovej frekvencie a symptómov. U pacientov s akútnym koronárnym syndrómom bez elevácií ST (NSTEAKS) sa v akútnej fáze odporúča nevysadzovať BB, pokiaľ ho pacient chronicky užíva. V dlhodobej liečbe po NSTEAKS je BB indikovaný u pacientov so systolickou dysfunkciou s ejekčnou frakciou (EF) ľavej komory pod 40 %, resp. mal byť zvážený u všetkých pacientov, ktorí prekonali akútny infarkt za účelom redukcie mortality a kardiovaskulárnej morbidity. U pacientov s akútnym infarktom myokardu s eleváciou ST (STEMI) by sa malo zvážiť intravenózne podanie BB v akútnej fáze u pacientov, ktorí podstupujú primárnu perkutánnu koronárnu intervenciu, sú bez kontraindikacií, nejavia klinické znaky akútneho srdcového zlyhávania, a majú systolický tlak >120 mmHg. Odporúčania na chronickú liečbu BB u pacientov po STEMi sú zhodné s odporúčaniami pre NSTAKS.

Chronické srdcové zlyhávanie – v súčasnosti sú BB indikované ako lieky prvej línie u pacientov s chronickým srdcovým zlyhávaním s redukovanou EF ľavej komory (CHSZ s rEF), t. j. pod 40 %. Podľa odporúčaní Európskej kardiologickej spoločnosti (ESC) pre diagnostiku a liečbu srdcového zlyhávania sú BB indikované u týchto pacientov v triede I s cieľom znížiť riziko hospitalizácie pre srdcové zlyhávanie a tiež mortality. Dnes sú v liečbe chronického srdcového zlyhávania odporučané: bisoprolol, karvedilol, metoprolol vo forme ZOK a nebivolol. Liečba sa zahajuje u stabilizovaného pacienta postupnou up-titráciou dávky za kontroly tlaku, tepovej frekvencie, klinického stavu chorého a eventuálnych zmien hmotnosti (zvýšenie može znamenať retenciu tekutín).

Arytmie – BB sú účinné v liečbe arytmií spojených so zvýšenou sympatikoadrenergnou aktivitou (sínusová tachykardia pri strese, úzkosti, ale aj v dôsledku hypertyreózy, resp. feochromocytómu – tu však iba v kombinácii s alfablokátormi). Betablokátory môžu byť takisto efektívne pri komorových tachykardiách, najma pokiaľ súvisia so zvýšenou sympatikoadrenergnou aktivitou v priebehu fyzickej, alebo psychickej záťaže. Zvyšujú fibrilačný prah myokardu a znižujú jeho vulnerabilitu. Sú účinné aj pri vrodenom alebo získanom syndróme dlhého QT intervalu. Indikujú sa ku kontrole frekvencie komôr pri fibrilácií predsiení, predsieňovom flutteri (predlžujú čas AV vedenia a refraktérny čas predsiení). Sú málo efektívne v nastolení sínusového rytmu. Podanie BB môže ukončiť supraventrikulárnu tachykardiu na podklade reentry, či už atrioventrikulárnu nodálnu reentry tachykardiu, resp. ortodromnú atrioverikulárnu reentry tachykardiu. Betablokátory sú tiež do určitej miery efektívne v prevencii recidívy týchto tachyarytmií. Je však nutné podotknúť, že liečbou voľby u vačšiny arytmií s vhodným substrátom je v súčasnosti katétrová liečba.

Všeobecne kontraindikácie betablokátorov sú pomerne dobre známe. Patrí sem astma bronchiale, chronická obštrukčná choroba pľúc (CHOCHP), prítomnosť pokročilého periférneho artériového ochorenia dolných končatín. Používanie BB je kontraindikované pri symptomatickej bradykardii, bradykardii s tepovou frekvenciou pod 50/min, pri prítomnosti AV blokády II. a III. stupňa, signifikantných SA blokád, hypotenzii, akútnom srdcovom zlyhávaní a pri vazospastickej angíne pectoris.

Bisoprolol sa zaraďuje medzi β1-selektívne BB. Jeho beta-1-selektivita patrí medzi najvyššie v skupine betablokátorov. Index jeho selektivity možno vyjadriť pomerom β1 : β2, ktorá je v pomere 75 : 1. Napríklad na porovnanie u metoprololu je tento pomer 20 : 1. Z ďalších vlastností bisoprololu stojí za zmienku neprítomnosť vnútornej sympatomimetickej aktivity (ISA) a hydrofilita. Má veľmi dlhý biologický polčas, 10 – 12 hodín, preto sa môže podávať 1 × denne. Pozitívom je i jeho duálny spôsob vylučovania z organizmu, ktorý prebieha jak cestou hepatálnou, tak i renálnou. V prípade zhoršenia funkcie jedného orgánového systému nie je treba redukovať dávku bisoprololu. Vstrebávanie bisoprololu z tráviaceho traktu nie je ovplyvnené potravou. U BB sa často poukazuje na negatívne ovplyvnenie glycidového a lipidového metabolizmu. Bisoprolol ale preukázal metabolickú neutralitu v klinickej štúdii, keď bol podávaný pacientom s diabetes mellitus 2. typu a srdcovým zlyhávaním. Pri podávaní bisoprololu počas 1,4 roku klesla hodnota glykovaného hemoglobínu zo 7,0 % na 6,9 %. Zároveň nedošlo ani k zhoršeniu plazmatických koncentrácií triglyceridov, LDL- ani HDL-cholesterolu. Bisoprolol je liekom kategórie C. V tehotenstve by sa mal používať v prípade, že neexistuje lepšia alternatíva. Na liečbu hypertenzie v tehotenstve sa preto uprednostňujú iné betablokátory.

Karvedilol je neselektívny blokátor beta‑adrenoreceptorov a súčasne taktiež blokátor alfa‑ 1‑adrenoreceptorov. Karvedilol patrí k BB bez vnútornej sympatomimetickej aktivity (intrinsic sympathomimetic activity – ISA), má antioxidačnú aktivitu a membrány stabilizujúci účinok. Vačšina vazodilatačnej aktivity spočíva v jeho schopnosti blokovať alfa‑1‑ receptory, vo vyšších koncentráciách zabraňuje vstupu vápnika do hladkých svalových buniek ciev a taktiež do myokardiálnych buniek. Po perorálnom podaní sa rýchle a kompletne vstrebáva. Maximálna plazmatická koncentrácia sa dosiahne asi o 1 až 2 hodiny, pri podaní s jedlom sa absorpcia oneskoruje o 60 – 135 min. Karvedilol je z vačšej časti stereoselektívne metabolizovaný pri prvom prechode pečeňou. V plazme je z 98 % viazaný na plazmatické bielkoviny, prevažne na albumín, biologický polčas karvedilolu je asi 7 až 10 hod.

Karvedilol je metabolizovaný v pečeni v aromatickom oxidatívnom cykle a ďalej glukuronidáciou. Metabolity sa vylučujú do žlče a následne do stolice; iba asi 16 % sa vylučuje močom. Niektoré metabolity si zachovávajú betablokačnú aktivitu, pričom jeden z nich je dokonca asi 13 krát účinnejší než samotný karvedilol. Metabolizmus karvedilolu je ovplyvnený genetickými polymorfizmom cytochrómu P450 2D6. Vylučovanie karvedilolu je spomalené u pacientov starších ako 65 rokov, v priemere je u nich plazmatická koncentrácia o 50 % vyššia než u mladších osôb. Taktiež pri ochoreniach pečene sa plazmatická koncentrácia zvyšuje, avšak biologický polčas lieku je nezmenený. Pri ochoreniach obličiek býva mierne zvýšená plazmatická hladina karvedilolu, jeho farmakokinetika nie je ovplyvnená hemodialýzou. Z dôležitých liekov metabolizmom karvedilolu nie je ovplyvnená farmakokinetika warfarínu, mierne sa zvyšuje plazmatická koncentrácia digoxínu. Srdcové zlyhávanie spôsobuje intestinálny edém, čím dochádza k redukcii absorpcie lieku. Pacienti so SZ (funkčná trieda NYHA IV) majú často vyššiu plazmatickú koncentráciu karvedilolu než ich zdraví vrstovníci, pretože SZ znižuje srdcový výdaj, klesá perfúzia pečene, dochádza k hepatálne kongescii a tak k spomaleniu hepatálneho metabolizmu liekov a samozrejme taktiež farmakokinetiky karvedilolu.

Nebivolol je selektívny blokátor beta1-receptorov s vazodilatačnými vlastnosťami. Nebivolol je chemicky racemická zmes dvoch zlúčenín s vysokou beta1-selektívnou blokačnou aktivitou bez vnútornej sympatomimetickej aktivity. Nebivolol ma unikátny hemodynamický a terapeutický profil, ktorý je výhodný v liečbe esenciálnej hypertenzie, ischemickej choroby srdca a chronického srdcového zlyhávania. Nebivolol neovplyvňuje nepriaznivo funkciu ľavej komory, zvyšuje tepový objem a nemá negatívne inotropný efekt pri záťaži. Vazodilatačný účinok nebivololu nie je závislý na blokáde D1 -receptorov, ktorá je obvykle spojená so symptomatickou hypotenziou a posturálnym poklesom krvného tlaku hlavne u starších pacientov. Vazodilatačný efekt nebivololu sa vysvetľuje inhibíciou degradácie oxidu dusnatého (NO).

Nebivolol sa najskôr testoval ako účinné antihypertenzívum. Pozitívny efekt nebivololu pri srdcovom zlyhávaní sa vysvetľuje znížením neurohumorálnej aktivácie sympatika, znížením preťaženia steny srdca, znížením tepovej frekvencie so zlepšením koronárnej perfúzie a znížením výskytu koronárnych príhod. Vysoká tolerabilita nebivololu s pomerne nízkym výskytom nežiaducich účinkov sa vysvetľuje vysokou beta1-selektivitou (a tým nízkym výskytom nežiaducich účinkov neselektívnych beta-blokátorov, ako sú pľúcne príhody) a vazodilatačnými vlastnosťami, ktoré zaisťujú prekrvenie periférnych tkanív bez prudkého poklesu arteriálneho tlaku.

Labetalol pôsobí ako α/β adrenergný antagonista a má tak zmiešaný α/β adrenergný kompetitívny antagonistický účinok. Selektívne blokuje α1 receptor, zatiaľ čo β receptor blokuje neselektívne. Blokáda β receptorov je silnejšia, pri parenterálnom podaní sa jeho účinok zdvojnásobuje. Pomocou blokády stimulácie adrenergných β1 receptorov v myokarde a α1 receptorov nachádzajúcich sa vo vaskulárnom hladkom svalstve dochádza ku znižovaniu arteriálneho tlaku krvi a systémového vaskulárneho odporu. Srdcová frekvencia, srdcový výdaj a tepový objem zostávajú rovnaké.

Medzi najčastejšie nežiaduce účinky patrí brochospazmus, depresia, závrate a gastrointestinálne poruchy. Pri chronickom podavaní sa môže objaviť porucha metabolizmu lipidov. Nebezpečný pri náhlom vysadení je vznik angíny pectoris, preto sa odporúča opatrnosť pri ukončení liečby. Labetalol je kontraindikovaný u pacientov s astmou a srdcovým zlyhávaním. Labetalol sa postupne stáva najpreferovanejším liekom pri chronickej hypertenzii v tehotenstve. Počas pôrodu je nutná zvýšená opatrnosť z dôvodu vzniku novorodeneckej bradykardie. Veľmi vzácne sa može objaviť hypotenzia a hypoglykémia. Labetalol patrí podľa FDA do kategórie C.

Metoprolol je kardioselektívny inhibítor β1 adrenergných receptorov. Blokuje kompetitívne β1 – receptory. Na β2 – receptory má minimálne účinky. Pôsobí na srdce negatívne inotropne a chronotropne. Je prevažne lipofilný. Medzi nežiaduce účinky patrí exacerbácia srdcového zlyhávania, únava, depresia, bradykardia, hypotenzia, bronchospazmus, závrate, hnačka, intolerancia glukózy a maskovanie hypoglykémie. Náhle vysadenie môže spôsobiť rebound fenomén s nežiaducou tachykardiou. Je kontraindikovaný u pacientov s dekompenzovaným zlyhávaním srdca, hypotenziou a astmou. Metoprolol sa spája s intrauterinnou rastovou retardáciou. U novorodenca je zvýšené riziko bradykardie a hypoglykémie. Metoprolol sa zaraďuje podľa FDA do kategórie C.

Betaxolol je selektívny betablokátor pôsobiaci na srdce negatívne chronotropne, dromotropne, batmotropne a inotropne a má pozitívny lusitropný účinok. V obličkách dochádza ku znižovaniu uvoľňovania renínu z juxtaglomerulárneho aparátu obličiek. Vo vyšších dávkach stráca selektívnu β1 väzbu a pôsobí i ako antagonista β2 a β3 receptorov. Medzi najčastejšie nežiaduce účinky patrí bradykardia, hypotenzia, únava, bolesti hlavy, závrate a pri vyšších dávkach bronchospazmus. Betaxolol je liekom kategórie C podľa FDA. Počas štúdií na zvieratách sa zistili kostrové a viscerálnej abnormality a nízka pôrodná hmotnosť. Betablokátory znižujú perfúziu placenty, čo môže predstavovať riziko predčasného pôrodu. Môže taktiež dochádzať k neonatálnej bradykardii a hypoglykémii.

Oxprenolol je lipofilný, neselektívny betablokátor, ktorý má čiastočne agonistickú aktivitu. Viaže sa kompetitívne na β1 adrenergné receptory a blokuje ich, čím znižuje srdcovú frekvenciu a kontraktilitu. Dochádza tak ku zníženiu srdcového výdaja a zníženiu krvného tlaku. Zabraňuje uvoľňovaniu renínu, ktorý má za následok zúženie ciev. Medzi najčastejšie nežiaduce účinky patrí únava, závrate, bolesti hlavy, depresia, sucho v ústach, zápcha, nevoľnosť, bronchokonstrikcia a kožná vyrážka. Oxprenolol je spájaný s intrauterinnou rastovou retardáciou. U novorodenca zvyšuje riziko bradykardie a hypoglykémie. Podľa FDA kategórie užívania liekov v tehotenstve sa zaraďuje do skupiny C.

Pindolol je neselektívny antagonista β-adrenergných receptorov s vnútornou sympatomimetickou aktivitou. Medzi časté nežiaduce účinky patria závrate, bolesť hlavy, únava, nevoľnosť, bronchospazmus a hypotenzia. Klinické štúdie uvádzajú, že ženy s gestačnou hypertenziou liečené pindololom mali významnejší pokles krvného tlaku a lepšie renálne funkcie než ženy, ktoré sa liečili metyldopou. Pindolol je zaradený do kategórie C podľa FDA.

Atenolol je β1-selektívny adrenergný antagonista druhej generácie. Znižuje srdcovú frekvenciu, tlak krvi a kontraktilitu myokardu. Avšak u pacientov so srdcovým zlyhávaním môže zvyšovať diastolický tlak a viesť ku zvýšenej potrebe kyslíka.

K nežiaducim účinkom patrí hypotenzia, bolesť hlavy, nauzea, depresia a bronchospazmus. Atenolol sa podľa pokynov ACOG (The American College of Obstetricians and Gynecologists) neodporúča užívať v tehotenstve kvôli zvýšenému riziku obmedzenia rastu a nízkej pôrodnej hmotnosti. Taktiež môže indukovať neonatálnu bradykardiu, preto je podľa americkej FDA uvedený v kategórii D (lieky s teratogénnym účinkom, ktoré možno podať v kritických stavoch).

Celiprolol je kardioselektívny antagonista adrenergných beta1-receptorov, ktorý má súčasne slabšie alfa2-antagonizujúce účinky. Blokáda beta1-receptorov je asi 100 krát silnejšia než blokáda beta2-receptorov. Súčasne je celiprolol schopný priamo indukovať relaxáciu hladkých svalových buniek cievnej steny. Celiprolol nemá membrány stabilizujúci účinok, má iba miernu vnútornú sympatomimetickú aktivitu a nízku lipofilitu. Nespôsobuje bronchokonstrikciu a nemá negatívne inotropné účinky.

Celiprolol je po perorálnom podaní nekompletne absorbovaný, miera absorpcie je závislá na podanej dávke. Tým je daná nelineárna farmakokinetika celiprololu, hodnota plochy pod krivkou plazmatickej koncentrácie (AUC – area under curve) rastie nelineárne s podanou dávkou. Maximálna plazmatická koncentrácia sa dosiahne počas 2 – 3 hodín. Biologická dostupnosť celiprololu nie je významne ovplyvnená súčasným príjmom potravy. Plný rozvoj antihypertenzného účinku je možné očakávať do 3 tyždňov od zahájenia terapie.

V cirkulácii sa celiprolol viaže na plazmatické bielkoviny v rozmedzí 22 až 24 %. Molekula celiprololu má hydrofilnú povahu, a preto neprestupuje významne hematoencefalickou bariérou. V porovnaní s propranololom a timololom taktiež horšie preniká placentou.

Celiprolol sa v organizme iba zanedbateľne metabolizuje a je vylučovaný v nezmenenej podobe predovšetkým obličkami a menej taktiež žlčou. Renálna exkrécia celiprololu sa pohybuje v rozmedzí 35 až 42 % po intravenóznej aplikácii. Biologický polčas eliminácie celiprololu sa pohybuje v rozmedzí 4 až 6 hodín. V starobe nedochádza k významným zmenám farmakokinetických vlastností celiprololu. Pri poruche renálnych funkcií sa odporúča redukovať dávku celiprololu na 50 % u pacientov s klírensom kreatinínu 15 – 40 ml/min. Pri poklese hodnoty pod 15 ml/min nie je vhodné celiprolol podávať. Vzhľadom na nízky podiel hepatálnej biotransformácie nie je nutné upravovať dávkovanie celiprololu u pacientov s hepatálnou insuficienciou.

Celiprolol má niektoré vlastnosti, ktoré ho odlišujú od ostatných BB. Popri blokáde beta1-receptorov je to predovšetkým čiastočná stimulácia beta2-receptorov a vazodilatačné účinky. Vazodilatačný účinok sa podieľa na jeho antihypertenznom účinku a znižuje afterload, čo prispieva taktiež k antianginóznej aktivite. Ďalšou výhodou je, že v kľude neznižuje srdcový výdaj a srdcovú frekvenciu.

V porovnaní s inými antihypertenzívami má najpriaznivejší vplyv na glukózovú toleranciu a hladiny lipidov, keď zvyšuje inzulínovú senzitivitu, a zistilo sa, že znižuje hladiny triacylglycerolov a upravuje pomer HDL/ LDL cholesterolu.

Jeho účinnosť sa potvrdila v indikáciách hypertenzie a angíny pectoris. Je porovnateľne účinný ako iné antihypertenzíva (atenolol, metoprolol, acebutolol, enalapril, nikardipin, hydrochlorothiazid, amilorid) a antianginóza (propranolol, nifedipin, atenolol).

Celiprolol je dobre tolerovaný v miere porovnateľnej s placebom a v porovnaní s inými BB spôsobuje predovšetkým menej závažnú bradykardiu, bronchokonstrikciu a neovplyvňuje nepriaznivo metabolizmus sacharidov a lipidov. Je dobre znášaný taktiež staršími pacientami a v tejto vekovej skupine sa nemení ani jeho farmakokinetika.

Obvyklá dávka u dospelých a mladistvých starších ako 15 rokov je 200 mg denne v 1 dennej dávke. Túto dávku možno zvýšiť po niekoľkých týždňoch na 400 mg alebo postupne na maximálne 600 mg v závislosti na terapeutickej odpovedi. U pacientov so znížením funkcie obličiek sa dávka znižuje až na 100 mg denne. Liečba je dlhodobá. Celiprolol je vhodné užívať ráno nalačno najmenej 30 minút pred jedlom alebo aspoň 2 hodiny po jedle. Tablety sa prehĺtajú celé a zapíjajú sa vodou alebo iným nealkoholickým nápojom.

Betablokátory disponujú viacerými okamžitými priaznivými účinkami, na ich využitie je výhodné intravenózne (i. v.) podanie nielen s rýchlym nástupom účinku, ale taktiež s jeho rýchlym odznením. Intravenózne podanie je potrebnou alternatívou u pacienta v ťažkom stave s nemožnosťou a nevhodnosťou perorálneho užívania liekov. Medzi BB na i. v. podavanie sú klinicky významné rozdiely predovšetkým v β1 selektivite, rýchlosti nástupu účinku, polčase eliminácie, metabolizme, ceste eliminácie, ovplyvnení krvného tlaku a zrejme taktiež v rýchlosti eventuálneho obnovenia sinusového rytmu pri fibrilácií predsiení s rýchlou akciou komôr. Polčas eliminácie koreluje s dĺžkou pôsobenia liečiva. Metabolizmus a cesta eliminácie predurčujú eventuálne potrebné úpravy dávkovania pri komorbiditách. V hodnotení veľkosti negatívne inotropného efektu konkrétnej dávky lieku je dôležité posudzovať súčasné ovplyvnenie krvného tlaku. Je dobré, že máme možnosť voľby z viacerých BB s rozdielnymi vlastnosťami i rozdielnymi cenami.

Metoprolol tartarát je k dispozícii najdlhšie. S jeho použitím sú preto i najväčšie skúsenosti. Selektivita β1 : β2 sa uvádza 30 : 1. Priemerný polčas eliminácie sa pohybuje okolo 3,5 hod (2,8 – 7,5 hod). Dĺžka pôsobenia je teda dosť individuálna. Z dlhšieho polčasu účinku vyplýva možnosť a vhodnosť podávať liek bolusovo. Odporúča sa úvodný bolus 1 – 2 mg, podávaný počas 10 min. V praxi je ale väčšinou úvodná dávka minimálne ½ ampulky s obsahom 5 mg a rýchlosť podávania býva výrazne vyššia. Maximálna odporúčaná bolusová dávka 0,2 mg/kg (20 mg na 100 kg) je výrazne vyššia, než sa väčšinou využíva. Maximálny efekt metoprololu sa očakáva o 20 minút. Redukcia dávok sa odporúča iba pri veľmi ťažkom pečeňovom postihnutí. Metoprolol možno podávať i. v. i kontinuálne, najčastejšie v dávke 1–5 mg/hod. S ohľadom na premenlivý eliminačný čas je ale potrebné rýchlosť podávania nastaviť podľa efektu individuálne. Na rozdiel od ostatných BB nie sú žiadne limitácie v odporučenej dĺžke podávania. Výhodou je možnosť plynulého prechodu na perorálnu formu.

Betablokátory boli objavené v roku 1960. Od roku 1965 bolo postupne na trh uvedené veľké množstvo molekúl líšiacich sa viac či menej farmakokinetikou, farmakodynamikou a niektorými špecifickými vlastnosťami a účinkami. Ich indikačné spektrum je široké a naďalej sa rozširuje. Napríklad pri akútnom infarkte myokardu majú z liečby BB prospech najrizikovejší pacienti s horšou funkciou ľavej komory, vyššieho veku, s diabetom mellitom a chronickou bronchopulmonárnou chorobou.

Podanie BB v prvých šiestich hodinách akútneho infarktu myokardu znižuje mortalitu o 13 – 19 %. Spomalenie srdcovej frekvencie je najdôležitejším mechanizmom priaznivého pôsobenia BB. Zníženie srdcovej frekvencie o 15 tepov/min vedie k redukcii veľkosti infarktu až o 30 %. Napriek tomu nie sú BB podávané vždy, keď sú indikované. Väčšinou je dôvodom nepodania obava z hypotenzie, bradykardie, zhoršenie srdcového zlyhávania a bronchospazmus. Bradyarytmia a šokové stavy sú považované za absolútnu kontraindikáciu podávania BB. Cestou k prekonaniu týchto úskalí je vysoká ß 1 -selektivita a krátky polčas pôsobenia, teda presná a rýchla titrovateľnosť potrebného účinku. Takéto vlastnosti ponúkajú ultrakrátko pôsobiace betablokátory.

V roku 1982 Zaroslinski et al. zaviedli pojem ultrakrátko pôsobiaci betablokátor. Mala to byť zlúčenina, ktorá sa rýchlo metabolizuje na inaktívne produkty, podobne ako katecholamíny alebo nitroglycerín. Mal sa podávať formou intravenóznej infúzie a poskytovať kontrolovanú blokádu na ß- receptoroch, ktorá by sa dala titrovať a rýchlo zmeniť v prípade potreby. Odôvodnením bola potreba minimalizovať nežiaduce účinky konvenčných BB, pri dosiahnutí rýchlej klinickej účinnosti.

V súčasnosti sú známe tri ultrakrátko pôsobiace betablokátory: esmolol, flestolol a landiolol. Spoločným znakom ultrakrátko pôsobiacich BB je rýchly nástup účinku a krátky biologický polčas, ktorý je spôsobený rýchlou hydroxyláciou esterovej skupiny v postrannom reťazci cholinesterázami v plazme alebo esterázami v cytosole či membráne erytrocytov.

Esmolol je dostupný už niekoľko rokov. Molekula esmololu bola syntetizovaná už začiatkom osemdesiatych rokov, kedy sa vyvíjal celý rad nových BB, ktoré sa postupne stali súčasťou štandardnej liečby väčšiny kardiovaskulárnych ochorení. Prvé zmienky o použití krátkodobo pôsobiacich BB v liečbe akútnych stavov sa objavili už v roku 1982, s cieľom bezpečne eliminovať nepriaznivé pôsobenie akcelerovanej adrenergnej aktivity v období akútnej ischémie. Jeho prednosťou je vysoká β1 selektivita a krátky eliminačný polčas. Index β1 : β2 je 34 – 43 : 1. Polčas eliminácie je okolo 9 minút. V závislosti na aktuálne podávanej dávke klinicky významný efekt preto odznieva počas niekoľkých minút až desiatok minút. Hlavnou cestou eliminácie je hydrolýza esterázami erytrocytov. Eliminácia teda nie je závislá na hepatálnych funkciách. Metabolit vylučovaný obličkami je taktiež slabý BB. Ťažká renálna insuficiencia preto efekt esmololu predlžuje. Vzhľadom ku krátkemu biologickému polčasu je liek určený na kontinuálnu i. v. aplikáciu, a to v dávke 25 – 300 μg/kg/min. Prínosné ale niekedy môžu byť i nižšie dávky (napr. u pacientov so septickým šokom). Na zaistenie maximálneho efektu zvolenej dávky do 5 minút sa odporúča pri navyšovaní dávky ešte podanie bolusu 500 μg/kg. Odporúča sa up -titrácia o 25 μg/kg/min. Najčastejšia dávka na kontrolu komorovej frekvencie, ale i na liečbu hypertenzie či riadenú hypotenziu je 25 – 50 μg/kg/min. Limitom vyššej dávky pri tachyarytmiách býva hypotenzia. Predovšetkým na otestovanie, či bude BB tolerovaný, sa indikuju bolusové dávky 25 – 300 mg. Taktiež na spomalenie frekvencie srdca pri CT koronarografii stačia iba bolusové dávky. Podľa SmPC sa odporúča kontinuálne podávanie po dobu maximálne 48 hod. Toto obmedzenie je dané predovšetkým dizajnom štúdií. V klinickej praxi ale dlhšie podávanie nie je problém. Pri dobrej znášanlivosti krátkodobo pôsobiaceho esmololu je možné prejsť na kontinuálnu liečbu lacnejším i. v. metoprololom. Iba výnimočne sa objaví bronchospasticita, ktorú esmolol nenavodzoval.

Všetky nežiaduce účinky esmololu sú rýchlo reverzibilné po znížení dávky alebo po prerušení liečby. Pozorované nežiaduce účinky (NU) boli väčšinou mierne a prechodné. Najčastejšie pozorovaným NU je hypotenzia. Pri zvyšovaní dávky je popisovaný TK nižší než 90/50 mm Hg až u 25 % liečených. Symptomatická hypotenzia (najčastejšie s pocitom závratu a potenia) sa vyskytuje len u 12 %. Lokálne reakcie pri podávaní do periférnej žily môžu byť prítomné v 8 %. Bronchospazmus bol pozorovaný v 0,5 – 7 % pri použití u chorých bez respiračných ochorení, ale aj u pacientov liečených na chronickú bronchopulmonálnu chorobu a astmu. Ďalej je popisovaná nauzea v 7 %, slabosť a ospalosť v 3 %. Vyskytnúť sa môže tiež zmätenosť, agitovanosť, bolesť hlavy, únava a zvracanie v 1 – 2 %.

V klinickej praxi je využívaný antiarytmický, negatívne chronotropný a krátkodobo antihypertenzný efekt esmololu. Tieto účinky sú zásadné pri liečbe akútnych stavov. V akútnej kardiológii a intenzívnej starostlivosti je na rozdiel od chronickej liečby dôležitý rýchly a plánovateľný nástup účinku a jeho rýchle odznievanie. Takéto vlastnosti poskytuje práve esmolol. Tento BB je určený pre i. v. aplikáciu. Použitie esmololu je predurčené pre kriticky chorých pacientov, ktorí budú mať prospech z rýchleho nástupu účinku a výborne titrovateľnej dávky a tiež pre pacientov s relatívnymi kontraindikáciami podávania BB, ktorí budú profitovať z veľmi skorého odznenia pôsobenia v prípade, že sa prejaví niektorý z nežiaducich účinkov.

Unikátna farmakokinetika esmololu ho robí potenciálne vhodným na zvládnutie supraventrikulárnej tachykardie (s výnimkou preexcitačných syndrómov kde je kontraindikovaný), k rýchlej kontrole komorovej frekvencie u pacientov s fibriláciou alebo flutterom predsiení, perioperačne či postoperačne. Je taktiež vhodnou látkou na zvládnutie hypertenzie a tachykardie a k utlmeniu hemodynamických odpovedí na stresujúce podnety vzniknuté v perioperačnej fáze. Nie je určený k použitiu u chronických stavov. Esmolol je indikovaný na liečbu akútnych stavoch s výraznejšou obehovou nestabilitou alebo s rizikom nežiaducich účinkov BB.

Infúziu esmololu sa odporúča ukončovať postupne z dôvodu rizika tachykardie z vynechania látky. Opatrnosť sa odporúča pri diabete mellitus s tendenciou k hypoglykémiam nakoľko BB môžu maskovať prodromálne príznaky hypoglykémie (tachykardia). U pacientov s nízkym systolickým krvným tlakom je potrebná osobitná opatrnosť pri úprave dávkovania a počas udržiavacej infúzie. U všetkých pacientov liečených esmololom sa odporúča nepretržite sledovať krvný tlak a EKG. U pacientov so zlyhávaním srdca v anamnéze sa vyžaduje osobitná pozornosť na klinické príznaky. Použitie esmololu na kontrolu ventrikulárnej odpovede u pacientov so supraventrikulárnymi arytmiami sa má vykonávať s opatrnosťou, ak je pacient hemodynamicky nestabilný alebo užíva iné lieky, ktoré znižujú niektorý alebo všetky z nasledovných stavov: periférna rezistencia, plnenie srdcových komôr, kontraktilita srdcového svalu alebo šírenie elektrického impulzu v myokarde. U pacientov so psoriázou alebo so psoriázou v anamnéze sa má podanie esmololu starostlivo zvážiť, pokiaľ je jeho podanie nevyhnutné. Esmolol môže zvyšovať citlivosť na alergény i závažnosť anafylaktických reakcií. U pacientov s poruchami periférneho obehu (Raynaudova choroba alebo syndróm) sa esmolol má používať s veľkou opatrnosťou, pretože môže nastať zhoršenie týchto porúch. Infúzie s koncentráciami 20 mg/ml majú súvislosť s významným podráždením žíl tromboflebitídou. Extravazácia 20 mg/ml môže viesť k ťažkým lokálnym reakciám a možnej nekróze kože. Je potrebné sa vyhnúť infúziám s koncentráciami vyššími ako 10 mg/ml alebo infúzii do malých žíl.

Flestolol je neselektívny ultrakrátko pôsobiaci betablokátor bez ISA, s eliminačným polčasom 6,9 minút a celkovou clearance 154 – 260 ml/kg/min. Je metabolizovaný plazmatickými esterázami. Nástup beta- blokády sa prejaví do 30 minút. Po skončení infúzie flestololu dochádza k pozorovateľnej redukcii beta- blokády do 6 minút a do 30 – 45 minút vymizne úplne. Flestolol efektívne spomaľuje srdcovú frekvenciu u pacientov so supraventrikulárnou tachyarytmiou, odstraňuje anginóznu bolesť či spomaľuje komorovú odpoveď na začínajúcu predsieňovú fibriláciu a flutter. Antiarytmický účinok flestololu je založený na spomalení vodivosti v AV uzle, podobne ako u iných BB. Pacientom, ktorí odpovedali na liečbu flestololom a následne boli liečení atenololom (50mg/deň) sa arytmie nevrátili po dobu 240 – 300 dní.

Pri porovnaní s esmololom má flestolol určité výhody. Nespôsobuje flebitídu v mieste podania, má silnejší účinok a je vysoko rozpustný, takže môže byť podaný v menšom objeme. Nepôsobí tak silnú hypotenziu ako esmolol, pravdepodobne preto, lebo je neselektívny a blokuje vazodilatačné ß 2 – receptory. Klinické výhody flestololu, tak ako u iných ultrakrátko pôsobiacich BB spočívajú v tom, že dávka môže byť rýchlo titrovaná až k dosiahnutiu požadovaných účinkov a rýchly je tiež návrat na pôvodné hodnoty po ukončení infúzie.

Landiolol bol uvedený na trh v roku 2002 v Japonsku. Landiolol je ß 1 – selektívny betablokátor. Farmakologická charakteristika zahrňuje silnejšiu ß 1– blokádu a väčšiu kardioselektivitu ako u esmololu. Pomer afinity k ß- receptorom je ß 1 : ß 2 = 255:1, preto má malý vplyv na respiračný systém. Má veľmi krátky eliminačný polčas od 2,3 do 4 minút a hodnota cmax je dosiahnutá po 13 minútach kontinuálnej infúzie. Je rýchlo hydrolyzovaný na neaktívny metabolit karboxyesterázou v pečeni a pseudocholinesterázou v plazme.

Negatívny chronotropný efekt dominuje nad negatívnym inotropným efektom. Vďaka týmto vlastnostiam môže landiolol lepšie kontrolovať srdcovú frekvenciu krátko po výkone ako esmolol. Celkovo vyšší útlm kardiovaskulárneho systému pri rovnakých dávkach bol však pozorovaný u esmololu.

U pacientov s akútnym infarktom myokardu je skorá intravenózna administrácia landiololu bezpečná. Má potenciál zlepšiť funkčnosť srdcového svalu ako aj inhibovať jeho remodeláciu v chronickej fáze. Rýchle intrakoronárne podanie landiololu počas reperfúzie zvyšuje zachovanie myokardu bez zhoršenia funkcie ľavej komory.

V prípade frekventného výskytu ventrikulárnych tachykardií (VT) a fibrilácií (VF), je landiolol užitočný ako život zachraňujúci liek. Účinkuje aj v prípade týchto stavov rezistentných voči ostatným liečivám 3. triedy antiarytmík. Dôvodom je zrejme vznik VT a VF na podklade inom ako reentry, kedy významným faktorom môže byť zvýšená aktivita sympatického adrenergného systému. Preukázaný bol aj prínos injekčne podaného bolusu landiololu ako efektívna liečba tachykardie u chirurgických pacientov v anestézii počas výkonu. Nízke dávky (0,1mg/kg) podané 4 minúty pred zákrokom sú schopné zabrániť intubáciou navodenej tachykardii bez markantného ovplyvnenia arteriálneho tlaku krvi. Klinické štúdie potvrdili jeho schopnosť znižovať minimálnu alveolárnu koncentráciu anestetika sevofluránu o 20 %, čím vytvára indikačnú výhodu oproti nepotenciujúcemu esmololu.

4. Nežiaduce účinky

Betablokátory majú priaznivý pomer prospech/riziko, avšak aj tu, ako u každej liekovej skupiny, sa vyskytujú niektoré nežiaduce účinky. Okrem kardiálnych nežiaducich účinkov, ako hypotenzia a bradykardia (sínusová bradykardia, AV blokády vyššieho stupňa), existuje množstvo nekardiálnych nežiaducich účinkov. Tieto sú spôsobené hlavne účinkom (závislým od dávky) na beta-2 receptory. Liečba BB môže spôsobiť exacerbáciu chronickej obštrukčnej choroby pľúc, vyvolať bronchospazmus u astmy bronchiale, spôsobiť klaudikácie u pacientov s periférnou artériovou chorobou dolných končatín, objavenie sa Raynaudovho fenoménu, erektilnej dysfunkcie (u 5 až 10 % pacientov). Možná letargia, slabosť a vyčerpanie môžu byť následkom zníženého srdcového výdaja, ale aj dôsledkom priameho účinku na CNS u lipofilných BB. Pri liečbe BB môže dôjsť k maskovaniu príznakov hypoglykémie u pacientov s diabetom. Ďalej môže dôjsť k zvýšeniu triglyceridémie a poklesu HDL. Tento nežiaduci účinok je menej výrazný u betablokátorov s ISA.

Hlavnými mechanizmami nežiaducich účinkov BB sú:

• spazmus hladkej svaloviny (bronchokonstrikcia, chladné končatiny),
• prehnané kardiálne terapeutické účinky (bradykardia, AV blokády, nadmerný negatívne inotropný efekt a nadmerné zníženie TK),
• prienik do CNňS (insomnia, búrlivé sny, depresia) – prevažne u lipofilných látok.

Mechanizmus vzniku únavy nie je úplne jasný. Výskyt impotencie, prevažne u mužov stredného veku, býva zveličovaný, v randomizovaných štúdiách iba nevýznamne prevyšuje placebo. Pri dlhodobom podávaní niekedy dochádza k miernemu hmotnostnému prírastku. Metabolickým nežiaducim účinkom je mierne zvýšenie triglyceridémie a zníženie hladiny HDL cholesterolu (BB s ISA hladinu lipidu neovplyvňujú). Vzácne sa vyskytujú závrate, svalová slabosť, klaudikácie, parestézie, sucho v ústach a nauzea. BB tlmia klinické prejavy hypoglykémie (menej kardioselektívne BB).

Počas trvania US Carvedilol Heart Failure Program bola liečba karvedilolom prerušená asi u 5 % pacientov, a to z dôvodu zhoršenia SZ, závratí alebo bradykardie. Najčastejším nežiaducim účinkom v tejto i v ďalších štúdiách bol vznik opuchov, závrať, bradykardia, hypotenzia, nevoľnosť, hnačka a rozmazané videnie. Incidencia nežiaducich účinkov nezávisela na veku pacientov. Vzácne bol karvedilol príčinou prechodného zhoršenia obličkových funkcií, zvyčajne pri súčasnej hypotenzii a väčšinou na podklade už známej obličkovej nedostatočnosti. Pacientov s rizikom poškodenia obličkových funkcií je vhodné starostlivo monitorovať. Výnimočne sa zistilo ľahké zhoršenie pečeňových funkcií, ale nedokumentovalo sa žiadne zlyhanie pečene v súvislosti s liečbou karvedilolom. Incidencia abnormalít pečeňových funkcií v klinických štúdiách s karvedilolom sa udáva okolo 1 % a je rovnaká ako u placeba. Pri predávkovaní karvedilolom môže vzniknúť ťažká hypotenzia, bradykardia, srdcové zlyhanie, kardiogénny šok a zástava srdca. Môže dôjsť k bronchospazmu, zvracaniu, poruche vedomia a kŕčom. V tomto stave je nutné monitorovanie a liečba na jednotke intenzívnej starostlivosti pomocou inotropík.

V prevencii nežiaducich účinkov BB je na prvom mieste vylúčenie akútnych bronchokonstrikčných stavov v anamnéze. Je samozrejme dobré byť si vedomý i stabilnej chronickej bronchopulmonálnej obštrukčnej choroby a bronchiálnej astmy, i keď nie sú, ako naznačujú výsledky z klinických štúdií, absolútnou kontraindikáciou podávania BB. Samozrejme pri závažnej respiračnej insuficiencii a možnosti použitia inej medikácie než BB je vhodné najskôr vyskúšať alternatívy (verapamil s bradykardizujúcim a antihypertenzívnym, ale i proarytmogénnym a väčším negatívne inotropným efektom) a rizikovejšie podávanie BB skúšať až po otestovaní neúčinnosti či nevhodnosti alternatív.

Druhým preventívnym krokom je zahájenie liečby iba malou testovacou dávkou, ktorá väčšinou stačí na zistenie dispozície k bronchospasticite. Pri zahajovaní i. v. terapie je vhodné monitorovanie saturácie O2 a srdcovej frekvencie, respektíve srdcového rytmu a krvného tlaku. V ambulantnej praxi venózne krátkodobo pôsobiace preparáty nie sú k dispozícii a nie je čas na ich testovanie. V prípade veľkej potencionálnej prospešnosti chronickej liečby BB a súčasnom veľkom riziku nežiaducich účinkov sa vyplatí najskôr otestovanie tolerancie BB podaním venózneho preparátu. Perorálnu liečbu je vhodné pri známom anamnestickom riziku bronchospasticity zahajovať maximálne β1-selektívnym liekom typu bisoprololu alebo nebivololu, a to čo najmenšou dostupnou dávkou. Pri potrebe menšieho bradykardizujúceho efektu je liekom voľby pri chronickom SZ nebivolol. Vysoko selektívne perorálne preparáty majú všetky dlhší polčas účinku. V tomto smere voľba nie je.

U rizikových pacientov môže k prekonávaniu obáv z nežiaducich účinkov BB prispieť použitie ultrakrátko pôsobiaceho β1–selektívneho blokátora esmololu. Eliminačný polčas esmolol je iba 9 minút a účinok odoznieva i pri podávaní vyššej dávky do 20 – 30 minút. Distribučný polčas je pritom iba 2 minúty a účinok sa prejavuje pri kontinuálnej infúzii do 6 –10 minút. Esmolol je preto optimálnym liekom v situáciách s potrebou rýchleho nástupu účinku a jeho presnej titrovateľnosti. Dávkovanie je samozrejme prísne individuálne. Bežne sa liečba zahajuje bolusom 25 – 100 mg i. v. (500 μg/kg počas 1 minúty) nasledovaným infúziou s rýchlosťou podania 50 – 500 μg/kg/ min. Dávka sa titruje po 4 až 6 minútach. Opakovane sa popísala veľmi dobrá skúsenosť s podávaním esmololu napriek prítomnosti významného SZ.

Na zvládnutie nežiaducich účinkov BB v prípade krátkodobo kontinuálne i. v. podávaných liekov (esmolol, landiolol) väčšinou stačí zastavenie medikácie, ukľudnenie pacienta vysvetlením prechodnosti eventuálneho zhoršenia dušnosti v priebehu niekoľkých minút. Podanie ukľudňujúcej farmakoterapie nebýva potrebné. Pri výraznejšej hypoxii je podľa situácie možné prechodné navýšenie oxygenoterapie. Po bolusovom podaní metoprololu i. v. s dlhším polčasom účinku môže byť výnimočne potrebné podanie inhalačného betamimetika. Podanie katecholamínov môže byť potrebné pri nepriaznivom poklese srdcovej frekvencie a krvného tlaku. Potreba neinvazívnej ventilácie či ešte agresívnejšej liečby je úplne výnimočná, a to napriek v praxi pomerne častému podávaniu bolusov metoprololu bez dostatočnej znalosti anamnestických údajov.

5. Interakcie

Betablokátory (BB) sú v dnešnej dobe liekovou skupinou s nespochybniteľne a opakovane preukázaným priaznivým vplyvom na morbiditu i mortalitu ischemickej choroby srdca (ICHS). Uprednostňujú sa v terapii arytmií pred ostatnými antiarytmikami práve pre svoj dlhodobo priaznivý efekt v porovnaní s pôvodnými klasickými antiarytmikami. U starších pacientov s hypertenziou, obzvlášť so systolickou hypertenziou, je vhodné využiť blokádu betareceptorov k ovplyvneniu systolického krvného tlaku. Relatívne častou indikáciou podávania vo vyššom veku je i hypertyreóza.

Z hľadiska rizík u starších pacientov je nutné mať na pamäti, že i nízka dávka môže u citlivejších seniorov vyvolať závažnú bradykardiu a poruchy atrioventrikulárneho prevodu až s klinickými prejavmi závratí a pádov s možnosťou závažných poranení. Neraz je možné zrušiť u staršieho pacienta s preukázanou atrioventrikulárnou blokádou plánovanú implantáciu kardiostimulátora, pretože kontrolné Holterovo monitorovanie preukázalo po vysadení poslednej minimálnej dávky betablokátora vymiznutie blokády a zrýchlenie tepovej frekvencie na prijateľné hodnoty. Tento efekt môže byť samozrejme umocnený podávaním ďalších liečiv – najdlhšie známy je v tomto smere efekt digoxínu, v súčasnosti sa relatívne často indikujú antidepresíva SSRI. Tento vzťah potvrdila metaanalýza skúmajúca vplyv medikácie seniorov na výskyt pádov – samotným betablokátorom sa prisudzuje iba klinicky nevýznamný negatívny vplyv, avšak v kombinácii s ďalšími rizikovými skupinami liečiv dochádza k potenciácii.

Opomínaným vplyvom, ktorý môže potenciovať vznik AV blokády vyšších stupňov počas terapie BB, je hypotyreóza. V prípade nežiaduceho poklesu krvného tlaku (TK) či tepovej frekvencie pri liečbe starších pacientov s chronickým srdcovým zlyhávaním (SZ) by BB mali byť uprednostňované pred ostatnými antihypertenzívami alebo bradykardizujúcimi liečivami. V tejto oblasti sa v posledných rokoch hojne využívajú blokátory α- i β-adrenergných receptorov. Multicentrická, dvojito-slepá, randomizovaná klinická štúdia CIBIS-ELD sledovala u starších pacientov s chronickým SZ efekt vysoko kardioselektívneho betablokátora bisoprololu a alfa- i betablokátora karvedilolu. Štúdia preukázala, že titrácia dávky betablokátorov je obtiažnejšia, ale tolerabilita oboch liečiv bola podobná.

Odporúčané sú vysoko selektívne BB bisoprolol alebo nebivolol. Avšak súhrnná metaanalýza porovnávajúca efektivitu bisoprololu, metoprololu s predĺženým uvoľňovaním, karvedilolu a nebivololu u starších pacientov s chronickým SZ preukázala, že pri porovnateľnej tolerabilite je nebivolol menej efektívny. Neskoršia analýza efektu podľa miery redukcie ejekčnej frakcie preukázala, že významnejšie z liečby profitovali pacienti s nižšou ejekčnou frakciou. Vznikla teda pochybnosť o signifikantnom klinickom benefite podávania betablokátorov u starších pacientov s chronickým SZ so zachovanou ejekčnou frakciou.

Celej skupiny BB sa vzhľadom k vysokému výskytu diabetu u pacientov vyššieho veku týka interakcia liek – choroba v zmysle maskovania príznakov hypoglykémie a potenciácie cievnych komplikácií diabetu. Voľbou novších selektívnych betablokátorov možno tieto riziká zmierniť, v praxi sa ale možno stretnúť s javom určitej nežiaducej zotrvačnosti v preskripcii. Tendencia liečiť starších pacientov práve s kombináciou hypertenzie a diabetu zastaralými medikamentami sa preukázala hlavne u pacientov s kognitívnym deficitom.

Klinicky najzávažnejšie interakcie BB s inými súčasne užívanými liečivami bývajú najmä farmakodynamického charakteru a často vyplývajú z ich mechanizmu pôsobenia. Avšak rovnakú pozornosť treba venovať aj farmakokinetickým interakciám BB, ktoré nie sú zriedkavé a bývajú často nerozpoznané.

K faktorom, ktoré ovplyvňujú vznik interakcií počas terapie BB patria:

• dlhodobé používanie,
• častejšie podávanie polymorbidným pacientom vo vyššom veku,
• časté užívanie liečiv, ktoré majú vyšší interakčný potenciál,
• niektoré BB sú lipofilné látky s dobrým prienikom do rôznych tkanív a systémov.

Z hľadiska posúdenia možnosti vzniku interakcií BB s inými liečivami je dôležité zohľadniť ich heterogenitu a adekvátne poznať ich farmakokinetické vlastnosti. Tieto sa môžu pri jednotlivých BB výrazne odlišovať, čo môže mať za následok vznik rôznych farmakokinetických interakcií.

Penicilínové antibiotiká (ampicilín) môžu znížiť vstrebávanie BB (atenololu) z gastrointestinálneho traktu.

Cholestyramín vytvára s BB nerozpustné komplexy, čím znižuje ich vstrebávanie z GIT a oslabuje ich terapeutický účinok. V niektorých prípadoch sa odporúča zvýšiť dávku daného BB.

Pri súčasnom podávaní cimetidínu a lipofilných BB (propranolol) sa pozorovalo zvýšenie účinnosti BB. Predpokladá sa mechanizmus zníženia prvého prechodu BB pečeňou.

Betablokátory, ktoré sa výrazne biotransformujú v pečeni, vstupujú často do interakcií s látkami s podobným spôsobom metabolizmu. Naopak BB, ktoré sa veľmi mierne alebo takmer vôbec hepatálne nemetabolizujú, nevytvárajú často farmakokinetické interakcie s liečivami biotransformovanými v pečeni. K takýmto látkam patria hydrofilné BB (atenolol, acebutolol, nadolol).

Metoprolol, propranolol a pravdepodobne aj pindolol sa biotransformujú na CYP2D6. Niektoré inhibítory izoenzýmov CYP450 (perorálne antikonceptíva, chlórpromazín, inhibítory spätného vychytávania serotonínu) zvyšujú plazmatické koncentrácie BB, a tým aj ich účinok. Propranolol sa v menšej miere metabolizuje i prostredníctvom CYP1A2, CYP2C19 a CYP3A4.

Pindolol môže zvyšovať plazmatické koncentrácie tioridazínu s možnosťou predĺženia intervalu QT.

Karvedilol je inhibítorom P-glykoproteínu, čo je pravdepodobný mechanizmus jeho liekovej interakcie s digoxínom. Pri súčasnom podávaní týchto liečiv je nevyhnutné častejšie monitorovať plazmatické koncentrácie digoxínu a v prípade potreby redukovať jeho dávku približne o 25 %.

V klinickej praxi je možné pomerne často sa stretnúť s pacientami, ktorí trpia súčasne hypertenziou a diabetom II. typu. Koincidencia týchto ochorení sa spoločne s výskytom hyperlipoproteinémie a obezity považuje za metabolický syndróm (syndróm X, Reavenov syndróm). Z tohoto dôvodu sa pomerne často môžeme stretnúť so súčasným podávaním liečiv, ktoré znižujú hodnoty glykémie a BB. V nedávnej minulosti sa preto venovala pomerne veľká pozornosť vplyvu BB na glykémiu u diabetikov i nediabetikov. Pri metaanalýze publikovaných štúdií sa nezistilo, že by kardioselektívne BB mali významnejší nežiaduci vplyv na glukózový metabolizmus, ani že by klinicky významne predlžovali hypoglykémiu alebo že by maskovali jej príznaky. Dôkazy naznačujú, že obavy z podávania BB diabetikom by sa mohli spolu podieľať na vyššej kardiovaskulárnej mortalite týchto pacientov.

Riziko hypoglykémie po neselektívnych i selektívnych BB hodnotili štyri veľké populačné štúdie (Herings a kol., 1995; Thamer a kol., 1999; Morris a kol., 1997; Shorr a kol., 1997) u diabetikov, ktorí sa liečili inzulínom a perorálnymi antidiabetikami. V žiadnej z uvedených prác sa nenašiel vzťah medzi užívaním BB a rizikom hypoglykémie. Na druhej strane sú dostupné informácie o výskyte príznakov hypoglykémie u pacientov s inzulínoterapiou, ktorí súčasne užívali BB. Mechanizmus vzniku interakcie sa vysvetľuje neselektívnou blokádou odpovede sympatikového nervového systému na hypoglykémiu spôsobenú BB. Súčasne BB selektívne inhibujú glykogenolýzu v pečeni. Preto prospešným sa zdá byť indikácia selektívnych hydrofilných BB.

Rozvoj diabetickej kómy sa pri vyššie popísanej liekovej interakcii pozoruje iba zriedkavo, avšak hypoglykemický stav môže byť u pacientov liečených súčasne inzulínom a BB dlhší a hlbší. Často je epizóda hypoglykémie sprevádzaná vzostupom krvného tlaku. Najvyššie riziko skrýva propranolol a ostatné neselektívne BB, naopak pri použití kardioselektívnych BB je nižšie. Pacientov je potrebné upozorniť, že niektoré varovné príznaky nastupujúcej hypoglykémie, ako sú tachykardia a tras, sa nemusia objaviť. Ako sme už uviedli, u pacientov s diabetom je vhodné nahradzovať neselektívne BB ich kardioselektívnymi alternatívami.

Amiodarón potenciuje klinickú účinnosť lipofilných BB, čo môže vyžadovať úpravu dávkovania oboch liečiv.

Pri súčasnom užívaní niektorých antiarytmík (verapamil, diltiazem, propafenón) a BB sa pozorovali bradykardie závažného stupňa. Popisuje sa zvýšená reflexná odpoveď sympatikového nervového systému. Diagnostikovali sa dysfunkcie ľavej komory, taktiež AV blokády vyššieho stupňa. Výrazná bradykardia sa pozorovala i pri užívaní BB v kombinácii s digoxínom. U niektorých pacientov bolo potrebné pristúpiť k dočasnej kardiostimulácii.

Neselektívne BB môžu znižovať klinickú účinnosť teofylínu, čo sa vysvetľuje antagonizmom farmakodynamického účinku týchto liečiv. Naopak potenciácia farmakodynamického pôsobenia sa pozorovala v priebehu súčasného podávania BB s warfarínom. Preto sa odporúča častejšie sledovanie protrombínového času.

Nesteroidové antiflogistiká oslabujú antihypertenzívnu účinnosť BB. Vysvetľuje sa to interferenciou účinkov týchto liečiv na úrovni inhibície syntézy prostaglandínov v obličkách. Na druhej strane v niektorých prípadoch môže byť prospešná interakcia BB s inými antihypertenzívami, ktorá sa môže manifestovať vzájomnou potenciáciou ich antihypertenzívneho účinku.

Betablokátory zvyšujú citlivosť na alergény a zhoršujú priebeh alergických a anafylaktických reakcií (môže byť znížený účinok dlhodobo podávaných H1 – antihistaminík). Rovnaké riziko sa týka aj súčasnej liečby glaukómu a alergickej konjuktivídy.

Betablokátory zosilňujú účinok periférnych myorelaxancií (tubokurarínového typu).

Počas súčasného užívania BB a xantínov hrozí zvýšené riziko vzájomnej antagonizácie ich farmakologických účinkov (pozor aj na „life style drugs“).

5.1 Farmakokinetické interakcie

• bisoprolol + rifampicín

Kombinácia bisoprololu a rifampicínu môže viesť ku zníženiu plochy pod krivkou a maximálnych plazmatických koncentrácií bisoprololu a ku skráteniu jeho biologického polčasu. Bisoprolol sa čiastočne metabolizuje prostredníctvom CYP3A4, rifampicín je induktorom tohto izoenzýmu. Mechanizmus liekovej interakcie pravdepodobne spočíva v zrýchlení biotransformácie bisoprololu navodenej indukciou CYP3A4 rifampicínom.

• celiprolol + grapefruitová šťava

V posledných rokoch boli publikované viaceré kazuistiky, ktoré popisujú výrazné zníženie plochy pod krivkou, maximálnych plazmatických hladín celiprololu sprevádzané predĺžením jeho biologického polčasu. Presný mechanizmus interakcie celiprololu a grapefruitovej šťavy nie je zatiaľ známy. Grapefruitová šťava je preto úplne nevhodná na zapíjanie celiprololu nakoľko významne ovplyvňuje jeho biotransformáciu. Podobné prípady interakcií boli zverejnené aj v súvislosti s pomarančovou šťavou a celiprololom.

• celiprolol + itrakonazol

V odbornej literatúre sú záznamy týkajúce sa rizika kombinácie celiprololu a itrakonazolu. Pozorovalo sa zvýšenie plochy pod krivkou, maximálnych plazmatických hladín a predĺženie biologického polčasu celiprololu, čo môže mať za následok zvýšenie jeho účinku. Ako pravdepodobný mechanizmus sa uvádza inhibícia transportu (sekrécie) celiprololu sprostredkovaná P – glykoproteínom a zvýšením absorpcie liečiva z tráviaceho traktu.

• celiprolol + rifampicín

Podávanie kombinácie celiprololu a rifampicínu môže mať za následok zníženie plochy pod krivkou a taktiež plazmatických hladín celiprololu. Celiprolol je substrátom P – glykoproteínu, rifampicín je jeho induktor. Lieková interakcia vzniká v dôsledku indukcie transportu celiprololu sprostredkovanej P – glykoproteínom a znížením absorpcie celiprololu z tráviaceho traktu. Diskutovanej kombinácii liečiv je vhodné sa vyhnúť vzhľadom na riziko zníženia účinku celiprololu.

• karvedilol + digoxín

Karvedilol znižuje celkový klírens digoxínu, čo môže byť sprevádzané príznakmi jeho toxicity. Digoxín je substrátom P – glykoproteínu, karvedilol je jeho inhibítorom. Pravdepodobne dochádza ku zníženiu non – renálnej exkrécie digoxínu v dôsledku inhibície P – glykoproteínu karvedilolom. V rámci prevencie prejavov popísanej interakcie sa odporúča terapeutické monitorovanie hladín (TDM) digoxínu a v prípade potreby redukcia jeho dávky o 25 %.

• karvedilol + fluoxetín

Počas súčasného užívania karvedilolu a fluoxetínu môže dôjsť k zvýšeniu účinku karvedilolu. Pozorovalo sa zvýšenie plochy pod krivkou karvedilolu, ktoré sprevádzalo zníženie jeho celkového klírensu a predĺženie biologického polčasu. Lieková interakcia vzniká pravdepodobne spomalením metabolizácie karvedilolu spôsobenej inhibíciou CYP2D6 fluoxetínom. Fluoxetín má do určitej miery stereoselektívny inhibičný účinok na biotransformáciu jednotlivých enantiomérov karvedilolu.

• karvedilol + rifampicín

Súčasné užívanie kombinácie karvedilolu a rifampicínu môže byť sprevádzané výrazným znížením plochy pod krivkou a plazmatických hladín karvedilolu. Predpokladajú sa dva mechanizmy vzniku liekovej interakcie. Jedným je indukcia CYP2D6 rifampicínom, druhým indukcia transportu karvedilolu prostredníctvom P – glykoproteínu. Vzhľadom na riziko výrazného zníženia účinku karvedilolu, odporúča sa jeho kombinácii s rifampicínom vyhnúť.

• indometacín + labetalol

Indometacín inhibíciou tvorby prostaglandínov vedie k redukcii glomerulárnej filtrácie, čo môže viesť k retencii elektrolytov a vody v organizme s následným zvýšením krvného tlaku u pacientov s hypertenziou. Dochádza teda k poklesu antihypertenzívnej účinnosti labetalolu.

• metoprolol + celekoxib

Súčasné podávanie metoprololu a celekoxibu nie je vhodné, pretože môže viesť ku zvýšeniu účinku metoprololu a zvýšenému výskytu jeho nežiaducich účinkov. Nakoľko celekoxib inhibuje CYP2D6, a tým spomaľuje biotransformáciu metoprololu.

• chinidín + metoprolol

Chinidín inhibuje CYP2D6, čím zvyšuje plazmatické koncentrácie metoprololu. Vzhľadom na uvedené riziko súčasnému užívaniu týchto liečiv je vhodné sa vyhnúť.

• metoprolol + felodipín

V priebehu súčasného užívania metoprololu a felodipínu sa zaznamenalo zvýšenie plochy pod krivkou a plazmatických hladín metoprololu. Presný mechanizmus liekovej interakcie nie je zatiaľ známy.

• metoprolol + fluoxetín

Pri súčasnom podávaní metoprololu a fluoxetínu je potrebná zvýšená opatrnosť vzhľadom na možnosť predĺženia účinku metoprololu a vzniku, resp. zhoršenia bradykardie. Vznik liekovej interakcie sa pripisuje spomaleniu metabolizmu metoprololu spôsobenej inhibíciou CYP2D6 fluoxetínom.

• metoprolol + lidokaín

V dostupných štúdiách s kombináciu metoprololu a lidokaínu sa pozoroval znížený klírens lidokaínu. Preto pri aplikácii lidokaínu pacientom, ktorí sú liečení metoprololom, je potrebné prispôsobiť jeho dávky podľa klinického stavu pacienta. Nakoľko k dosiahnutiu klinického účinku budú pravdepodobne potrebné nižšie dávky.

• metoprolol + paroxetín

Užívanie kombinácie metoprololu a paroxetínu môže zvýšiť plazmatické koncentrácie metoprololu spojené so zvýšením rizika jeho nežiaducich účinkov. Odporúča sa sledovať klinický stav pacienta a prípadne znížiť dávku metoprololu.

• metoprolol + propafenón

V priebehu súčasného užívania kombinácie metoprololu a propafenónu sa pozorovalo zvýšenie hladín metoprololu a zníženie jeho celkového klírens. Propafenon spomaľuje biotransformáciu metoprololu inhibíciou izoenzýmu CYP2D6. Vhodným sa zdá byť zníženie dávky metoprololu.

• betablokátory + verapamil

Podávanie kombinácie betablokátora a verapamilu sa vo všeobecnosti považuje za účinné a prospešné v liečbe pacientov s hypertenziou alebo nestabilnou angínou. Avšak viaceré práce poukazujú na riziko závažných kardiálnych nežiaducich účinkov. Obe liečivá vykazujú priamy negatívne inotropný a chronotropný efekt. Verapamil môže výrazne zvyšovať plazmatické koncentrácie metoprololu. Preto sa v rámci prevencie uvedenej interakcie odporúča monitorovať kardiálne funkcie pacienta a v prípade potreby redukovať dávky verapamilu, resp. metoprololu.

• propranolol + chinidín

Mechanizmus tejto pomerne rozsiahlo zdokumentovanej interakcie pravdepodobne spočíva v spomalení biotransformácie propranololu navodenej inhibíciou CYP2D6 chinidínom. Pozoruje sa zvýšenie plochy pod krivkou a plazmatických koncentrácií propranololu. Následne sa môže pozorovať potenciácia ich účinku – najmä ortostatická hypotenzia.

• propranolol + chlorpromazin

Môže sa stanoviť zvýšenie plazmatických koncentrácií chlorpromazinu i propranololu sprevádzané zvýšením rizika nežiaducich účinkov (bradykardia, hypotenzia). Presný mechanizmus liekovej interakcie nie je známy.

• propranolol + flekainid

Z klinických prác je známe riziko zvýšenia plazmatických hladín propranololu i flekainidu. Mechanizmus interakcie nie je známy.

• propranolol + fluoxetín

Možnosť rozvoja bradykardie pri kombinovanej terapii propranololu s fluoxetínom. Mechanizmus interakcie pravdepodobne spočíva v spomalení metabolizmu propranololu v dôsledku inhibície CYP2D6 fluoxetínom.

• propranolol + klaritromycín

V priebehu súčasného podávania propranololu a klaritromycínu sa pozorovalo zvýšenie účinnosti propranololu a zvýšená manifestácia nežiaducich účinkov. Odporúča sa tejto kombinácii vyhnúť. Ak je klinicky nenahraditeľná, odporúča sa intenzívne sledovať pacienta prípadne redukovať dávku propranololu.

• propranolom + lidokaín

Zvýšenie plazmatických hladín a zníženie klírens lidokaínu. Pri aplikácii lidokaínu pacientom, ktorí sa liečia propranololom, je potrebné jeho dávky upraviť podľa klinického stavu pacienta. Predpokladá sa, že na dosiahnutie klinického účinku budú pravdepodobne potrebné nižšie dávky.

• propranol + propafenón

Propafenon ako inhibítor CYP2D6 môže spomaľovať biotransformáciu propranololu. Pozorovalo sa zvýšenie maximálnych plazmatických hladín propranololu a predĺženie jeho biologického polčasu. Ako prevencia interakcie sa odporúča znížiť dávky propranololu.

• propranol + rifampicín

Kombinácii rifampicínu s propranololom je vhodné sa vyhnúť. Nakoľko rozsah zmien farmakokinetických vlastností (zvýšenie celkového klírens, zníženie maximálnych plazmatických hladín, zníženie farmakodynamického účinku) propranololu je pomerne značný, hrozí riziko poklesu jeho antihypertenzívnej účinnosti.

• propranol + rizatriptan

Zvýraznené je riziko zvýšenia plochy pod krivkou a maximálnych plazmatických hladín rizatriptanu. Pri kombinácii týchto liečiv je potrebná zvýšená opatrnosť. Výrobca rizatriptanu uvádza, že pri súčasnom podávaní propranololu by dávka rizatriptanu nemala prekročiť 5 mg a maximálne by mala byť podaná 3 x v priebehu 24 hodín.

• propranol + teofylín

Súčasné podávanie propranololu môže znížiť celkový klírens teofylínu. V rámci prevencie liekovej interakcie sa odporúča uplatňovanie princípov terapeutického monitorovania plazmatických hladín (TDM) teofylínu.

• propranol + tioridazin

Viacerí autori popisujú výrazné zvýšenie plazmatických hladín tioridazinu, ktoré je spojené s rizikom manifestácie závažných nežiaducich účinkov (predĺženie QT intervalu). Odporúča sa kombinácii propranololu a tioridazinu radšej vyhnúť.

• propranol + warfarín

V priebehu súčasnej liečby propranololom a warfarínom sa môže zaznamenať mierne zvýšenie plochy pod krivkou a maximálnych plazmatických hladín warfarínu. Hrozí riziko zvýšenia jeho antikoagulačného účinku. Pri zahájení alebo ukončení podávania propranololu pacientom, ktorí sa liečia warfarínom, je potrebné monitorovať INR a pátrať po možných krvácavých komplikáciách.

5.2 Farmakodynamické interakcie

• alfuzosín + atenolol

U pacientov liečených kombináciou alfuzosínu a atenololu sa pozorovalo zvýšenie antihypertenzívneho účinku atenololu. Pravdepodobne dochádza k aditívnemu antihypertenzívnemu pôsobeniu atenololu a alfuzosínu. Odporúča sa pravidelné sledovanie krvného tlaku a klinického statusu pacienta vzhľadom na riziko manifestácie hypotenzie.

• ampicilín + atenolol

Kombinácia ampicilínu a atenololu je riziková vzhľadom na možnosť zníženia plochy pod krivkou a maximálnych plazmatických koncentrácií atenololu. Presný mechanizmus liekovej interakcie nie je zatiaľ objasnený. Pri indikácii ampicilínu je v prípade potreby vhodné upraviť dávkovanie atenololu.

• indometacín + atenolol

Nesteroidové protizápalové liečivá inhibíciou tvorby prostaglandínov redukujú glomerulárnu filtráciu, čo môže viesť k retencii elektrolytov a vody v organizme a ku zvýšeniu krvného tlaku u pacientov s hypertenziou. Pri súčasnom užívaní indometacínu a atenololu sa odporúča pravidelná kontrola krvného tlaku vzhľadom na možnosť zníženia antihypertenzívnej účinnosti atenololu.

• metoprolol + felodipín

V priebehu súčasného užívania metoprololu a felodipínu sa zaznamenalo zvýšenie plochy pod krivkou a plazmatických hladín metoprololu. Presný mechanizmus liekovej interakcie nie je zatiaľ známy.

• metoprolol + terbutalín

Dostupné sú informácie, že pri užívaní kombinácie metoprololu a terbutalínu môže dôjsť ku zvýšeniu plochy pod krivkou terbutalínu, preto podávanie uvedených liečiv v kombinácii nie je vhodné.

Pozorovala sa možnosť vzniku bradykardie alebo iných porúch vedenia vzruchu. Napriek tomu je kombinácia nebivololu a amiodaronu, pri vhodnej indikácii pre vybraných pacientov, výhodná.

• adrenalín + propranolol

Adrenalín je alfa-sympatomimetikum a beta-sympatomimetikum. Jeho aplikácia vyvoláva vazokonstrikciu a zvýšenie tepovej frakvencie a následne vazodilatáciu. Neselektívne betablokátory (propranolol) neovplyvňujú vazokonstrikciu navodenú alfa sympatomimetickým účinkom, čo vedie ku zvýšeniu krvného tlaku a k reflexnej bradykardii.

• propranolol + haloperidol

Viaceré klinické práce popisujú možnosť vzniku závažnej hypotenzie v priebehu súčasného podávania propranololu a haloperidolu. Presný mechanizmus nie je v súčasnosti známy.

• nifedipín + propranolol

Nifedipín má negatívne inotropný efekt, ktorý môže viesť v kombinácii s propranololom k hypotenzii (alebo k srdcovému zlyhaniu), preto je potrebné sledovať srdcové funkcie. Rovnakým riziko je sprevádzané aj súčasné podávanie s nikardipínom alebo nisoldipínom.

• sotalol + amiodaron

Podávanie sotalolu a amiodaronu vedie k predĺženiu intervalu QT. Pri súčasnom užívaní týchto liečiv môže dôjsť k aditívnemu alebo až k synergickému vplyvu na dĺžku QT intervalu. Súčasné podávanie predmetných liečiv je preto kontraindikované.

• amisulprid + sotalol

Vysoké riziko predĺženia intervalu QT a nebezpečenstvo vzniku závažných porúch srdcového rytmu typu torsades de pointes. Výrobca amisulpridu vyslovene uvádza, že amisulprid je kontraindikovaný pri súčasnom podávaní sotalolu.

• sotalol + chinidín

Podávanie týchto liečiv môže predĺžiť QT interval a navodiť závažné poruchy srdcového rytmu (typ torsades de pointes). Súčasné podávanie sotalolu a chinidínu je kontraindikované.

• dolasetron + sotalol

Počas súčasného užívania dolasetronu a sotalolu môže dôjsť k aditívnemu alebo až synergickému vplyvu na dĺžku intervalu QT. Pacienti, ktorí sa liečia antiarytmikami triedy Ia alebo triedy III, by nemali byť liečení dolasetronom.

• sotalol + flekainid

Súčasné podávanie sotalolu a flekainidu je kontraindikované vzhľadom na výrazné riziko manifestácie porúch srdcového rytmu typu torsades de pointes.

• gatifloxacín + antiarytmiká

Výrobca gatifloxacínu uvádza, že sa toto liečivo nemôže užívať súčasne s antiarytmikami triedy Ia a triedy III, vzhľadom na vysoké riziko manifestácie porúch srdcového rytmu.

• sotalol + hydrochlorotiazid

Hypokaliémia vyvolaná hydrochlorotiazidom by mohla potenciovať predĺženie intervalu QT spôsobené sotalolom. V rámci prevencie sa odporúča monitorovať plazmatické koncentrácie draslíka a v prípade potreby vhodným spôsobom draslík dopĺňať.

• sertindol + sotalol

Hrozí predĺženie intervalu QT a riziko vzniku závažných porúch srdcového rytmu typu torsades de pointes. Sertindol je kontraindikovaný pri súčasnom podávaní sotalolu.

• sotalol + terfenadín

Dostupné sú validné informácie z kazuistík, ktoré poukazuje na zvýšené riziko porúch srdcového rytmu pri súčasnom podávaní sotalolu a terfenadínu. Preto ich terapeutická kombinácia je úplne nevhodná.

• sotalol + ziprasidon

Výrobca ziprasidonu uvádza, že súčasné podávanie ziprasidonu a sotalolu, môže viesť k predĺženiu intervalu QT a vzniku závažných porúch srdcového rytmu typu torsades de pointes. Výrobca ziprasidonu uvádza, že by sa ziprasidon nemal podávať súčasne s antiarytmikami triedy Ia (chinidín) a triedy III (sotalol, dofetilid).

• esmolol + sympatomimetiká

Betablokátor esmolol a sympatomimetiká (adrenalín, noradrenalín, dopamín) pôsobia samozrejme protichodne. Súčasné používanie antiarytmík I. triedy (propafenon, chinidín) alebo III. triedy (amiodaron) môže zvyšovať negatívne inotropný efekt a spomaľovať AV vedenie. Kombinácia esmololu s digoxínom zvyšuje riziko bradyarytmie predovšetkým predlžením AV vedenia a zároveň môže esmolol viesť ku zvýšeniu hladiny digoxínu v krvi. Verapamil a v menšej miere diltiazem, majú negatívny vplyv na kontraktilitu a AV vedenie. Rovnako ako aj u ostatných BB, musí byť esmolol používaný so zvýšenou opatrnosťou v kombinácii s verapamilom u pacientov so zhoršenou funkciou komôr. Táto kombinácia by nemala byť podávaná pacientom s abnormalitami vodivosti a esmolol sa nesmie podávať počas 48 hodín po vysadení verapamilu. Verapamil teda zvyšuje riziko bradykardie a hypotenzie.

U pacientov so srdcovou insuficienciou a u pacientov, ktorí sú liečení blokátormi vápnikových kanálov, môže liečba BB viesť ku srdcovému zlyhaniu. Odporúča sa preto dávku titrovať opatrne a patrične monitorovať hemodynamiku.

• esmolol + morfín

Kombinácia i. v. podávaného morfínu s esmololom nemá žiaden účinok na hladiny morfínu v krvi. Je však pozorovaný vzostup hladiny esmololu v rovnovážnom stave o 46 % bez zmeny ostatných farmakokinetických parametrov.

• esmolol + inzulín

Súčasné použitie esmololu a inzulínu alebo perorálne podávaných antidiabetík môže zosilniť hypoglykemický účinok. Beta- adrenergná blokáda môže chrániť pred vznikom príznakov hypoglykémie.

• esmolol + NSA

Nesteroidné antireumatiká môžu znižovať hypotenzné účinky esmololu. Hypotermia plazmatickú koncentráciu esmololu naopak zvyšuje.

• esmolol + tricyklické antidepresíva, barbituráty, fenotiazíny

Súbežné podávanie tricyklických antidepresív, barbiturátov, fenotiazínov ako aj iných antihypertenzív môže zvyšovať účinok na znižovanie krvného tlaku. Dávkovanie esmololu má byť preto upravené smerom nadol, aby sa tomuto efektu vyhlo.

• esmolol + warfarín

Štúdie interakcií esmololu a warfarínu dokazujú, že súbežné podávanie týchto dvoch látok nemá vplyv na plazmatickú koncentráciu warfarínu v krvi. Avšak keď sa súčasne používa warfarín, koncentrácia esmololu je vyššia.

6. Poznámky pre klinickú prax

Betablokátory predstavujú jednu zo základných skupín liekov kardiologickej praxe v súčasnosti. Ide o veľmi heterogénnu skupinu kardiovaskulárnych liekov, ktorá sa líši nielen v rozpustnosti (lipofilita a hydrofilita), ale aj v tolerabilite a v profile adherencie k liečbe. Tieto vlastnosti našli preto svoje uplatnenie v liečbe chronických pacientov, zvlášť s chronickou ischemickou chorobou srdca, s arytmiami, po infarkte myokardu, zlyhávaním srdca, ale aj u pacientov asociovanou s artériovou hypertenziou. Betablokátory v liečbe sa odporúčajú zvlášť v špecifických situáciách, ktoré indikujú ich použitie, ako sú na príklad pri angine pectoris, stav po prekonaní infarktu myokardu, srdcovom zlyhávaní so zníženou ejekčnou frakciou alebo na kontrolu frekvencie srdca pri fibrilácii predsiení.

Aktuálne odporúčania medikamentóznej antihypertenzívnej liečby postavili BB na úroveň diuretík, nakoľko sa používajú pri mnohých klinických stavoch, ktoré sú často asociované s hypertenziou. Umožní sa tak aj použitie kombinácie 2 antihypertenzív v jednom lieku (tzv. twofer). Vo väčšine národných i medzinárodných hypertenziologických odporúčaní sa BB zaraďuje, ak je alternatívou pri horeuvedených špecifických indikáciách. Sú totiž v porovnaní s inými antihypertenzívami menej efektívne pri prevencii náhlej mozgovocievnej príhody, či kardiovaskulárnej mortalite.

V európskych odporúčaniach ESH z roku 2023 v tzv. GDMT (Guideline Directed Medical Therapy) sú indikované v liečbe špecifických kardiovaskulárnych ochorení, kde má svoje pevné miesto treťogeneračný nebivolol. Jeho prednosťou je aj lepšia adherencia k liečbe oproti liečbe betablokátormi 2. generácie s negatívne inotropnými vlastnosťami. Tieto majú aj menej priaznivý profil nežiaducich účinkov. Akokoľvek liečba však vedie aj ku zníženiu centrálneho tlaku v aorte v priemere o 4 mmHg, čo je o niečo menej ako v brachiálnom krvnom tlaku.

Nebivolol ako betablokátor 3. generácie znižuje aktivitu sympatikového nervového systému blokádou podtypov adrenergných receptorov β1, β2 a β3. β1 receptory sa nachádzajú predovšetkým v srdci a viaceré z benefitov liečby sa pripisujú bradykardizujúcemu efektu, zlepšeniu diastolického plnenia koronárneho riečiska, znížením požiadaviek na kyslík, či zníženiu hladín renínu v plazme. Sú to všetko vhodné vlastnosti u pacientov po prekonanom infarkte myokardu a chronickom srdcovom zlyhávaní. β2 receptory sa nachádzajú hlavne v hladkej svalovine ciev, či v bronchoch a stimuláciou dochádza k ich dilatácii. β3 receptory sa nachádzajú v adipocytoch a v srdci, ich neselektívnou blokádou dochádza ku zmenám metabolizmu a vzostupu telesnej hmotnosti.

Dnes sa využíva v klinickej praxi špecificita blokády (β1 oproti β2) v obvyklom liečebnom dávkovaní, pričom poznáme v tejto skupine 12 molekúl. V druhogeneračných liekoch sa využíva ich kardioseletivita – vyššia afinita k β1 receptorom. V treťogeneračných liekoch aj ich vazodilatačné vlastnosti, u nebivololu aj cez uvoľňovanie oxidu dusnatého. Z ďalších farmakologických vlastností, ktorými sa skupina BB navzájom líši, sú lipofilita (schopnosť prechádzať hematoencefalickou bariérou) a vnútorná sympatiková aktivita (Intrinsic sympathomimetic activity – ISA).

Ako ukázal aj kongres ESH/ESC 2023, treťogeneračné BB predstavujú významný prínos v kardiovaskulárnej farmakoterapii. Predstavitelia tejto skupiny ako nebivolol, karvedilol a labetalol majú výhodnú aditívnu vlastnosť – vazodilatáciu. Tým je eliminovaný častý nežiaduci účinok liečby u pacientov – pocit chladných končatín. Karvedilol zvyšuje plazmatické hladiny NO cez stimuláciu NO syntázy, kým nebivolol cez zvýšenú biologickú dostupnosť NO. Prvolíniová liečba je efektívna aj u mladších, aj u starších pacientov, ako aj u pacientov s prítomnými komorbiditami. Liečbou dochádza ku zníženiu periférnej cievnej rezistencie, bez významného vplyvu na srdcový výdaj. Znižujú ako predzaťaženie, tak aj dozaťaženie, zlepšujú renálny prietok a zvyšujú vylučovanie sodíka. Majú teda dokázaný priaznivý vplyv na endotelovú funkciu, cievnu remodeláciu a progresiu poškodenia cieľových orgánov. Cez inzulínovú senzitivitu znižujú výskyt nového diabetes mellitus, u ktorého je dokázaný vplyv na zníženie telesnej hmotnosti. Sú metabolicky neutrálne a nemajú negatívny vplyv na lipidový metabolizmus.

Väčšinu prejavov klinicky významných liekových interakcií BB môžeme zvládnuť:

• monitorovaním klinického stavu pacienta, v prípade potreby zabezpečiť dostupnosť život podporujúcich systémov,
• ukončením užívania interagujúcich liečiv,
• stanovením plazmatických hladín (TDM) podozrivého liečiva, ak je takáto metóda dostupná,
• úpravou dávky (dávkovacieho intervalu) interagujúceho liečiva,
• indikáciou alternatívneho liečiva s nižším interakčným potenciálom,
• dočasnou kardiostimuláciou – v rámci manažmentu závažných bradykardií (BB – antiarytmiká),
• indikáciou adekvátnej symptomatickej liečby.

Počas podávania BB s antiarytmikami sa odporúča starostlivo monitorovať kardiálne funkcie pacienta ako prevencia vzniku závažných bradykardií a rozvoja AV blokády. Jednoduchým testom je hodnotenie pulzu, ktoré možno využiť aj s cieľom overenia adherencie k terapii. V priebehu súčasnej inzulínoterapie je potrebné monitorovať príznaky možnej hypoglykémie a sledovať klinický stav pacienta.

Uplatňovanie princípov terapeutického monitorovania hladín liečiv (TDM) je obzvlášť prospešné počas užívania BB spolu s digoxínom, teofylínom, barbiturátmi alebo s tricyklickými antidepresívami. Koncentrácie liečiv v plazme sa musia interpretovať v kontexte všetkých klinických údajov. Interpretácia výsledku závisí aj dodržania presného času odberu. Výsledok spravidla nemožno interpretovať pre optimálnu liečbu pacienta, ak sa stanovenie hladiny uskutoční v inom ako odporúčanom čase odberu.

V priebehu užívania BB súčasne s warfarínom má zásadný preventívny význam pravidelné sledovanie protrombínového času. V prípade možnej manifestácie hemoragických prejavov je indikovaná redukcia dávky warfarínu.

Nesteroidové antiflogistiká môžu oslabiť antihypertenzívny účinok BB. V rámci prevencie negatívnych dôsledkov uvedenej interakcie je nevyhnutné priebežné monitorovanie krvného tlaku a prípadná redukcia dávky BB. Prospešným býva uprednostnenie, pri nutnosti podávania BB, iných analgetík (paracetamolu, tramadolu).

Pôsobenie endotelu v procese vaskulárnej homeostázy je komplexné a jeho poškodenie – endotelová dysfunkcia – predstavuje iniciálnu fázu aterosklerotických cievnych zmien. Endotelová bunka obmedzuje parakrinnou cestou rozvoj intravaskulárneho zápalu, udržuje adekvátne napätie cievnej steny, fluiditu krvi a kontroluje proliferáciu buniek hladkej svaloviny v cievnej stene. Jedným z najdôležitejších pôsobkov ovplyvňujúcich vlastnosti cievnej steny je oxid dusnatý (NO) vznikajúci z L-arginínu za účasti NO-syntázy vo vnútri endotelovej bunky. Jeho inhibičný vplyv na agregáciu trombocytov, leukotaxiu, adhéziu monocytov k endotelu a proliferáciu hladkých svalových buniek pôsobí spolu s navodením vazodilatácie na endotelové bunky vysoko pozitívne. Faktory, ktoré narušujú endotelové funkcie, sú mnohé – pôsobenie voľných radikálov, turbulentné prúdenie krvi u pacientov s hypertenziou, aterogénne lipoproteíny, pokročilé produkty glykácie, hyperurikémia. Vzhľadom k tomu, že poškodenie endotelu má de facto kauzálny vzťah k rozvoju kardiovaskulárnych ochorení, sa stále častejšie zameriava pozornosť na možné pozitívne terapeutické ovplyvnenie kvality endotelu. Nízka dostupnosť NO spôsobuje hyperaktivitu sympatika a zvýšenie hladiny plazmatických katecholamínov, čo prehlbuje endotelovú dysfunkciu. Aktivácia β-adrenergných receptorov endotelu stimuluje NO-syntázu k produkcii NO, avšak táto aktivácia musí byť primeraná. Preukázalo sa, že nadmernou aktiváciou β adrenergných receptorov môže dochádzať k extrémnemu zvýšeniu aktivity NO-syntázy, ktorá potom vedie k produkcii superoxidového aniónu, čo opäť ústi do zvýšeného oxidačného stresu.

Schopnosť BB navodiť vazodilatáciu závislú na NO u hypertenzných pacientov má zásadný klinický význam v prevencii rozvoja aterosklerózy. Zvýšené koncentrácie NO počas liečby BB sú spojené s poklesom expresie adhezívnych molekúl na membráne endotelu, následne dochádza ku zníženej migrácii monocytov do intimy a redukcii vzniku penových buniek, včasnej fázy aterosklerotického plátu. V neposlednom rade sú BB schopné ovplyvniť agregáciu trombocytov mechanizmom nezávislým na ich adrenergnej aktivite.

Blokáda β1-adrenergních receptorov, ktoré sa zúčastňujú lipolýzy v adipocytoch, môže indukovať či zhoršiť dyslipidémiu (hlavne zmnožením na triglyceridy bohatých lipoproteínov) – efekt obzvlášť nežiaduci u pacientov s inzulínovou rezistenciou alebo diabetom 2. typu. Preto bola snaha vyvinúť liečivá bez nežiaduceho metabolického efektu, teda betablokátory 2. a 3. generácie, ktoré sa vyznačujú selektivitou pre β1 -adrenergné receptory a odlišným mechanizmom navodenia vazodilatácie. Najštudovanejšie liečivo tejto skupiny karvedilol sa preukázal ako účinný v liečbe srdcového zlyhávania a má komplexné pôsobenie na úrovni adrenergných receptorov. Pôsobí na niekoľkých úrovniach – antagonizuje podtriedy α-, β1 – a β3 -adrenergných receptorov, ale taktiež β2-receptory, čo u pacientov spôsobuje nežiaduce účinky. Avšak tie boli do značnej miery eliminované vývojom v rámci triedy betablokátorov. Vysoko kardioselektívny bisoprolol má úplne neutrálne pôsobenie na hladiny sérových lipidov. Podobne sú k dispozícii údaje dokumentujúce prakticky nulový vplyv bisoprololu na metabolizmus glukózy u pacientov s diabetom 2. typu. Ďalším zástupcom 3. generácie BB vysoko selektívnych ku srdcovým β1-adrenergným receptorom so súčasnými vazodilatačnými účinkami je nebivolol. Nebivolol indukuje produkciu NO, bez toho že by ovplyvňoval β1-receptory (teda odlišne od všetkých ostatných BB), čo vedie k endotel-dependentnej vazodilatácii. Z hľadiska metabolických parametrov dochádza pri liečbe nebivololom ku zlepšeniu lipidogramu, konkrétne k poklesu koncentrácie LDL-cholesterolu i celkového cholesterolu a taktiež triglyceridov, pričom sa nepozoroval ani žiadny negatívny efekt na metabolizmus glukózy.

7. Záver

Počas posledného pol storočia liečebná skupina betablokátorov našla svoje stabilné miesto v kardiovaskulárnej farmakoterapii. Hoci patria medzi najstaršie skupiny kardiovaskulárnych liečiv, celé spektrum ochorení ako artériová hypertenzia, infarkt myokardu, arytmie či srdcové zlyhávanie predstavujú základný pilier s rôznym stupňom medicíny dôkazov. Betablokátory predstavujú heterogénnu skupinu liečiv s rôznymi farmakologickými vlastnosťami, a teda majú aj rôzne vplyvy na klinické kardiovaskulárne endpointy.

Betablokátory patria medzi účinné kardiovaskulárne liečivá, ktoré majú jednoznačný vplyv na zníženie úmrtnosti u pacientov s kardiovaskulárnym postihnutím. Pri srdcovom zlyhávaní sa indikujú odporučené betablokátory v maximálne tolerovanej dávke, taktiež pri hypertenzii s komorbiditami či zvýšenou sympatickou aktivitou, pri tachyarytmii tam, kde budú mať priaznivý klinický účinok, po infarkte myokardu bez dysfunkcie ľavej komory sa podávajú minimálne rok, pri chronickej ischemickej chorobe srdca bez dysfunkcie podľa klinického stavu, pridružených ochorení a podľa klinických skúseností. V predoperačnej príprave sa indikujú skôr málo a opatrne, avšak chronicky podávané betablokátory sa nevysadzujú, ak nebude prítomná hypotenzia alebo bradykardia.

Liečba betablokátormi si našla svoje pevné miesto medzi liekmi v klinickej farmakoterapii. Klinicky relevantný je pri liečbe aj výber daného lieku z uvedenej skupiny. Voľba treťogeneračného betablokátora môže priniesť v liečbe aditívny benefit. Vlastnosti nebivololu cez vazodilatačný účinok tvorbou oxidu dusnatého stimuláciou NO syntázy mediovanej β3 agonizmom môže byť výhodná aj ako prvolíniové antihypertenzívum, aj v kombinovanej antihypertenzívnej liečbe. Zníženie oxidatívneho stresu a mierny antitrombotický efekt sú výhodnými vlastnosťami v liečbe rizikových pacientov, čo vysvetľuje aj priaznivý vplyv na glycidový i lipidový metabolizmus. Agonizmus na úrovni β3 sprostredkovaný nebivololom prináša dodatočný benefit v súčasnej kardiovaskulárnej farmakoterapii betablokátormi.

Betablokátory majú svoje nezastupiteľné miesto v kardiovaskulárnej prevencii a dáta z rozsiahlych klinických štúdií preukazujúce pokles mortality hovoria jednoznačne v ich prospech. Je potrebné vnímať heterogenitu tejto skupiny liečiv a zvážiť vlastnosti konkrétnej molekuly pri indikácii individuálnej terapie, rešpektovať kontraindikácie a zvažovať možné nežiaduce účinky. Negatívne metabolické účinky, pozorované pri užívaní tradičných betablokátorov sa pri indikácii moderných molekúl v rámci skupiny nezdajú byť zásadné (bisoprolol, metoprolol ZOK, nebivolol). Betablokátory možno s istotou považovať za vysoko kardioprotektívne s mnohými hemodynamickými benefitmi – zníženie tepovej frekvencie, zníženie krvného tlaku vplyvom na periférnu cievnu rezistenciu, zlepšenie systolickej a diastolickej funkcie srdca. Zaujímavý avšak menej diskutovaný je ich efekt na endotelovú funkciu a priame antiaterogénne pôsobenie, doložené experimentálne i v humánnych štúdiách. Betablokátory naďalej predstavujú vhodnú súčasť kombinačných režimov nielen pri snahe o ovplyvnenie krvného tlaku, ale taktiež na prevenciu vaskulárneho poškodenia a progresie aterosklerózy. Možné negatívne metabolické pôsobenie sa pri indikácii moderných kardioselektívnych betablokátorov nejaví ako prekážka ich použitia.

Literatúra

AlHABEEB W., MRABETI S., ABDELSALAM A.A.I.: Therapeutic properties of highly selective beta-blockers with or without additional vasodilator properties: focus on bisoprolol and nebivolol in patients with cardiovascular disease. Cardiovasc Drugs Ther, 5, 2022, 959 -971.

ARAZI H.C., GONZALES M.: Nebivolol: Does the key lie in β3 agonism? Vascul Dis Ther, 2, 2017, 1 – 6.

BAKER J.G., WILCOX R.G.: β-Blockers, heart disease and COPD: current controversies and uncertainties. Thorax, 3, 2017, 271 – 276.

BONTEN T.N. et al.: Efect of β-blockers on platelet aggregation: a systematic review and meta-analysis. Br J Clin Pharmacol, 5, 2014, 940 – 949.

BROTÁNEK J.: Fixní kombinace amlodipinu a bisoprololu. Vnitř Lék., 6, 2024, 384 – 388.

BURGER W. et al.: Effect of atenolol and celiprolol on acetylcholine-induced coronary vasomotion in coronary artery disease. Am J Cardiol, 85, 2000, 172 – 177.

CANNAVO A., KOCH W.J.: Targeting β3-adrenergic receptors in the heart: selective agonism and β-blockade. J Cardiovasc Pharmacol, 2, 2017, 71 – 78.

CARLBERG B., SAMUELSSON O., LINDHOLM L.H.: Atenolol in hypertension: is it a wise choice? Lancet, 9446, 2004, 1684 – 1689.

CHENG J.W.M.: Nebivolol: A third generation beta blocker for hypertension. Clin Ther, 3, 2009, 447 – 462.

CHUNG C.M. et al.: Cardioselective versus nonselective β-blockers after myocardial infarction in adults with chronic obstructive pulmonary disease. Mayo Clin Proc, 3, 2022, 531 – 546.

DABROWSKI W. et al.: Successful combination of landiolol and levosimendan in patients with decompensated heart failure. Int Heart J., 61, 2020, 384 – 389.

McDONAGH T.A. et al.: 2023 focused update of the 2021 ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J., 44, 2023, 3627 – 3639.

DRANSFIELD M.T. et al.: BLOCK COPD Trial Group. Metoprolol for the prevention of acute exacerbations of COPD. N Engl J Med., 381, 2019, 2304 – 2314.

DUKÁT A., KRIŠKA M., PAYER J.: Postavenie betablokátorov tretej generácie a nebivololu v kardiovaskulárnej farmakoterapii. Int Med, 2, 2020, 93 – 95.

DUKÁT A., GAJDOŠÍK J., KYSELOVIČ J.: Liečba betablokátormi a nebivololom vo svetle nových odporúčaní: závery z 32. kongresu ESH v Miláne 2023. Forum Diab, 1, 2024, 27 – 29.

DUNN C.J., LEA A.P., WAGSTAFF A.J.: Carvedilol: a reappraisal of its pharmacological properties and therapeutic use in cardiovascular disorders. Drugs, 54, 1997, 161 – 185.

EDELMANN F. et al.: Tolerability and feasibility of beta-blocker titration in HFpEF versus HFrEF: Insights from the CIBIS-ELD Trial. JACC Heart Fail, 2, 2016, 140 – 149.

EGAN B. et al.: Cardiovascular outcomes with nebivolol, atenolol and metoprolol in patients with hypertension: a large, retrospective, propensity score-matched cohort study. J Am Call Cardiol, 69, Suppl 11, 2017, 1691.

FAUCHIER L. et al.: Beta-blockers or digoxin for atrial fibrillation and heart failure? Cardiac Fail Rev, 1, 2016, 35 – 39.

FONGEMIE J., FELIX GETZIK E.: A review of nebivolol pharmacology and clinical evidence. Drugs, 12, 2015, 1349 – 1371.

HANIF N. et al.: Clinical pharmacokinetics of nebivolol: a systematic review. Drug Metab Rev, 4, 2023, 428 – 440.

HOWLETT J.G.: Nebivolol: vasodilator properties and evidence for relevance in treatment of cardiovascular dis ease. Can J Cardiol, 30, Suppl 5, 2014, S29 –  S37.

JANOTA T.: Betablokátory v léčbě srdečního selhání u pacientů s komorbiditami a nežádoucími účinky limitujícími jejich použití. Med. praxi, 1, 2020, 35 – 38.

JANOTA T.: Použití intravenózních betablokátorů v současné akutní kardiologii. Akut Kardiol., 2, 2022, 96 – 100.

JANSKÝ P.: Léčba betablokátory u infarktu myokardu v éře primární PCI. Interv Akut Kardiol., 18, 2019, 96 – 98.

JEŽ J., VÍTOVEC J.: Carvedilol v léčbě kardiovaskulárních onemocnění. Kardiol rev, 1, 2010, 28 – 31.

KAKIHANA Y. et al.: Efficacy and safety of landiolol, an ultra-shortacting β1-selective antagonist, for treatment of sepsis-related tachyarrhythmia (J-Land 3S): a multicentre, open–label, randomised controlled trial. Lancet Respir. Med., 8, 2020, 863 – 872.

KOTECHA D. et al.: Heart rate, heart rhythm, and prognostic benefits of beta-blockers in heart failure: individual patient–data meta-analysis. J Am Coll Cardiol, 24, 2017, 2885 – 2896.

KUYPER L.M., KHAN N.A.: Atenolol vs nonatenolol β-blockers for the treatment of hypertension: a meta-analysis. Can J Cardiol, 30, Suppl 5, 2014, S47 – S53.

LAM P.H., GUPTA N., DOOLEY D.J.: Role of high-dose beta-blockers in patients with heart failure with preserved ejection fraction and elevated heart rate. Am J Med., 131, 2018, 1473 –1481.

LEITAO F.S. et al.: The role of beta-blockers in the management of chronic obstructive pulmonary disease. Expert Rev Respir Med.,12, 2018, 125 – 135.

LINDHOLM L.H., CARLBERG B., SAMUELSSON O.: Should beta-blockers remain first choice in the treatment of arterial hypertension? A meta-analysis. Lancet, 366, 2005, 1545 –1553.

LÓPEZ-SENDÓN J. et al.: Expert consensus document on beta-adrenergic receptor blockers. Eur Heart J, 25, 2004, 1341 –  1362.

MAGULOVÁ L., BOŽEKOVÁ L., KRIŠKA M.: Interakcie liečiv v klinickej praxi. SAP, Bratislava, 2004, 333 s.

MÁLEK F.: Postavení nebivololu v terapii kardiovaskulárních onemocnění. Kardiol Rev Int Med, 21, 2019, 50 – 53.

MANCIA G. et al.: 2023 ESH Guidelines for the management of arterial hypertension The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension. J Hypertens, 12, 2023, 1874 – 2071.

MARTI H.P., PAVÍA LÓPEZ A.A., SCHWARTZMANN P.: Safety and tolerability of β-blockers: importance of cardioselectivity. Curr Med Res Opin., 40, Suppl1, 2024, 55 – 62.

MATĚJOVSKÁ KUBEŠOVÁ H. et al.: Polyfarmakoterapie ve stáří – lékové interakce nejčastěji předepisovaných lékových skupin v kardiologii. Kardiol Rev Int Med, 20, 2018, 22 – 28.

MATERA M.G. et al.: An overview of the efficacy and safety of β2-adrenoceptor antagonists for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease. Expert Opin Drug Saf, 7, 2024, 833 – 844.

MESSERLI F.H., BANGALORE S., MANDROLA J.M.: β blockers switched to first line therapy in hypertension. Lancet, 402, 2023, 1802 – 1804.

NUTTALL S.L., ROUTLEDGE H.C., KENDALL M.J.: A comparison of the beta1-selectivity of three beta1-selective beta-blockers. J Clin Pharm Ther, 3, 2003, 179 – 86.

OGRODOWCZYK M., DETLLAFF K., JELINSKA A.: Beta–Blockers: current state of knowledge and perspectives. Mini Rev Med Chem., 1, 2016, 40 – 54.

ONDRUŠEK L.: Betablokátory a ich klinické použitie v súčasnosti. Kardiologia, 3, 2021,17 – 19.

PATHAK A., MRABETI S.: β-Blockade for patients with hypertension, ischemic heart disease or heart failure: Where are we now? Vasc Health Risk Manag., 8, 2021, 337 – 348.

POIRIER L., TOBE S.W.: Contemporary use of β-blockers: clinical relevance of subclassification. Can J Cardiol, 30, Suppl. 5, 2014, S9 – S15.

PONIKOWSKI P. et al.: 2016 ESC Guidelines for the dia gnosis and treatment of acute and chronic heart failure. The Task Force for the dia gnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J, 37, 2016, 2129 – 2200.

REHBERG S. et al.: Landiolol for managing atrial fibrillation in intensive care. Eur Heart J, 20, Suppl A, 2018, A15 – A18.

SLÍVA J.: Concor Combi (amlodipin + bisoprolol): nová fixní kombinace v léčbě hypertenze. První linie, 3, 2012, 10 – 12.

SmPC výrobcov liekov

SNOPEK P. et al.: Manažment pacientov so srdcovým zlyhávaním. Skúsenosti jedného centra. Cardiology Lett.,5, 2024, 295 – 304.

SOVOVÁ E. et al.: Betablokátory, které nejméně negativně ovlivňují kardiorespirační zdatnost u zdravých osob. Kardiol Rev Int Med, 3, 2016, 199 – 202.

ŠPINAR J. et al.: Summary of the 2016 ESC guidelines on the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Cor Vasa, 5, 2016, e530 – e568.

ŠPINAR J., VÍTOVEC J.: COSYREL – lék pro pacienty s ICHS a srdečním selháním. Kardiol Rev Int Med, 1, 2017, 62 – 67.

STOSCHITZKY K. et al:. Different effects of exercise on plasma concentrations of nebivolol, bisoprolol and carvediol. Cardiovasc Drug Ther, 18, 2004, 135 – 138.

SUCHOPÁR J. a kol.: Kompendium lékových interakcí. Infopharm, 2004, 2048 s.

TADDEI S., TSABEDZE N., TAN R.S.: β-blockers are not all the same: pharmacologic similarities and differences, potential combinations and clinical implications. Curr Med Res Opin., 40, Suppl 1, 2024, 15 – 23.

TATRO D.S. et al.: Drug Interaction Facts 2008. Wolters Kluwer Health, St. Louis, 2008, 1889 s.

do VALE G.T. et al.: Three generations of β-blockers: history, class differences and clinical applicability. Curr Hypertens Rev., 1, 2019, 22 – 31.

VÍTOVEC J., ŠPINAR J.: Betablokátory v léčbě kardiovaskulárních onemocnění. Acta Med, 8, 2015, 32 – 34.

VÍTOVEC J., ŠPINAR J.: Nové fixní kombinace antihypertenziv. Kardiol Rev Int Med, 2, 2017, 89 – 91.

VÍTOVEC J., Špinar J., ŠPINAROVÁ L.: Betablokátory u kardiovaskulárních onemocnění – pro a proti. Kardiol Rev Int Med, 2, 2019, 86 – 89.

VÍTOVEC J., ŠPINAROVÁ M.: Betablokátory a kardiovaskulární onemocnění – kontroverze 2023. Klin Farmakol Farm., 1, 2024, 5 – 8.

VRABLÍK M., TUMOVÁ E.: Ateroskleróza a betablokáda: zapomenutá možnost? Vnitř Lék, 12, 2019, 795 – 801.

VRABLÍK M., CORSINI A., TUMOVÁ E.: Beta-blockers for atherosclerosis prevention: a missed opportunity? Curr Atheroscler Rep, 3, 2022, 161 – 169.

WEBER M.A.: The role of the new ß-blockers in treating cardiovascular disease. Am J Hypertens, 18, Suppl 6, 2005, S169 – S176.

WIDIMSKÝ J.: Jaké jsou další indikace beta-blokátorů v klinické praxi? Hypertenze & kardiovaskulární prevence, 1, 2023, 6 – 8.

WIKSTRAND J. et al.: The large-scale placebo-controlled beta-blocker studies in systolic heart failure revisited: results from CIBIS-II, COPERNICUS and SENIORS-SHF compared with stratified subsets from MERIT-HF. J Intern Med, 2, 2014, 134 – 143.

WILLIAMS B. et al.: 2018 Practice guidelines for the management of arterial hypertension of the European Society of Cardiology and the European Society of Hypertension. Blood Press, 6, 2018, 314 – 340.

WITCHITZ S. et al.: Treatment of heart failure with celiprolol, a cardioselective beta blocker with beta-2 agonist vasodilatory properties. The CELICARD Group. Am J Cardiol, 85, 2000, 1467 – 1471

WOHLFAHRT P.: Časná kompenzace hypertenze aneb jak se nedostat tam, odkud není cesty zpět. Med Praxi., 5, 2022, 385 – 390.

ZELINKA T.: Postavení betablokátorů v léčbě hypertenze ve světle současných guidelines. Arteriální hypertenze – současné klinické trendy, 20, 2022, 139 – 147.

ZHAO Q. et al.: Efect of beta-blockers on beta-3-adrenoceptor expression in chronic heart failure. Cardiovasc Drugs Ther, 2, 2007, 85 – 90.