1. Úvod
Erektilná dysfunkcia (ED) je definovaná ako neschopnosť dosiahnuť a udržať erekciu dostatočnú na uspokojivý pohlavný styk. ED sa nepovažuje za samostatnú chorobnú jednotku, ale za príznak, vyskytujúci sa pri viacerých systémových ochoreniach. Napriek tomu, že neohrozuje život a nespôsobuje bolesť, môže mať za následok manželské konflikty, neschopnosť založiť rodinu, problémy v zamestnaní, či stratu sebadôvery a depresiu. V dôsledku toho výrazne znižuje kvalitu života muža a jeho partnerky. Pre mužov ide o zásah do ich najzraniteľnejšieho miesta, preto sa aj v súčasnosti stále hanbia o tejto poruche hovoriť. To je dôvodom, prečo lekársku pomoc, napriek možnosti úspešnej liečby, vyhľadá iba približne 10 % postihnutých mužov.
Základom správnej liečby ED je identifikácia reverzibilných rizikových faktorov a známych ochorení, ktoré spôsobujú ED. Iba odstránenie týchto rizikových faktorov, kompenzácia pridružených ochorení a zmena životného štýlu predstavujú kauzálnu liečbu so šancou na obnovenie spontánnej erekcie. Všetky ostatné liečebné metódy, ktoré sú k dispozícii, predstavujú iba symptomatickú liečbu. Najčastejšou a najlepšie tolerovanou liečbou je perorálne podávanie inhibítorov fosfodiesterázy typu 5 (PDE5i) pred pohlavným stykom. Výber najvhodnejšieho PDE5i závisí od vlastnej skúsenosti pacienta, tolerancie lieku a frekvencie pohlavného styku. Dodnes neexistujú vhodne koncipované randomizované klinické štúdie, ktoré by efekt a toleranciu jednotlivých PDE5i porovnávali. Pri nedostatočnom efekte liečby PDE5i sa môže pacientovi indikovať aplikácia rázovej vlny nízkej intenzity alebo intrauretrálna aplikácia prostaglandínu. Využitie podtlakového erektora je skôr vhodné u starších pacientov, ktorí nemajú častý pohlavný styk a majú komorbidity vylučujúce iný typ liečby. Najinvazívnejšiu konzervatívnu liečbu predstavuje intrakavernózna aplikácia prostaglandínu E1. Napriek jej vysokej efektivite túto liečbu vzhľadom na jej invazívnosť väčšina pacientov odmieta.
Farmakoterapeutické riziko a možné nežiaduce účinky používaných liečiv sú sprievodným a objektívnym javom ich používania, pričom adekvátne hodnotenie ich rizika prispieva k prevencii morbidity a mortality pacientov. Bezpečnosť farmakoterapie je v priamej úmere k percepcii rizika a závisí od množstva faktorov na strane pacienta a lieku, ktoré musí lekár, resp. farmaceut zohľadniť pri poskytovaním zdravotnej starostlivosti. Vzhľadom na možnosť dlhodobého podávania a známe bezpečnostné riziká spojené s užívaním diskutovanej skupiny liečiv je dôležité rešpektovanie ich kontraindikácií a poznanie možných nežiaducich účinkov a potenciálnych liekových interakcií.
2. Základné charakteristiky erektilnej dysfunkcie
Erektilná dysfunkcia (ED – impotencia) je definovaná ako neschopnosť dosiahnuť a udržať erekciu dostatočnú na uspokojivý pohlavný styk. ED nepovažujeme za samostatnú chorobnú jednotku, ale za príznak, vyskytujúci sa pri viacerých systémových ochoreniach. Napriek tomu, že neohrozuje život a nespôsobuje bolesť, môže mať za následok manželské konflikty, neschopnosť založiť rodinu, problémy v zamestnaní, či stratu sebadôvery a depresiu. V dôsledku toho výrazne znižuje kvalitu života muža a jeho partnerky.
Poruchami erekcie trpí v súčasnosti viac ako polovica mužov starších ako 40 rokov. Vyskytujú sa pomerne často aj u mladých mužov na začiatku pohlavného života. Prevalenciu ED v populácii zdravých mužov udáva štúdia Massachusetts Male Aging Study (MMAS). Feldman a kol. v nej na základe štúdia populácie 1290 zdravých mužov poukazujú na to, že až 52 % mužov vo veku 40 – 70 rokov trpí nejakou formu ED. Prevalencia ťažkej ED bola u 70-ročných mužov trikrát vyššia (15 %), ako u 40 – ročných mužov (5 %). Súčasne sa potvrdil vzostup celkovej prevalencie ED so stúpajúcim vekom, keď u 40 – ročných mužov bola prevalencia ED 39 %, u 50 – ročných 48 %, u 60 – ročných 57 % a u 70 – ročných mužov 67 %. V Spojených štátoch amerických (USA) je postihnutých ED viac než 10 miliónov mužov. Celosvetovo je postihnutých ED viac než 100 miliónov mužov a očakáva sa, že toto číslo vzrastie na 300 miliónov do roku 2025.
Etiológia ED je vo väčšine prípadov multifaktoriálna. V súčasnosti považujeme ED za organicky podmienenú v 73 % prípadov, psychogénnu v 9 % a zmiešanú v 18 %. Z organických príčin ide o dysfunkciu vaskulárnu, kavernóznu, neurogénnu, alebo hormonálnu. Z ochorení, ktoré sú s ED najčastejšie spájané, dominuje cukrovka (50 % pacientov má ED), ateroskleróza (40 %) a arteriálna hypertenzia. Okrem toho tu zaraďujeme aj systémové neurologické ochorenia (sclerosis multiplex, Parkinsonova choroba), úrazy miechy, chronické choroby (obličiek, pečene), úrazy, alebo chirurgické výkony v malej panve. ED vyvolávajú aj urologické ochorenia (karcinóm prostaty, benígna hyperplázia prostaty, prostatitída) a ich liečba. Psychogénna porucha erekcie môže byť prvým príznakom depresie. Z hormonálnych príčin najčastejšie ide o pokles hladiny testosterónu.
Na organickej poruche erektilnej funkcie sa spolupodieľajú psychogénne faktory. Preto by diagnostické i terapeutické snaženie malo rešpektovať psychosomatickú jednotu problému erektilnej dysfunkcie. Najčastejšia príčina ED je až v 60 % vaskulárna, zapríčinená endoteliálnou dysfunkciou u mužov trpiacich ICHS, u hypertonikov, diabetikov, mužov s poruchou lipidového metabolizmu. Ďalšie organické príčiny ED sú neurogénne (roztrúsená skleróza, poranenia miechy), hormonálne (zníženie produkcie a pôsobenia mužských pohlavných hormónov), lokálne (m. Peyronii) a iatrogénne (poliekové). Viaceré liečivá môžu zhoršiť schopnosť erekcie rôznymi mechanizmami (antihypertenzíva, diuretiká, antidepresíva, antipsychotiká, regulátory lipidov, antikonvulzíva, antiparkinsoniká, antiulceróza). Aj keď sa význam ED veľakrát bagatelizuje, ba častokrát je aj lekármi považovaná za súčasť starnutia, má veľmi negatívny vplyv na kvalitu života postihnutých mužov a ich partneriek. Pre mužov ide o zásah do ich najcitlivejšieho miesta, preto sa hanbia o tejto poruche komunikovať. To je dôvod, prečo lekársku pomoc, napriek možnostiam dnešnej úspešnej liečby, vyhľadá iba 10 % postihnutých mužov. Ostatní sa väčšinou dajú na „samoliečbu“ alebo „alternatívnu liečbu“, teda vedecky neoverené spôsoby a metódy, ktoré môžu mať nebezpečné nežiaduce účinky, vrátane úmrtia. Napr. rekreačná inhalačná droga „poppers“ (amylnitrit; dusitan amylnatý), ktorý sa v medicíne používal pre vazodilatačný efekt ako antianginózum a ako antidotum pri otravách kyanidmi; potravinové doplnky deklarované na podporu erekcie; falzifikáty liekov na erekciu z „čierneho“ trhu vrátane internetu, ktoré majú neznámy pôvod, neznáme zloženie. Najväčšie nebezpečenstvo tohto interdisciplínového problému však tkvie v oneskorení celkového angiologicko-interného vyšetrenia, v oneskorení diagnózy a efektívnej liečby nielen genitálnovaskulárnej choroby, ale aj ďalších orgánovovaskulárnych chorôb a najmä kauzálnych cievnych chorôb a ich rizikových vaskulárnych faktorov. ED sa napr. vyskytuje u pacientov s diabetom 2 – 5 krát častejšie a manifestuje sa spravidla o dekádu skôr než u mužov bez diabetu. ED môže byť tiež prvou manifestáciou dosiaľ nepoznaného diabetes mellitus. Keďže etiopatogenéza artériových cievnych chorôb je multifaktoriálna a mimoriadne zložitá, aj prevencia a liečba týchto chorôb musí byť mimoriadne komplexná a celoživotná. Cieľom prevencie cievnych chorôb je nielen predĺženie života (zníženie mortality) a zníženie morbidity, ale aj zlepšenie kvality života.
Neriešená ED vedie k narastaniu napätia medzi partnermi, frustrácii a neistote vo vzťahu. U muža dochádza k strate sebavedomia, pocitom menejcennosti, môže dôjsť i k vzniku depresie. Ak partneri nie sú schopní spolu na tému sexuality komunikovať, dochádza k nedorozumeniam. Muž sa styku vyhýba z dôvodu ED, žena je naopak presvedčená, že o ňu nemá záujem, ak je jej neverný, obáva sa straty vlastnej atraktivity či sexuálnej príťažlivosti pre partnera. Nie je výnimkou, že dôjde k rozpadu partnerského zväzku. ED partnera sa prejaví i na sexuálnom prežívaní partneriek, ktoré častejšie trpia sexuálnymi dysfunkciami typu zníženia chuti k sexu, poruchy vzrušivosti, anorgazmiou či stratou sexuálneho uspokojenia.
Základnými anatomickými a funkčnými štruktúrami penisu sú 2 kavernózne erektilné telesá (corporaca vernosa) a jedno spongiózne teleso, ktoré tvorí oporu uretre. M. bulbospongiosus je priečne pruhovaný sval, cirkulárne obklopujúci bulbus uretry a priľahlú časť corpus spongiosum urethrae, ktorý sa na distálnom konci rozširuje do glans penis, do ktorého sa zozadu kvázi ponárajú obidve kavernózne telesá. Oddeľuje ich septum pectiniforme (septum penis), ktoré má v distálnej časti penisu početné otvory, cez ktoré kavernózne telesá voľne komunikujú. Proximálne ramená kavernóznych telies (crura cavernosa) sú pevne fixované k ramenám sedacích kostí a sú prekryté priečne pruhovanými svalmi mm. ischiocavernosi.
Kavernózne telesá obaľuje pevná a málo poddajná tunica albuginea, tvorená najmä vláknami tuhého kolagénu s malou prímesou elastínových vlákien. Tunica albuginea pozostáva z 2 vrstiev: longitudinálne orientované kolagénové vlákna vonkajšej vrstvy sú hrubšie, miestami kondenzované do ligamentum suspensorium penis, ktoré fixuje penis o dolný okraj symfýzy; jemnejšie vlákna vnútornej vrstvy tunica albuginea sú orientované cirkulárne, zvlášť okolo každého kavernózneho telesa, v stredovej rovine navzájom splývajú a tvoria priehradku medzi obidvoma kavernóznymi telesami – septum pectiniforme. Okrem tunica albuginea obaľujú penis ďalšie dve fibrózne vrstvy: hĺbková (Buckova) a povrchová (Collesova) fascia penisu, ktoré sú pokračovaním fascií brušnej steny.
Penis zásobujú krvou 2 vnútorné pudendálne artérie – a. pudenda interna dextra et sinistra, ktoré sú vetvami a. iliaca interna. Pri koreni penisu sa každá delí na 3 terminálne vetvy: a. bulbourethralis, ktorá zásobuje krvou spongiózne teleso; a. dorsalis penis, ktorá zásobuje glans penis a obaly penisu; a. cavernosa (a. profunda penis), ktorá je pre erektilnú funkciu penisu najdôležitejšia. Prebieha v centre kavernózneho telesa až do jeho hrotu, pričom pravá i ľavá a. cavernosa často komunikujú navzájom. V celom intrakavernóznom priebehu z nej odstupujú terminálne helicínne tepničky – arteriolae helicinae (v ochabnutom penise majú tvar vývrtky), ktoré sa vlievajú priamo do dutín – lakún (sinusoidov), ktoré sú vystlané endotelom. Steny lakún – trabekuly sú tvorené snopcami hladkého svalstva, kolagénovými, elastínovými vláknami a riedkym spojivovým tkanivom a tvoria základné funkčné jednotky kavernóznych telies. Nachádzajú sa tu aj kapiláry a nervové vlákna. Malé tenkostenné venuly priamo drenujúce sínusoidy kavernózneho tkaniva tvoria pod tunica albuginea subtunikový venulový pletenec (plexus venularis subtunicalis), ktorý sa pri dostatočnom naplnení sínusoidov artériovou krvou komprimuje medzi sínusoidy a tunica albuginea a tým sa uzavrie. Zastaveniu vénovej drenáže napomáha aj napnutie tunica albuginea, čím dôjde ku kompresii emisárnych vén (vv. emissariae) odvádzajúce krv zo subtunikového venulového plexu, šikmo prerážajúce tunica albuginea a vlievajúce sa do odvodného extrakavernózneho žilového systému (v. dorsalis profunda, v. dorsalis superficialis, vv. cavernosae, v. pudenda). Ide o tributárne vény v. iliaca in terna. Vénovo-okluzívny mechanizmus je teda mechanická záležitosť závislá na dostatočnom artériovom prítoku a dobrej funkčnosti kavernózneho tkaniva, hlavne elastickosti trabekúl. Pri poškodení elastickosti kavernózneho tkaniva dochádza k rozvoju erektilnej dysfunkcie aj pri dostatočnom artériovom prítoku a intaktnom nervovom zásobení.
Pri nervovej regulácii erekcie sa podieľajú viaceré mozgové centrá, ale kľúčovú úlohu zohráva mediálna preoptická oblasť hypotalamu (MPOA), čo je integrujúce mozgové centrum pre sexuálne funkcie a erekciu. Dopamín stimuluje erekciu, serotonín inhibuje sexuálnu aktivitu, erekciu aj ejakuláciu. Do MPOA prichádzajú stimulačné aj inhibičné podnety z mozgovej kôry a odstupujú z nej hypotalamo-spinálne autonómne vlákna pre miechové centrá. Sympatikové nervové vlákna pre penis odstupujú z jadier sivej hmoty Th11–L2 (torakolumbálne sympatikové spinálne centrum – riadi ejakuláciu a detumen scenciu), parasympatikové vlákna odstupujú z jadier sivej hmoty S2-S4 segmentu sakrálnej miechy (sakrálne parasympatikové spinálne centrum – riadi tumescenciu) a stretávajú sa a miešajú v plexus pelvicus, ktorý je dôležitým periférnym centrom autonómnej inervácie penisu. Z plexus pelvicus odstupujú viaceré vetvičky n. cavernosus (nonadrenergné-noncholinergné vlákna – NANC), ktoré inervujú hladké svalstvo helicínnych arteriol a trabekúl lakún kavernóznych telies. Somatickú inerváciu sprostredkuje zmiešaný n. pudendus. Senzorické dráhy idú od taktilných teliesok penisu do CNS, motorické dráhy zabezpečujú vďaka sťahom svalov perinea (hlavne m. bulbospongiosus a m. ischiocavernosus) rigidnú erekciu a tiež externú ejakuláciu.
Reflexná erekcia je vyvolaná stimuláciou genitálu. Je riadená miechovými centrami erekcie. Aferentné dráhy idú cez n. pudendus do miechových centier erekcie sympatiku – Th10–L2 – a parasympatiku – S2–S4. Eferentné dráhy vedú z plexus pelvicus cez vlákna parasympatiku n. cavernosus.
Psychogénna erekcia – spôsobuje ju predstavivosť a vizuálne, sluchové, čuchové, taktilné, extragenitálne i ďalšie podnety, ktoré cez CNS a potom torakolumbálnym a sakrálnym miechovým centrom vedú k erekcii. Hlavnú úlohu má parasympatikové sakrálne centrum. Nočná erekcia je podvedomá a objavuje sa vo fáze snívania a REM spánku vždy po 90 – 100 min a trvá 20 – 40 min. U mladých mužov sa vyskytuje aj 4 krát za noc. Jej výskyt klesá s vekom. Mechanizmus je odlišný od reflexnej erekcie, nie je však presne známy.
Erekcia je komplexným psychoneurovaskulárnym fenoménom, ktorého výsledkom je vazodilatácia a zvýšenie prítoku artériovej krvi do artériového cievneho riečiska penisu s následnou aktiváciou vénovo-okluzívneho mechanizmu v corpora cavernosa penis. Endotelové cievne bunky – endotel patrí medzi esenciálne zložky nielen cievnej a cirkulačnej regulácie, ale aj homeostatickej regulácie hlavného (neuroendokrinno-imunitného) systému a ďalších homeostatických systémov. Len z hľadiska svojich autokrinných, parakrinných a endokrinných funkcií je vlastne plochou i hmotnosťou (vo všetkých cievach) najväčšie, najaktívnejšie a najmultifunkčnejšie tkanivo (orgán) v organizme človeka.
Vlastný dej erekcie penisu je mimoriadne komplikovaný a vyžaduje precíznu kooperáciu viacerých vazoaktívnych systémov. Začína aktiváciou endotelovej NO syntázy (eNOS) a neurogénnej NO syntázy (nNOS), ktoré katalyzujú oxidáciu L-arginínu na NO a L-citrulín. Oxid dusnatý (NO) je základný vazodilatačný faktor endotelu, ktorý aktivuje v susedných hladkých svalových bunkách solubilnú guanylátcyklázu (sGC), ktorá katalyzuje premenu guanozíntrifosfátu (GTP) na cyklický guanozínmonofosfát (cGMP). Tento druhý posol aktivuje ďalší enzým kontrolujúci fosforyláciu – proteínkinázu G (PKG), čo spúšťa kaskádu reakcií vedúcich k defosforylácii ľahkých reťazcov myozínu, k poklesu intracelulárnej koncentrácie kalciových iónov s následnou relaxáciou svalových buniek a vazodilatáciou. Stimulátory/aktivátory sGC sú v prvej fáze klinického sledovania liečby ED. Endotel okrem NO tvorí aj ďalšie vazodilatačné látky, ako je prostacyklín (PGI2), endotelový hyperpolarizačný faktor (EDHF) a prostaglandíny (PGE2 , PGD2 ). Simultánne uvoľnené vazoaktívne proteíny (vazoaktívny intestinálny polypeptid (VIP)), aktivujú fosfolipázu A2 (PLA2), čím sa tvorí kyselina arachidónová (AA) a cyklooxygenáza (COX). Zvýšená ponuka vazodilatačných prostaglandínov – prostacyklínu (PGI2 ) a PGE2 – stimuluje tromboxán-prostaglandínový receptor α (TPαR), čím sa aktivuje adenylátcykláza (AC). Okrem tohto spôsobu aktivácie adenylátcyklázy jestvuje aj neurogénne sprostredkovaný adenozínový spôsob vláknami NANC typu, pri ktorom adenozín stimuluje adenozínový receptor B2 (AB2 R). Adenylátcykláza (AC) katalyzuje premenu adenozíntrifosfátu (ATP) na cyklický adenozínmonofosfát (cAMP). Tento druhý posol aktivuje enzým proteínkinázu A (PKA), čo spúšťa reakcie vedúce k relaxácii hladkých svalových buniek a k vazodilatácii. Pri vazodilatácii arteriol kavernóznych telies penisu majú teda rozhodujúci význam obidve signálne molekuly – cGMP a cAMP, ktorých syntézu stimulujú cyklázy (GC a AC) a naopak degradáciu spôsobujú fosfodiesterázy (PDE), konkrétne v kavernóznych telesách izoenzým – fosfodiesteráza 5 (PDE5). Čím väčšia je syntéza a čím menšia je degradácia cGMP a cAMP, tým väčšia je vazodilatácia a erekcia (tumescencia).
Klasickými reprezentantmi vazokonstriktorických látok sú endotelíny (ET-1, ET-2, ET-3), tromboxán A2 (TXA2 ), nestabilné prostaglandínové endoperoxidy (PGG2 , PGH2 ) a zložky renín-angiotenzín-aldosterónového systému (RAAS). Ukazuje sa, že tieto vazoaktívne systémy nie sú homogénne. StimuláLIEČIVA OVPLYVŇUJÚCE UROGENITÁLNY SYSTÉM Bezpečnosť liečby erektilnej dysfunkcie A 7.1.2 / 11 www.raabe.sk Interakcie a nežiaduce účinky liečiv | aktualizácia č. 21 cia endotelínových ETA receptorov spôsobuje vazokonstrikciu, ale stimulácia ETB1 receptorov spôsobuje vazodilatáciu. Podobne stimulácia AT1 receptorov pre angiotenzín II spôsobuje vazokonstrikciu, ale aktivácia vazodilatačných Mas receptorov pre angiotenzín 1–7 spôsobuje vazodilatáciu a podporuje erekciu. Ejakuláciu aktivuje vyplavenie katecholamínov a aktivácia adrenergných receptorov, vazokonstrikcia arteriol spôsobí zníženie prítoku krvi do kavernóznych telies a detumescenciu. Rho-kináza je kľúčovým enzýmom vápnikovej senzitizácie v bunkách hladkej svaloviny arteriol. Kalciová senzitizácia je charakterizovaná ako zvýšená kontraktilná odpoveď bunky pri konštantnej intracelulárnej koncentrácii kalciových iónov. Rho-kináza je po detumescencii potrebná na udržovanie ochabnutosti penisu. Inhibítory rho-kinázy sú naopak nádejnou skupinou liekov pri ED.
Diagnostika ED nie je zložitá a na základné vyšetrenie nie je potrebné špeciálne inštrumentárium. V anamnéze sa zameriava na dĺžku trvania ED, okolnosti jej vzniku, prítomnosť ranných erekcií a porúch libida. Súčasne je potrebné sa pýtať na výskyt ochorení, ktoré ED vyvolávajú a prítomnosť rizikových faktorov, ako fajčenie, obezita, hypercholesterolémia, nedostatok pohybu a metabolický syndróm. Zisťuje sa aj psychosociálny status pacienta. Fyzikálne vyšetrenie zahŕňa základné kardiovaskulárne a neurologické vyšetrenie a vyšetrenia zamerané na mužský genitál. Musí sa vylúčiť ochorenie prostaty, deformity penisu a hypogonadizmus. Z laboratórnych vyšetrení sa odporúča vyšetrenie glykémie a lipidového profilu (ak nebolo urobené za posledných 12 mesiacov) a vyšetrenie celkového, alebo voľného, prípadne biologicky dostupného testosterónu. Okrem základného vyšetrenia, v špeciálnych prípadoch sa dopĺňa duplexný ultrazvuk penilných artérií, kavernózny test s intrakavernóznou aplikáciou prostaglandínu EI, prípadne kavernozometriu, alebo kavernozografiu. Tieto špeciálne vyšetrenia sa odporúčajú iba pri plánovaní operačnej liečby, alebo pri ED rezistentnej na doterajšiu liečbu.
Porucha erekcie sa často vyskytuje u pacientov s iným kardiovaskulárnym ochorením. Samotný výskyt ED u pacienta štatisticky zvyšuje riziko infarktu myokardu, cievnej mozgovej príhody a kardiovaskulárnej mortality. ED teda môže byť včasnou manifestáciou ochorení koronárnych tepien a periférnych tepien. Poruchu erekcie je preto potrebné vnímať ako potenciálne varovné znamenie a nie iba ako zmenu kvality života pacienta. Pred zahájením symptomatickej liečby ED je potrebné správne vyhodnotiť kardiovaskulárne riziko pacienta. Pohlavný styk je fyzicky náročná aktivita a môže byť pre pacienta potenciálne nebezpečný. Na stratifikáciu chorých podľa kardiovaskulárneho rizika slúži tzv. Princetonský konsenzus. Podľa tejto stratifikácie je možné u pacienta s nízkym kardiovaskulárnym rizikom bezpečne zahájiť symptomatickú liečbu ED. U pacienta so stredným rizikom je vhodné posúdenie kardiológom a pacient s vysokým kardiovaskulárnym rizikom by sa mal sexuálnej aktivity vyvarovať.
Potom, čo sa realizovala nevyhnutná diagnostika, pristupuje sa k samotnej liečbe ED. Tá sa zahajuje diskusiou s pacientom o jej možnostiach a obmedzeniach. Veľmi vhodné je získať, priamo či nepriamo, taktiež názor pacientovej partnerky. Cieľom je zvoliť liečbu adekvátnu a s nádejou na dlhodobý efekt. Ďalším krokom je eliminácia rizikových faktorov, úprava medikácie, podpora zmeny životného štýlu, zahájenie liečby dyslipidémie, hypertenzie, prípadne diabetu a ďalších súvisiacich ochorení.
Psychogénne faktory sa vyskytujú i pri čisto organickom základe ED a veľkou mierou prispievajú k fixácii poruchy. Pod širším pojmom psychosexuálnej terapie sa myslí skôr citlivý a empatický prístup k pacientovým problémom, aktívne počúvanie a racionálne vysvetlenie podstaty problému v adekvátnom prostredí pri dostatočnom časovom intervale. Oproti tomu kvalifikovaná dlhodobá psychoterapia by mala byť realizovaná skúsenými odborníkmi s psychoterapeutickým výcvikom a je indikovaná pri poruchách erekcie čisto psychogénneho charakteru či ako podporná terapia pri organických príčinách ED. V praxi sa uplatňujú rôzne druhy psychoterapií (racionálna, dynamická, párová, hypnoterapia, autogénna). Vo väčšine prípadov je vhodná kombinácia psychoterapie s PDE5i.
Úprava životného štýlu a správna korekcia pridružených ochorení sú najdôležitejšie kroky v liečbe ED. Avšak než sa ich efekt prejaví, alebo v prípadoch, keď ani ich korekcia nevedie k zlepšeniu ED, sa môže pacientom ponúknuť liečba symptomatická. Odporúčania Európskej urologickej spoločnosti (EAU) pre rok 2022 predstavujú nový algoritmus liečby ED. Tento už nerozdeľuje liečbu ED do troch línií podľa invazivity. Napriek tomu, že nový algoritmus invazivitu a efektivitu liečby zohľadňuje, odporúča pacientovi ponúknuť všetky liečebné modality, tak aby si on mohol vybrať najlepšiu liečbu, ktorá mu vyhovuje.
Klasifikácia liečiv
a) liečivá s centrálnym pôsobením: yohimbín*, apomorfín
b) liečivá s periférnym pôsobením: yohimbín*, sildenafil, vardenafil, tadalafil, udenafil*, mirodenafil*, avanafil , lodenafil*
c) liečivá k androgénnej substitučnej terapii: testosterón
d) liečivá k intrakavernóznej injekčnej liečbe: alprostadil
*liek s obsahom daného liečiva nie je v SR registrovaný
V terapii ED, predovšetkým u hypogonadálnych mužov, sú na základe klinického i laboratórneho dôkazu andropauzy, indikované androgény, hlavne testosterón, ktorého pozitívne účinky v tejto oblasti, vrátane zvýšenia sexuálnej vzrušivosti i u eugonadálnych a sexuálne funkčných mužov, boli preukázané početnými klinickými štúdiami. Napriek tomu, že sa podľa niektorých autorov javí intermitentná aplikácia testosterónu s niekoľkotýždennými pauzami účinnejšia než podávanie kontinuálne, guidelines EAU odporúčajú, v prípade androgénneho deficitu, terapiu kontinuálnu. Substitučná terapia testosterónom by mala byť vedená andrológom, a to za predpokladu splnenia indikačných podmienok, medzi ktoré patrí predovšetkým opakované stanovenie zníženej koncentrácie testosterónu sprevádzané klinickými prejavmi androgénneho deficitu a predchádzajúceho vylúčenia možných kontraindikácií. Medzi ne patrí najmä androgén dependentný karcinóm prostaty alebo karcinóm mužskej mliečnej žľazy, skôr prekonaný alebo prítomný nádor pečene či nestabilné kardiovaskulárne ochorenie.
Terapia blokátormi fosfodiesterázy typu 5 (PDE5i) spĺňa väčšinu predpokladov, ktoré by mal mať optimálny liek na erektilnú dysfunkciu. Na prvom mieste je jednoduchosť podávania lieku, ďalej vysoká účinnosť oproti iným perorálnym preparátom a relatívne rýchly nástup účinku. Všetky k terapii dostupné PDE5i selektívne blokujú fosfodiesterázu typu 5 (PDE5), a tým amplifikujú cyklický guanozínmonofosfát (cGMP). Inhibícia PDE5 bráni hydrolýze cGMP na GMP, a tým uľahčuje relaxáciu trabekúl hladkých svalových vlákien v kavernóznych telesách penisu. Pomocou popísaného mechanizmu dochádza k zvýšeniu prítoku krvi a k erekcii. Pri sexuálnej stimulácii dochádza k uvoľneniu oxidu dusnatého v endotelových bunkách penisu a k aktivácii enzýmu guanylátcyklázy. Tým sa zvyšuje hladina cGMP stimulujúceho relaxáciu hladkých svalových vlákien. Z uvedeného vyplýva, že PDE5i priamo erekciu nevyvolávajú a sú neúčinné v prípade absencie sexuálneho vzrušenia. K dosiahnutiu erekcie je nutná sexuálna stimulácia, PDE5i erekciu výrazne uľahčujú. Tento predpoklad potvrdzujú i štúdie, ktoré dokumentovali rýchlejší nástup účinku po vizuálnej sexuálnej stimulácii bezprostredne po užití liečiva. PDE5i teda nezvyšujú sexuálny apetít, nie je ich možné odporučiť ako afrodiziakum. Znížený sexuálny apetít nezlepšia, avšak môžu i za tohoto stavu upraviť erektivitu.
Sildenafil je prvým a najznámejším inhibítorom fosfodiesteráz typu 5. Po perorálnom podaní sa rýchle absorbuje (biologická dostupnosť je 41 %) a má plazmatický polčas 3 až 5 hod. Pomerne veľký počet placebom kontrolovaných, randomizovaných, dvojito zaslepených štúdií ukázal, že sildenafil môže zlepšovať erekciu u mužov s ED bez ohľadu na to, či je príčina spôsobená psychogénnymi, organickými alebo zmiešanými faktormi.
Nakoľko PDE nie je obmedzená iba na penis, ale môže sa zistiť i v iných tkanivách, môžu sa objaviť nežiaduce účinky ako nazálna kongescia, dyspepsia, bolesť hlavy, sčervenanie tváre a hrudníka a hnačka. Po zavedení sildenafilu do klinickej praxe sa objavilo viacero hlásení o jeho účinkoch na kardiovaskulárny systém. Podľa súčasných poznatkov u pacientov s ischemickou chorobou srdca sildenafil mierne znižuje systémový krvný tlak, mierne zvyšuje koronárnu rezervu a neovplyvňuje minútový srdcový výdaj a hodnoty tlaku v pravej predsieni.
V poslednom čase pribúda údajov o priaznivých účinkoch sildenafilu na pľúcnu cirkuláciu u pacientov s primárnou i sekundárnou pľúcnou hypertenziou. Placebom kontrolované štúdie preukázali bezpečnosť podávania sildenafilu u pacientov so stabilnou ischemickou chorobou srdca a so stabilným chronickým srdcovým zlyhaním (u pacientov s triedami NYHA II–III). Sildenafil sa preto z kardiovaskulárneho hľadiska považuje za bezpečný liek. Potrebná je však individuálna opatrnosť vzhľadom k preukázateľnej tendencii sildenafilu významne zvyšovať sympatickú nervovú aktivitu. Ako u všetkých PDE5i je i u sildenafilu absolútnou kontraindikáciou užívanie nitrátov a niektoré, avšak nie všetky, úmrtia spojené s užívaním sildenafilu sú pripisované súčasnému užívaniu nitrátov.
Vysoká miera účinnosti a dobrá znášanlivosť robia zo sildenafilu atraktívnu prvú alternatívu pre pacientov, ktorí by v minulosti boli považovaní za kandidátov na injekčnú terapiu. Účinok je nižší po konzumácii ťažkých mastných jedál, nakoľko sa predlžuje čas absorpcie. Na trhu je sildenafil dostupný v dávkach 25 mg, 50 mg a 100 mg. Maximálna denná dávka bola stanovená na 100 mg. Použitie vyšších dávok významne zvyšuje výskyt nežiaducich účinkov, najčastejšie bolestí hlavy, návalov tepla, sčervenania v tvári a dyspepsie. Maximálna denná frekvencia podávania sildenafilu je 1 × denne nezávisle na podanej dávke. Rýchlosť nástupu závisí od intenzity sexuálnej stimulácie, ďalej od eventuálneho požitia alkoholu, ktorý môže účinok sildenafilu znižovať.
Sildenafil mierne a prechodne znižuje krvný tlak, avšak vo väčšine prípadov bez klinického efektu. Pre klinickú prax je dôležitá skutočnosť, že sildenafil potenciuje hypotenzívne účinky nitrátov a je absolútne kontraindikovaný pri súčasnom užívaní akýchkoľvek nitrátov vrátane molsidomínu, ktorý síce nepatrí medzi nitráty, ale mechanizmus jeho účinku je identický.
V súvislosti s použitím sildenafilu u chorých s rizikom kardiovaskulárnych komplikácií vydala slovenská kardiologická spoločnosť záväzné odporúčania. V tejto súvislosti je potrebné zdôrazniť, že mnoho pacientov svoje ťažkosti zámerne bagatelizuje, za účelom získania lieku. Ďalšou kontraindikáciou je závažná porucha pečeňových funkcií, mozgová príhoda, infarkt myokardu v nedávnej anamnéze, ďalej závažná hypotenzia (TK pod 90/50 mm Hg) a retinitis pigmentóza. Zvýšená opatrnosť je potrebná pri predispozícii k priapizmu a pri deformáciách penisu. Súčasne so sildenafilom sa neodporúča užívať ďalšie lieky na erektilnú dysfunkciu, najmä kvôli zvýšenému riziku vzniku priapizmu.
Na základe realizovaných placebom kontrolovaných štúdií bola preukázaná účinnosť sildenafilu pohybujúca sa od 60 % pri fixnej dávke 25 mg, 74 % pri dávke 50 mg a 82 % pri 100 mg na deň. V niektorých prípadoch sa účinnosť blíži k intrakavernóznym injekciám, ktoré prekonáva jednoduchšou aplikačnou formou. Taktiež sa preukázala i dlhodobá účinnosť liečby sildenafilom. Uvedené údaje sa týkajú iba mužov, k využitiu sildenafilu na terapiu ženských sexuálnych dysfunkcií nie sú zatiaľ k dispozícii výsledky na úrovni medicíny založenej na dôkazoch (EBM).
Tadalafil bol zavedený do liečby ED v roku 2003 a je účinný od 30 minút po podaní, s maximálnou účinnosťou približne po 2 hodinách. Účinnosť je zachovaná po dobu až 36 hodín a nie je ovplyvnená jedlom. Zvyčajne sa tadalafil podáva v dávkach podľa potreby 10 a 20 mg alebo v dennej dávke 5 mg ako nízkodávkový. Odporučená počiatočná dávka na vyžiadanie je 10 mg a mala by byť upravená podľa odpovede pacienta a výskytu možných nežiaducich účinkov. V premarketingových štúdiách bolo po 12 týždňoch liečby v štúdii závislosti odpovedi na dávke hlásené zlepšenie erekcie u 67 % a 81 % mužov s ED užívajúcich 10 a 20 mg tadalafilu, v porovnaní s 35 % mužov s placebom v kontrolnej skupine. Účinnosť tadalafilu sa potvrdila v postmarketingových štúdiách a takmer u každej podskupiny pacientov s ED. Taktiež podskupín vrátane pacientov liečených na diabetes mellitus. Preukázalo sa, že tadalafil má krátkodobý klinický prínos pre ejakulačné a orgastické funkcie u pacientov s ED. Nízkodávkový tadalafil v dávke 5 mg bol taktiež schválený ako monoterapia u mužov so symptómami dolných močových ciest (LUTS; lower urinary tract symptoms) súvisiacimi s benígnou hyperpláziou prostaty (BPH; benign prostatic hyperplasia), a to vďaka svojej schopnosti významne zlepšiť močové symptómy. Preto možno jeho použitie zvážiť u pacientov s ED, ktorí sa taktiež sťažujú na súbežné LUTS a chcú mať prospech z jednej terapie.
Vardenafil je dostupný od roku 2003 a je účinný od 30 minút po podaní, pričom jeden z troch pacientov dosiahol uspokojivú erekciu do 15 minút po podaní. Jeho účinok znižuje ťažké, tučné jedlo. Na liečbu ED sú dostupné dávky 5, 10 a 20 mg. Odporučená počiatočná dávka je 10 mg a mala by byť upravená podľa odpovede pacienta a výskytu možných nežiaducich účinkov. Po 12 týždňoch v štúdii závislosti odpovede na dávke sa zistilo zlepšenie erekcie u 66 %, 76 % a 80 % mužov s ED užívajúcich 5, 10 a 20 mg vardenafilu, v porovnaní s 30 % mužmi užívajúcimi placebo. Vardenafil významne zlepšil skóre pacientov v dotazníku IIEF a spokojnosť s liečbou. Účinnosť sa taktiež potvrdila v postmarketingových štúdiách.
Avanafil je vysoko selektívny PDE5i, ktorý sa stal komerčne dostupným v roku 2013. Má v porovnaní s inými subtypmi fosfodiesterázy vysoký pomer inhibície fosfodiesterázy typu 5, čo v ideálnom prípade umožňuje použitie liečiva pri minimalizácii možných nežiaducich účinkov. Na liečbu ED sa používajú dávky 50, 100 a 200 mg. Odporučená počiatočná dávka je 100 mg užívaná podľa potreby 15 – 30 minút pred sexuálnou aktivitou a dávka môže byť upravená podľa účinnosti a znášanlivosti. Vo všeobecnej populácii s ED bolo priemerné percento pokusov vedúcich k úspešnému pohlavnému styku približne 47 %, 58 % a 59 % v skupinách 50, 100 a 200 mg, v porovnaní s 28 % u placeba. Nežiaduce účinky sú všeobecne miernej povahy. Údaje z dostupných klinických štúdií naznačujú, že avanafil významne zlepšil skóre pacientov v IIEF so zrejmým vzťahom medzi dávkou a účinkom. Podanie s jedlom môže oddialiť nástup účinku v porovnaní s podaním nalačno, avšak avanafil možno užívať s jedlom alebo bez jedla. Účinnosť avanafilu u mnohých skupín pacientov s ED, taktiež podskupín vrátane pacientov liečených na diabetes mellitus, sa úspešne preukázala. Taktiež dostupné metaanalýzy potvrdili, že avanafil má porovnateľnú účinnosť so sildenafilom, vardenafilom a tadalafilom. Súčasne sa ale jeho užívanie spája s menej častými nežiaducimi účinkami, než je tomu u zástupcov prvej generácie PDE5i.
Na trhu dostupné lieky s obsahom PDE5i sa vzájomne významne líšia v čase nástupu a trvania účinku. Pacienta je nutné poučiť o čase nástupu účinku lieku a možnom zlyhaní pri predčasnej snahe o pohlavný styk. Sildenafil a vardenafil majú výrobcom udávaný a klinicky overený čas účinku 4 až 5 hodín, avanafil až 12 hodín, zatiaľ čo tadalafil až 36 hodín. Účinok sa tak môže rozvíjať postupne. Úlohou zdravotníckych pracovníkov je poučiť pacienta o skutočnosti, že ak nedôjde k dokonalej erekcii po prvom podaní lieku, nie je racionálne liečbu predčasne ukončiť a označiť ju za neúčinnú. Zodpovedne možno hodnotiť účinnosť inhibítorov PDE5i najskôr po 5 podaniach. Frekvencia užívania sa odporúča maximálne raz za 24 hodín. Zásadným predpokladom účinnej liečby je titrácia maximálnej tolerovanej a odporúčanej dávky. Odporúča sa vždy 4 – 5 pokusov s užitím maximálnej tolerovanej dávky, ktorá by nemala prekročiť maximálnu odporučenú dávku, eventuálne indikáciu iného inhibítora PDE5i znovu so štyrmi pokusmi s maximálnou dávkou. Výrazné percento tzv. non-respondérov sa po dôkladnom poučení vracia do skupiny tých, ktorí zo zahájenia liečby majú úžitok.
V súčasnosti neexistujú žiadne vhodne koncipované multicentrické štúdie porovnávajúce efekt jednotlivých PDE5i a preferenciu výberu jednotlivých preparátov u pacientov. Výber záleží na vlastnej skúsenosti pacienta, tolerancii lieku a frekvencii pohlavného styku. Ak pacient dokáže pohlavný styk plánovať a vyhovuje mu nástup účinku do 1 hodiny, je vhodným liekom voľby sildenafil. V prípade, že pacienta obťažuje pohlavný styk plánovať, má dve možnosti. Využiť rýchly nástup účinku avanafilu a vardenafilu, alebo naopak dlhý čas účinku tadalafilu. V prípade, že má pacient častý pohlavný styk (viac než 3 × týždenne) a nechce plánovať, či liek daný deň užije, môže užívať redukovanú dávku tadalafilu 5 mg denne. Táto liečba je taktiež vhodná u pacientov s výskytom ED súčasne s príznakmi dolných močových ciest (LUTS). Tento liek môže pri pravidelnom užívaní zlepšiť príznaky oboch ochorení.
Nedostatočný efekt liečby je často spojený s nedostatočnou edukáciou pacienta lekárom a nesprávnym pochopením účinku lieku. Pacient tak často z obavy z účinku lieku, či výskytu nežiaducich účinkov užije redukovanú dávku, ktorá ale nie je účinná. Ďalším dôvodom nedostatočného efektu liečby PDE5i môže byť nesprávne načasovanie užitia lieku s nedostatočným predstihom pred pohlavným stykom. Pacient sa preto musí vždy dostatočne informovať o rýchlosti nástupu účinku daného PDE5i. U niektorých preparátov môže byť pri súčasnej konzumácii mastného jedla doba nástupu účinku oneskorená. Toto platí hlavne pre sildenafil a vardenafil. U tadalafilu nebol preukázaný významný efekt konzumácie mastného jedla na jeho biologickú dostupnosť. Niektorí pacienti zase nesprávne pochopia, že liek navodí erekciu samovoľne. Pacientov je teda nutné adekvátne informovať o podstate mechanizmu účinku PDE5i a upozorniť, že liek nebude bez sexuálnej stimulácie účinkovať. Na správne posúdenie účinku lieku je nutné jeho opakované užitie v maximálnej tolerovanej dávke.
Absolútnou kontraindikáciou liečby PDE5i je užívanie akejkoľvek formy organických nitrátov (nitroglycerín, izosorbid mononitrát, izosorbid dinitrát). Ich spoločné užitie by viedlo k akumulácii cGMP a nekontrolovanému poklesu krvného tlaku. Ak sa u pacienta, ktorý užil PDE5i vyskytnú bolesti na hrudi, je nutné s podaním nitroglycerínu počkať. Pri sildenafile sa odporúča nitroglycerín podať najskôr o 24 hodín po jeho užití, pri tadalafile 48 hodín a pri avanafile 12 hodín po užití. Pokles krvného tlaku môže vyvolať i užitie PDE5i súčasne s inými nosičmi oxidu dusnatého, využívanými na liečbu anginóznych bolestí, alebo s rekreačne užívaným amylnitritom (poppers).
U pacientov s nedostatočným efektom PDE5i alebo obťažujúcimi nežiaducimi účinkami počas ich užívania, sa môže ako alternatíva indikovať intrauretrálna aplikácia prostaglandínového gélu. Je dostupný v predplnených striekačkách s 300 μg alprostadilu v 100 mg gélu. Ten sa pred pohlavným stykom aplikuje do ústia močovej trubice. Podľa inštrukcií výrobcu by sa mala kvapka gélu stlačením piestu aplikovať do močovej trubice. Avšak pri tomto spôsobe aplikácie väčšina gélu vytečie mimo uretru a efekt nie je dostačujúci. S pacientom je preto vhodné nacvičiť aplikáciu ambulantne tak, aby si dokázal gél zaviesť do uretry rovnako ako pri aplikácii gélu pred katetrizáciou. Nástup účinku možno očakávať do 5 – 30 minút a môže pretrvávať 1 – 2 hodiny. Výrobcom je odporučená aplikácia maximálne 2 – 3 × týždenne a nie častejšie než 1× za 24 hodín. Na rozdiel od PDE5i nie je stimulácia penisu po aplikácii nutná, efekt je však po stimulácii lepší. Pri pohlavnom styku je vhodné použiť kondóm z dôvodu možného rizika prenosu preparátu na partnerku či partnera. Odpoveď na liečbu je veľmi individuálna. V porovnaní s placebom bolo u prípravku v štúdii preukázané signifikantné zlepšenie sexuálnej funkcie. Niektorí pacienti udávajú nedostatočný efekt liečby, alebo sa sťažujú na nežiaduce účinky, ako je začervenanie penisu a pálenie v uretre. Tieto ťažkosti väčšinou spontánne odznejú do 2 hodín. Liečba je pacientami dobre tolerovaná. Kontraindikáciou podania tohoto lieku je anamnéza hypotenzie, ortostatickej synkopy či recentný infarkt myokardu. Liek by sa nemal podávať pacientom s predispozíciou k rozvoju priapizmu. U preparátu nie sú vzhľadom k nízkej koncentrácii prostaglandínu známe liekové interakcie.
Aplikácia rázovej vlny s nízkou intenzitou na toporivé telesá je v priebehu poslednej dekády pomerne hojne propagovanou metódou liečby vaskulogénnej ED. Ako jediná terapeutická metóda totiž predstavuje kauzálnu liečbu vaskulogénnej dysfunkcie, a preto sa do nej vkladali veľké nádeje. Výsledky niekoľkých nezaslepených štúdií boli povzbudivé, avšak údaje z veľkých randomizovaných štúdií už tak presvedčivé nie sú. Problémom vyhodnotených výsledkov je hlavne obrovská heterogenita vstupných parametrov, ako typ generátora rázovej vlny (elektromagnetický, piezoelektrický, elektropneumatický), spôsob aplikácie rázovej vlny (fokusovaná, lineárna), parametre aplikácie (celková energia, počet rázov za sedenie, počet sedení). Bez ohľadu na tieto vstupné parametre však mnohé štúdie preukázali signifikantné zlepšenie IIEF (international index of erectile function) a EHS (erectionhardness scale) u pacientov so stredne závažnou vaskulogénnou ED. Uspokojivé zlepšenie erekcie sa v štúdiách pohybuje medzi 40 – 80 %. Z dostupných výsledkov sa aplikácia rázovej vlny javí taktiež ako vhodná metóda liečby u pacientov s nedostatočnou odpoveďou na PDE5i. Aplikácia rázovej vlny môže i u týchto pacientov zlepšiť erektilnú funkciu, alebo aspoň zlepšiť odpoveď na podanie PDE5i. Klinické zlepšenie možno očakávať 1 – 3 mesiace po ukončení liečby. Efekt liečby nie je trvalý a v priebehu rokov dochádza opäť k zhoršeniu erektilnej funkcie. Pozitívny účinok liečby možno u pacientov pozorovať do piatich rokov od jej ukončenia.
Intrakavernózna aplikácia prostaglandínu je invazívna, ale veľmi efektívna liečba. Úspešné navodenie rigidnej erekcie po aplikácii vazoaktívnej látky do kavernózneho telesa je podľa literatúry až 85 %. Liečba nie je dostatočne efektívna u pacientov s venogénnou ED. Na lepší efekt u tejto skupiny pacientov možno aplikáciu prostaglandínu kombinovať s konstrikčným krúžkom. Vzhľadom k tomu, že sa jedná o invazívnu liečbu, je nutné pacienta edukovať o správnej aplikácii, dávkovaní, príprave (riedení) a uchovávaní liečiva. Dávka nutná k navodeniu erekcie sa pohybuje okolo 5 – 20 ug. Pri riedení alprostadilu 10 ug/ml to predstavuje aplikáciu 0,5 – 2 ml roztoku. U pacientov s neurogénnou ED (po spinálnej lézii), u ktorých možno očakávať dobre fungujúci cievny systém, sa zahajuje liečba nízkou dávkou 2 – 5 ug. U pacientov s vaskulogénnou ED pri systémovej ateroskleróze je naopak k navodeniu erekcie potrebná vyššia dávka 10 – 20 ug. Liek si pacient aplikuje pomocou inzulínovej striekačky do kavernózneho telesa tak, aby nedošlo k poraneniu podkožných ciev, uretry a nervovo cievneho zväzku. Po aplikácii dochádza k navodeniu rigidnej erekcie v priebehu 5 –15 minút. Doba trvania erekcie závisí od aplikovanej dávky. Po aplikácii sa niekedy môže objaviť bolestivosť penisu. Jedná sa o vôbec najčastejší nežiaduci účinok. Bolestivosť udáva až 50 % pacientov. Nevyskytuje sa však po každej aplikácii, ale iba pri 11 % aplikácií. Priapizmus sa po aplikácii čistého prostaglandínu vyskytuje vzácne (1 %), prolongovaná erekcia sa však môže vyskytnúť v 5 % prípadov. Ďalšou z obťažujúcich komplikácií, ktoré sa môžu vyskytnúť, je fibróza tunica albuginea v mieste aplikácie a včasný rozvoj plastickej indurácie penisu. I napriek tomu, že sa jedná o veľmi efektívnu a bezpečnú liečbu, 41 – 68 % mužov ju preruší, a z toho väčšina už v priebehu prvých 2 – 3 mesiacov. Dôvodom prerušení je najčastejšie invazivita, strach z ihiel, nedostatočný efekt liečby, túžba po dlhodobom riešení.
Podtlakový erektor slúži k pasívnemu naplneniu kavernóznych telies krvou a konstrikčný krúžok aplikovaný na koreň penisu následne k udržaniu takto navodenej erekcie. Efekt liečby je veľmi dobrý, až 90 %. Spokojnosť pacientov s liečbou je však v jednotlivých štúdiách veľmi rozdielna – v rozmedzí 27 % až 90 %. V priebehu prvých dvoch rokov túto liečbu ukončí – 60 % pacientov. Väčšina z nich už v priebehu prvých troch mesiacov, väčšinou z dôvodu obťažujúcich nežiaducich účinkov. Patrí medzi ne bolestivosť penisu, nemožnosť ejakulácie, petechie, odreniny kože, nedostatočná citlivosť penisu. Použití podtlakového erektora je kontraindikované u pacientov s antikoagulačnou liečbou alebo poruchou zrážanlivosti krvi. Podtlakové erektory sú vhodné skôr pre starších pacientov s komorbiditami vylučujúcimi iný typ liečby a s nízkou frekvenciou styku.
Revaskularizačné operácie sú indikované iba u mladších pacientov po panvovom či perineálnom poranení. Liečba má dlhodobý efekt u 60 – 70 % pacientov. Lézia musí byť arteriograficky potvrdená. Kontraindikáciou je venookluzívna dysfunkcia, ktorá sa musí vylúčiť kavernózografiou.
Implantácia penilnej protézy je v súčasnosti poslednou voľbou v liečbe ED, po zlyhaní predchádzajúcich terapií alebo nespokojnosťou s liečbou či vákuovou pumpou. Úspešnosť liečby je relatívne vysoká. Existujú dve hlavné skupiny implantátov: semirigidný a inflatabilný. Semirigidné spočívajú v implantácii páru ohybných valcov, ktoré poskytujú rigiditu dostatočnú k pohlavnému styku. Pacient penis ohne do požadovaného stavu. Hlavnou nevýhodou je kozmetický efekt. Cenovo sú tieto implantáty najdostupnejšie. Inflatabilná protéza pozostáva z párovej penilnej časti a pumpičky s médiom na naplnenie valcov. Rezervoár s médiom je umiestnený pod brušnou fasciou a pumpička do mieška. Výhodou je prirodzenejší priebeh erekcie a dobrý kozmetický efekt. Životnosť moderných protéz je i viac než 10 rokov a infekčné komplikácie sa vyskytujú v 1 – 3 %.
Aplikácia krvnej plazmy bohatej na krvné doštičky do kavernózneho telesa, ktorá sa získava centrifugáciou pacientovej krvi s extrakciou plazmy s 3 – 7 násobnou koncentráciou krvných doštičiek v porovnaní s plnou krvou. Očakávaný regeneračný efekt by sa mal dostaviť v dôsledku pôsobenia niekoľkých rastových faktorov VEGF, EGF, IGF‑1, PDGF a FGF. Tieto faktory by mali stimulovať angiogenézu a vychytávanie kmeňových buniek. Efekt liečby sa popisuje v niekoľkých retrospektívnych i prospektívnych štúdiách so sľubnými výsledkami. Jedná sa však naďalej iba o experimentálnu metódu.
Aplikácia botulinumtoxínu do kavernózneho telesa – predbežné výsledky experimentálnych klinických štúdií preukázali signifikantné zlepšenie IIEF i EHS po aplikácii 50 a 100 jednotiek onabotulínum toxínu‑A v porovnaní s placebom.
3. Nežiaduce účinky
Nakoľko PDE nie je obmedzená iba na penis, ale môže sa zistiť i v iných tkanivách, môžu sa objaviť nežiaduce účinky ako nazálna kongescia, dyspepsia, bolesť hlavy, sčervenanie tváre a hrudníka a hnačka. Po zavedení sildenafilu do klinickej praxe sa objavilo viacero hlásení o jeho účinkoch na kardiovaskulárny systém. Podľa súčasných poznatkov u pacientov s ischemickou chorobou srdca sildenafil mierne znižuje systémový krvný tlak, mierne zvyšuje koronárnu rezervu a neovplyvňuje minútový srdcový výdaj a hodnoty tlaku v pravej predsieni.
Postupne pribúda údajov o priaznivých účinkoch sildenafilu na pľúcnu cirkuláciu u pacientov s primárnou i sekundárnou pľúcnou hypertenziou. Placebom kontrolované štúdie preukázali bezpečnosť podávania sildenafilu u pacientov so stabilnou ischemickou chorobou srdca a so stabilným chronickým srdcovým zlyhaním (u pacientov s triedami NYHA II–III). Sildenafil sa preto z kardiovaskulárneho hľadiska považuje za bezpečný liek. Potrebná je však individuálna opatrnosť vzhľadom k preukázateľnej tendencii sildenafilu významne zvyšovať sympatickú nervovú aktivitu. Ako u všetkých PDE5i je i u sildenafilu absolútnou kontraindikáciou užívanie nitrátov a niektoré, avšak nie všetky, úmrtia spojené s užívaním sildenafilu sú pripisované súčasnému užívaniu nitrátov.
Súčasné odporučenia Európskej urologickej asociácie (EAU) pre diagnostiku a liečbu mužov s ED boli upravené zo skôr publikovaných odporučení z konferencie Princeton Consensus o sexuálnej dysfunkcii a kardiálnom riziku. Konferencia Princeton Consensus sa venovala optimalizácii sexuálnych funkcií a zachovaniu kardiovaskulárneho zdravia. V súlade s tým možno pacientov s ED rozdeliť do troch kategórií kardiovaskulárneho rizika, ktoré možno použiť ako základ pre liečebný algoritmus na zahájenie alebo obnovenie sexuálnej aktivity. Je taktiež možné, aby lekár odhadol riziko sexuálnej aktivity u väčšiny pacientov z ich úrovne tolerancie záťaže, ktorú možno určiť pri odbere pacientovej anamnézy. Vysoko rizikoví pacienti majú kardiálny stav, ktorý je dostatočne závažný i pre sexuálnu aktivitu, aby niesol významné riziko. Väčšina vysoko rizikových pacientov má stredne ťažké až ťažké symptomatické ochorenie srdca. Vysoko rizikoví jedinci by sa mali odosielať na vyšetrenie srdca a následnú liečbu. Sexuálna aktivita by sa mala zastaviť, kým sa pacientov kardiálny stav nestabilizuje liečbou alebo kým kardiológ alebo internista nerozhodne, že je bezpečné vrátiť sa k sexuálnej aktivite. Výsledky klinických štúdií pre všetky dostupné PDE5i a postmarketingové údaje sildenafilu, tadalafilu a vardenafilu nepreukázali zvýšenie výskytu infarktu myokardu u pacientov užívajúcich PDE5i v rámci otvorených štúdií ani v porovnaní s očakávaným výskytom vo vekom zhodnej mužskej populácii. Žiadny z PDE5i nemá nepriaznivý vplyv na celkovú dobu záťaže alebo dobu do ischémie počas záťažového testovania u mužov so stabilnou angínou pectoris. Pravidelné každodenné užívanie alebo užívanie na vyžiadanie je dobre tolerované s podobným bezpečnostným profilom. Absolútnou kontraindikáciou PDE5i je použitie akejkoľvek formy organického nitrátu (glycerol-trinitrát, isosorbidmononitrát a isosorbiddinitrát). Taktiež donorov NO, ako iných nitrátových prípravkov používaných na liečbu anginy pectoris, rovnako ako amylnitritu (napr. „poppers“ – chemická látka využívajúca sa ako afrodiziakum), ktorá sa príležitostne zneužíva. Vedú k akumulácii cGMP a nepredvídateľným poklesom krvného tlaku a symptómom hypotenzie. Trvanie interakcie medzi organickými dusičnanmi a PDE5i závisí na použitom PDE5i a dusičnanoch.
- Alfalytiká + PDE5i
V kontexte častého výskytu ED u mužov s LUTS je potrebné spomenúť bezpečnosť súčasného užívania alfalytík s PDE5i. Je zrejmé, že obe liekové skupiny vyvolávajú vazodilatáciu a pri ich súčasnom podaní sa môže tento účinok potenciovať. Dostupné dáta však ukazujú, že ani ich súčasné užitie nezvyšuje riziko nežiaducich účinkov spôsobených hypotenziou. Riziko možných nežiaducich účinkov spojených s poklesom tlaku možno minimalizovať uprednostnením uroselektívneho alfalytika (tamsulosin, silodosin) a redukciou počiatočnej dávky PDE5i. Súčasné užívanie PDE5i s antihypertenzívami môže byť rovnako spojené s malým aditívnym poklesom tlaku, ktorý nebýva významný.
Vysoká selektivita voči PDE5i je vysvetlením priaznivého bezpečnostného profilu avanafilu. Veľmi časté nežiaduce účinky podľa SmPC, teda také, ktoré by sa prejavili u každého desiateho pacienta či častejšie, neboli rovnako ako pri tadalafile pozorované. Medzi časté nežiaduce účinky patrí klasická triáda – bolesť hlavy, začervenanie a opuch nosnej sliznice, ktorá je na rozdiel od avanafilu u väčšiny ostatných PDE5i doplnená ešte o dyspepsiu a myalgiu.
4. Interakcie
Všetky PDE5i sú substrátmi CYP3A4 a CYP3A5. Tieto cesty metabolizácie hrajú hlavnú úlohu a ovplyvnenie ich aktivity má vplyv na účinnosť a bezpečnosť podávania PDE5i. Popri tom sú PDE5i z veľmi malej časti metabolizované taktiež cestou CYP2C9, CYP2C19 alebo CYP2C8. Izoenzým cytochrómu P-450 CYP3A5 je polymorfný, t.j. vykazuje geneticky podmienenú odlišnú aktivitu. To sa u niektorých PDE5i klinicky prejavuje odchýlkami farmakokinetických vlastností, respektíve odlišnou účinnosťou. Napr. nositelia polymorfizmu CYP3A5*3/*3 (pomalí metabolizéri) majú trojnásobne vyššiu expozíciu a plazmatické koncentrácie vardenafilu, zatiaľ čo expozícia sildenafilu sa zvýšila iba 1,5 násobne.
Väčšina inhibítorov CYP3A4 pôsobí súčasne inhibične voči CYP3A5, rovnako ako väčšina induktorov má obdobný indukčný efekt i voči CYP3A5. Vzhľadom k tomu, že u všetkých PDE5i hrá rozhodujúcu úlohu metabolizácia cestou CYP3A4 a CYP3A5, sú liekové interakcie PDE5i založené na mechanizme inhibície alebo indukcie týchto izoenzýmov klinicky najvýznamnejšie a taktiež najčastejšie. V prípade súbežného podávania liekových inhibítorov CYP3A dochádza k zvýšeniu expozície PDE5i, čo môže byť sprevádzané zvýšením výskytu nežiaducich účinkov, ako sú bolesti hlavy, závrate, hypotenzia, nazálna kongescia alebo poruchy videnia.
Zvýšenie plochy pod krivkou presahujúce 10 násobok je klinicky veľmi významné, 48 násobné zvýšenie plochy pod krivkou by malo byť signálom na prerušenie súbežného podávania príslušných liečiv. Naviac sa pri liekovej interakcii, vďaka inhibícii metabolizmu vardenafilu, predlžuje jeho biologický polčas z 2,6 hodín na 25,7 hodín. Nemôže byť preto prekvapivé, že súbežné podávanie vardenafilu s ritonavirom je kontraindikované. Avšak ďalšie silné inhibítory CYP3A sú pri súbežnom podávaní s vardenafilom kontraindikované až u pacientov starších než 75 rokov. U mladších pacientov sa preto odporúča opatrnosť a prípadné zníženie dávky.
V prípade súbežného podávania liekových induktorov CYP3A dochádza k zníženiu expozície PDE5i, čo môže byť sprevádzané znížením účinku, prípadne jeho stratou. Liekové interakcie, pri ktorých dochádza k zníženiu plochy pod krivkou pod 80 %, sa všeobecne považujú za klinicky vysoko významné a sprevádzané rizikom zlyhania terapie. Silné induktory CYP3A znižujú expozíciu všetkých PDE5i, avšak v prípade vardenafilu nebola zatiaľ taká štúdia realizovaná, sú k dispozícii výsledky štúdie založenej na podklade fyziologicky založeného farmakokinetického modelovania. Odporučenie držiteľov rozhodnutí o registrácii je v prípade súbežného podávania PDE5i a induktorov CYP3A dosť nejednoznačné. Iba v prípade avanafilu sa uvádza, že súčasné podávanie induktorov CYP3A sa neodporúča, nakoľko môže dôjsť k zníženiu účinnosti avanafilu. Ďalší držiteľ rozhodnutia o registrácii uvádza, že možno v prípade silných induktorov CYP3A očakávať zníženie plazmatických koncentrácií sildenafilu, avšak populačná farmakokinetická analýza nepreukázala žiadny účinok súbežnej liečby induktormi metabolizmu CYP3A (rifampicín, barbituráty). Držiteľ rozhodnutia o registrácii tadalafilu uvádza, že sa dá predpokladať, že znížená expozícia tadalafilu v dôsledku súbežného podávania rifampicínu zníži účinok tadalafilu, rozsah tohoto zníženia účinku nie je známy. Držiteľ rozhodnutia o registrácii vardenafilu sa k problematike súbežného podávania induktorov CYP3A vôbec nevyjadruje.
Pacientom užívajúcim induktory CYP3A sa môže stať, že budú pociťovať nižší účinok, prípadne sa účinok nemusí dostaviť vôbec. Nástup indukcie CYP3A je pozvoľný a trvá približne 7 dní. Indukcia pri pravidelnom podávaní induktoru dosahuje maximum zvyčajne do jedného týždňa. Odstránenie indukčného efektu sa označuje ako deindukcia a trvá všeobecne 3 týždne, avšak v prípade niektorých induktorov môže pretrvávať i podstatne dlhšie.
Všetky doteraz uvedené informácie sú dôležité na pochopenie účinku rastlinných prípravkov na PDE5i, nakoľko viaceré z týchto rastlinných liečiv sú inhibítormi alebo induktormi CYP3A, niektoré z nich dokonca i silné. Klinické štúdie popisujúce takéto liekové interakcie nie sú dostupné a je tak mnohokrát veľmi ťažké zistiť, či môže k liekovej interakcii dôjsť. Našťastie existuje iný citlivý substrát CYP3A, s ktorým sa často realizujú štúdie liekových interakcií, jedná sa o midazolam, ktorý bol EMA i FDA vybraný ako modelový substrát CYP3A. Zmeny farmakokinetických vlastností midazolamu pozorované pri diskutovaných liekových interakciách významne korelujú so zmenami PDE5i u tých liekových interakcií, ktoré boli skutočne realizované. Oprávnenosť takej aproximácie je teda plne na mieste, nakoľko vždy musí ísť o blaho pacienta a jeho zachovanie. Vcelku pádnym dôvodom je i skutočnosť, že žiadny doplnok stravy nepredstavuje nevyhnutnú alebo život zachraňujúcu liečbu.
Potravinové doplnky používané pri ED obsahujú často rastliny: kotvičník zemný (Tribulus terrestris), krpčiarka šípolistá (Epidemium saguttatum) alebo schizandra čínska (Schizandra chinensis). Kotvičník zemný je jednoročná rastlina z čeľade Zygophyllaceae (Jarmovcovité), ktorá sa pri erektilnej dysfunkcii používa zrejme už tisícročie. Rastlina obsahuje rôzne látky, ktorým dominujú saponíny, polyfenoly a alkaloidy. Liečivé účinky kotvičníka významne presahujú erektilnú dysfunkciu, pretože ich možno využiť i pri urolitiáze, diabete, niektorých kardiovaskulárnych ochoreniach a vzhľadom k antibakteriálnemu účinku i pri eradikácii Helicobacter pylori. Alkaloidy, ktoré kotvičník obsahuje (tribulusamid, tribulus terin, tribulusin, harmin alebo harman), patria in vitro k silným inhibítorom CYP3A4. Tieto alkaloidy inhibujú taktiež monoaminooxidázu (MAO) a môžu tak interagovať s antidepresívami. Kotvičník tak z hľadiska liekových interakcií môže predstavovať mierne riziko i pre pacientov užívajúcich PDE5i, nakoľko môže zvyšovať ich expozíciu. Taktiež polyfenoly obsiahnuté v kotvičníku (quercetin, kamferol a isorhametin) môžu ovplyvňovať aktivitu CYP3A, avšak v opačnom zmysle. Quercetin je induktor CYP3A, ktorý znižuje plochu pod krivkou midazolamu až o 39 %, a to v závislosti na genotype CYP3A5. Taktiež kamferol je induktor CYP3A, dokonca stredne silný, ktorý v cielených štúdiách môže znížiť plochu pod krivkou substrátu CYP3A nifedipínu i o viac než 50 %. Taktiež isorhametin pôsobí ako stredne silný induktor CYP3A. Úloha saponínov pri ovplyvnení osudu liečiv nie je doteraz známa. Možno však predpokladať, že súbežné užívanie kotvičníka zemného, alebo extraktov z neho vyrobených, povedie k urýchleniu metabolizácie PDE5i.
Krpčiarka šípolistá patrí do čeľade Berberidaceae (Dráčovité) a je to vytrvalá bylina, ktorá sa v rôznych kultivaroch pestuje taktiež ako okrasná rastlina. V tradičnej čínskej a japonskej medicíne sa používa na povzbudenie sexuálneho apetítu a na zvýšenie potencie. Krpčiarka obsahuje prenylhydrochinolóny nazývané sagittatozidy, ktoré sú inhibítory fosfodiesterázy typu 5 a majú tak v podstate rovnaký účinok ako PDE5i. Liekových interakcií krpčiarky sa ale zúčastňujú iné látky, hlavne polyfenoly, z nich najvyššie koncentrácie v rastline dosahuje ikariín a izorhametin. Nemôže preto prekvapiť, že súbežné podávanie extraktu z krpčiarky so substrátmi CYP3A vedie k zníženiu ich plochy pod krivkou, a tým i účinnosti. Krpčiarka, vzhľadom k svojmu najčastejšiemu využívaniu, bola testovaná v liekovej interakcii so sildenafilom. Štúdia síce nebola realizovaná u ľudí, ale in vivo sa preukázalo 47 % zníženie plochy pod krivkou a 39 % zníženie maximálnych plazmatických koncentrácií sidenafilu. Autori štúdie odporúčajú sa súbežnému podávaniu krpčiarky a sildenafilu vyhnúť.
Schizandra čínska patrí do čeľade Schisandraceae (Schizandrovité). V tradičnej čínskej medicíne patrí medzi veľmi významné liečivá. Jedná sa o vytrvalú rastlinu, ktorá veľmi dobre znáša mrazy a môže sa pestovať i v našich podmienkach. Schizandra patrí k tzv. adaptogénom, teda prírodným liečivám zvyšujúcim odolnosť organizmu pri záťaži. Semená bobúl obsahujú schizandríny, z hľadiska liekových interakcií je z nich najvýznamnejší deoxyschizandrín. Deoxyschizandrín je veľmi silný inhibítor CYP3A, ktorého podávanie v klinických štúdiách u zdravých dobrovoľníkov viedlo k zvýšeniu plochy pod krivkou substrátov CYP3A midazolamu o 120 %, sirolimu o 106 % alebo takrolimu o 227 %. Je veľmi pravdepodobné, že by súbežné podávanie schizandry čínskej mohlo zvýšiť plochu pod krivkou PDE5i. Doteraz vo všetkých štúdiách so substrátmi CYP3A sa táto vlastnosť konzistentne pozorovala. Pritom množstvo deoxyschizandrínu potrebné na vznik liekovej interakcie bolo pomerne nízke a činilo 11,25 mg. Pacient by sa mal upozorniť, že ak by pristúpil k experimentovaniu kombinovať rastlinné prípravky s PDE5i môže to mať nepredvídateľné dôsledky, v niektorých prípadoch môže dôjsť ku zvýšeniu účinku spojeného s možnosťou zvýšenia výskytu nežiaducich účinkov, v iných prípadoch spojené s možnosťou zníženia účinku až zlyhania terapie.
Pacient by sa mal poradiť v lekárni, či konkrétny rastlinný prípravok alebo výživový doplnok nemá s PDE5i klinicky významnú liekovú interakciu. Lekár by mal pacienta poučiť, že v niektorých prípadoch môže rastlinný prípravok alebo výživový doplnok vyvolať liekovú interakciu, v ktorej dôsledkom dôjde buď k zníženiu účinku, alebo naopak k jeho zvýšeniu, ktoré často býva sprevádzané nežiaducimi účinkami. Za obzvlášť rizikové možno považovať súčasné podávanie silných inhibítorov CYP3A rastlinného pôvodu pacientom užívajúcim avanafil, sildenafil alebo vardenafil. O závažnosti liekovej interakcie v takých prípadoch do značnej miery rozhoduje dávka podaného inhibítoru. Nie je náhoda, že niektorí držitelia rozhodnutí o registrácii odporúčajú sa vyhnúť konzumácii grapefruitov alebo pitiu grapefruitovej šťavy. Silné induktory síce vedú k zníženiu účinku alebo dokonca k jeho strate, avšak tieto dôsledky obvykle nemajú pre pacienta závažné negatívne zdravotné dopady. I tak je vhodné stredne silným a silným rastlinným induktorom CYP3A sa vyhýbať.
4.1 Farmakokinetické interakcie
Izoformou 3A4 cytochrómu P450 sa metabolizuje približne 55 % všetkých liečiv. Niektoré liečivá pôsobia ako inhibítory, a tým môžu zvýšiť hladinu IPDE5 a ich účinnosť. Naopak určité liečivá sú induktory a hladinu i účinnosť IPDE5 môžu znižovať.
Klinické štúdie preukázali, že erytromycín zvýšil u zdravých dobrovoľníkov maximálnu plazmatickú hladinu sildenafilu o 160 %. Podobné výsledky priniesli i práce realizované s klaritromycínom.
Súčasné podávanie inhibítora HIV proteázy – ritonaviru, ktorý je veľmi účinný inhibítor cytochrómu P450, v rovnovážnom stave (500 mg dvakrát denne) a sildenafilu (100 mg jednorazová dávka) viedlo k 300 % (4-násobnému) vzostupu Cmax sildenafilu a k 1000 % (11-násobnému) vzostupu AUC sildenafilu v plazme. Po uplynutí 24 hodín boli plazmatické koncentrácie sildenafilu ešte stále približne 200 ng/ml, v porovnaní s približne 5 ng/ml, ak bol sildenafil podaný samostatne.
Tieto údaje sú v súlade s výraznými účinkami ritonaviru na široké spektrum substrátov P450.
Predpokladá sa, že účinnejšie inhibítory CYP3A4, ako sú ketokonazol a itrakonazol, by mali ešte výraznejšie účinky. Christ a kol. (2004) popísali zvýšenie plazmatických hladín sildenafilu v dôsledku inhibície CYP3A4 trakrolimom. Odporúčajú začať s podávaní sildenafilu v dávke 25 mg.
Rifampicín, ktorý je induktorom CYP3A4, znížil hodnotu AUC tadalafilu o 88 % v porovnaní s hodnotami AUC po podaní samotného tadalafilu (10 mg). Predpokladá sa, že táto znížená expozícia zníži účinok tadalafilu, rozsah zníženia účinku nie je známy.
Iné induktory CYP3A4, ako fenobarbital, fenytoín a karbamazepín môžu taktiež znížiť plazmatické koncentrácie tadalafilu.
Nakoľko apomorfín sa primárne metabolizuje sulfatáciou a glukuronidáciou, nedá sa očakávať, že by látky, ktoré inhibujú alebo indukujú izoformy cytochrómu P450, ovplyvňovali jeho farmakokinetiku.
V klinickej štúdii u zdravých dobrovoľníkov viedlo podávanie ritonaviru (silný inhibítor CYP3A4) ku zvýšeniu expozície vardenafilu o pomerne ťažko predstaviteľných 4 810 % a biologický polčas vardenafilu predĺžil z 2,6 hodiny na približne 26 hodín. Vážny dôsledok tejto liekovej interakcie je dôvodom, prečo sa súbežné podávanie vardenafilu a inhibítorov retrovírusových proteáz (ritonavir) považuje za kontraindikované. Súbežné podávanie iného silného inhibítora CYP3A4 ketokonazolu viedlo ku zvýšeniu expozície vardenafilu o 894 %, podávaniu ketokonazolu sa preto treba vyvarovať a v prípade mužov starších ako 75 rokov je podávanie kontraindikované.
Podobný vplyv majú silné inhibítory CYP3A4 na expozíciu avanafilu a sildenafilu, iba tadalafil (ako menej citlivý substrát CYP3A4) vedie k miernejším dôsledkom liekovej interakcie so silnými inhibítormi CYP3A4. V klinickej štúdii u zdravých dobrovoľníkov viedlo podávanie ritonaviru ku zvýšeniu expozície tadalafilu o 124 %, ale iba k minimálnemu vplyvu na jeho plazmatické koncentrácie. Avšak bola popísaná kazuistika pacienta, ktorý od roku 1999 do 2003 užíval bez akýchkoľvek nežiaducich účinkov pre erektilnú dysfunkciu sildenafil v dávkach 100 mg, potom začal užívať tadalafil v dávkach 10 mg. Neužíval iné lieky a nemal žiadne nežiaduce účinky. V septembri 2003 mu bol pre rekurentnú onychomykózu predpísaný itrakonazol v dávkach 400 mg denne na sedem dní v mesiaci. Pacient už skôr užíval itrakonazol pri súčasnom užívaní sildenafilu bez nežiaducich účinkov. V prvom dni týždňa mesačnej terapie itrakonazolom pacient užil tadalafil; o niekoľko hodín sa vyskytol priapizmus trvajúci dlhšie než štyri hodiny. V novembri 2003, znovu pri týždni mesačnej terapie itrakonazolom, pacient znovu užil rovnakú dávku tadalafilu a opäť sa za podobne dlhú dobu vyskytol priapizmus podobne dlhého trvania; tentokrát naviac s bolestivými erekciami v nasledujúcich 72 hodinách. V ďalších siedmych mesiacoch pacient neužíval tadalafil a v priebehu terapie itrakonazolom u neho nedošlo k novému výskytu priapizmu, keď znovu začal užívať sildenafil.
Vzhľadom k tomu, že sú všetky inhibítory PDE5 substrátmi CYP3A4, je zrejmé, že ich expozíciu a účinok môžu znižovať silné induktory CYP3A4. Avšak také štúdie, s výnimkou tadalafilu, doteraz neboli realizované. V prípade tadalafilu viedlo súbežné podávanie rifampicínu (silný induktor CYP3A4) k zníženiu expozície tadalafilu o 88 %, teda k strate účinku. Preto výrobca tadalafilu uvádza, že súbežné podávanie silných induktorov CYP3A4 môže viesť k zníženiu účinku pri liečbe ED a v prípade terapie pľúcnej hypertenzie túto kombináciu neodporúča. Z pragmatických dôvodov sa realizovali štúdie, ktoré potvrdili liekovú interakciu medzi sildenafilom, tadalafilom a vardenafilom a stredne silným iduktorom CYP3A4 bosentanom. Bosentan sa totiž, rovnako ako uvedené inhibítory PDE5, používa v terapii pľúcnej hypertenzie, a preto bolo nutné poznať odpoveď na otázku, či bude táto súbežná terapia dostatočne účinná. Ukázalo sa, že súbežné podávanie bosentanu (teda stredne silného induktoru CYP3A4) znižuje expozíciu sildenafilu o 69 % alebo tadalafilu o 41 %.
Je nevyhnutné tiež uviesť, že pitie grapefruitovej šťavy alebo konzumácia grapefruitov môže zvýšiť expozíciu inhibítorom PDE5, nakoľko dochádza k inhibícii CYP3A4 a vyššie sme uviedli, že všetky inhibítory PDE5 sú substráty CYP3A4, súčasne ale môže dôjsť tiež k zníženiu ich expozície, pretože grapefruitová šťava je inhibítor OATP1A2 a sildenafil je preukázateľne substrátom OATP1A2 a je pomerne veľmi pravdepodobné, že substráty OATP1A2 môžu byť i ostatné PDE5i. Oba mechanizmy interakcií tak sú vo svojom dôsledku proti sebe. K dispozícii sú dáta iba pre sildenafil, ktorého expozíciu grapefruitová šťava zvyšuje iba o 23 %, teda klinicky nevýznamne. Avšak šťava z pomela expozíciu sildenafilu nezvyšuje, ale znižuje, a to o 40 %, čo už môže byť klinicky významné. Preto je dobré, aby sa pacienti vyhli pitiu grapefruitovej šťavy najmä vo väčšom množstve.
4.2 Farmakodynamické interakcie
Vazodilatačné účinky nitrátov sa pri súčasnom podávaní IPDE5 významne zosilňujú, čo vedie k závažným hemodynamickým dôsledkom a dokonca až k potenciálne fatálnym príhodám. Táto interakcia môže vzniknúť pri podávaní všetkých nitrátov a donorov NO (nitroglycerín, izosorbid dinitrát, izosorbid mononitrát, molsidomín).
Nutričné zdroje nitritov, nitrátov a L – arginínu významne neovplyvňujú cirkulujúcu hladinu NO, podobne ako anestetikum oxid dusný (rajský plyn). Riziko závažnej hypotenznej reakcie po podaní nitrátov je výrazné v priebehu 24 hodín po užití PDE5i. Avšak môže pretrvávať podstatne dlhšie v prípade organických ochorení (pečeň, žlčník), veku nad 65 rokov a taktiež v prípade vyššie uvedených farmakokinetických interakcií.
Súčasné užívanie nitrátov a PDE5i je absolútne kontraindikované a všetci pacienti by mali byť na toto riziko upozornení. Zo 130 úmrtí, zaznamenaných FDA v priebehu roka 1998, bolo 77 kardiovaskulárnych príhod, z ktorých 19 pacientov užívalo nitroglycerín alebo organické nitráty.
Podľa výsledkov klinickej štúdie, v ktorej 150 jednotlivcov užívalo po dobu 7 dní v rôznych časoch dennú dávku 20 mg tadalafilu a 0,4 mg sublingválneho nitroglycerínu bolo zistené, že interakcia pretrvávala po dobu dlhšiu ako 24 hodín, ale nebola už zaznamenaná po uplynutí 48 hodín od poslednej dávky tadalafilu.
Klinické štúdie, v ktorých sa sledovalo podanie PDE5i s kyselinou acetylsalicylovou a dipyridamolom, nedokázali klinicky významný vplyv na dĺžku krvácania. Sildenafil (50 mg) nepotencioval predĺženie času krvácania zapríčineného kyselinou acetylsalicylovou (150 mg). Interakcie s tiklopidínom a klopidogrelom sa doposiaľ detailne nepreskúmali.
Teoreticky by mohlo dôjsť v dôsledku inhibície PDE3 pri zvýšenej koncentrácii cGMP k zvýšeniu rizika hypotenzných alebo hemoragických príhod, i keď pravdepodobnosť sa zdá byť veľmi nízka. Doteraz nie sú žiadne údaje o interakcii sildenafilu s nešpecifickými inhibítormi fosfodiesterázy, ako sú teofylín alebo dipyridamol.
Pri podaní tadalafilu v dávke 10 mg spolu s teofylínom (neselektívny inhibítor fosfodiesterázy) sa v klinicko-farmakologickej štúdii nezistila žiadna farmakokinetická interakcia. Jediným farmakodynamickým účinkom bolo malé (3,5 úderov/ min) zrýchlenie tepu. Hoci bol tento účinok malý, a v štúdii nevykazoval klinickú významnosť, pri spoločnom podaní týchto liečiv by sa mal vziať do úvahy.
Samotný sildenafil znižuje v porovnaní s placebom systolický krvný tlak v priemere o 8 mmHg a diastolický v priemere o 5 mmHg. V doteraz ukončených klinických štúdiách, kde bol sildenafil podávaný pacientom liečeným tiazidmi, kľučkovými diuretikami, kálium šetriacimi diuretikami, ACE inhibítormi, blokátormi kalciových kanálov alebo alfa- a betalytikami, nebol pozorovaný žiadny nárast výskytu nežiaducich účinkov súvisiacich so zmenami krvného tlaku.
Na pokles krvného tlaku liečených hypertonikov po podaní PDE5i je však potrebné myslieť a upozorniť na to i pacientov. Vyššia pravdepodobnosť výraznejšieho poklesu krvného tlaku bude najmä pri kombinácii viacerých antihypertenzív a to predovšetkým pri užívaní blokátorov kalciových kanálov, ktoré inhibujú CYP3A4 (diltiazem, verapamil). V špecifickej interakčnej štúdii u pacientov s hypertenziou, ktorí súčasne užívali amplodipín so sildenafilom (100 mg), sa zaznamenalo ďalšie zníženie systolického tlaku krvi v ľahu o 8 mmHg. Zodpovedajúce ďalšie zníženie diastolického tlaku krvi v ľahu bolo o 7 mmHg. Toto ďalšie zníženie tlaku krvi malo rovnaký rozsah, ako keď sa sildenafil podával zdravým dobrovoľníkom samostatne.
Súčasné podanie sildenafilu pacientom užívajúcim alfablokátory môže viesť u niektorých pacientov k symptomatickej hypotenzii, najmä pri podaní vyšších dávok sildenafilu (> 25 mg). Najpravdepodobnejší čas jej výskytu je do 4 hodín po podaní sildenafilu. Súčasné podanie doxazosínu (4 a 8 mg denne) a tadalafilu (5 mg denná dávka a 20 mg ako jednorazová dávka) zvyšuje krvný tlak signifikantným znižovaním účinku tohto alfa-blokátora. Tento účinok trvá aspoň dvanásť hodín a môže byť symptomatický vrátane synkopy.
V dvoch interakčných štúdiách u zdravých normotenzných dobrovoľníkov po povinnej titrácii alfa-blokátorov, tamsulosínu alebo terazosínu, na vysoké dávky, bola u významného počtu jedincov po súčasnom podaní vardenafilu hlásená hypotenzia (v niektorých prípadoch symptomatická). U jedincov liečených terazosínom bola hypotenzia pozorovaná častejšie, keď sa vardenafil a terazosín podali súčasne, ako keď bolo ich podanie oddelené časovým intervalom 6 hodín.
Apomorfín by sa nemal podávať v kombinácii s ďalšími centrálne účinkujúcimi agonistami alebo antagonistami dopamínu vzhľadom na možnosť farmakodynamických interakcií. Nevykonali sa žiadne formálne interakčné štúdie s inými liečivami na liečbu erektilnej dysfunkcie, s antidepresívami, antikonvulzívami alebo inými látkami účinkujúcimi na CNS. Klinické skúsenosti však nenaznačujú ich interakcie.
Goldmeier a kol. (2002) pozorovali predĺženie erekcie u pacientov, ktorí užívali sildenafil súčasne s opioidnými analgetikami (najmä dihydrokodeín). Mechanizmus potenciálnej interakcie vysvetľujú zvýšením hladiny cGMP v periférnych nervových zakončeniach stimulovanej podávaním dihydrokodeínu. Autori odporúčajú upozorniť pacientov na túto skutočnosť, ktorá môže byť u niektorých dokonca vnímaná ako žiaduca.
Interakčné štúdie u dobrovoľníkov, ktorým bol podávaný alkohol spolu s apomorfínom poukazujú na to, že súčasná konzumácia alkoholu môže zvýšiť incidenciu a stupeň hypotenznej reakcie. Okrem toho alkohol môže znížiť sexuálnu výkonnosť.
Koncentrácia alkoholu (priemerná maximálna koncentrácia alkoholu v krvi 0,08 %) nebola ovplyvnená súčasným podaním tadalafilu (10 alebo 20 mg). Okrem toho neboli pozorované žiadne zmeny v koncentrácii tadalafilu po 3 hodinách po súbežnom užití s alkoholom. Pokiaľ bol tadalafil podaný s nižšou dávkou alkoholu (0,6 g/kg), hypotenzia nebola pozorovaná a výskyt závratov mal podobnú frekvenciu ako po alkohole samotnom. Tadalafil (10 mg) nezosilňoval vplyv alkoholu na kognitívne funkcie.
5. Poznámky pre klinickú prax
Pre zdravého muža sex nepredstavuje žiadne ohrozenie. Sexuálny akt predstavuje z fyziologického hľadiska miernu až strednú fyzickú záťaž, (výkon zodpovedá 130 W= 6 METs – metabolický ekvivalent – znamená, koľkokrát je vyšetrovaná osoba schopná zvýšiť svoju kľudovú spotrebu kyslíka pri záťaži), pri ktorej stúpa systolický krvný tlak a tepová frekvencia. Ak muž nedosiahne tohoto výkonu na bicyklovom ergometri, nemala by sa mu sexuálna aktivita odporúčať.
Existuje isté riziko navodenia srdcovej arytmie či vzniku srdcového infarktu, toto riziko je najväčšie do dvoch hodín po sexuálnej aktivite, je 2 – 3 × vyššie, ale nelíši sa výskyt u zdravých mužov a mužov liečiacich sa s ICHS. Riziko sa ruší pri pravidelnej telesnej aktivite 4 – 5 krát týždne pri záťaži 120 – 130 W, trvajúcej 60 minút.
Pohodlný životný štýl s prevažne so zdravým spôsobom života, malá fyzická aktivita a obezita mužov vedú k ich nízkej trénovanosti a zároveň nízkej odolnosti voči záťaži a stresu všeobecne. Preto je dôležité v rámci zásad zdravého životného štýlu viesť chorých k redukcii telesnej hmotnosti a dostatočnému pohybu i pravidelnej sexuálnej aktivite. Je známe, že u mužov s nútenou sexuálnou abstinenciou pri pokuse o obnovenie sexuálneho života zlyháva erektilná funkcia a sú kandidátmi na liečbu PDE5i.
Pred začatím akejkoľvek liečby erektilnej dysfunkcie má lekár zohľadniť kardiovaskulárny status pacienta, lebo sexuálna aktivita je spojená s istým stupňom kardiálneho rizika.
PDE5i majú vazodilatačné účinky, ktoré vedú k miernemu a prechodnému zníženiu tlaku krvi. Pred predpísaním PDE5i má lekár dôkladne zvážiť, či pacient netrpí takým ochorením, ktorého priebeh by mohli uvedené vazodilatačné účinky nepriaznivo ovplyvniť, najmä v kombinácii so sexuálnou aktivitou.
Inhibítory fosfodiesterázy typu 5 – sildenafil, vardenafil a tadalafil sú lieky prvej voľby na liečbu pacientov s erektilnou dysfunkciou. So stúpajúcou prevalenciou erektilnej dysfunkcie vo vyšších vekových skupinách mužov, je u nich taktiež vyššia pravdepodobnosť liekových intervencií rôznych ochorení.
Kontraindikáciou podávania PDE5i zostáva liečba nitrátmi (izosorbidmononitrát, izosorbiddinitrát, nitroglycerín) a donormi oxidu dusnatého (molsidomín a nitroprusid sodný).
Vardenafil sa neodporúča u pacientov liečených antiarytmikami typu 1A (prajmalium, detajmín) alebo typu 3 (sotalol, amiodaron). Žiadne ďalšie kontraindikácie nie sú uvedené pre tadalafil a sildenafil.
Na rozdiel od starších odporúčaní novšie štúdie odporúčajú iba opatrnosť ale nie kontraindikáciu pri súčasnom podávaní alfa – blokátorov.
Opatrnosť sa taktiež odporúča v prítomnosti viacerých inhibítorov CYP3A, ako sú azolové antimykotiká, inhibítory antiretrovírusových proteáz alebo makrolidové antibiotiká, nakoľko sildenafil, vardenafil a tadalafil sa metabolizujú hlavne cestou CYP3A4.
Priaznivou stránkou potenciálnych liekových interakcií je skutočnosť, že statíny a testosterón majú synergické účinky s inhibítormi PDE5 na sexuálnu aktivitu.
Neodporúča sa kombinovať viac prípravkov na podporu erektivity alebo prekračovať odporúčanú dávku kvôli existujúcemu riziku priapizmu. Trvalé bolestivé stoporenie môže byť dôsledkom podávania akéhokoľvek PDE5i. Pacienta je potrebné upozorniť, že pri trvaní priapizmu dlhšom ako 12 hodín ide o urgentný stav, ktorý môže trvalo poškodiť stav penisu a ktorý vyžaduje včasné urologické vyšetrenie.
V prípade sildenafilu výrobca uvádza, že pri súčasnom podávaní ketokonazolu, itrakonazolu, saquinaviru alebo erytromycínu, nesmie úvodná dávka sildenafilu prekročiť 25 mg. Veľkosť eventuálnych ďalších dávok sildenafilu sa upraví podľa individuálnej reakcie pacienta.
Pri súčasnom užívaní ritonaviru a sildenafilu by nemala dávka sildenafilu prekročiť 25 mg za 48 hodín.
V prípade súčasnej liečby ritonavirom a tadalafilom je potrebné podávať tadalafil v maximálnej dávke 10 mg 1 x za 72 hodín.
Liečba vardenafilom v kombinácii s indinavirom, ritonavirom, itrakonazolom alebo ketokonazolom je u osôb starších ako 75 rokov kontraindikovaná. U mladších osôb výrobca odporúča vyvarovať sa súčasnému podávaniu uvedených liečiv.
Úprava dávky vardenafilu môže byť potrebná, ak sa súčasne podávajú stredne silné inhibítory CYP 3A4, ako sú erytromycín a klaritromycín. Počas súčasného podávania vardenafilu s erytromycínom nesmie maximálna denná dávka vardenafilu prekročiť 5 mg. Pri súčasnom požití grapefruitového džúsu sa očakáva zvýšenie plazmatických koncentrácií vardenafilu. Tejto kombinácii sa má vyhnúť.
Arteriálna hypertenzia je hlavným rizikovým faktorom kardiovaskulárnych ochorení a postihuje až tretinu svetovej populácie, pričom prevalencia ED u hypertonikov je približne dvojnásobná v porovnaní s normotonikmi. Nutné je však dodať, že ED zostáva u hypertonikov často nediagnostikovaná a neliečená. Vplyv arteriálnej hypertenzie na erektilnú funkciu je dvojitý – erektilnú dysfunkciu môže spôsobovať nielen arteriálna hypertenzia ako jeden z rizikových faktorov, ale i lieky používané na jej liečbu, teda antihypertenzíva, sa môžu v rôznej miere podieľať na rozvoji ED.
ACE inhibítory a sartany (väčšinou sú indikované v prípade neznášanlivosti ACE inhibítorov) sú v súčasnosti liekmi prvej voľby na liečbu arteriálnej hypertenzie, a to v monoterapii, prípadne v kombinácii typicky s blokátormi kalciových kanálov či diuretikami. Opakovane sa preukázalo, že inhibítory RAAS, teda ACE inhibítory a sartany, majú všeobecne neutrálny (ACE inhibítory) či dokonca pozitívny (sartany) vplyv na erektilnú funkciu, čo je dané inhibíciou tvorby, respektíve pôsobenia angiotenzínu II v penilných artériách. Negatívny efekt angiotenzínu II na erektilnú funkciu sa demonštroval jeho intrakavernóznou aplikáciou psovi v animálnych štúdiách, kedy následne došlo k okamžitému ústupu erekcie, pričom po aplikácii losartanu sa erekcia okamžite obnovila. ACE inhibítory popri premene angiotenzínu I na angiotenzín II blokujú taktiež degradáciu bradykinínu, čo má na jednej strane za následok výskyt suchého dráždivého kašľa u vnímavých osôb (najčastejší dôvod na zmenu medikácie na sartany), na druhej strane hromadiaci sa bradykinín potenciuje tvorbu NO spôsobujúceho lokálnu vazodilatáciu, a tým možný pozitívny efekt na erektilnú funkciu. Z dlhodobého hľadiska užívanie ACE inhibítorov i sartanov má protektívny efekt, nakoľko bráni expozícii endotelu pôsobeniu angiotenzínu II, ktorý inak spôsobuje remodeláciu a proliferáciu kolagénových vlákien penilných artérií, a tým zhoršuje perfúziu kavernóznych telies.
Diuretiká znižujú krvný tlak jednak znížením intravaskulárneho objemu na podklade zvýšenej diurézy, jednak taktiež priamym vazodilatačným efektom na periférne cievy, pričom druhý mechanizmus sa uplatňuje v dlhodobom horizonte. Podľa toho, v ktorej časti nefrónu diuretiká pôsobia, ich rozdeľujeme na: kľučkové diuretiká (Henleho kľučka), tiazidové diuretiká (distálny tubulus) a kálium šetriace diuretiká (distálny tubulus a zberný kanálik).
Pre kľučkové diuretiká, najznámejším zástupcom je furosemid, neboli publikovaná dáta o ich vplyve na erektilnú funkciu v rámci terapie arteriálnej hypertenzie, pretože táto podskupina diuretík sa používa i v iných indikáciách (kardiálna insuficiencia, pľúcny edém), keď problematika erektilnej funkcie v danú chvíľu nie je prioritou. V terapii arteriálnej hypertenzie najpoužívanejším typom diuretík sú tiazidové diuretiká predpisované najčastejšie ako súčasť kombinovanej liečby. V posledných dekádach sa realizovali početné štúdie hodnotiace vplyv tiazidových diuretík na erektilnú funkciu. Napriek tomu, že mnohé zo štúdií vykazujú metodologické nedostatky, vyplýva z nich jasný negatívny efekt na erektilnú funkciu. Presný mechanizmus účinku nebol spoľahlivo popísaný, nakoľko samotná hypotenzia, hypokalémia a hypomagnezémia, ku ktorým počas terapie tiazidmi dochádza, nie sú príčinou ED. Spironolaktón dosahuje svoj antimineralokortikoidný účinok, a tým zníženie vylučovania draslíku močom (jedná sa teda o kálium šetriace diuretikum) inhibíciou aldosterónového receptora. Okrem tejto interakcie dochádza taktiež k neselektívnej inhibícii pôsobenia testosterónu i jeho potentnejšieho metabolitu dihydrotestosterónu na androgénny receptor, čo je príčinou antiandrogénneho (a do určitej miery i estrogénneho) účinku spironolaktónu. Antiandrogénny účinok spironolaktónu je naviac potenciovaný supresiou sekrécie gonadotropínu LH a FSH, a tým i samotnej syntézy androgénov. Terapeuticky sa spironolaktón okrem liečby arteriálnej hypertenzie teda používa tiež v liečbe hyperandrogénnych stavov (akné, hirsutizmus, androgénna alopécia, predčasná puberta). Nie je teda prekvapením, že okrem erektilnej dysfunkcie sa môžu vyskytnúť i vedľajšie účinky terapie v podobe gynekomastie či straty libida. Novším zástupcom kálium šetriacich diuretík je selektívne pôsobiaci eplerenón, ktorý už androgénny receptor neovplyvňuje.
Ďalšou farmakologickou skupinou používanou v terapii arteriálnej hypertenzie sú blokátory kalciových kanálov. Dáta o vplyve dihydropyridínových (amlodipín, nifedipín) a non-dihydropyridínových (diltiazem, verapamil) blokátorov kalciových kanálov na erektilnú funkciu nie sú presvedčivé. Rovnako ako u ostatných periférnych vazodilatancií sa predpokladá skôr neutrálny až slabo pozitívny efekt.
Lieky s centrálnym (prípadne centrálnym a periférnym) účinkom sú heterogénnou skupinou antihypertenzív, ktorých použitie s ohľadom na mierne sedatívny účinok je výhodné v kombinačnej terapii u pacientov so psychickou tenziou a anxietou. Vyšší sedatívny účinok sa popisuje u starších preparátov s centrálnym (α-metyldopa, klonidín) a centrálne i periférne (urapidil) α2-adrenergným pôsobením než u novších agonistov imidazolínových receptorov (moxonidín, rilmenidín). Údaje o vplyve uvedených preparátov na erektilnú funkciu nie sú dostatočné, ale všeobecne sa usudzuje, že ich vplyv je negatívny. U klonidínu sa síce v jednej štúdii popisoval neutrálny vplyv, ale výsledky boli inými autormi následne spochybnené. V prípade α-metyldopy sa naviac predpokladá, že zvyšuje hladinu prolaktínu, a tým spôsobuje ED a zníženie libida.
Betablokátory sú heterogénnou skupinou s rozdielnymi účinkami jednotlivých liečiv danými ich kardioselektivitou (afinita k β1-receptorom) a prípadnou vnútornou sympatomimetickou aktivitou (ISA – Intrinsic Sympatomimetic Activity). V terapii arteriálnej hypertenzie sa používajú typicky v kombinácii s ACE inhibítormi/sartanmi – aditívny antihypertenzný účinok betablokátorov síce nie je výrazný, ale kombinácia je výhodná u pacientov s chronickou ICHS či chronickým srdcovým zlyhaním. Okrem liečby arteriálnej hypertenzie sa betablokátory indikujú i v liečbe arytmií. Opakovane sa preukázal negatívny účinok betablokátorov na erektilnú funkciu s tým, že sa zrejme uplatňuje viac mechanizmov – jednak sa predpokladá priamy vplyv betablokátorov na hladké svalové bunky penilných artérií spôsobujúci netlmenú α-adrenergnú stimuláciu vedúcu k vazokonstrikcii, jednak schopnosť niektorých betablokátorov (metoprolol, pindolol, atenolol, propranolol) tlmiť sekréciu testosterónu a FSH. Menej výrazné vedľajšie účinky možno predpokladať u kardioselektívnych liečiv a u liečiv, u ktorých prevažuje lokálny vazodilatačný efekt (nebivolol, karvedilol, labetalol, celiprolol). Jasne preukázateľný pozitívny efekt na erektilnú funkciu bol dokumentovaný iba u nebivololu, u ktorých sa okrem lokálne vazodilatačného účinku predpokladá i stimulácia lokálnej produkcie NO.
V liečbe arteriálnej hypertenzie sa alfablokátory používajú v obmedzenom spektre indikácií – predovšetkým na zaistenia pacientov s feochromocytómom pred adrenalektómiou. O mnoho častejšie sa alfablokátory nasadzujú na liečbu benígnej hyperplázie prostaty. Nakoľko sa jedná zrejme o najpredpisovanejšiu chronickú medikáciu v urologických ambulanciách, nežiaduce účinky alfablokátorov by mali byť známe každému urológovi. Iste stojí za pripomenutie, že s rastúcou uroselektivitou (afinita k α1A-receptorom výrazne vyššia než k α1B- -receptorom) alfablokátorov (tamsulozín, silodosin) síce klesá výskyt ortostatickej hypotenzie, ale rastie výskyt sexuálnej dysfunkcie, menovite retrográdnej ejakulácie (podľa novších poznatkov sa však skôr jedná o anejakuláciu). S ohľadom na mechanizmus účinku možno u alfablokátorov očakávať zlepšenie plnenia kavernóznych telies a teda pozitívny efekt na erektilnú funkciu, z klinickej skúsenosti vieme, že ED býva občas pacientami udávaná (taktiež je uvedená v SmPC ako možný nežiaduci účinok). V prípade výskytu ED pri terapii alfablokátormi nasadenými v rámci liečby benígnej hyperplázie prostaty sa ako výhodnejšia než kombinácia so sildenafilom javí nasadenie tadalafilu 5 mg denne, kde je urodynamický efekt porovnateľný s tamsulozínom.
Úloha lekárnika je v prevencii i liečbe ED významná. Do istej miery je ochota muža trpiaceho ED zveriť sa lekárnikovi, resp. lekárničke, inhibovaná feminizáciou lekárenstva. Napriek tomu je v možnostiach lekárnika prispieť k včasnej diagnostike ED a zvýšeniu efektivity jej liečby. Z pozície farmaceuta sa môže taktiež prispieť k prevencii i liečbe ED vhodnou edukáciou pacienta na základe princípu maximalizácie účinku a minimalizácie rizík farmakoterapie. Pacienta je nutné zodpovedajúcim spôsobom poučiť o spôsobe aplikácie liečiv indikovaných v terapii ED a ich prípadných rizikách, a súčasne by sa malo pátrať po liečivách, ktoré môžu k rozvoju ED významne prispievať. Nemožno opomenúť ani skutočnosť kontraindikácia jednej z metód prvej línie modernej terapie ED – použitie podtlakových prístrojov a konstrikčných krúžkov, ku ktorým patrí okrem porúch krvnej zrážanlivosti i antikoagulačná terapia. Okrem liekového poradenstva je to napríklad i odvykanie od fajčenia, podpora znižovania hmotnosti či skríning diabetu a kardiovaskulárnych chorôb, kde sa farmaceut môže kvalifikovane a efektívne zapojiť do prevencie i liečby nielen pacientov s ED. Lekárnik by mal mužom prinášať racionálny pohľad na prevenciu i terapiu ED.
6. Záver
Erektilná dysfunkcia, ktorú charakterizuje vysoká prevalencia a progresívny priebeh, znižuje kvalitu života muža a aj jeho sexuálnej partnerky. Jestvuje dostatok poznatkov na to, aby sme erektilnú dysfunkciu považovali u väčšiny pacientov za znak genitálnovaskulárnej choroby. Erektilná dysfunkcia môže byť považovaná za klinickú manifestáciu cievnej choroby penisu (genitálnovaskulárnu artériovú chorobu muža) podobne, ako je angína pektoris typickou manifestáciou cievnej choroby srdca (kardiovaskulárnej artériovej ischemickej choroby). Niekoľko štúdií potvrdilo predpoklad, že symptómy erektilnej dysfunkcie predchádzajú vznik stenokardií u 60 – 95 % pacientov s kardiovaskulárnou chorobou v intervale 2 – 3 rokov a obdobne u pacientov aj so všetkými ďalšími orgánovo – vaskulárnymi chorobami. Cievne choroby patria medzi najrozšírenejšie, najzávažnejšie a najpálčivejšie nielen fundamentálne zdravotnícke, ale aj ekonomické a sociálne problémy takmer všetkých krajín súčasného sveta. Zapríčiňujú vysokú morbiditu spojenú so zníženou kvalitou života, s dlhotrvajúcou pracovnou neschopnosťou, invalidizáciou a asi polovicu zo všetkých úmrtí populácie, čo je 2 krát viac ako na druhú najčastejšiu príčinu mortality – zhubné nádorové choroby. Možno preto oprávnene hovoriť o angiopandémii tretieho milénia. Na tejto nepriaznivej epidemiologickej situácii sa podstatnou mierou podieľajú organické choroby artérií, predovšetkým ateroskleróza, ktorá ale nie je jedinou obliterujúcou cievnou chorobou. Väčšina organických artériových chorôb patrí medzi systémové, generalizované cievne choroby, takže genitálnovaskulárna artériová choroba je len výnimočne samostatne sa vyskytujúcim ochorením, väčšinou sa súčasne vyskytujú aj iné orgánovovaskulárne artériové choroby a je prediktorom najmä srdcovocievnych, mozgovocievnych, končatinovocievnych, obličkovocievnych, ale aj ďalších orgánovovaskulárnych chorôb. Základným predpokladom kauzálnej racionálnej liečby je včasná a správna klinická, etiologická, anatomická a patofyziologická diagnóza genitálnovaskulárnej artériovej choroby. Treba prelomiť všetky doterajšie bariéry efektívneho manažmentu. Hlavným cieľom nie je len zlepšenie kvality života, ale predovšetkým redukcia orgánovovaskulárnej morbidity a mortality. Lekári by sa vyhľadávaniu pacientov s erektilnou dysfunkciou mali systematicky venovať hlavne u pacientov s vaskulárnymi rizikovými faktormi.
Erektilná dysfunkcia patrí medzi poruchy, ktoré významne znižujú kvalitu života pacienta. Presun k naozaj účinnej liečbe priniesla až farmakoterapia konca minulého storočia – teda PDE5i. V súčasnosti možno dosiahnuť uspokojivého účinku, a teda i naplneného sexuálneho života pacienta vo viac než 95 % prípadov. Primárnym cieľom takej liečby zostáva nielen poruchu erekcie riešiť pomocou dostupných moderných postupov, ale rozpoznať možné riziká kardiovaskulárnych či metabolických ochorení a v spolupráci s ostatnými špecialistami riešiť problematiku erektilnej dysfunkcie komplexne. Ďalšie sledovanie pacienta je dôležité na posúdenie účinnosti a bezpečnosti indikovanej liečby. Je taktiež nevyhnutné posúdiť spokojnosť pacienta, pretože úspešná liečba ED presahuje nad rámec účinnosti a bezpečnosti. Lekári si musia byť vedomí toho, že neexistuje jediná liečba, ktorá by vyhovovala všetkým pacientom alebo všetkým situáciám.
V súčasnosti máme k dispozícii pestrú paletu terapeutických prístupov k liečbe ED, v ktorej účinnosťou dominuje hlavne liečba PDE5i. Doplnky výživy môžu podporiť sexuálnu aktivitu mužov, avšak účinnú liečbu ED neprinášajú. Opomenúť nemožno ani význam psychoterapie u niektorých skupín mužov s týmto ochorením. Z klinických skúseností vyplýva, že počiatočná komunikácia medzi pacientom a lekárom v oblasti sexuálnej dysfunkcie, vrátane ED, môže byť spočiatku neľahká. Muž s erektilnou dysfunkciou dúfa, že sa lekár opýta, a lekár verí, že sa mu muž s erektilnou dysfunkciou s týmto problémom zdôverí a požiada ho o pomoc. Je preto na mieste cielene a vhodným spôsobom pátrať po prítomnosti ED, nielen u rizikových pacientov, a nielen v ordinácii lekára. Svoju významnú úlohu, hlavne v podpore včasnej diagnostiky ochorenia, minimalizácii rizikových faktorov a eliminácii rizík spojených s farmakoterapiou, môže zohrávať i lekárnik.
Literatúra
ALHATHAL N., ELSHAL A.M., CARRIER S.: Synergetic effect of testosterone and phophodiesterase-5 inhibitors in hypogonadal men with erectile dysfunction: A systematic review. Canadian Urological Association Journal, 6, 2016, 269 – 274.
ANGULO J.C. et al.: Efficacy of low-intensity shock wave therapy for erectile dysfunction: A systematic review and meta- -analysis. Actas Urológicas Espanolas, 8, 2017, 479 – 490. L
BITTNER L.: Avanafil – nový inhibitor fosfodiesterázy pro léčbu erektilní dysfunkce v klinické praxi. Čím se liší od zavedených molekul? Urol. praxi, 4, 2014, 170 – 172.
BORRELLI F. et al.: Herbal Dietary Supplements for Erectile Dysfunction: A Systematic Review and Meta-Analysis. Drugs, 6, 2018, 643 – 673.
BROCK G. et al.: Efficacy of continuous dosing of tadalafil once daily vs tadalafil on demand in clinical subgroups of men with erectile dysfunction: a descriptive comparison using the integrated tadalafil databases. J Sex Med, 5, 2016, 860 – 875.
BRODY S., WEISS P.: Erectile dysfunction and premature ejaculation: interrelationships and psychosexual factors. J Sex Med, 2, 2015, 398 – 404.
BURNS P. R. et al.: Treatment satisfaction of men and partners following switch from on-demand phosphodiesterase type 5 inhibitor therapy to tadalafil 5 mg once daily. J Sex Med, 3, 2015, 720 – 727.
CALODERO A. E. et. al.: The use of nutraceuticals in male sexual and reproductive disturbances: position statement from the Italian Society. Journal of Endocrinological Investigation, 40, 2017, 1389 – 1397.
CAMPBELL U. B. et al.: Acute nonarteritic an terior ischemic optic neuropathy and exposure to phosphodiesterase type 5 inhibitors. J Sex Med, 1, 2015, 139 – 151.
CAPOGROSSO P. et al.: Time of onset of vardenafil orodispersible tablet in a real-life setting – looking beyond randomized clinical trials. Expert Rev Clin Pharmacol, 10, 2017, 339.
CAPOGROSSO P. et al.: Low‑intensity shock wave therapy in sexual medicine‑clinical recommendations from the european society of sexual medicine (ESSM). J Sex Med, 10, 2019, 1490 – 1505. CHOI H. et al.: Comparison of the efficacy and safety of 5-mg once-daily versus 5-mg alternate-day tadalafil in men with erectile dysfunction and lower urinary tract symptoms. Int J Impot Res, 1, 2015, 33 – 37.
CHUNG E., CARTMILL R.: Evaluation of long‑term clinical outcomes and patient satisfaction rate following low intensity shock wave therapy in men with erectile dysfunction: a minimum 5‑year follow‑up on a prospective open‑label single‑arm clinical study. Sex Med., 4, 2021, 100384.
CHRYSANT S. G.: Antihypertensive therapy causes erectile dysfunction. Curr Opin Cardiol, 4, 2015, 383 – 390.
CIFTICI H. et al.: Assessment of mean platelet volume in men with vasculogenic and nonvasculogenic erectile dysfunction. Int J Impot Res, 1, 2015, 38 – 40.
CLAVELL-HERNÁNDEZ J., WANG R.: PDE-5 inhibitors should be used post radical prostatectomy as erection function rehabilitation? Opinion: No. International Brazilian Journal of Urology: official journal of the Brazilian Society of Urology, 3, 2017, 390 – 393. CORONA G. et al.: The safety and efficacy of Avanafil, a new 2 generation PDE5i: comprehensive review and meta-analysis. Expert Opinion on Drug Safety, 15, 2016, 237.
CUI Y. S. Et al.: Avanafil for male erectile dysfunction: a systematic review and meta-analysis. Asian J Androl, 16, 2014, 472 – 477. ČAPKA D.: Současné trendy ve farmakoterapii erektilní dysfunkce. Klin Farmakol Farm, 1, 2023, 5 – 9.
ČECHOVÁ M.: Terapie symptomů dolních cest močových a erektilní dysfunkce. Prakt. Lékáren, 4, 2022, 214 – 218.
EL‑SHAER W. et al.: Intra‑cavernous injection of BOTOX® (50 and 100 Units) for treatment of vasculogenic erectile dysfunction: Randomized controlled trial. Andrology, 4, 2021, 1166 – 1175.
FAN J. et al.: Erectile dysfunction in type-2 diabetes mellitus patients: predictors of early detection and treatment. Urol Int, 11 – 12, 2021, 986 − 992.
GANDAGLIA G. et al.: A systematic review of the association between erectile dysfunction and cardiovascular disease. Eur Urol, 5, 2014, 968 – 978.
GAVORNÍK P. a kol.: Erektilná dysfunkcia ako prvý znak systémových cievnych chorôb a orgánovovaskulárnych artériových ischemických chorôb. Odporúčania a výzva Angiologickej sekcie Slovenskej lekárskej komory (2015). Vnitř Lék, 7 – 8, 2015, 660 – 669.
Gerbild H, Larsen CM, Graugaard C, Areskoug, Josefsson K. Physical Activity to Improve Erectile Function: A Systematic Review of Intervention Studies. Sex Med. 2018; 6(2): 75–89.
GOLDSTEIN I. et al.: Avanafil for the treatment of erectile dysfunction: a multicenter, randomized, double-blind study in men with diabetes mellitus. Mayo Clin Proc, 87, 2012, 843 – 852. GOLDSTEIN I. et al.: Efficacy and safety of sildenafil by age in men with erectile dysfunction. J Sex Med, 13, 2016, 852.
GRANT T. M. et al. Effect of CYP3A4 inhibitor coadministration on the pharmacokinetics of avanafil, a new, potent, selective PDE-5 inhibitor. Clin Pharmacol Drug Dev, 4, 2012, 178.
GRATZKE C. et al.: Anatomy, physiology and patophysiology of erectile dysfunction. J Sex Med, 6, 2010, 445 – 475.
GULRU K., NURCAN Ş., DURDAGI T.: In silico design of novel hERG-neutral sildenafil-like PDE5 inhibitors. Journal of Biomolecular Structure and Dynamics, 13, 2016, 2830 – 2852.
GUO Y. et al.: Repeated administration of berberine inhibits cytochromes P450 in humans. Eur J Clin Pharmacol, 2, 2012, 213 – 217.
GUR S. et al.: Update on drug interactions with phosphodiesterase- 5 inhibitors prescribed as first-line therapy for patients with erectile dysfunction or pulmonary hypertension. Curr Drug Metab, 2, 2013, 265 – 269.
HRADEC T., ZÁMEČNÍK L.: Algoritmus konzervativní léčby erektilní dysfunkce. Ces Urol, 1, 2023, 17 – 28.
HUDEC S., et al.: Sexual activity and cardiovascular disease, erectile dysfunction as a predictor of ischemic heart disease. Cor et Vasa, 60, 2018, e296 – e305.
ISMAIL E. A., EL-SAKKA A. I.: Innovative trends and perspectives for erectile dysfunction treatment: A systematic review. Arab J Urol, 2, 2016, 84 – 93.
JETTER A. et al.: Effects of grapefruit juice on the pharma cokinetics of sildenafil. Clin Pharmacol Ther, 71, 2002, 21 – 29.
KALYVIANAKIS D. et al.: Low‑intensity shockwave therapy (LiST) for erectile dysfunction: a randomized clinical trial assessing the impact of energy flux density (EFD) and frequency of sessions. Int J Impot Res, 3, 2020; 3329 – 3337.
KITREY N. D. et al.: Penile low intensity shock wave treatment is able to shift PDE5i nonresponders to responders: a double ‑ blind, sham controlled study. J Urol, 5, 2016, 1550 –1555.
KU H. Y. et al.: The contributions of cytochromes P450 3A4 and 3A5 to the metabolism of the phosphodiesterase type 5 inhibitors sildenafil, udenafil, and vardenafil. Drug Metab Dispos, 6, 2008, 986 – 990.
LEE H. W. et al.: Ginseng for erectile dysfunction: A Cochrane systematic review. World J Mens Health, 2, 2022, 264 – 269.
LENSSEN R. et al.: Analysis of drug-related problems in three departments of a German University hospital. Int J Clin Pharm, 38, 2016, 119 – 126.
LI H., MATHEU M. P., Sun F.: Low-energy shock wave therapy ameliorates erectile dysfunction in a pelvic neurovascular injuries rat model. Translational Andrology and Urology, 5, 2016, 977 – 979.
LU Z., LIN G., REED-MALDONADO A.: Low-intensity extracorporeal shock wave treatment improves erectile function: a systematic review and meta-analysis. European Urology, 71, 2016, 223 – 233.
MAGULOVÁ L., BOŽEKOVÁ L., KRIŠKA M.: Interakcie liečiv v klinickej praxi. SAP, Bratislava, 2004, 333 s.
MUIRHEAD G. J. et al.: Pharmacokinetic interactions between sildenafil and saquinavir/ritonavir. Br J Clin Pharmacol, 2, 2000, 99 – 107. MUTASIM A et al.: The effects of pummelo juice on phar macokinetics of sildenafil in healthy adult male Jordanian volunteers. Eur J Clin Pharmacol, 66, 2010, 159 – 163.
NOVÁK J., VRABLÍK M.: Antihypertenziva a jejich vliv na erektilní funkci. Urol. Praxi, 4, 2021, 203 – 206. OUDELARR B. W. et al.: Concentrations of blood components in commercial platelet‑rich plasma separation systems: a review of the literature. Am J Sports Med, 2, 2019, 479 – 487.
PARK J.W., CHOI J. S.: Role of kaempferol to increase bioavailability and pharmacokinetics of nifedipine in rats. Chin J Nat Med, 9, 2019, 690 – 697.
PAO L. H. et al.: Herb-drug interaction of 50 Chinese herbal medicines on CYP3A4 activity in vitro and in vivo. Am J Chin Med, 40, 2012, 57 – 73.
PASTUSZAK A. W. et al.: Erectile dysfunction as a marker for cardiovascular disease diagnosis and intervention. J Sex Med, 4, 2015, 975 – 984.
PAUL G. A. et al.: Bosentan decreases the plasma concentration of sildenafil when coprescribed in pulmonary hypertension. Br J Clin Pharmacol, 60, 2005, 107 – 112.
POHANKA M., STÁRKA L.: Farmakoterapie erektilní dysfunkce inhibitory fosfodiesterázy. Urolog pro praxi, 11, 2010, 131 – 135.
POPP R. et al.: Impaired vigilance is associa ted with erectile dysfunction in patients with sleep apnea. J Sex Med, 2, 2015, 405 – 415.
POULIOS E. et al.: Platelet‑rich plasma (PRP) improves erectile function: a double‑blind, randomized, placebo‑controlled clinical trial. J Sex Med, 5, 2021, 926 – 935.
REZAEE M. E., GROSS M. S.: Are we overstating the risk of priapism with oral phosphodiesterase type 5 inhibitors? J Sex Med, 8, 2020, 1579 – 1582.
RYU J. K., SUH J. K., BURNETT A. L.: Research in pharmacotherapy for erectile dysfunction. Translational Andrology and Urology, 2, 2017, 207 – 215.
SHON J. H. et al.: The disposition of three phosphodiesterase type 5 inhibitors, vardenafil, sildenafil, and udenafil, is differently influenced by the CYP3A5 genotype. Pharmacogenet Genomics, 12, 2011, 820 – 828.
SHOSHANY O., KATZ D. J., LOVE C.: Much more than prescribing a pill – assessment and treatment of erectile dysfunction by the general practitioner. Aust Fam Physician, 9, 2017, 634 – 639.
SmPC výrobcov liekov
SOKOLAKIS I., HATZICHRISTODOULOU G.: Clinical studies on low intensity extracorporeal shockwave therapy for erectile dysfunction: a systematic review and meta ‑analysis of randomised controlled trials. Int J Impot Res, 3, 2019, 177 – 194.
SOYATA A., HASANAH A. N., RUSDIANA T.: Isoflavones in soybean as a daily nutrient: the mechanisms of action and how they alter the pharmacokinetics of drugs. Turk J Pharm Sci., 6, 2021, 799 – 810. ŠIMANDL O.: Erektilní dysfunkce a možnosti její terapie pohledem lékárníka. Prakt. Lékáren, 1, 2021, e03 – e13.
ŠRÁMKOVÁ T.: Denní terapie erektilní dysfunkce – pro koho a s jakými riziky? Interní Med, 6, 2011, 275 – 278. ŠRÁMKOVÁ T.: Erektilní dysfunkce, její kardiovaskulární riziko a současné možnosti léčby. Prakt. Lékáren, 2, 2012, 66 – 69. ŠRÁMKOVÁ T.: Psychogenní erektilní dysfunkce. Urol. Praxi, 1, 2021, 22 – 26.
ŠRÁMKOVÁ T.: Erektilní dysfunkce u hypertenze a dalších kardiovaskulárních onemocnění. Svět praktické medicíny, 2, 2021, č. 5, s. 63-66. ŠTANC O.: Aktuální možnosti a trendy v léčbě erektilní dysfunkce. Urol. Praxi, 3, 2018, 127 – 132. SUCHOPÁR J. a kol.: Kompendium lékových interakcí. Infopharm, 2004, 2048 s.
SUCHOPÁR J., PROKEŠ M., SUCHOPÁR Š.: Lékové interakce v urologii – na co si dát pozor. Urol. praxi., 2, 2020, 80 – 86.
SUCHOPÁR J., SUCHOPÁR., Š., PROKEŠ M.: Lékové interakce farmak používaných při terapii erektilní dysfunkce s doplňky stravy. Klin Farmakol Farm, 1, 2023, 19 – 23.
TAKAHIRO R. et al.: Contribution of CYP3A isoforms to dealkylation of PDE5 inhibitors: a comparison between sildenafil N-demethylation and tadalafil demethylenation. Biol Pharm Bull, 1, 2015, 58 – 65.
TATRO D.S. et al.: Drug Interaction Facts 2008. Wolters Kluwer Health, St. Louis, 2008, 1889 s.
TAYLOR D. G. et al.: The pharmacist’s role in improving the treatment of erectile dysfunction and its underlying causes. Research in Social and Administrative Pharmacy, 5, 2019, 591 – 599.
TROJAN O.: Terapie erektilní dysfunkce. Prakt. Lékáren, 1, 2011, 20 – 22.
TROST L. W. et al.: External mechanical devices and vascular surgery for erectile dysfunction. J Sex Med, 11, 2016, 1579 – 1617.
VENTIMIGLIA E. et al.: The safety of phosphodiesterase type 5 inhibitors for erectile dysfunction. Expert Opin Drug Saf, 2, 2016, 141 – 152.
VIIGIMAA M. et al.: Management of erectile dysfunction in hypertension: Tips and tricks. World J Cardiol, 9, 2014, 908 – 915.
VINAY J. et al.: Penile low intensity shock wave treatment for PDE5I refractory erectile dysfunction: a randomized double‑blind sham‑controlled clinical trial. World J Urol, 6, 2021, 2217 – 2222.
VLACHOPOULOS C. et al.: Erectile dysfunction in the cardiovascular patient. Eur Heart J, 27, 2013, 2034 – 2046.
ZÁMEČNÍK L., NOVÁK J.: Nový typ léčby poruch erekce na trhu v ČR – aplikace alprostadilu ve formě krému. Urol. Praxi, 5, 2016, 217 – 222.
ZÁMEČNÍK L.: Moderní léčba poruch erekce – co víme po dvaceti letech. Kapitoly z kardiologie pro praktické lékaře, 1, 2018, 24 – 27.
ZHAO B. et al.: Erectile dysfunction predicts cardiovascular events as an independent risk factor: a systematic review and meta -analysis. J Sex Med, 7, 2019, 1005 – 1017.
ZHOU Z. et al.: Meta-analysis of the long-term efficacy and tolerance of Tadalafil daily compared with tadalafil on-demand in treating men with erectile dysfunction. Sexual medicine, 7, 2019, 282.
ZVĚŘINA J.: Psychogenní erektilní dysfunkce. Kardiol Rev Int Med, 4, 2014, 298 – 301
