AI knižnica Raabe

1. Úvod

Imunosupresíva predstavujú skupinu liečiv, ktoré slúžia na potlačenie funkcie imunitného systému. V súčasnosti ide o veľkú skupinu látok s rôznou chemickou štruktúrou a širokým spektrom mechanizmov účinku, ktoré sa stále rozrastá. Novo vyvíjané liečivá majú oproti starším látkam spravidla cielenejší mechanizmus pôsobenia a výhodnejšie farmakokinetické vlastnosti. V súčasnosti pomerne veľký úspech a rozvoj zaznamenáva predovšetkým použitie monoklonálnych protilátok a ďalších biologických liečiv, ktoré cielene ovplyvňujú konkrétne molekuly zapojené do mechanizmov zápalu. Avšak zatiaľ stále nemáme v klinickej praxi žiadne liečivo, ktoré by bez výraznejších nežiaducich účinkov vyliečilo autoimunitnú chorobu alebo navodilo doživotnú toleranciu príjemcu voči antigénom darcu. Väčšina z týchto liečiv má nízky terapeutický index a ich širšiemu použitiu bráni zvýšené riziko infekcií všetkých typov, riziko vzniku lymfómov a ďalších malignít. Okrem toho majú významné liekové interakcie, ktoré môžu znižovať hladiny a účinnosť imunosupresív, čo má za následok rejekciu transplantátu alebo zhoršenie autoimunitného ochorenia. Farmakoterapeutické riziko a možné nežiaduce účinky imunosupresív sú sprievodným a objektívnym javom ich používania, pričom adekvátne hodnotenie ich rizika prispieva k prevencii morbidity a mortality pacientov. Bezpečnosť farmakoterapie je v priamej úmere k percepcii rizika a závisí od množstva faktorov na strane pacienta a lieku, ktoré musí lekár, resp. farmaceut zohľadniť pri poskytovaním zdravotnej starostlivosti. Vzhľadom na možnosť dlhodobého podávania a známe bezpečnostné riziká spojené s užívaním imunosupresív je dôležité rešpektovanie ich kontraindikácií a poznanie možných nežiaducich účinkov a potenciálnych liekových interakcií.

2. Základné charakteristiky imunosupresív

Imunitný systém je mimoriadne komplexným a zložitým „orgánom“, ktorého fungovanie už dávno nemôže byť vnímané len v zmysle ochrany pred infekciami. Najmä vo vyspelých krajinách v posledných rokoch sa pozoruje výrazný nárast chorôb, ktorých podkladom je práve porucha fungovania imunitného systému – nie však v zmysle nárastu infekčných chorôb, ale zlyhania imunitného dohľadu v podobe imunodeficientných stavov a nádorových ochorení, resp. naopak premrštenej reakcie imunitného systému na vonkajšie podnety (alergické choroby) alebo dokonca na telu vlastne molekuly (autoimunitné choroby). Práve posledné menované sa v ostatných rokoch dostávajú na popredné priečky morbidity a mortality (u žien v strednom veku už zaberajú tretiu priečku hneď za srdcovo-cievnymi chorobami a malignitami). Autoimunitný proces, teda reakcia organizmu voči vlastnému tkanivu, môže pritom postihovať ktorýkoľvek orgán alebo tkanivo, ale tiež celý organizmus bez orgánovej špecificity.

Mechanizmy imunitnej odpovede

Účinná B-lymfocytárna odpoveď, ktorá vedie k tvorbe protilátok, je podmienená kooperáciou s T-lymfocytmi. Tie poskytnú druhý signál prostredníctvom svojich informačných molekúl, ktoré sa viažu na príslušné receptory B-lymfocytov. K tejto interakcii dochádza buď pri tesnom kontakte buniek (väzba CD40 a CD40L), alebo na diaľku. Po obdŕžaní druhého signálu začne bunka intenzívne prepisovať gény pre imunoglobulíny do mRNA a prekladá ich na ribozómoch do podoby bielkovín. Ak bunka neobdrží druhý signál, začne miesto tvorby protilátok proces apoptózy.

B-lymfocyty môžu slúžiť ako bunky prezentujúce antigén T-lymfocytom a prostredníctvom protilátok výrazne ovplyvňovať regulačné a efektorové mechanizmy prirodzenej imunity. Pre B-lymfocyty je typická schopnosť migrovať. Ich pohyb je regulovaný prostredníctvom chemokínov. Glykoproteíny produkované B-lymfocytmi ako odpoveď na stimuláciu antigénom sa nazývajú protilátky. Uvoľňovaniu protilátok predchádza väzba antigénu na imunoglobulíny zakotvené na membráne B-lymfocytov a následná prezentácia antigénu prostredníctvom makrofágov alebo samotnými B-lymfocytmi. Protilátky majú za úlohu neutralizovať infekčne agens, ktoré sa nachádzajú buď na slizničnom povrchu, alebo sú prítomne v rozmanitých telesných tekutinách. Protilátky zosilujú schopnosť prirodzenej imunity fagocytovať a aktivovať komplementový systém.

Prevažná väčšina T-lymfocytov dozrieva v týmuse. Počas pobytu v týmuse prebieha u nezrelých T-lymfocytov preskupenie génových úsekov a vznikajú gény kódujúce reťazce receptora pre antigén na T-lymfocytoch – TCR. Aby mohol TCR rozpoznať antigén, musí byť antigén spracovaný v antigén-prezentujúcich bunkách (APC). Za APC bunky sa považujú monocyto-makrofágove elementy, ktoré majú schopnosť fagocytovať cudzorodý materiál. Ešte efektívnejšie môžu spracovávať cudzorodý materiál B-lymfocyty. Za najefektívnejšiu antigén-prezentujúcu bunku sa v súčasnosti považuje dendritická bunka. Aby mohol TCR na bunke účinne fungovať, je nutné, aby sa v jeho tesnej blízkosti nachádzali ďalšie molekuly. Ide predovšetkým o komplex CD3, ktorého úlohou je prenos signálu o väzbe antigénu na TCR do vnútra bunky. Prítomnosť znaku CD3 charakterizuje zrelé T-lymfocyty a slúži k ich identifikácii. Rozpoznanie antigénneho peptidu prostredníctvom TCR spolu s interakciou s molekulami HLA I. alebo II. triedy je nutnou podmienkou špecifického rozpoznania. Avšak na úplnú aktiváciu a klonálnu expanziu T-lymfocytov nepostačuje. Rozpoznanie musí byť doplnené radom ďalších interakcií medzi T-lymfocytom a APC alebo skôr medzi špecifickou a nešpecifickou imunitou.

Za kľúčové sa považujú tzv. kostimulačné interakcie. Kostimulačné interakcie zaisťujú T-lymfocytom potrebnú úroveň II. signálov. Prototypom týchto reakcií sú interakcie medzi molekulou CD28 vyjadrenou na T-lymfocytoch a molekulami B1-7 (CD80), B7-2 (CD86) na APC. Uvedené interakcie významne doplňuje väzba medzi molekulami CD40 antigén-prezentujúcich buniek a ich ligandami, molekulami CD40L (CD154) na T-lymfocytoch. Chýbanie kostimulačnej reakcie vedie buď k funkčnému vyradeniu lymfocytu alebo dokonca k jeho delácii. Okrem kostimulačnych interakcií vyžaduje T-lymfocyt ďalšie aktivačné podnety sprostredkované väzbou molekuly CD4+ na reťazce HLA II. triedy, respektíve molekuly CD8+ na molekuly HLA I. triedy. Mnohopočetné membranové interakcie sú naviac doplňované komplexným humorálnym prostredím predstavovaným zmesou cytokínov produkovanými ako APC, tak T-lymfocytmi. Ak sú všetky kroky potrebné na aktiváciu T-lymfocytov úspešne realizované, dochádza zložitým mechanizmom k prenosu aktivačných signálov do vnútra bunky. Tu sa zapajajú rozmanité aktivačné procesy, ktoré vedú k stimulácii génov kódujúcich rôzne cytokíny, hlavne IL-2. Syntéza purínových a pyrimidínových nukleotidov de novo, je nevyhnutná k tomu, aby T-lymfocyty mohli zahájiť bunkový cyklus a proliferovať.

Imunosupresívna liečba sa využíva všade tam, kde je potrebné tlmiť nežiaducu aktivitu imunitného systému. Takými klinickými situáciami sú predovšetkým autoimunitné ochorenia a stavy sprevádzajúce xenogénne transplantácie orgánov. Imunosupresíva sa používajú buď v monoterapii, alebo v kombinácii, môžu sa podávať dlhodobo v nižších dávkach, alebo sa podávaju nárazovo vo vysokých dávkach.

Kauzálnu liečbu autoimunitných chorôb predstavuje imunosupresívna liečba, ktorá potláča abnormálnu aktivitu imunitného systému. Pravdepodobne najmä pomerne časté a nezanedbateľné nežiaduce účinky imunosupresiv sú príčinou faktu, že mnohé autoimunitné choroby sú v súčasnosti ešte stále liečene skôr substitučnou terapiou exogénnymi preparátmi (napr. liečba inzulínom u diabetikov 1. typu, podávanie vitamínu B12 pri pernicióznej anémii, substitúcia hormónov štítnej žľazy pri autoimunitnej tyreoiditíde), ako kauzálnou imunosupresívnou liečbou. Situácia sa však mení, keďže tejto liekovej skupine a eliminácii nežiaducich účinkov sa v súčasnosti venuje veľká pozornosť.

Imunosupresívna terapia sa v súčasnosti uplatňuje skôr u orgánovo-nešpecifických chorôb, nakoľko pri orgánovo-špecifických je v čase ich klinickej manifestácie veľká časť tkaniva už ireverzibilne deštruovaná autoimunitnými procesmi. Výnimkou v tomto smere môže však byť napr. sclerosis multiplex, pri liečbe ktorej sa už od deväťdesiatych rokov minulého storočia používa liečba cytokínom interferon β. Tento má tlmivý účinok na tvorbu prozápalových cytokínov (najmä IFN-γ) a znižuje expresiu adhezívnych molekúl zodpovedných za prienik zápalových buniek do CNS. Kontraindikované je jeho použitie pri neuromyelitis optica, u ktorej môže vyvolať ťažký relaps choroby.

 

Najčastejšie používaným imunosupresívom v liečbe autoimunitných chorôb aj na začiatku 21. storočia ostávajú kortikosteroidy, ktoré sú, aj napriek dnes už všeobecne známemu širokému spektru nežiaducich účinkov, používané vo väčšine medicínskych odborov. Budeme sa však venovať aj relatívne novej terapeutickej modalite – biologickej liečbe s imunomodulačným účinkom, teda liečbe monoklonovými protilátkami a fúznymi proteínmi, ktoré cielene zasahujú do imunopatologických procesov. Ich zavedenie do klinickej praxe sa totiž v súčasnosti považuje za podobný míľnik v kauzálnej liečbe autoimunitných chorôb, ako bolo v minulom storočí použitie kortikoidov.

 

Najčastejšou komplikáciou imunosupresívnej liečby je vo všeobecnosti zvýšený výskyt oportunistických infekcií, obzvlášť u pacientov liečených kombináciou imunosupresív. K predisponujúcim faktorom patrí najmä vyšší vek, výrazná malnutrícia a komorbidity. Vo všeobecnosti sa liečba kortikosteroidmi spája najmä s mykotickými (kandidovými) infekciami, liečba azatioprínom s vírusovými (herpetickými) a liečba monoklonovými protilátkami s anti-TNF účinkom s intracelulárnymi (mykobaktériovými, listériovými) infekciami.

Imunosupresívna liečba po transplantáciách orgánov má minimalizovať riziko vzniku akútnej rejekcie. Imunosupresívna liečba sa zahajuje čo najskôr po transplantácii a podáva sa po celý zvyšok života pacienta, resp. po celý zvyšok funkcie jeho štepu. Indukčnou liečbou sa označuje veľmi intenzívna imunosupresia vo včasnom období po transplantácii. Jej cieľom je zabrániť rejekcii štepu v období, keď je imunitná odpoveď na aloantigén najintenzívnejšia. Indukčná terapia je pravdepodobne jedným z najdôležitejších objavov posledných rokov. V roku 1996 iba 35 % všetkých pacientov po transplantácii obličky dostalo nejaký druh indukčnej liečby. Avšak v roku 2005 to už bolo viac ako 75 % pacientov.

Udržiavacia imunosupresia je menej intenzívna než indukčná liečba a kladie si za cieľ profylaxiu akútnej rejekcie pri zachovaní protiinfekčnej imunity. Jednotlivé imunosupresíva sa kombinujú do  nosupresívnych režimov. Imunosupresíva sa kombinujú preto, aby sa zasiahli rôzne úrovne imunitnej odpovede a aby sa jednotlivé liečivá mohli podávať v nižších dávkach. Tým sa obmedzí výskyt nežiaducich účinkov, ktoré sú často na dávke závislé.

Cieľom imunosupresívnej liečby je obmedzenie nežiaducej imunitnej aktivity, t.j. prerušiť aktiváciu T- a B-lymfocytov, ktoré sú hlavnými nositeľmi imunitnej odpovede na cudzie antigény. Na druhej strane by imunosupresíva nemali potlačiť bunky nešpecifickej imunity, ktoré sprostredkovávajú imunitnú reakciu na najrôznejšie zápalové stimuly bez ohľadu na špecifický antigén. Cieľom imunosupresie je dosiahnutie stavu, keď príjemca akceptuje prítomnosť štepu, avšak zachováva rezistenciu k infekciám a tumorom. Nadmerná inhibícia T- a B-lymfocytov je podkladom vzniku toxicity spojenej s imunosupresívnym účinkom, ktorá sa prejavuje hlavne rozvojom vírusových, protozoárnych alebo mykotických infekcií alebo vznikom malignít. Imunosupresívnu liečbu sprevádza taktiež veľký počet nežiaducich účinkov, ktoré nemajú imunosupresívnu povahu. Typickým príkladom je nefrotoxicita kalcineurínových inhibítorov cyklosporínu A a takrolimu, alebo hepatotoxicita azatioprinu, neurotoxicita takrolimu alebo poruchy lipidového metabolizmu sirolimu.

Nové imunosupresívne stratégie chcú zlepšiť nielen účinnosť, ale i bezpečnostné profily liečby. Najnovším prístupom v imunosupresívnej terapii je takzvaný „tailoring“, teda „šitie imunosupresívnej kombinácie na mieru“ jednotlivým pacientom po zvážení ich rizík, predispozícií a doterajších problémov. Uvedený postup, ktorým sa snažíme čo najviac liečbu individualizovať, umožnilo v posledných rokoch rozšírenie škály dostupných imunosupresív. Je teda zrejmé, že pacient trpiaci osteoartrózou a diabetom II. typu nebude mať prospech z rovnakých imunosupresív ako pacient trpiaci arteriálnou hypertenziou a hyperlipidémiou.

Základné rozdelenie imunosupresív na základe mechanizmu účinku

1. ovplyvnenie génovej expresie: glukokortikoidy – prednizón, prednizolón, metylprednizolón, dexametazón,
2. ovplyvnenie metabolizmu DNA:
   – alkylačné agens – cyklofosfamid,
   – inhibícia syntézy purínov – azatioprin, kladribin, mykofenolát mofetil,
   – inhibícia syntézy pyrimidínov – leflunomid, teriflunomid,
   – antifoliká – metotrexát,
3. väzba na imunofilíny:
   – kalcineurínové inhibítory – cyklosporín, takrolimus, pimekrolimus,
   – inhibítory mTOR – sirolimus, everolimus,
4. kinázové inhibítory – nintedanib, tofacitinib, baricitinib,
5. imunoglobulíny:
   – polyklonové – antitymocytárny globulín, polyklonálne polyšpecifické intravénozne imunoglobulíny,
   – monoklonové – adalimumab, alemtuzumab, basiliximab, belimumab, brodalumab, certolizumab pegol, ekulizumab, golimumab, guselkumab, infliximab, ixekizumab, kanakinumab, natalizumab, okrelizumab, rituximab, sarilumab, sekukinumab, tocilizumab, ustekinumab, vedolizumab,
6. fúzne proteíny a analógy cytokínov – abatacept, belatacept, etanercept,
7. analógy cytokínov – anakinra,
8. iné – apremilast, fingolimod, pirfenidon, talidomid, lenalidomid, pomalidomid.

Glukokortikoidy patria medzi najdlhšie, ale stále ešte najčastejšie používané imunomodulačné liečivá. Nakoľko sme sa tejto skupine liečiv venovali v predchádzajúcich kapitolách tejto edície, spomenieme iba ich základné klinicko-farmakologické charakteristiky. Príčinou ich širokého využitia v klinickej praxi je najmä ich silný protizápalový a imunosupresívny účinok, ale aj ďalšie prospešné účinky – protialergický, membrány stabilizujúci a antiproliferatívny. O jedinečnosti tejto skupiny liekov svedčí aj fakt, že v histórii medicíny sa niekedy zvykne rozoznávať éra pred objavením kortizolu, t. j. do roku 1948 ako „BC“ (before cortisol) a po objavení tohto lieku ako „AC“ (after cortisol). Chemické zloženie a počet uhlíkových atómov v molekule umožňuje ich delenie na kortikosteroidy s 19 (androgény) a 21 (mineralokortikoidy; glukokortikoidy) uhlíkovými atómami. Hlavným prirodzeným kortikoidom ľudského organizmu je kortizol, ktorého denná tvorba je približne 20 mg. Exogénnym chemickým ekvivalentom endogénneho kortizolu, ktorý sa na aktívny hormón konvertuje v pečeni, je hydrokortizón. Kortikoidy používané v praxi sú syntetické molekuly s výrazným protizápalovým a minimálnym mineralokortikoidným efektom. Vo všeobecnosti však pre všetky syntetické kortikoidy platí, že čím väčšia je ich protizápalová a imunosupresívna aktivita, tým väčší je aj ich glukokortikoidný účinok.

Väčšina účinkov glukokortikoidov je v tkanivách sprostredkovaná pasívnou difúziou z plazmy cez bunkovú membránu do cytoplazmy buniek. Tento pochod je sprostredkovaný špecifickými receptormi, ktoré sa označujú ako typ 1-MR, určený pre glukokortikoidy (GK) s prevažne mineralokortikoidným účinkom (aldosterón), a typ 2-GR, určený pre GK s prevažne glukokortikoidným účinkom (kortizol). Receptory typu 1 sú umiestené hlavne v obličkách a v rôznych častiach mozgu a pokladajú sa za rozhodujúce pre kľudovú reguláciu cirkadiálnej adrenokortikálnej aktivity. Receptory typu 2 sú prítomné prakticky vo všetkých bunkách organizmu a sprostredkovávajú protizápalovú a metabolickú aktivitu glukokortikoidov.

Hlavné vnútrobunkové pôsobenie glukokortikoidného receptorového komplexu zahŕňa kompetitívnu inaktiváciu nukleárneho faktora NFκB, ktorý je významným činiteľom génovej transkripcie pri bunkovej tvorbe väčšiny prozápalových cytokínov. Dôsledkom inhibície NFκB je obmedzená expresia CD28. Kortikoidy inhibujú i expresiu indukcie CD40, povzbudzujú tvorbu cAMP a destabilizujú početné mesengerové RNA. Receptor typu 2 má dva podtypy, α- a β-typ; α− -typ sprostredkováva klasické protizápalové aktivity glukokortikoidného receptora. Forma β naopak potláča aktivitu glukokortikoidov. Ak prevažuje v bunke aktivita β- formy, stáva sa rezistentnou voči glukokortikoidom. Tento tzv. genómový mechanizmus účinku vytvára určité oneskorenie nástupu účinku (minimálne niekoľko hodín), ktoré je spůsobené nutnosťou prevodu genetickej informácie do bielkovinovej podoby. Avšak nie všetky účinky steroidov vykazujú toto oneskorenie, niektoré účinky sú pozorovateľné v priebehu sekúnd alebo minút. Z tohto dôvodu sa predpokladá taktiež existencia membránových receptorov pre kortikosteroidy.

Prednizón a prednizolón sú syntetické deriváty kortizolu, prednizón sa podáva ako proliečivo, ktoré sa biotransformuje v pečeni za vzniku aktívneho metabolitu prednizolónu. Vzhľadom k tomu, že všetky tri liečivá sa používajú v terapii pomerne dlhý čas (ešte pred úplným objasnením funkcie biotransformačného systému cytochrómu P450), ich biotransformácia nie je presne popísaná. Endogénne i exogénne kortikoidy sa biotransformujú P450 3A4 za vzniku príslušných β hydroxymetabolitov. V nezmenenej forme sa do moča vylúči 34 % prednizónu a prednizolónu, približne 10 % metylprednizónu a 8 % dexametazónu. Prednizón a prednizolón môžu byť odstránené hemodialýzou, pretože ich väzba na proteíny je závislá na dávke. Avšak dialýzou eliminované množstvo nie je tak veľké, aby vyžadovalo úpravu dávkovania. U pacientov s cirhózou je klírens neviazanej frakcie znížená na 2/3 normálu a malo by sa s tým počítať pri dávkovaní. Pri hypertyreoidizme sú hladiny celkovej a neviazanej frakcie znížené na polovicu normálu a k dosiahnutiu terapeutických hladín je nutné podávanie vyšších dávok.

Cyklofosfamid patrí medzi alkylačné cytostatiká, ktoré predstavujú chemicky rôznorodú skupinu látok. Reagujú s nukleovými kyselinami nezávisle od fázy bunkového cyklu a atakujú nukleofilné časti molekúl, kde sa nachádzajú atómy kyslíka, dusíka alebo fosforu. Konečným efektom neopraveného poškodenia DNA je indukcia apoptózy. Cyklofosfamid ovplyvňuje bunkovú aj humorálnu imunitu – najvýznamnejšie inhibuje aktiváciu B-lymfocytov a tým tvorbu protilátok, tlmí aj aktivitu T-lymfocytov a potláča syntézu IL-2, IL-3, IFN-γ a TNF-α. Ďalej inhibuje usmrcovanie baktérií vo fagocytoch (v dôsledku potláčania fúzie fagozómov s lyzozómami). Naopak, zvyšuje transkripciu TGF-β1 a jeho imunosupresívnu aktivitu. Najčastejšími indikáciami jeho podania sú systémový lupus erythematosus, sklerodermia, polymoyozitída, reumatoidná artritída, glomerulonefritídy, myasthenia gravis a vaskulitídy. Často je používaný na zvládnutie akútneho zhoršenia choroby.

Azatioprin je purínovým analógom s antiproliferatívnymi vlastnosťami a komplexným mechanizmom účinku. Účinkuje ako kompetitívny inhibítor syntézy purínových nukleozidov. Už koncom 60. rokov minulého storočia, keď bol azatioprin zavedený do klinickej praxe, sa zistilo, že kombinácia azatioprinu a prednizónu dokáže u chorých po transplantácii obličky a pečene zabrániť rejekcii štepu. Až do objavu cyklosporínu A bola ich kombinácia považovaná za štandardnú imunosupresívnu liečbu. Avšak jej výsledky neboli optimálne. 85 % takto liečených príjemcov prekonalo aspoň jednu rejekčnú epizódu akútnej rejekcie a iba 50 % štepov prežívalo jeden rok po transplantácii.

Azatioprin sa používa v liečbe hematoonkologických ochorení u detí a taktiež v rámci imunosupresívnej terapie autoimunitných ochorení alebo idiopatických črevných zápalov u pacientov rezistentných k inej liečbe. S úspechom sa využíva v liečbe autoimunitných ochorení (systémový lupus erythematodes, reumatoidná artritída, vaskulitídy). V transplantológii je azatioprin stále častejšie nahradzovaný mykofenolát mofetilom.

Azatioprin je proliečivo, z ktorého vznikajú vlastné účinné thioguanínové metabolity, ktoré sa ako falošné bázy inkorporujú do nukleových kyselín a inhibujú tak ich transkripciu. Azatioprin je imidazolový derivát 6-merkaptopurínu, ktorý sa po absorpcii v tele rýchle neenzymaticky mení na 6-merkaptopurín. Ten sa transferázou mení na 6-thioinozínovú kyselinu, ktorá je jeho hlavným biologicky aktívnym metabolitom. Kyselina sa potom mení na thioguanozíntrifosfát, ktorý sa môže inkorporovať do nukleových kyselín a tým inhibuje syntézu purínov. Alternatívnou cestou metabolizmu 6-merkaptopurínu je premena na 6-thiomočovú kyselinu, ktorú sprostredkuje enzým xantínoxidáza. Na to je nutné pamätať pri súčasnom užívaní inhibítorov xantinoxidázy (alopurinol). A to predovšetkým pri liečbe hyperurikémie, aby sa predišlo prípadným toxickým účinkom nahromadeného 6-merkaptopurínu a jeho derivátov. Iba malá časť podaného azatioprinu prechádza nezmenená organizmom a je vylučovaná z tela močom.

Hlavným mechanizmom účinku azatioprinu je jeho zásah do metabolickej dráhy biosyntézy purínových báz. Najsilnejšie pôsobí na bunky, ktoré sú v S-fáze bunkového cyklu. V S-fáze dochádza k syntéze DNA. Selektívne pôsobí na replikujúce sa T- a B-lymfocyty po stimulácii antigénom. Azatioprin ovplyvňuje funkciu B-lymfocytov s následnou redukciou produkcie γ-globulínov a cytokínov. Znižuje citlivosť B-lymfocytov k signálom z T-buniek, obmedzuje populáciu NK buniek a znižuje ich aktivitu, ovplyvňuje i cytotoxicitu závislú na protilátkach.

Kladribin je nukleozidový analóg deoxyadenozínu. Mechanizmus jeho účinku spočíva v deplécii T a B lymfocytov, pričom tento efekt je viazaný na vysokú kumuláciu vnútrobunkových kináz práve v T a B lymfocytoch. Kladribin je v dôsledku substitúcie vodíka chlórom na pozícii 2 purínového jadra vo svojej molekule rezistentný voči adenozín deamináze a v bunkách sa kumuluje. Tým dochádza k inhibícii syntézy DNA i RNA a k inhibícii opráv poškodenej DNA. Výsledkom je apoptóza buniek – selektívna likvidácia lymfocytov s minimálnou toxicitou voči ostatným tkanivám, a to i voči NK bunkám a trombocytom, ktoré obsahujú nízku koncentráciu kináz. Rovnako po obnovení pôvodného počtu lymfocytov dochádza k trvalým zmenám imunitného systému a počet autoreaktívnych lymfocytov je nízky.

Vzhľadom k unikátnemu javu tzv. intermitentnej imunosupresie je užívanie kladribinu vysoko komfortné. Podáva sa v pulzoch, kde jeden pulz predstavuje užívanie tabliet v jednej dennej dávke po dobu prvých štyroch až piatich dní prvého a druhého mesiaca liečebného roku. Tento liečebný pulz sa zopakuje v druhom liečebnom roku. Celková dávka počas dvoch rokov liečby je 3,5 mg na kg telesnej hmotnosti. Klinické štúdie preukázali významnú superioritu kladribinu vo všetkých cieľových parametroch. Bezpečnostný profil je uspokojivý. K najčastejším nežiaducim účinkom patria infekcie, pancytopénia alebo myelosupresia, nauzea, vomitus a exantém. Kladribin je indikovaný u vysoko aktívnej relapsremitujúcej roztrúsenej sklerózy ako najefektívnejší liek zo skupiny perorálne podávaných prípravkov.

Mykofenolát mofetil (MMF) je prirodzený produkt fermentácie rôznych plesní (Penicillium stoloniferum, Penicillium echinulatum) a pôsobí ako nekompetitívny inhibítor enzýmu, ktorý je nevyhnutný pre de novo syntézu purínových nukleotidov. Má cytostatický účinok na lymfocyty a inhibuje aktivitu tak pomocných, ako aj cytotoxických T-lymfocytov a potláča syntézu protilátok. Mykofenolát mofetil sa pomerne rýchle stal štandardným imunosupresívom, ktoré vo svojich indikáciách nahradilo azatioprin. Viaceré klinické štúdie totiž preukázali, že jeho zavedenie bolo oproti azatioprinu spojené so signifikantným znížením výskytu akútnej rejekcie a s predĺženým prežívaním transplantovaných obličiek. MMF je ester mykofenolovej kyseliny. Mechanizmus účinku mykofenolovej kyseliny spočíva v inhibícii enzýmu IMPDH (inozínmonofosfátdehydrogenázy), ktorý je nevyhnutný k de novo syntéze purínov počas bunkového delenia. Mykofenolová kyselina prednostne pôsobí na proliferujúce lymfocyty, pretože na rozdiel od väčšiny iných buniek sú lymfocyty plne závislé na de novo ceste syntézy purínov. Popri zabráneniu proliferácie T a B lymfocytov mykofenolová kyselina taktiež inhibuje tvorbu protilátok. MMF má vyššiu biologickú dostupnosť než mykofenolová kyselina a je in vivo deesterifikovaný za vzniku aktívnej substancie – mykofenolovej kyseliny.

Zvyčajné dávkovanie je od 250 mg do 1,5 g dvakrát denne podľa miery rizika rejekcie a tolerancie liečby pacientom. V prípade pochybností o účinnosti alebo toxicite MMF je možné sa zorientovať v expozícii mykofenolovej kyseliny zmeraním plochy pod krivkou plazmatickej koncentrácie. Za normálnu možno považovať 30 ‒ 60 ng/ ml. V prípade liečby cyklosporínom A by dávky MMF mali zostať 2 × 1 000 mg, pretože je známe, že cyklosporín znižuje koncentrácie mykofenolovej kyseliny. V prípade liečby takrolimom je možno po 6 – 8 týždňoch začať znižovať až na 2 × 500 mg, pretože podobná interakcia zatiaľ popísaná nebola. Entericky potiahnutý mykofenolát sodný predstavuje alternatívu k MMF. Mykofenolát mofetil je k dispozícii ako originálny prípravok, ale na trhu je už i viacero generík.

MMF sa používa v transplantológii k profylaxii i terapii rejekcie transplantátu. Znižuje výskyt akútnych rejekcií, zlepšuje funkciu transplantovaných orgánov a znižuje mortalitu pacientov. Klinické štúdie ukázali, že MMF je ideálnou náhradou za azatioprin, nakoľko nie je hepatotoxický. Jednoznačne sa preukázalo, že MMF znižuje riziko rejekcií, ak sa používa v kombinácii s takrolimom alebo cyklosporínom A. Použitie MMF umožnilo znížiť dávky cyklosporínu až o 22 %, a to bez zvýšenia počtu rejekčných epizód. Tento postup by mal mať súčasne i šetriaci vplyv na obličky. V prípade, ak u pacienta dôjde pri štandardnej terapii k opakovanému vzostupu kreatinínu nad 180 μmol/l, mal by sa azatioprin nahradiť MMF. Táto stratégia viedla vo všetkých prípadoch k zastaveniu progresie renálnej insuficiencie alebo dokonca k zlepšeniu obličkových funkcií. Vyradenie steroidov z imunosupresívnej liečby po transplantácii obličky a pokračovanie terapie iba MMF a cyklosporínom nespôsobuje akútnu rejekciu ani zhoršenie funkcií obličiek. Taktiež zlepšuje klinické i laboratórne parametre pacientov s reumatoidnou artritídou, ktorí zle reagujú na konvenčnú liečbu. Existujú i štúdie, ktoré podporujú používanie MMF v liečbe atopickej dermatitídy. U pacientov sa pozorovalo výrazné zlepšenie ochorenia a súčasné zníženie sérových hladín IgE.

Novšími farmakami, ktoré zasahujú do metabolizmu DNA, sú leflunomid a jeho aktívny metabolit teriflunomid. Leflunomid bol FDA registrovaný v roku 1998 na liečbu psoriatickej a reumatoidnej artritídy a teriflunomid v roku 2012 na liečbu roztrúsenej sklerózy (SM). Pôsobia ako inhibítory enzýmu dihydroorotátdehydrogenázy, ktorý je nutný pre syntézu pyrimidínov de novo. V roku 2013 schválila EMA teriflunomid ako perorálnu liečbu 1-krát denne pre recidivujúce formy SM na základe dvoch placebom kontrolovaných štúdií. Teriflunomid má dlhý eliminačný čas (úroveň pod 0,02 μg/ml sa dosiahne v 8. – 24 mesiaci).

Metotrexát (MTX) je antagonista kyseliny listovej. Farmakologické mechanizmy účinku zahŕňajú inhibíciu syntézy purínov, podporu uvoľňovania adenozínu, inhibíciu produkcie prozápalových cytokínov, supresiu proliferácie T-lymfocytov, chemotaxiu neutrofilov a zníženie sérového imunoglobulínu. Metotrexát indukuje in vitro apoptózu periférnych lymfocytov aktivovaných mitogénom alebo superantigénom a môže indukovať klonálnu deléciu aloreaktívnych T- -lymfocytov. Klonálna delécia potom vedie k apoptickej smrti autoreaktívnych klonov. Tento antimetabolit sa používa pri niektorých autoimunitných ochoreniach ako je lupienka, psoriatická artritída, reumatoidná artritída a Crohnova choroba. Preukázalo sa, že jeho použitie ako antireumatického lieku modifikujúceho chorobu (anchor drug) v kombinácii s biologickou liečbou (inhibítory TNF – infliximab alebo etanercept) a s ostatnými antireumatikami zlepšuje symptómy reumatoidnej artritídy. Ďalšou indikáciou sú malígne ochorenia (akútna lymfatická leukémia, nehodgkinský lymfóm, karcinóm prsníka a choriokarcinóm).

Metotrexát sa môže podávať perorálne alebo parenterálne (subkutánna alebo intramuskulárna injekcia). Zvyčajná dávka v reumatológii je 7,5 – 15 mg jeden krát týždenne, avšak táto dávka sa môže užívať rozdelená do 3 dávok každých 36 hodín. V prípade malignít sa dávkovacia schéma líši v závislosti na indikácii. V priebehu užívania metotrexátu sa pacientom odporúča suplementácia kyselinou listovou alebo kalcium-folinátom k ochrane normálnych buniek pred toxickými účinkami a k zníženiu niektorých nežiaducich účinkov (gastrointestinálna neznášanlivosť, stomatitída, hepatotoxicita, hyperhomocysteinémie, alopécia).

Veľký zlom pre transplantológiu nastal v 70. rokoch 20. storočia s príchodom cyklosporínu A (CyA). Cyklosporín bol objavený ako produkt pôdnej huby Tolypocladium inflatum počas výskumu látok použiteľných ako antibiotiká. Následne sa objavil jeho imunosupresívny potenciál, ktorý bol v čase svojho objavu vďaka prednostnému ovplyvneniu T-lymfocytov úplne unikátny. Cyklosporín sa tak veľmi rýchle stal kľúčovým liekom používaným v imunosupresívnych potransplantačných režimoch. Vtedajšie Československo bolo iba 2. štátom na svete, ktorý začal CyA produkovať. Cyklosporín A sa v transplantológii široko používa dodnes a okrem toho našiel využitie v liečbe autoimunitných ochorení (reumatoidná artritída, SLE, psoriáza, ťažké formy atopickej dermatitídy). Objav CyA súčasne znamenal vznik novej skupiny imunosupresív – tzv. kalcineurínových inhibítorov (CNI, liečiv viažucich sa na imunofilíny, tzv. antibiotických imunosupresív).

Imunofilíny predstavujú širokú rodinu ubikvitárne sa vyskytujúcich proteínov schopných viazať rôzne látky vrátane imunosupresív. Podieľajú sa na celom rade bunkových procesov, hlavne aktivačných a signálnych dráhach bunky.

Z hľadiska aktuálne používaných farmák sú dôležitými predstaviteľmi imunofilínov hlavne cyklofilíny, ktoré viažu cyklosporín A a FK506 viažuce proteíny (FKBP), ktoré viažu sirolimus a takrolimus a ich analógy. Imunofilín s naviazaným liečivom následne inhibuje buď kalcineurín (kalcineurínové inhibítory) alebo enzým mammalian Target Of Rapamycine (mTOR, inhibítory mTOR). Kalcineurín má zásadnú úlohu v sprostredkovávaní bunkovej signalizácie z receptora T-lymfocytov pre antigén (TCR). Jeho aktivácia je dôležitá hlavne pre transkripciu génov pre cytokíny, ale reguluje i transport proteínov a iónov, moduluje enzymatickú aktivitu a má úlohu i v apoptóze. Okrem cyklosporínu A zaraďujeme medzi kalcineurínové inhibítory i takrolimus (FK506), objavený v roku 1987, a pimekrolimus, uvedený na trh v roku 2001. Zatiaľ čo systémovo podávaný takrolimus našiel uplatnenie v transplantológii a je skúšaný v liečbe niektorých autoimunitných chorôb, jeho lokálna forma je určená na terapiu atopickej dermatitídy. V rovnakej indikácii sa vo forme krému používa i pimekrolimus.

Molekulárny mechanizmus, ktorým CNI inhibujú aktiváciu T-buniek, je dobre známy. Väzba receptora T-buniek s MHC (major histocompatibility complex) peptidom darcu normálne spustí kalcium dependentnú intracelulárnu signalizáciu, ktorá vyústi v aktiváciu kalcium/kalmodulin dependentnej fosfatázy kalcineurínu. To vedie k defosforylácii NFAT (nuclear factor activated T-lymphocytes) umožňujúcu translokáciu do jadra, kde zvyšuje väzbu transkripčných faktorov pre gény, ktoré kódujú prozápalové cytokíny ako sú IL-2, IL-3, IL-4, INF-γ a TNF-α. Vo vzťahu k reumatoidnej artritíde je cyklosporín A schopný kompletne alebo čiastočne zablokovať tvorbu IL-15 a IL-17. Po vstupe do cytoplazmy tvoria CNI komplexy s ich imunofilínmi. Cyklosporín A sa viaže na cyklofilín a takrolimus na FK506-viažuci proteín (FKBP-12 – FK binding protein-12). Komplexy CNI cyklofilín inhibujú kalcineurínovú aktivitu a tým predchádzajú translokácii NFAT do jadra a transkripcii génov cytokínov. Cieľovým výsledkom je, že CNI blokujú produkciu cytokínov ako je IL-2 a inhibujú aktiváciu T-buniek a proliferáciu.

Cyklosporín A je dostupný v rôznych liekových formách. Liekové formy považované v súčasnosti za klasické (kapsuly, roztok k p.o. podaniu) obsahujú CyA vo forme olejového roztoku. Novšie liekové formy so zlepšenou biologickou dostupnosťou (kapsuly, roztok k p.o. podaniu) obsahujú CyA vo forme mikroemulzie. Pre CyA všeobecne je charakteristická pomerne značná interindividuálna a intraindividuálna variabilita farmakokinetických vlastností. Po podávaní mikroemulzií sa dosahuje pravidelnejšia biologická dostupnosť, čo vedie ku zníženiu výskytu akútnej rejekcie pri zhodnom alebo nižšom výskyte nežiaducich účinkov v porovnaní s klasickými liekovými formami CyA. Klasické a mikroemulzné liekové formy nie sú bioekvivalentné a pri prechode z jedného typu liekovej formy na druhý je nutné dodržiavať postupy predpísané výrobcom: u pacientov po transplantácii by úvodné dávky CyA v liekových formách mikroemulzných mali byť rovnaké ako pri predchádzajúcom podávaní klasických liekových formách, o 4 – 7 dní by mala byť stanovená hladina CyA v plnej krvi, počas prvých 2 mesiacov po konverzii by mal byť častejšie monitorovaný funkčný stav obličiek i hladiny CyA a jeho dávky by mali byť v prípade potreby upravované (zvyčajne znižované), u ostatných pacientov by tiež mali byť úvodné dávky CyA v liekových formách mikroemulzií zhodné ako pri podávaní klasických liekových foriem, 2., 4. a 8. týždeň po konverzii by mali byť sledované plazmatické hladiny kreatinínu a hodnoty krvného tlaku, v prípade opakovaného zistenia vzostupu plazmatických hladín kreatinínu o 30 % či viac by mali byť dávky CyA znížené. Pri podávaní CyA v liekových formách mikroemulzií sú jeho dávky po dosiahnutí ustáleného stavu o 11 – 15 % nižšie ako pri podávaní klasických liekových foriem.

Po perorálnom podaní sa CyA rýchle, ale nekompletne vstrebáva. Z liekových foriem mikroemulzií sa vstrebáva rýchlejšie a dosahuje vyššie plazmatické hladiny. Pri podaní CyA súčasne s mastným jedlom dôjde k zníženiu jeho biologickej dostupnosti. Celkovo 90 – 98 % CyA sa viaže na lipoproteíny alebo plazmatické bielkoviny. Jeho distribučný objem svedčí o extenzívnej tkanivovej distribúcii. Vysoké koncentrácie CyA sa dosahujú v pečeni, obličkách, pankrease a predovšetkým v tukovom tkanive. Dobre preniká i do synoviálnej tekutiny. CyA sa v pečeni metabolizuje cytochrómom P450 3A4. Zároveň pôsobí ako slabý až stredne silný induktor tohoto enzýmu. Preto CyA môže potenciálne viesť k veľkému počtu liekových interakcií. Pri súčasnej terapii CyA a silnými inhibítormi CYP3A4 (azolové antimykotiká, niektoré makrolidové antibiotiká) alebo induktormi (rifampicín, ľubovník bodkovaný) je nutné častejšie monitorovanie hladín CyA (TDM) a v prípade potreby úprava jeho dávky.

Systémová terapia CyA nachádza uplatnenie v dvoch základných medicínskych odboroch. Prvou oblasťou je transplantačná medicína, v ktorej stále predstavuje základné imunosupresívne liečivo, ktoré sa používa v profylaxii rejekcie orgánov a tkanív a k potlačeniu hlavne bunkovo sprostredkovaných prejavov autoimunity. Druhým využitím sú autoimunitné ochorenia, pri ktorých môže predstavovať život zachraňujúce liečivo. Rozsiahlu skupinu týchto ochorení predstavujú systémové autoimunitné reumatické ochorenia. V súvislosti so zmenami v stratégii liečby reumatoidnej artritídy sa CyA v súčasnej dobe používa nielen u jej refraktérnych foriem, ale taktiež u včasných foriem. Významné uplatnenie našiel v kombinovanej terapii reumatoidnej artritídy, kde sa pridáva k nedostatočne účinnému liečivu. Naďalej zostáva alternatívou u pacientov, ktorí netolerujú methotrexát. K ďalším ochoreniam, v ktorých terapii sa CyA využíva, patrí psoriáza, atopická dermatitída a endogénna uveitída. Jeho použitie je vyhradené predovšetkým pre pacientov so závažnými formami týchto ochorení alebo pre tých, ktorí nereagujú na štandardnú terapiu. Použitie CyA pri autoimunitných ochoreniach je limitované predovšetkým jeho nefrotoxicitou a rizikom rozvoja zle kontrolovanej hypertenzie. Počas posledných rokov bol CyA a perorálne CNI najčastejšie používanými imunosupresívami v liečbe atopickej dermatitídy. Účinnosť cyklosporínu A v liečbe atopickej dermatitídy ako u detí, tak i u dospelých bola preukázaná mnohými klinickými štúdiami. Rovnako ako u kortikoidov je dlhodobé používanie CyA spojené s rizikom nežiaducich účinkov, a preto by liečba nemala prekračovať obdobie jedného roka.

Takrolimus (FK-506) je makrolidové antibiotikum, izolované zo Streptomyces tsukubiens, s mechanizmom účinku podobným cyklosporínu A. V klinickej praxi je FK-506 dostupný dlhšie než 10 rokov a považuje sa za základný stavebný kameň imunosupresie po orgánových transplantáciách. Široké využitie našiel taktiež v liečbe autoimunitných ochorení. Podobne ako CyA patrí medzi látky s väzbou na imunofilíny. V cytoplazme buniek obsadzuje špecifický receptor, v tomto prípade tzv. FK binding proteín 12. Tento komplex sa viaže na kalcineurín a inhibíciou tejto kinázy bráni aktivácii transkripčných faktorov. V dôsledku toho nedochádza v T lymfocytoch k produkcii cytokínov. Na rozdiel CyA vykazuje výrazný inhibičný účinok na produkciu IL-10. Potlačením expresie IL-10 môže takrolimus inhibovať infiltráciu cytotoxických buniek do štepu a obmedzuje tak poškodenie týchto tkanív.

Absorpcia takrolimu je z tráviaceho traktu rýchla, ale nekompletná. Biologickú dostupnosť a rýchlosť vstrebávania znižuje potrava, hlavne ak je s vysokým obsahom tuku. Bola vyvinutá i modifikovaná lieková forma, ktorá sa podáva raz denne. Maximálna koncentrácia tejto liekovej formy sa dosahuje za 2 – 2,5 hodiny, ostatné farmakokinetické parametre sú obdobné ako u konvenčnej formy pri dávkovaní 2 krát denne. Takrolimus sa viaže v červených krvinkách a jeho koncentrácia v nich môže byť až 35 krát vyššia než v plazme. Pomer väzby v erytrocytoch je nižší pri celkových vyšších koncentráciách, pretože dochádza k saturácii. V krvnej plazme sa takrolimus viaže hlavne na kyslý α1-glykoproteín a albumín, voľné ostáva menej než 1 % liečiva. Takrolimus prechádza placentárnou bariérou a v plazme pupočníkovej krvi dosahuje asi tretinu koncentrácie v krvi matky, neprechádza však do mozgomiešneho moku.

Takrolimus podlieha rozsiahlej biotransformácii P450 3A4. Je metabolizovaný hydroxyláciou a demetyláciou na viac než 15 metabolitov. Hlavným metabolitom je 13-demetyltakrolimus, ktorý má rovnako ako niektoré ďalšie metabolity určitý imunosupresívny účinok. Hlavnou cestou eliminácie je vylúčenie žlčou vo forme metabolitov. Menej než 1 % pôvodnej látky je vylúčené do moča.

Základnou indikáciou takrolimu je profylaxia rejekcie pri transplantácii obličiek a pečene. Takrolimus sa spravidla podáva s ďalšími imunosupresívnymi liečivami. Imunosupresia takrolimom je spojená s nižším počtom akútnych rejekcií a menším počtom ťažkých rejekčných epizód v porovnaní s terapiou CyA, nižšou potrebou adjuvantnej imunosupresie a celkovo lepšou prognózou prežívania pacientov. Okrem toho môže byť takrolimus použitý v liečbe autoimunitných ochorení tam, kde je ostatná medikamentózna liečba nedostačujúca a predpokladaný prínos liečby prevažuje nad možnými nežiaducimi efektami.

V súčasnosti je k dispozícii i preparát, ktorý obsahuje takrolimus s predĺženým uvoľňovaním. Použitie prípravku s modifikovanou formou prináša predovšetkým výhodu podávania v jednej dennej dávke pri zachovaní rovnakej imunosupresívnej účinnosti a rovnakom bezpečnostnom profile. To môže prispieť k zlepšeniu kvality života pacienta a k dosiahnutiu lepšej adherencie. Liečba takrolimom s predĺženým uvoľňovaním je bezpečnou alternatívou k liečbe pôvodnou formou FK-506, ktorá môže byť spojená so zvýšením adherencie, čo by sa malo prejaviť v dlhodobých výsledkoch transplantácií obličiek a pečene.

Pimekrolimus bol syntetizovaný pri výskume zameranom na hľadanie nových imunosupresív využiteľných pri transplantáciách a liečbe autoimunitných chorôb. Jedná sa o makrolidové antibiotikum, chemicky modifikovaný ascomycín produkovaný pôdnou hubou Streptomyces hygroscopicus var. Ascomyceticus. Po lokálnom podaní u pacientov s atopickou dermatitídou preniká porušenou kožnou bariérou a akumuluje sa v dermis a epidermis. Systémová absorpcia je minimálna. Metabolizuje sa prostredníctvom cytochrómu P-450 izoenzýmom 3A4. Podľa štúdií po jednorázovom perorálnom podaní sa prevažne vylučuje stolicou, menej močom.

Podávanie pimekrolimu je schválené na liečbu pacientov starších ako 2 roky s ľahkou až stredne ťažkou formou atopickej dermatitídy, na krátkodobú liečbu akútnych exacerbácií a na dlhodobú intermitentnú terapiu za účelom prevencie akútnych exacerbácií tam, kde liečba lokálnymi kortikosteroidmi nie je možná alebo vhodná. Liečivo sa aplikuje 2 krát denne a môže byť použité na kožu celého tela. V tehotenstve sa jeho podávanie neodporúča (napriek tomu, že resorpcia po lokálnej aplikácii je minimálna), dojčiace matky môžu liek používať, ale nesmie sa aplikovať na oblasť prsníkov, aby sa predišlo perorálnemu príjmu dojčaťom.

Sirolimus (rapamycín) je makrolidové antibiotikum produkované Streptomyces hydroscopicus s výrazne imunosupresívnym účinkom. Toto makrolidové imunosupresívum má unikátny mechanizmus pôsobenia, ktorým sa líši od ostatných doteraz používaných imunosupresívnych liečiv, z neho vyplýva i jeho odlišné spektrum nežiaducich účinkov.

Sirolimus je lipofilný, a preto ľahko prechádza cez bunkovú membránu. Jeho molekula sa po prieniku do cytoplazmy viaže na rovnaký imunofilín ako takrolimus, ale na rozdiel od takrolimu neinhibuje aktivitu kalcineurínu. Komplexy sirolimu s imunofilínom sú špecifickými inhibítormi serín-threonín kinázy mTOR (mammalian target of rapamycin). Inhibícia mTOR má silný vplyv na bunkovú signalizáciu potrebnú pre bunkový cyklus a bunkové delenie. Výsledkom je blokáda aktivácie T-lymfocytov. Sirolimus bráni progresii bunkového cyklu z G1 do S-fázy. Sirolimus pôsobí v neskoršej fáze imunitnej reakcie než CNI a blokuje proliferáciu lymfocytov, ktorá je indukovaná IL-2. Sirolimus je významne slabší inhibítor syntézy cytokínov, než sú CyA a takrolimus.

Sirolimus i takrolimus súťažia o intracelulárny väzbový proteín FKBP12. V experimentoch in vitro sa naviac zistilo, že molekulárna koncentrácia jedného lieku vytesní z väzby ten druhý. Na základe tohoto zistenia sa niektorí autori domnievali, že tieto dve liečivá nemôžu byť podávané spoločne. Vo väčšine buniek je však veľké množstvo väzbového proteínu FKBP (FK binding protein), ktorý má i úplne iné funkcie než viazať imunosupresíva, a účinné imunosupresívne dávky sirolimu a takrolimu vyväzujú iba 5 – 10 % väzobných miest. To je zrejme príčinou toho, prečo sirolimus a takrolimus nepôsobia antagonisticky, ale vykazujú synergický účinok.

Po perorálnom podaní je sirolimus rýchle absorbovaný z gastrointestinálneho traktu a maximálne hladiny v periférnej krvi dosahuje u zdravých ľudí do 1 hodiny po podaní a do 2 hodín u pacientov po transplantácii obličky. V plazme sa sirolimus viaže z 92 % na plazmatické bielkoviny (97 % na albumín, zbytok na α-glykoproteíny a lipoproteíny). Voľná frakcia sirolimu v plazme tvorí približne 2 %. Sirolimus sa biotransformuje O-demetyláciou alebo hydroxyláciou CYP 450 3A na 7 hlavných metabolitov, tie sú detegovateľné v plazme, moči a stolici. Sirolimus sa vylučuje vo forme neaktívnych produktov biotransformácie žlčou, iba malá časť sa vylučuje močom. V klinických štúdiách sa zistila nižšia clearance a biologický polčas eliminácie u mužov, avšak tieto zmeny nevyžadujú úpravu dávkovania. Strava s vysokým obsahom tukov predlžuje čas k dosiahnutiu maximálnej plazmatickej koncentrácie a znižuje maximálnu plazmatickú koncentráciu liečiva o tretinu. Preto sa odporúča podávať sirolimus pravidelne buď s jedlom alebo nalačno.

Sirolimus sa indikuje na prevenciu rejekcie štepu u dospelých pacientov so stredným až nízkym rizikom po transplantácii obličky. Napriek tomu, že má sirolimus preukázanú účinnosť v kombinácii s azatioprinom a prednizónom, zdá sa, že omnoho silnejší účinok vykazuje v kombinácii s CyA. Viaceré imunosupresívne liečivá májú diabetogénny účinok. U pacientov liečených sirolimom je incidencia potransplantačného diabetu nízka, okolo 4 %, čo svedčí o netoxických účinkoch sirolimu na B-bunky pankreatických ostrovčekov a o vhodnosti použitia tohoto liečiva u pacientov po transplantácii pankreasu.

Everolimus bol vyvinutý s cieľom zlepšiť farmakokinetické vlastnosti molekuly sirolimu. Mechanizmus účinku zostáva rovnaký, úpravy molekuly viedli k zvýšenej biologickej dostupnosti po perorálnom podaní. Perorálne podaný everolimus sa rýchle absorbuje a dosahuje maximálne plazmatické koncentrácie zhruba o 1,5 hodiny. Ustálených plazmatických koncentrácií sa dosahuje za 7 dní. Z dostupných údajov vyplýva, že everolimus má nižšiu nefrotoxicitu v porovnaní s CyA. Medzi nežiaduce účinky patrí hyperlipidémia, vznik oportunných infekcií a trombocytopénia.

Everolimus sa viaže, rovnako ako sirolimus, na 12 kDa intracelulárny imunofilín FKBP12, ale na rozdiel od takrolimu neinhibuje kalcineurínovú aktivitu. Miesto toho je komplex everolimus/FKBP12 vysoko špecifickým inhibítorom mammalian target of rapamycin (mTOR). mTOR je serínová/treonínová kináza zapojená do signalizačnej dráhy fosfatidylinozitol-3-kinázy (P12K)/AKT (proteinkinázy). Konečným efektom je blokáda T bunkovej aktivácie zábranou postupu bunkového cyklu z G1 do S fázy.

Everolimus je po perorálnom podaní rýchle absorbovaný, vrcholová koncentrácia je dosiahnutá asi za 2 hod po podaní. Biotransformácia prebieha systémom cytochrómu P450 3A4 a P-glykoproteínom. Everolimus sa vylučuje hlavne stolicou, menej močom. Sirolimus a everolimus zvyšujú nefrotoxicitu ak sa podávajú s CNI, zvyšujú absorpciu CyA.

V roku 2011 EMA registrovala na liečbu idiopatickej pľúcnej fibrózy pirfenidon, liečivo, ktoré tlmí fibrogenézu. Pirfenidon totiž nie úplne presne objasneným mechanizmom znižuje proliferáciu fibroblastov a produkciu prozápalových cytokínov a proteínov.

Portfólio liečiv určených na liečbu idiopatickej pľúcnej fibrózy rozšíril nintedanib schválený FDA v roku 2014. Mechanizmus účinku spočíva v inhibícii tyrozínkináz, zapojených hlavne do signalizačných dráh asociovaných s receptormi pre vaskulárny endoteliálny rastový faktor (Vascular Endothelial Growth Factor – VEGF), fibroblastový rastový faktor (Fibroblast Growth Factor – FGF) a dostičkový rastový faktor (Platelet Derived Growth Factor – PDGF). Pre Európske štáty sa jednalo o vôbec prvý kinázový inhibítor registrovaný ako imunosupresívum (schválený EMA v roku 2015). Všeobecný mechanizmus účinku kinázových inhibítorov spočíva v inhibícii proteínkináz, enzýmov, zapojených do bunkovej signalizácie. Donedávna bola hlavnou oblasťou ich použitia hlavne onkológia, ktorá využíva viac či menej špecifické inhibítory mutovaných kináz, ktoré sa uplatňujú ako onkogény. Postupne sa ich použitie rozširuje i na autoimunitné ochorenia.

Celosvetovo prvým kinázovým inhibítorom registrovaným ako imunosupresívum bol tofacitinib, ktorý FDA schválila na liečbu reumatoidnej artritídy v roku 2012. Ide o inhibítor janusových kináz (JAK), hlavne JAK1 a JAK3. Neskôr bol na liečbu rovnakej diagnózy registrovaný i ďalší inhibítor JAK baricitinib, ktorý tlmí aktivitu najmä JAK1 a JAK2. Obe uvedené liečivá sú určené na liečbu pacientov so stredne ťažkou až ťažkou reumatoidnou artritídou, ktorí nedostatočne reagujú na konvenčnú liečbu.

Polyklonové protilátky pripravené naočkovaním králikov alebo koní ľudskými lymfocytmi alebo tymocytmi sú stále široko používané po transplantáciách orgánov. Prečistená IgG frakcia obsahuje protilátky proti mnohým rôznym povrchovým molekulám, ktoré sú prítomné na povrchu na T lymfocytoch, B bunkách, NK bunkách a makrofágoch. Podanie antilymfocytových polyklonových protilátok vyústi do rýchlej a ťažkej lymfopénie u väčšiny pacientov, pravdepodobne vďaka lýze buniek sprostredkovanej komplementom a vychytávaní opsonizovaných T buniek retikuloendoteliálnym systémom. Naviac mimo deplécie môžu polyklonové protilátky skrížene reagovať s TCR (T-cell receptor – receptor T buniek) a spôsobovať čiastočnú aktiváciu T buniek a blokádu proliferácie T buniek.

Polyklonové antitymocytárne globulíny (ATG) sú imunosupresíva, ktoré sa používajú na prevenciu a liečbu akútnych rejekcií po transplantácii orgánov. Indukčná terapia ATG znižuje výskyt včasných rejekčných epizód a pomáha zabrániť zlyhávaniu transplantovaných orgánov. Zatiaľ neboli preukázané výrazne lepšie výsledky pri porovnávaní ATG s takrolimom či glukokortikoidmi. Používajú sa hlavne u chorých s vysokým imunologickým rizikom (deti, pacienti s vysokou hladinou protilátok). Králičí ATG sa v minulosti podával ako indukčný preparát v denných infúziách po dobu 7 – 14 dní. Ak bola táto liečba zahájená intraoperačne, bola spojená so signifikantným znížením výskytu akútnych rejekcií a oneskoreného rozvoja funkcie štepu.

Prospektívna, randomizovaná, medzinárodná štúdia (Brennan a kol., 2006) si kládla za cieľ porovnať bezpečnosť a účinnosť ATG a monoklonovej protilátky basiliximabu u pacientov s vysokým rizikom akútnej rejekcie alebo oneskoreného rozvoja funkcie transplantovanej obličky odobranej od darcu s mozgovou smrťou. Obe skupiny boli naviac liečené udržovacími imunosupresívami (CyA, mykofenolát mofetil, prednizón). Po 12 mesiacoch boli výsledky v oboch skupinách podobné. V skupine s indukciou ATG malo o niečo menej pacientov akútne rejekcie (15,6 vs. 25,5 %). Podobne sa ťažké rejekcie vyžadujúce liečbu antitymocytárnymi globulínmi vyskytli častejšie v skupine s basiliximabom (1,4 vs. 8,0 %). Výskyt oneskoreného rozvoja funkcie štepu bol v oboch skupinách podobný, rovnako ako pomalý rozvoj funkcie štepu. Podobné boli i počty stratených štepov a úmrtí pacientov. V skupine ATG sa častejšie vyskytovala trombocytopénia a leukopénie, ďalej taktiež infekčné ochorenia, predovšetkým infekcie močových ciest. Výskyt cytomegalových infekcií bol naopak vyšší v skupine s basiliximabom. Malignity sa počas sledovania vyskytli minimálne. Použitie ATG nemalo žiadny vplyv na riziko vzniku oneskoreného rozvoja funkcie štepu, ale výrazne sa znížil výskyt akútnych rejekcií vrátane závažných, ktoré vyžadovali liečbu antilymfocytárnymi preparátmi.

Monoklonové protilátky sú imunoglobulíny produkované jedným klonom B lymfocytov. Tento jednotný pôvod určuje i ich zhodné vlastnosti a antigénnu špecifitu. Prvú monoklonovú protilátku pripravili hybridomovou technológiou Cézar Millstein a Georges J. F. Köhler v roku 1974 a roku 1984 boli za tento objav odmenení Nobelovou cenou. Hybridómy sú hybridné bunky, ktoré vznikli fúziou buniek získaných zo sleziny senzibilizovaných myší s nesmrteľnými bunkami myelómovými. Protilátky, ktoré produkujú, sú cudzorodé myšie proteíny. Po ich podaní pacientom dochádzalo k tvorbe protilátok označovaných ako HAMA (Human Anti-Mouse Antibodies). Tieto protilátky nielen blokujú funkciu monoklonovej protilátky a urýchľujú jej elimináciu z organizmu, ale môžu viesť i k závažnej alergickej reakcii.

Preto boli snahy o ich maximálnu „humanizáciu“. Problém riešia metódy génového inžinierstva, ktoré kombinujú myšaciu a ľudskú DNA tak, že ponechávajú myšaciu DNA kódujúcu úseky zaisťujúce antigénnu špecificitu a kombinujú ju s génom pre ľudský imunoglobulín. Vzniknutý gén je vložený do vhodnej cicavčej bunky, ktorá potom produkuje príslušnú protilátku. Tak sa získali chimerické protilátky, ktoré sú humánne zo 65 % a myšacieho pôvodu u nich sú iba Fab fragmenty, a humanizované protilátky, ktoré obsahujú ľudského proteínu viac než 90 % a myšacieho pôvodu sú u nich iba oblasti reagujúce s antigénnymi epitopami. Avšak v súčasnosti sú k dispozícii i protilátky plne humánne.

Pôvod protilátky možno určiť i podľa generickej prípony jej názvu. Koncovka -omab zodpovedá monoklonovým protilátkám myšacieho pôvodu, príponu -ximab majú protilátky chimérické, -zumab humanizované a -umab plne humánne.

Mechanizmus účinku monoklonových protilátok spočíva vo väzbe na konkrétnu cieľovú štruktúru, čo môže mať rôzne dôsledky. Najčastejšie väzba na bunkový povrch vedie k likvidácii cielovej bunky. Za efektorový mechanizmus zodpovedá Fc fragment monoklonovej protilátky a deje sa to prostredníctvom fagocytózy, na protilátkach závislej cytotoxickej reakcii (ADCC) alebo aktiváciou komplementu. Ak je cielovým antigénom solubilná molekula, dochádza k jej neutralizácii. Pri väzbe na receptor na bunkovom povrchu dochádza k zablokovaniu signálnej cesty, ktorá je s touto molekulou spojená. Zvažuje sa i možnosť tvorby antiidiotypových protilátok alebo indukcia apoptózy po naviazaní protilátky na bunkový povrch. Monoklonové protilátky majú schopnosť reagovať s konkrétnym antigénom, proti ktorému sú namierené. Ak je cieľovým antigénom rozpustná molekula alebo receptorový ligand, dochádza k neutralizácii tohto antigénu. Ak je cieľovou molekulou receptor na bunkovom povrchu, dochádza k zablokovaniu signálnej dráhy, s ktorou je tento receptor spojený.

Mechanizmus účinku monoklonových protilátok na bunkovej úrovni môžeme taktiež rozdeliť na účinok priamy a nepriamy:

• priame pôsobenie vedie k neutralizácii solubilného antigénu, resp. k interakcii s povrchovým receptorom a následnej zmene vnútrobunkovej signálnej dráhy;
• nepriame pôsobenie predstavuje cytotoxicita závislá od komplement fixačnej reakcie alebo bunkami sprostredkovaná cytotoxicita:
  – v prvom prípade sa po väzbe protilátky na cieľovú bunku klasickou cestou aktivuje komplement, následne dochádza k narušeniu bunkovej membrány a usmrteniu bunky;
  – pri bunkami sprostredkovanej cytotoxicite ide o usmrtenie terčových buniek mechanizmom od protilátky závislej bunkami sprostredkovanej cytotoxicity (ADCC, antibody dependent cell mediated cytotoxicity).

Samotný mechanizmus účinku predurčuje monoklonové protilátky k terapeutickému použitiu všade tam, kde je potrebné cielene ovplyvniť imunitný systém. Dnes sa využívajú najmä v terapii reumatoidnej artritídy, nešpecifických črevných zápalov, psoriázy a sclerosis multiplex, ďalej k prevencii akútnej rejekcie po transplantáciách obličiek a v neposlednom rade v onkológii, kde sa monoklonové protilátky využívajú na cielenú terapiu (targeted therapy), ktorej cieľmi sú napr. receptor epidermového rastového faktora (EGFR) alebo receptor vaskulárneho endotelového rastového faktora (VEGF), resp. blokátory kontrolných bodov aktivácie T-lymfocytov (CTL-4, PD-1, PD-1L). Najväčšiu skupinu monoklonových protilátok predstavujú tie, ktoré účinkujú prostredníctvom inhibície TNF-α, ktorý má kľúčovú úlohu v patogenéze viacerých autoimunitných chorôb. L

Prvou terapeuticky používanou monoklonovou protilátkou bol muromonab (OKT3), schválený na použitie v humánnej medicíne FDA v roku 1985. Bol cielený proti CD3 znaku T-lymfocytov a určený na liečbu akútnej rejekcie po transplantáciách. Prvá zmienka o testovaní monoklonových protilátok v liečbe autoimunitných chorôb pochádza z roku 1992. Jednalo sa o protilátku namierenú proti znaku CD52 s názvom alemtuzumab a testovanú na pacientoch s reumatoidnou artritídou. Dnes je už k dispozícii celý rad ďalších monoklonových protilátok s rôznou antigénnou špecificitou. Ich zavedenie do praxe znamenalo zásadný prevrat nielen v transplantológii a liečbe autoimunitných ochorení, ale taktiež v onkológii, a ich použitie sa rozširuje i na liečbu chorôb infekčných. V súčasnosti sa tak jedná o najrýchlejšie sa rozrastajúcu skupinu imunosupresív.

Z hľadiska imunosupresívneho pôsobenia monoklonových protilátok je nevyhnutné správne zvoliť cieľovú štruktúru, proti ktorej má byť namierená. Vzhľadom k tomu, že u autoimunitných chorôb i v transplantológii potrebujeme aktivitu imunitného systému utlmiť, cielené sú predovšetkým bunky a ďalšie štruktúry zapojené do mechanizmu zápalu.

Infliximab je monoklonová protilátka proti TNF-α (chimérická protilátka ktorá obsahuje 75 % ľudského a 25 % myšacieho proteínu). Infliximab sa viaže na solubilné i v plazmatických membránach viazané molekuly TNF-α, čím vstupuje do kaskády zápalových pôsobkov. Spomína sa taktiež možný nepriaznivý vplyv na bunky produkujúce TNF-α prostredníctvom cytotoxicity sprostredkovanej komplementom alebo protilátkami. Popri ovplyvneniu viacerých prozápalových mediátorov sa počas liečby infliximabom pozoruje pokles CD4+ a CD8+ T lymfocytov. U pacientov s Crohnovou chorobou sa popísal významne nižší stupeň zápalovej infiltrácie črevnej steny. Analogicky sa u pacientov s reumatoidnou artritídou zistil nižší stupeň migrácie granulocytov do kĺbov a T-lymfocytov do synoviálneho tkaniva. Predovšetkým prostredníctvom inhibičného účinku na interleukín IL-6 sa indukuje pokles syntézy proteínov akútnej fázy.

Adalimumab je plne humánna monoklonová protilátka triedy IgG1, produkovaná ovariálnymi bunkami čínskych škrečkov. Adalimumab viaže solubilnú formu TNF-α a inhibuje tak jeho väzbu na oba bunkové receptory (p55 a p75). Okrem toho sa viaže i na membránovo viazanú formu a interferuje tak s účinkom TNF-α na viacerých úrovniach. Väzba na TNF-α (solubilný i membránovo viazaný) sa odohráva s vysokou väzbovou afinitou a špecificitou. Voľný TNF-α sa vo svojej aktívnej forme vyskytuje ako trimér. Každý trimér TNF-α môže viazať až tri molekuly adalimumabu. Dôsledkom tvorby komplexov TNF- protilátka a väzby i na transmembránovú formu TNF-α môže byť aktivácia komplementu s následnou cytolýzou závislou na komplemente. Adalimumab viaže okrem aktívnej trimérickej i neaktívnu (di- a monomérickú) formu TNF-α. Dôsledkom je väčšia deplécia TNF-α.

Rituximab je chimérická myšaco/ľudská IgG1 monoklonová protilátka namierená proti znaku CD20. Táto molekula je charakteristickým znakom B lymfocytov, jeho funkcia nie je zatiaľ úplne objasnená. Plazmatické bunky ale znak CD20 už neexprimujú. Rituximab sa viaže svojou Fab časťou na molekuly CD20 a jeho Fc fragment zodpovedá za efektorovú imunitnú reakciu, ktorá vedie k lýze B lymfocytov už vyššie uvedenými mechanizmami. Podanie rituximabu ničí B lymfocyty in vitro a vedie k ich kompletnej deplécii v periférnej krvi in vivo. Deplécia B lymfocytov nie je sprevádzaná zrejmým znížením počtu ďalších krvných elementov. Účinok rituximabu na produkciu protilátok je menej presvedčivý. Sérové hladiny IgG, IgA a IgE sa znižujú iba málo. O niečo viac sa znižujú hladiny IgM. Ašak pravdepodobne zníženie tvorby protilátok nie je hlavným mechanizmom pôsobenia rituximabu u autoimunitných chorôb. Zrejme sa tu hlavne uplatňuje ich deplécia v prozápalových a imunoregulačných dejoch, na ktorých sa podieľajú dendritické bunky a T lymfocyty.

Rituximab sa podáva intravenóznou, pomalou infuziou, ktorej má predchádzať podanie antipyretík, antihistaminík a eventuálne podanie kortikosteroidov. Odhadovaná terminálna doba eliminačného polčasu je asi 20 – 22 dní.

Rituximab bol prvou monoklonovou protilátkou schválenou na liečbu onkologických ochorení (liečba nonhodgkinských malígnych lymfómov). Rituximab znižuje množstvo B-lymfocytov v periférnej krvi i v kostnej dreni počas 9 – 12 mesiacov po aplikácii jedného liečebného cyklu. Z terapie rituximabom majú významný prospech i pacienti s autoimunitnými chorobami.

Basiliximab je chimerická monoklonová protilátka, produkovaná rekombinantnou DNA technológiou, s humánnym konštantným fragmentom a myšacími variabilnými fragmentami. Ľudského pôvodu je 75 % protilátky, myšacieho 25 %. Protilátka je cielená proti α reťazcu receptora pre IL-2, ktorý sa objavuje na povrchu T-lymfocytov po ich aktivácii antigénom. Basiliximab účinne blokuje IL-2 receptor počas 40 až 50 dní po podaní. Je určený na prevenciu akútnej rejekcie po alogénnych transplantáciách obličiek. Užíva sa v kombinácii s ďalšími imunosupresívami (cyklosporín A, glukokortikoidy).

Daklizumab je humanizovaná IgG1 monoklonová protilátka namierená proti podjednotke α receptoru pre IL-2. V prípade daklizumabu je myšacia iba časť imunoglobulínu viažuca antigén. Ľudského pôvodu je 90 % protilátky a myšacieho iba 10 % protilátky. Obe protilátky proti receptoru Il-2 majú dlhý eliminačný polčas a zaručia obsadenie α- receptora v prípade basiliximabu po dobu 45 dní a v prípade daklizumabu je táto doba až 12 týždňov. Daklizumab sa indikuje v kombinácii s ďalšou imunosupresívnou liečbou v indukčných imunosupresívnych režimoch. V prvých šiestich mesiacoch po transplantácii obličky znižuje incidenciu akútnych rejekcií na 28 %, resp. na 22 %, v závislosti od použitej kombinácie ostatných imunosupresív. Pri trojkombinácii s mykofenolátom sa percento akútnych rejekcií pohybovalo okolo 12 %. S úspechom sa skúšal i u pacientov s neinfekčnou uveitídou a psoriázou.

Anakinra je rekombinantná neglykozylovaná forma natívneho IL- 1, ktorá pôsobí ako antagonista receptora pre IL-1. IL-1 je prozápalový cytokín s podobnými účinkami ako TNF-α. Zistilo sa, že má v ľudskom organizme svojho prirodzeného antagonistu IL-1RA. Ide o látku, ktorá sa viaže na receptory pre IL-1 avšak bez ich aktivácie. Naopak, receptor obsadený IL-1RA nie je schopný prijímať IL-1, a nemôže teda ovplyvniť bunku. Umelo pripravený (produkuje ho E. coli s vneseným génom) IL-1RA dokáže účinne tlmiť pôsobenie IL-1 v rozvoji zápalu, avšak musí byť zablokovaná väčšina (95 %) aktuálne dostupných receptorov pre IL-1. To vyžaduje pravidelné (denné) podávanie lieku. Dostupný IL-1RA sa nazýva anakinra a je indikovaný na liečbu reumatoidnej artritídy rezistentnej na štandardnú terapiu buď v monoterapii, alebo v kombinácii s metotrexátom.

Efalizumab je humanizovaná monoklonová protilátka, ktorá sa viaže na CD11 a podjednotku adhezívnej molekuly LFA-1 na T-lymfocyte, a interaguje tak s jeho väzbou na ICAM-1 na antigén prezentujúcej bunke. Dôsledkom je zabránenie aktivácie a migrácie T-lymfocytov. Mimoriadne zvýšená expresia ICAM-1 je obzvlášť pozorovaná v psoriatických ložiskách. Liečivo je určené na terapiu ťažkých a stredne ťažkých foriem psoriáz, ktoré sú rezistentné na štandardnú liečbu, vrátane liečby cyklosporínom A, metotrexátom, alebo na liečbu pacientov, ktorí túto terapiu netolerujú. Efalizumab významne zlepšuje kvalitu života pacientov so stredne závažnou až ťažkou psoriázou. Na základe špecifickej dermatologickej škály DLQI (Dermatology Life Quality Index) bolo zlepšenie kvality života v skupine liečenej 47 % a v skupine placeba iba 14 %. Uvedená kvalita života sa zachovala po celých 24 týždňov sledovania.

Alemtuzumab je humanizovaná monoklonová protilátka proti molekule CD52, ktorá je prítomná na všetkých krvných mononukleárnych bunkách a taktiež na bunkách, ktoré lemujú mužské semenotvorné kanáliky. Používa sa na liečbu autoimunitných ochorení a pri orgánových transplantáciách. Prvý krát bol použitý v roku 1998 s cieľom zabrániť vzniku akútnej rejekcie a používa sa stále častejšie ako súčasť indukčnej terapie. CD52 je antigén, ktorý je prítomný na T- i B-lymfocytoch, monocytoch, makrofágoch a eozinofiloch. Jeho funkcia nie je v súčasnosti úplne známa. CD52 je glykoproteín, ktorý obsahuje iba 12 aminokyselín, ktorý je pripojený k vonkajšej strane bunkovej membrány. CD52 je jedným z najčastejších antigénov na povrchu lymfocytov, tvorí približne 5 % povrchových antigénov. Po väzbe na bunky exprimujúce antigén CD52 dochádza k cytolýze buniek a ich následnej apoptóze. Dôsledkom je dlhodobá lymfopénia vyvolaná podaním jednej alebo dvoch dávok protilátky. Trvá mesiace až roky než sa hladiny lymfocytov vrátia do normálu. Dve dávky alemtuzumabu po 20 mg podané v priebehu dvoch dní u pacientov po transplantácii obličky, spôsobili vážnu lymfopéniu. Zatiaľ čo hladiny B-lymfocytov sa vrátili do normálu za 3 – 12 mesiacov, počet T-lymfocytov pretrvával výrazne znížený až 3 roky.

Natalizumab je humanizovaná monoklonová protilátka namierená proti ďalším zo skupín adhezívnych molekúl, a to proti α4-integrínu. Tento integrín je vysoko exprimovaný na povrchu leukocytov. Natalizumab vstupuje do interakcie medzi α4β1- a α4β7- integrínmi a ich receptormi VCAM-1 a mukozálnou adhezínovou bunkovou adhezívnou molekulou 1 (MAdCAM-1). Interakcia medzi α4β1 a VCAM 1 je dôležitá pre prestup leukocytov do CNS, interakcie α4β7-MAdCAM-1 sú dôležité pre udržiavanie črevnej slizničnej imunity. Okrem týchto fyziologických funkcií jedným z patomechanizmov α4-integrínu u človeka je migrácia cirkulujúcich aktivovaných T-lymfocytov, monocytov a makrofágov do CNS. Aktivované T-bunky tak môžu prenikať do CNS bez prítomnosti zápalu, pretože hladiny VCAM-1 v cievach CNS sú nízke. Mikrovaskulárna expresia VCAM-1 je významne zvýšená v okolí demyelinizačných lézií a prispieva k ich zvýšenému hromadeniu v tomto mieste. Natalizumab má schopnosť blokovať α4β1 a α4β7 väzbu, resp. ich endoteliálne väzbové receptory, VCAM-1 a MAdCAM-1. Preukázalo sa, že záchyt leukocytov z krvi do tkaniva je regulovaný následným spojením adhezívnych signálnych molekúl na leukocyty a endoteliálne bunky. Iniciálny kontakt leukocytov s adhezívnymi molekulami im dovoľuje pomalý pokles a posun pozdĺž cievnej steny. Tento krok je ľahko reverzibilný a môže byť sprostredkovaný selektínmi, α4-integríny alebo oboma. K zástave a väzbe leukocytov je nutný aktivačný signál, napr. chemokínmi, ktorý dostáva integríny do stavu vysokej afinity a dovoľuje bunke sa zastaviť. Leukocyty sa dostávajú do tkaniva iba vtedy, ak je naplnený tento krok. Tieto dva α4-integríny a ich väzobné receptory majú unikátnu úlohu v tejto viacstupňovej kaskáde, pretože sú to jediné molekuly, ktoré sú schopné oboch vlastností zmenou svojej afinity k cievnej stene alebo sliznici čreva.

Ekulizumab je rekombinantná humanizovaná monoklonová Ig- G2/4κ protilátka cielená proti C5 zložke komplementu, ktorá zodpovedá za aktiváciu terminálnej časti komplementovej kaskády. Podmienkou podania je očkovanie proti meningokokovej meningitíde a veľká opatrnosť je potrebná pri infekciách Streptococcus pneumoniae a Haemophilus influenzae. Liečba ekulizumabom je indikovaná pre atypický hemolytickouremický syndróm (aHUS) a paroxyzmálnu nočnú hemoglobínúriu. Pri transplantácii obličky je indikovaný v prevencii a liečbe rekurencie trombotickej mikroangiopatie pri aHUS. Recentné klinické štúdie s ekulizumabom ukázali, že toto liečivo nie je prínosom v prevencii rejekcie sprostredkovanej akútnymi protilátkami pri HLA inkompatibilných transplantáciách obličiek ani nezabráni oneskorenému rozvoju funkcie štepu.

Tocilizumab je humanizovaná IgG1 monoklonová protilátka blokujúca receptor pre interleukín 6 (IL6R). Receptor pre IL6 sa mimo iného uplatňuje v T i B bunkovej imunitnej odpovedi proti alogennému štepu. V súčasnosti je okrem svojej primárnej indikácie v reumatológii skúšaný taktiež v desenzitizačných režimoch u pacientov s antiHLA protilátkami a v prevencii a liečbe chronickej humorálnej rejekcie – transplantačná glomerulopatia.

Veľké očakávania sa spájajú s klazakizumabom, monoklonovou protilátkou blokujúcou IL6, v liečbe chronickej aktívnymi protilátkami sprostredkovanej rejekcie.

Fúzne proteíny, ktoré sú najčastejšie na báze Fc-fragmentu IgG1 protilátky a receptora pre niektorý cytokín, či adhezívnej, alebo koinhibičnej molekuly, majú koncovku –cept. Na rozdiel od monoklonových protilátok neviažu komplement, a preto ani nespôsobujú lýzu buniek, na ktoré sa viažu.

Abatacept je fúzny proteín zložený z extracelulárnej domény molekuly CTLA4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4) a z modifikovanej Fc časti ľudského IgG1. Abatacept spôsobuje tzv. kostimulačnú blokádu. K aktivácii T-lymfocytov je nevyhnutná interakcia medzi membránovými proteínmi na povrchu APC (CD80 a CD86) a membránového proteínu na povrchu T-lymfocytu CD28. Abatacept bráni interakciám medzi molekulami CD80 a CD28, a inhibuje tak proliferáciu a aktiváciu T-lymfocytov. Úroveň zásahu abataceptu na tieto bunky je úplne iná než úroveň zásahu anti-TNF terapie či liečby cielenej na B-lymfocyty, a postihuje teda inú časť patogenetického reťazca. Indikuje sa ako liečba stredne ťažkej až ťažkej reumatoidnej artritídy v kombinácii s methotrexátom, ktorá nereaguje na chorobu modifikujúce lieky.

Etanercept je fúzny proteín zložený z Fc oblasti ľudského IgG1 a z extracelulárnej domény receptora p75 pre tumor nekrotizujúci faktor. Jeho molekula má dimérickú štruktúru, čo zvyšuje jeho afinitu k TNF-α. Etanercept sa spravidla aplikuje subkutánne 1 krát alebo 2 krát týždenne. Z miesta aplikácie sa resorbuje pomerne pomaly a maximálna koncentrácia v plazme sa dosahuje asi o 48 hodín. Biologická dostupnosť je približne 76 %. Je určený na liečbu stredne ťažkých a ťažkých foriem reumatoidnej artritídy vtedy, ak odpoveď na lieky modifikujúce chorobu je nedostatočná. Možno ho podávať spoločne s methotrexátom alebo samostatne, ak je liečba metotrexátom kontraindikována. Ďalšou indikáciou je liečba polyradikulárne juvenilnej reumatoidnej artritídy s nedostatočnou odpoveďou na metotrexát, liečba aktívnej formy psoriatickej artritídy a ankylozujúcej spondyloartritídy. Belatacept je fúzny proteín CTLA4, ktorý blokuje kostimulačný signál v aktivácii T lymfocytov.

Belatacept je alternatívou k inhibítorom kalcineurínu a je určený na dlhodobú imunosupresívnu liečbu. Výsledky štúdií poukázali na vyšší výskyt akútnych rejekcií, ale súčasne na zlepšenie renálnych funkcií počas sledovania, naviac liečení pacienti mali nižší krvný tlak a hyperlipidémiu. Jeho výhodou je parenterálna aplikácia v mesačných intervaloch, čo znamená i 100 % adherenciu k liečbe. Na druhej strane tým viac zaťažuje poskytovateľa zdravotnej starostlivosti. Ako prídavnú terapiu pacienti užívajú mykofenolát mofetilu a kortikosteroidy. O tom, že ide o silné imunosupresívum, svedčí skutočnosť, že sa pozoroval častejší výskyt závažných potransplantačných lymfoproliferácií u pacientov, ktorí boli pred transplantáciou EBV (vírus Epstein‒Barrovej) séronegatívny. V poslednom čase sa zdá, že si belatacept nachádza miesto v liečbe chorých, ktorí netolerujú takrolimus alebo cyklosporín A.

Intravenózne imunoglobulíny (IVG) sú v klinickej praxi známe najmä vďaka použitiu pri liečbe pacientov s primárnymi alebo sekundárnymi imunodeficienciami, avšak vďaka ich komplexnému imunomodulačnému účinku sa indikácie ich podania rozširujú aj na viaceré autoimunitné, neurologické a hematologické choroby. Podávané imunoglobulíny sa získavajú izoláciou zo zmiešanej ľudskej plazmy mnohých darcov, čo zabezpečuje extrémne široké spektrum protilátok. Preparát však musí, okrem vysokej koncentrácie protilátok, obsahovať intaktné a funkčne neporušené molekuly Ig s normálnym biologickým polčasom a zachovaným pomerom podtried IgG. Samozrejme musí byť vylúčená kontaminácia endotoxínmi a infekčnými agensmi.

Imunopreparáty sa pripravujú pre intramuskulárnu (i.m.), subkutánnu (s.c.) alebo intravenóznu (i.v.) aplikáciu (s rozdielnou koncentráciou imunoglobulínov). Podstatný rozdiel medzi i.v. a i.m. preparátom je však v obsahu vysokomolekulových agregátov – preparáty pre i.v. použitie sa spracovávajú tak, aby ich neobsahovali. Práve pre možný výskyt vysokomolekulových agregátov v preparátoch na intramuskulárne použitie sa tieto nesmú nikdy podať intravenózne, lebo by mohlo dôjsť k aktivácii komplementu a anafylaktoidnej reakcii. Preparáty pre intramuskulárne použitie sa na liečbu nehodia pre dávkový limit 100 mg.kg -1 hmotnosti, ich podanie je navyše pomerne bolestivé a majú tendenciu spôsobovať krvácanie v mieste vpichu.

V súčasnosti sa preto v praxi viac využívajú intravenózne preparáty (intravenous immunoglobulins; IVIG). Najčastejšie nežiaduce účinky sú bolesti hlavy, svalov, horúčky, únava, zvracanie, triašky, závraty a vyrážky; z vážnejších komplikácií sa zaznamenalo zlyhanie funkcie obličiek, tromboembolické príhody a aseptická meningitída.

Ďalšiu alternatívu predstavuje subkutánna aplikácia (subcutaneous immunoglobulins; SCIG). Vrchol hladiny IgG sa dosahuje o 3 – 4 dni v porovnaní s 15 minútami pri IVIG. Výsledky liečby boli porovnateľné s výsledkami dosahovanými pri IVIG-liečbe, pričom však nežiaduce účinky boli neporovnateľne miernejšie. Najčastejšie dochádza iba k lokálnym prejavom, ako je začervenanie či opuch v mieste vpichu a len výnimočne sa pozorujú systémové reakcie. Je to pravdepodobne dôsledok toho, že sa do krvného obehu vstrebávajú pomalšie a v menšom množstve. Nevýhodou SCIG je, že do daného miesta vpichu možno aplikovať len malé množstvo preparátu. K dosiahnutiu terapeutickej dávky sú teda potrebné kratšie intervaly medzi jednotlivými podaniami a vpichy na viaceré miesta. Príčinou je podkožné extracelulárne matrix, ktoré neumožňuje prijať väčšie množstvo SCIG a spomaľuje jeho vstrebávanie. Podanie SCIG spolu s hyaluronidázou, ktorá štiepi hlavnú súčasť extracelulárneho podkožného matrix – kyselinu hyalurónovú, je podkladom tzv. uľahčenej subkutánnej imunoglubulínovej terapie (facilitated immunoglobulin subcutaneous therapy), pri ktorej je možné podať vyššie dávky lieku a zvýši sa aj jeho absorbcia. V rámci autoimunitných chorôb sú najčastejšími indikáciami autoimunitná trombocytopenická purpura a Kawasakiho syndróm, ale aj systémový lupus erythematosus, myasthenia gravis, bulózny pemfigoid, Guillainov – Barrého syndróm, urtikárie, systémové vaskulitídy, dermatomyozitída a polymyozitída.

Účinok IVIG je mimoriadne pleiotropný a komplexný:

• zvýšená degradácia IgG vrátane autoprotilátok tejto triedy v endotelových bunkách (aj s následným znížením ich titra),
• schopnosť blokovať Fc-receptory na fagocytujúcich bunkách a tým zabrániť pohlteniu a deštrukcii vlastných krvných buniek autoprotilátkami,
• rýchlu indukciu (i keď krátkodobú) zvýšenia hladín protizápalových cytokínov, ktoré ďalej redukujú fagocytózu,
• zníženie množstva adhezívnych molekúl v membránach buniek s následnou zábranou prechodu neutrofilov a eozinofilov do zápalového ložiska,
• bránia vytváraniu membranolytického komplexu C5b – C9 (MAC, membrane attack complex),
• inhibujú diferenciáciu a dozrievanie dendritových buniek (DC, dendritic cells) a zrelým DC zabraňujú produkovať IL-12 a tak indukovať TH-(auto)imunitné procesy (naopak, podporujú syntézu imunosupresívneho IL-10), v membránach DC znižujú aj množstvo HLA-molekúl druhej triedy a tým ich schopnosť aktivovať naivné T-lymfocyty,
• tlmia syntézu IL-2 (a tým proliferáciu aktivovaných T-lymfocytov),
• zvyšujú počty aj aktivitu regulačných T-lymfocytov.

3. Nežiaduce účinky

Najčastejšie lokálne nežiaduce účinky inhalačnej a intranasálnej liečby kortikoidmi sú faryngitída, dysfónia, zachrípnutie, bronchospazmus a orofaryngeálna kandidóza. Do pľúc sa dostane (v závislosti od typu inhalátora) približne 10 – 20 % inhalovaného lieku, ktorý je následne absorbovaný do systémovej cirkulácie a určuje výskyt systémových nežiaducich účinkov.

Systémové nežiaduce účinky kortikoidov závisia od spôsobu podania lieku (perorálne podávanie má za následok najčastejší výskyt nežiaducich účinkov), ďalej od dĺžky terapie, biologického polčasu užívaného kortikoidu a sú priamo úmerné dávke. Dlhšie trvajúca liečba kortikoidmi vedie k rozvoju iatrogénneho Cushingovho syndrómu. K jeho najčastejším kožným prejavom patria pletora tváre, akné, ekchymózy a purpurovo červené strie. V laboratórnom obraze u pacientov zachytávame polyglobúliu, leukocytózu s neutrofíliou a lymfocytózou, zníženie počtu eozinofilov, hypokaliémiu, hyperkalciúriu, hyperglykémiu. Vzhľadom na spomínanú inhibíciu proteosyntézy je pozorované zhoršené hojenie rán, svalová hypotrofia a slabosť. Rastie hmotnosť (pacienti sú obézni s mesiačikovitou tvárou), objavuje sa retencia tekutín a artériová hypertenzia (kompenzácia preexistujúcej hypertenzie sa zhoršuje), poruchy v metabolizme glukózy vedú k rozvoju prediabetu alebo sekundárneho diabetes mellitus. Kardiovaskulárny trakt ďalej „trpí“ akceleráciou aterosklerózy, poruchami srdcového rytmu pri hypokaliémii, trombembolizmom.

Pomerne častou poruchou je osteoporóza s kompresívnymi fraktúrami chrbtice, najmä u starších, resp. imobilných jedincov a žien po menopauze. Následkom porušenej resorbcie kalcia je aj nefrolitiáza, výnimkou nie je ani aseptická nekróza hlavice femuru.

Dlhodobá kortikoterapia je aj príčinou sekundárneho imunodeficientného stavu, ktorý sprevádzajú recidivujúce, často oportunistické infekcie alebo aktivácia latentnej infekcie. Z praktického hľadiska je dôležité pripomenúť, že liečba kortikoidmi môže prekrývať príznaky lokálnej, ale aj celkovej zápalovej reakcie. Nezanedbateľné sú aj psychické zmeny – pacienti môžu byť emotívne labilní, depresívni alebo euforickí, môžu sa demaskovať latentné psychózy.

Cyklofosfamid výrazne inferferuje s proliferujúcimi bunkami hematopoézy. Dochádza k dlhodobému a niekedy aj trvalému poškodeniu krvotvorby. Často sa prejavuje amenorea, oligospermia a sterilita. Pri liečbe sa ďalej stretávame s gastrointestinálnymi ťažkosťami, hemoragickým zápalom močového mechúra, alopéciou a so zvýšenou náchylnosťou na infekčného choroby a vznik malignity.

Azatioprin je výhodný u tých pacientov, ktorí vyžadujú dlhodobú alebo trvalú imunosupresívnu liečbu, má totiž pri dlhodobom podávaní podstatne nižší výskyt nežiaducich účinkov ako kortikosteroidy. K najvýznamnejším nežiaducim účinkom patrí myelotoxicita často s granulocytopéniou a trombocytopéniou (a vzácne aj s apláziou červenej rady), ďalej hepatotoxicita a alopécia. Tak, ako ostatné imunosupresíva, zvyšuje riziko oportunistických infekcií a malignít. Nevyhnutné je pravidelné sledovanie krvného obrazu v intervale 4 – 6 týždňov a hepatálnych testov v intervale 4 – 6 mesiacov. Z praktického hľadiska je dôležitý fakt, že alopurinol výrazne zvyšuje hladiny azatioprínu, a preto musí byť jeho dávkovanie pri súčasnej liečbe oboma prípravkami redukované. Toxické účinky azatioprínu zvyšujú aj inhibítory angiotenzín-konvertujúceho enzýmu. Podanie azatioprínu je, rovnako ako u všetkých ostatných imunosupresív, rizikové pre plod, avšak v indikovaných prípadoch, kedy potenciálny prospech matky prevažuje nad rizikami pre plod.

Nežiaduce účinky mykofenolát mofetilu (MMF) sú závislé na dávke. Možno teda ich priebeh ovplyvniť redukciou dávky. Medzi najbežnejšie nežiaduce účinky patria bolesti brucha, nauzea, zvracanie a hnačka, ktorá je obzvlášť častá pri kombinácii MMF s cyklosporínom A. V kombinácii MMF a cyklosporínu sa hnačka objavuje takmer pravidelne. S podávaním MMF stúpa výskyt bakteriálnych, plesňových a vírusových infekcií. Stúpa taktiež riziko vzniku lymfómov a kožných malignít. K ďalším nežiaducim účinkom patrí anémia, trombocytopénia, nespavosť a hyperglykémia.

Hlavnými nežiaducimi účinkami liečby MMF sú teda gastrointestinálne komplikácie, najčastejšie hnačky, nauzea, zvracanie, ulcerácie v ústach a ulcerácie v hrubom čreve. Leukopénia a anémia sa vyskytujú pomerne často. MMF sa nemôže podávať tehotným pacientkám vzhľadom na svoju preukázanú teratogenitu.

Bezpečnostný profil teriflunomidu bol preukázaný v dvoch klinických štúdiách. Najčastejšie nežiaduce účinky boli gastrointestinálne (GI) reakcie, ako nevoľnosť, vracanie, ulcerácie v dutine ústnej, poruchy trávenia a hnačka, najvýraznejšie na začiatku liečby, s vymiznutím do 2 týždňov. Ďalšími nežiaducimi účinkami sú rednutie vlasov, bolesti hlavy. Teriflunomid je kontraindikovaný u pacientov s už existujúcim ochorením pečene alebo u tých, ktorí majú ALT 2-násobne zvýšenú nad normálnu hranicu normy. Pacienti by mali mať ALT a bilirubín monitorovaný pred začatím liečby.

Výskyt závažnej hepatopatie bol hlavne počas prvého roku liečby, a preto sa odporúča, aby sa monitoroval ALT raz mesačne po dobu prvých 6 mesiacov liečby a v prípade podozrenia na poškodenie pečene sa má teriflunomid vysadiť a začať so zrýchlenou elimináciou lieku (vymývanie podaním cholestyramínu 8 g každých 8 hodín počas 11 dní alebo aktívnym uhlím 50 g každých 12 hodín počas 11 dní). Teriflunomid má imunosupresívny potenciál, preto môžeme zachytiť pokles počtu bielych krviniek o 15 % (najmä lymfocyty a neutrofily) a počtu krvných doštičiek o 10 %, ktorý sa vyskytuje v priebehu prvých 6 týždňov a môže zostať nízky po celý čas liečby. Na základe týchto zistení by sa mal krvný obraz vyšetriť pred začiatkom liečby a opakovať vyšetrenie najmä, ak sú prítomné príznaky možnej infekcie. Teriflunomid sa neodporúča pacientom, ktorí sú imunodeficientní, s ochoreniami kostnej drene alebo s ťažkými infekciami. Liek môže zvýšiť riziko vzniku oportúnnych infekcií. Boli opísané prípady vývoja pľúcnej tuberkulózy (TBC), pneumónie vyvolanej Pneumocystis jirovecii. Pacienti sa majú testovať na výskyt latentnej tuberkulózy. Jeden prípad progresívnej multifokálnej leukoencefalopatie (PML) bol hlásený u pacienta, ktorý užíval teriflunomid 5 mesiacov, súčasne bol pre systémový lupus erythematosus liečený aj inými imunosupresívami.

Teriflunomid môže viesť k miernemu zvýšeniu krvného tlaku, preto sa odporúča jeho pravidelné meranie pred liečbou aj počas nej. Zvláštna pozornosť sa venuje potenciálne teratogénnym účinkom teriflunomidu, ktoré zostávajú stále nejasné. 5-ročné postmarketingové skúsenosti preukázali, že riziko závažných vrodených chýb a spontánnych potratov u tehotných exponovaných teriflunomidom zodpovedá riziku v celkovej populácii. Tieto výsledky sa nateraz interpretujú s opatrnosťou, nakoľko vychádzajú z nízkeho počtu prípadov. Aj keď sú povzbudivé klinické údaje o bezpečnosti, antikoncepcia sa odporúča ako doplňujúce bezpečnostné opatrenie rovnako ako vysadenie lieku a urýchlené odstránenie lieku pred počatím.

K nežiaducim účinkom metotrexátu, ktoré môžeme čiastočne zmierniť súčasným podávaním folátov, patria hepatotoxicita, stomatitída a ulcerácie v dutine ústnej, pľúcna fibróza, nefrotoxicita a vplyv na kostnú dreň (anémia, neutropénia).

Nežiaduce účinky cyklosporínu A (CyA) sú zvyčajne závislé na dávke a často odoznievajú po jej znížení. Medzi najvýznamnejšie nežiaduce účinky CyA patria u pacientov po transplantácii hyperplázia ďasien, hypertenzia, hirsutizmus, nefrotoxicita, diabetogénny účinok a tras, u pacientov s reumatoidnou artritídou nauzea, bolesti hlavy, hirsutizmus, hypertenzia a nefrotoxicita, u pacientov so psoriázou nauzea, bolesti hlavy, hirsutizmus, hypertenzia, bolesti svalov a kĺbov, nefrotoxicita a parestézia, u pacientov s nefrotickým syndrómom nauzea, hyperplázia ďasien, hirsutizmus, hypertenzia, nefrotoxicita, parestézia a tras.

Hyperplázia ďasien sa popisuje u 4 – 16 % pacientov. Nie je vylúčené, že sa na jej vzniku spolupodiela zvýšenie hladiny CyA v slinách. Vyskytuje sa najčastejšie počas prvých mesiacov terapie, častejšie sa vyskytuje u mladších pacientov alebo pri podávaní vyšších dávok. Nie je doteraz známe, z akého dôvodu je jej výskyt menej častý u pacientov po transplantácii kostnej drene. Hyperplázia ďasien je zvyčajne reverzibilná a odoznieva počas 6 mesiacov po ukončení terapie.

Hirsutizmus sa popisuje u 21 – 45 % pacientov. Zvyčajne sa objavuje po niekoľkých týždňoch až mesiacoch terapie CyA. Hyperlipidémia sa vyskytuje s rôznou frekvenciou presahujúcou 10 % a prejavuje sa ako hypercholesterolémia (zvýšenie plazmatických hladín LDL-cholesterolu sprevádzané znížením plazmatických hladín HDL-cholesterolu) a hypertriacylglycerolémia. Opakovane bolo popísané zvýšenie pomeru LDL-cholesterolu ku HDL-cholesterolu.

Hypertenzia sa manifestuje u 11 – 50 % pacientov. Jej výskyt je závislý na ďalších ochoreniach pacienta (predovšetkým kardiovaskulárnych), na funkčnom stave obličiek a na súčasne podávaných liečivách a ich dávkach (kortikosteroidy). K zvýšeniu krvného tlaku dochádza obvykle v priebehu niekoľkých dní alebo týždňov a miera tohoto zvýšenia je závislá na dávke. U pacientov s autoimunitnými ochoreniami bol popísaný 11 % výskyt hypertenzie. Zaznamenal sa i prípad malígnej hypertenzie v súvislosti s podávaním CyA. Hypertenzia navodená CyA je reverzibilná a odoznieva v priebehu niekoľkých dní až týždňov po ukončení terapie. Podľa amerických odporučení by pri krvnom tlaku 140–159/90–99 mmHg mali byť dávky CyA znížené o 25 %, pri perzistujúcom TK vyššom než 160/100 mmHg až o 50 %. Na terapiu hypertenzie sú u pacientov liečených CyA vhodné blokátory vápnikového kanálu alebo β-blokátory. ACE-inhibítory ani diuretiká sa neodporúčajú. Kálium šetriace diuretiká sú nevhodné pre zvýšenie rizika vzniku hyperkalémie. Z blokátorov vápnikových kanálov sa dáva prednosť isradipínu alebo nifedipínu. Diltiazem a verapamil či niektoré dihydropyridínové blokátory vápnikového kanálu (nikardipín, lercanidipín) vedú ku zvýšeniu expozície CyA (súčasné podávanie lercanidipínu a CyA je kontraindikované).

Nefrotoxicita sa zaznamenala u 25 % pacientov po transplantácii obličky, 38 % pacientov po transplantácii srdca, 37 % pacientov po transplantácii pečene, 21 % pacientov so psoriázou a 10 % pacientov s reumatoidnou artritídou. Výskyt závažnej nefrotoxicity v súvislosti s podávaním CyA činí 0,5 – 7 %. Akútna forma nefrotoxicity sa prejavuje bunkovým opuchom, epiteliálnou vakuolizáciou a nekrózou. Vazokonstrikcia v aferentných arteriolách a celulárne poškodenie vedú k poklesu glomerulárnej filtrácie, vzostupu kreatinínu, hypertenzii, hyperkaliémii a ku klinickým prejavom poškodenia obličiek. Akútna forma nefrotoxicity je spravidla reverzibilná a ustupuje po znížení dávky CyA. Závažnejšie sú dlhodobé nefrotoxické účinky, ktoré sú sprostredkované nielen vazokonstrikciou, ale taktiež zvýšenou produkciou TGF-β, endotelínu-1, angiotenzínu II, zníženou produkciou oxidu dusnatého porušenou prostaglandíntromboxánovou kaskádou.

Nefrotoxicita môže byť príčinou straty funkcie štepu, alebo renálnej insuficiencie pri mimorenálnej transplantácii alebo u pacientov s autoimunitným ochorením. U všetkých pacientov liečených CyA je teda nevyhnutne nutné monitorovať funkčný stav obličiek. Výskyt nefrotoxicity je závislý na veľkosti dávok CyA a na dĺžke jeho podávania, naopak nie je závislý na veku pacienta ani na jeho pohlaví. Podávanie lacidipínu alebo isradipínu vedie k inhibícii vazokonstrikcie navodenej CyA a môže mať čiastočne protektívny účinok.

Horúčka a infekcie sa vyskytujú u približne 20 – 70 % pacientov liečených CyA. Za ich vznik je zodpovedná imunosupresia navodená CyA (prípadne ďalšími podávanými imunosupresívami), a nejedná sa preto o špecifický nežiaduci účinok CyA. Tras sa objavuje u 21 – 55 % pacientov liečených CyA. Objavuje sa zvyčajne v priebehu niekoľkých dní po zahájení terapie a jeho výskyt je závislý na dávke.

Akneiformné erupcie sa vyskytujú u približne 3 % pacientov. Bolesti hlavy sa vyskytujú u 2 – 4 % pacientov (podľa niektorých štúdií až u 20 % pacientov) po transplantácii obličky a až u 15 % pacientov po transplantácii srdca. Diabetogénny efekt sa manifestuje u 3 – 16 % pacientov liečených CyA. Podľa metaanalýzy kontrolovaných klinických štúdií sa v prípade podávaní CyA výskyt potransplantačného diabetu pohyboval okolo 4,5 %, pri podávaní takrolimu bol mierne vyšší než 10 %. Potransplantačný diabetes predstavuje závažnú komplikáciu, ktorej incidencia sa v posledných rokoch podstatne zvýšila, a to mimo iného i v dôsledku širokého používania kalcineurínových inhibítorov. Potransplantačný diabetes zvyšuje vnímavosť pacientov voči infekcii a riziko kardiovaskulárnych komplikácií, znižuje dlhodobé prežívanie štepov i ich príjemcov a odráža sa na kvalite života.

Epileptické paroxyzmy sa vyskytujú u 1,8 % pacientov po transplantácii obličky, 5,5 % pacientov po transplantácii kostnej drene a až u 25 % pacientov po transplantácii pečene. V prípade väčšiny epileptických paroxyzmov boli zistené zvýšené hladiny CyA, avšak epileptické paroxyzmy sa popísali i u pacientov s normálnymi hladinami. Po redukcii dávky CyA sa obvykle epileptické paroxyzmy už neobjavujú. Gynekomastia sa vyskytuje u menej než 4 % pacientov. Hepatotoxicita sa vyskytuje u 4 % pacientov po transplantácii obličky alebo pečene a u 7 % pacientov po transplantácii srdca. Prejavuje sa predovšetkým ako hyperbilirubinémia a mierne zvýšenie alkalickej fosfatázy a pečeňových transamináz. Častejší v porovnaní s normálnou populáciou je výskyt cholelitiázy. Poruchy elektrolytovej rovnováhy sa prejavujú predovšetkým ako hyperkaliémia alebo hypomagneziémia. Vyskytujú sa obvykle u menej než 10 % pacientov.

Nauzea, zvracanie alebo hnačka sa vyskytujú u približne 3 % pacientov. Majú zvyčajne prechodný charakter a miznú i v prípade pokračovania terapie CyA v pôvodných dávkach.

Potransplantačné lymfoproliferatívne ochorenie zahŕňajúce lymfómy alebo kožné malignity je závislé na stupni imunosupresie a nie je špecifické pre CyA. Hemolyticko-uremický syndróm sa všeobecne vyskytuje vzácne, častejší je u pacientov po transplantácii kostnej drene alebo pacientov s Behçetovým syndrómom. I pri intenzívnej liečbe hemolyticko – uremického syndrómu (plazmaferéza, aplikácia plazmaexpandérov alebo prostacyklínu) dochádza u značnej časti pacientov po transplantácii obličky k rejekciám, strate štepov a niekedy i úmrtiam. Pri jeho výskyte je nutné ukončenie podávania CyA.

Anafylaktická reakcia je zvyčajne spôsobená pomocnými látkami obsiahnutými v injekčnej liekovej forme CyA. Pankreatitída môže vzniknúť v súvislosti s hypertriacylglycerolémiou. Z ďalších nežiaducich účinkov bola pozorovaná tiež anémia, trombocytopénia alebo leukopénia, rovnako ako erytrocytóza alebo trombocytóza. Predovšetkým na začiatku terapie CyA (zvyčajne v období jej prvého týždňa) sa môžu vyskytnúť trombotické komplikácie vrátane pľúcnej embólie. S rôznou, obvykle nízkou frekvenciou sa pozorovali návaly tepla alebo periférne opuchy či lokálne vazokonstrikcie.

Dochádzať môže k poruchám srdcového rytmu alebo k hypertrofii srdca. Vzácne sa popísali prípady závažnejšej neurotoxicity (zmätenosť, kóma, encefalopatia s poruchami videnia alebo bez nich, halucinácie, depresie). Relatívne často sa vyskytuje hyperurikémia, menej často znižovanie telesnej hmotnosti. Vzácne boli popísané prípady vzniku peptického vredu či krvácanie do tráviaceho traktu. U menej než 2 % pacientov bola popísaná konjunktivitída. Pomerne častá je svalová slabosť (až 45 % pacientov), naopak vzácne sa vyskytli bolesti svalov alebo kĺbov či závažnejšie myopatie. Alergické kožné reakcie postihujú menej než 2 % pacientov.

Podobne ako cyklosporín A má pri systémovom podávaní i takrolimus nežiaduce účinky zodpovedajúce skupine kalcineurínových inhibítorov: nefrotoxicita, hepatotoxicita, neurotoxicita, rozvoj hypertenzie. Ďalšími rizikami sú rozvoj sekundárnych malignít, infekčných komplikácií a podávanie takrolimu môže byť tiež spojené s GIT ťažkosťami. Hypercholesterolémia a hypertenzia sa oproti CyA vyskytujú menej často, hirsutizmus a gingiválna hyperplázia pozorované neboli. Oproti tomu sa však môže rozvinúť alopécia. Napriek tomu, že zavedenie lokálnych liekových foriem takrolimu znamenalo v roku 2000 zásadný prevrat v terapii atopickej dermatitídy, o niekoľko rokov neskôr vydala FDA varovanie, že môžu vyvolať vznik lymfómov a kožných tumorov. Podobné nežiaduce účinky sa zaznamenali aj v súvislosti s aplikáciou pimekrolimu. Doteraz realizované klinické štúdie toto riziko zatiaľ nepotvrdili. Vo všeobecnosti je takrolimus lokálne dobre tolerovaný a najčastejším nežiaducim účinkom je pálenie a svrbenie v mieste aplikácie. Vzhľadom k oslabeniu obranyschopnosti v mieste aplikácie hrozí zvýšené riziko kožných infekčných komplikácií (bakteriálnych i vírusových, hlavne herpes simplex a mollusca contagiosa).

Obdobne ako pri prípravkoch na lokálnu aplikáciu obsahujúcich takrolimus existuje pri aplikácii pimekrolimu riziko vzniku lymfómov a kožných nádorov. Asi u 19 % pacientov sa vyskytujú reakcie v mieste aplikácie – najčastejšie začervenanie, svrbenie a pálenie, zvýšena je i náchylnosť k rozvoju kožných infekcií.

Nežiaduce účinky sirolimu možno rozdeliť na metabolické, hematologické, dermatologické a účinky spojené s inhibíciou rastového faktora. Hlavnými metabolickými účinkami sú nárast sérového cholesterolu (celkového, HDL i LDL) a triglyceridov, ktorých clearance je znížený. Ostatné účinky zahŕňajú zníženie kyseliny močovej a zvýšenie funkčných pečeňových testov. Bežná je supresia všetkých troch krvných elementov – leukocytov, erytrocytov a počtu doštičiek, s anémiou, ktorá je nepríjemná hlavne v prítomnosti renálneho poškodenia a reaguje na suplementáciu erytropoetínom.

Kožné vyrážky, akné a vredy v ústach sú bežnejšie u pacientov, ktorí boli na mTOR inhibítory prevedení, než u tých, ktorí s nimi začínajú de novo. Vredy úst sa často manifestujú ako herpes simplex. Inhibícia rastového faktora môže dobre vysvetliť účinok sirolimu na kostnú dreň. Inhibícia epiteliálneho rastového faktora môže prispievať k výskytu ulcerácií úst, zatiaľ čo inhibícia fibroblastového rastového faktora je zodpovedná za zhoršené hojenie rán. Nežiaducim účinkom, ktorý vyžaduje zvýšenú pozornosť je výskyt intersticiálnej pneumónie, ktorá sa zdá byť závislá na dávke a mizne po vysadení sirolimu.

Medzi časté nežiaduce účinky everolimu patrí leukopénia, trombocytopénia, alergické reakcie a infekčné komplikácie, hyperlipoproteínémia, hypertenzia, poškodenie pečene a obličiek.

Pri podaní polyklonových protilátok sa takzvaná reakcia prvej dávky vyskytuje až u 80 % pacientov a môže byť vyvolaná prítomnosťou xenogénych proteínov alebo počiatočnou aktiváciou T buniek nasledovanou obsadením receptorov bunkového povrchu a uvoľnením cytokínov. Najbežnejšou reakciou je záchvat horúčky, ktorý je vidieť menej často po nasledujúcej infúzii a je považovaný za výsledok uvoľnenia pyrogénov po úvodnej veľkej lýze lymfocytov. Ostatné reakcie zahŕňajú kožnú vyrážku, pruritus, trombocytopéniu a vzácne anafylaktický šok. K minimalizácii týchto reakcií je 30 – 60 min pred začiatkom terapie protilátkami rutínne podávaná kombinácia steroidov, antihistaminík a paracetamolu.

V kontrolovaných klinických štúdiách boli nežiaduce účinky hlásené u 52,2 % pacientov liečených abataceptom. Medzi najčastejšie nežiaduce reakcie patrili bolesti hlavy a nevoľnosť. V dôsledku nežiaducich reakcií prerušilo liečbu 3,4 % pacientov v skupine liečenej abataceptom a 2,2 % v skupine dostávajúcej placebo. Léčbu abataceptom sprevádzali mierne, ale i závažné infekčné ochorenia. Vážne infekcie hlásené aspoň u jedného pacienta liečeného abataceptom boli: pneumónia, bronchitída, akútna pyelonefritída, infekcie močových ciest, divertikulitída, intestinálny absces, lokalizovaná infekcia, kožný absces, muskuloskeletálna infekcia, sepsa, hepatitída E a tuberkulóza. Pri liečbe abataceptom nebol zatiaľ pozorovaný zvýšený výskyt tuberkulózy, avšak pred zahájením liečby sa odporúča vyšetriť pacientov kvôli latentnej tuberkulóze. Tak ako pri inej imunosupresívnej terapii hrozí možnosť reaktivácie hepatitídy B, a preto je nutné pred zahájením liečby abataceptom realizovať adekvátne vyšetrenia. V klinických štúdiách kontrolovaných placebom bol výskyt malignít v skupine s abataceptom 1,4 % a v skupine s placebom 1,1 %.

V priebehu terapie etanerceptom sa najčastejšie udáva vznik lokálnej reakcie v mieste aplikácie. Vzácne sa popísal vývoj akútnej difúznej erytematóznej reakcie kože s vývojom papulárnych lézií po podaní niekoľkých dávok etanerceptu. Taktiež bolo popísaných niekoľko prípadov nekrotizujúcej vaskulitídy, ktorá sa objavila na koži pacientov v miestach, kde sa dovtedy etanercept neaplikoval. Vyskytujú sa hlavne komplikácie infekčné (možnosť TBC a reaktivácie vírusu hepatitídy B), alergické reakcie a možný rozvoj malignít. Hrozí taktiež riziko zhoršenia demyelinizačného ochorenia CNS alebo jeho rozvoja.

K najčastejším nežiaducim účinkom monoklonových protilátok zaraďujeme zvýšené riziko infekcií a malignít, menej často potom neurologické, hematologické, pľúcne a kardiovaskulárne komplikácie. Pozorované boli chrípkové príznaky (svalové bolesti, bolesti hlavy, triaška, febrílie), lokálna alergická reakcia v mieste parenterálnej aplikácie (opuch, exantém), infúzne reakcie (bolesti hlavy, hypertenzná reakcia, nauzea, pruritus, urtikária) a výnimočne ťažká alergická reakcia charakteru anafylaktického šoku (pravdepodobnosť jej výskytu je samozrejme vyššia s vyšším podielom nehumánnej zložky).

Ojedinele môže u pacientov dôjsť aj k tvorbe neutralizujúcich autoprotilátok, ktoré môžu spôsobiť rýchlejšie odstránenie monoklonových protilátok a tým znížiť účinnosť liečby. Ako prevencia infúznych reakcií sa pred podaním niektorých monoklonových protilátok (napr. rituximab) odporúča premedikácia kortikoidmi alebo antihistaminikami. Ojedinele sa môže vyskytnúť aj alergická reakcia oneskoreného typu indukovaná imunokomplexami (spravidla na 3. – 12. deň po aplikácii lieku). Klinicky sa prejavuje bolesťami kĺbov, subfebrilitami, únavou, edémami tváre a končatín. Dôležitým momentom je však aj fakt, že monoklonové protilátky sa väčšinou neviažu na cytochrómom P450, ani s inými transportnými proteínmi, čo značne znižuje riziko prípadnej interakcie s inými liekmi.

Príčinou infekčných komplikácií pri liečbe monoklonovými protilátkami je, rovnako ako pri imunosupresívnej liečbe, zásah do prirodzených imunitných mechanizmov. Ich výskyt je však podľa výsledkov rozsiahlych randomizovaných štúdií len mierne zvýšený oproti skupinám liečeným placebom a je priamo úmerný dĺžke a intenzite liečby. Avšak pacienta s imunitne sprostredkovaným ochorením liečeného cielenou biologickou liečbou je potrebné považovať za imunokompromitovaného s vyšším rizikom infekcií. Klinicky sa najčastejšie jedná o infekcie baktériové (infekcie močových ciest, mäkkých tkanív, kože a kĺbov), mykotické a protozoálne (Candida, Aspergillus, Cryptococcus, Histoplasma, Pneumocystis). Pri použití protilátok proti TNF zablokovanie jeho účinku môže vyústiť do vzplanutia latentnej mykobaktériovej infekcie (prevažne extrapulmonálnej formy). Z vírusových infekcií bol zaznamenaný častejší výskyt herpes zoster alebo reaktivácie chronickej hepatitídy B alebo C. Predisponujúcimi faktormi pre vznik infekcie sú vyšší vek, malnutrícia, dlhšie trvanie choroby, chronické pľúcne a kardiovaskulárne choroby, extraartikulárne manifestácie reumatoidnej artritídy, nízke hladiny IgG pred začatím liečby a súčasná liečba kortikoidmi.

Pri zvažovaní liečby monoklonovými protilátkami sa preto odporúča skríning TBC – RTG hrudníka, tuberkulínový test, meranie hladiny IFN-γ po stimulácii špecifickým antigénom (QuantiFeron® test) a sérologické vyšetrenie prítomnosti hepatitídy B a C, HIV. Rovnako sa pred zahájením liečby odporúča očkovanie – proti chrípke, pneumokokom, tetanu a u rizikových pacientov aj proti hepatitíde B. Očkovanie živými vakcínami je v priebehu biologickej liečby kontraindikované (pri nevyhnutnom použití živej vakcíny sa požaduje trojmesačné vynechanie liečby pred podaním a 2 – 4 týždne po podaní vakcíny). Účinnosť očkovania však výrazne znižuje podanie rituximabu (anti-CD20). U pacientov liečených monoklonovými protilátkami sa pozoroval aj vyšší výskyt lymfómov, leukémií a melanómov. Vyššie dávky monoklonových protilátok môžu zhoršovať chronické srdcové zlyhávanie, preto sa táto liečba neodporúča ani u pacientov so srdcovým zlyhávaním vo funkčnej triede NYHA III-IV a u tých, ktorí majú redukovanú ejekčnú frakciu ľavej komory pod 50 %.

Pri liečbe anti-TNF preparátmi sa zaznamenala paradoxná manifestácia sarkoidózy pravdepodobne v súvislosti s nedostatočnou inhibíciou cytokínovej aktivity. Počas liečby monoklonovými protilátkami boli vzácne popísané aj prípady rozvoja centrálnej alebo periférnej demyelinizácie. V prípade progresívnej multifokálnej leukoencefalopatie sa jedná o infekciu JC vírusom (typ humánnych polyomavírusov, predtým známy ako papovavírus), ktorý spôsobuje lytickú infekciu oligodendrocytov, astrocytov a aj nervových buniek.

Niektoré monoklonové protilátky môžu vyvolať nauzeu, hnačky, resp. zvýšenie aminotransferáz (napr. tocilizumab), najmä ak sú súčasne podávané aj iné hepatotoxické látky (napr. metotrexát). Pri uvedenom laboratórnom náleze však netreba zabúdať ani na možnú reaktiváciu chronickej hepatitídy B a C. Pri liečbe monoklonovými protilátkami sa u niektorých pacientov objavia aj antinukleové protilátky (anti-dsDNA), ktoré vymiznú po prerušení liečby a k rozvoju klinicky manifestného lupus erythematosus alebo lupus-like syndrómu dôjde len veľmi zriedka. Pozorovalo sa aj zhoršené hojenie rán a prejavy kožnej toxicity, ako napr. akneiformný raš, syndróm „ruka-noha“ (hand-foot syndrome), ktorý predstavuje kožnú reakciu na dlaniach rúk a ploskách nôh (začervenanie kože až obraz spálenia slnkom, pálenie, výrazná citlivosť, suchosť kože a jej následné olupovanie s bolestivosťou).

Jednou z veľkých nevýhod podávania monoklonových protilátok je indukcia tzv. presakujúceho vaskulárneho syndrómu (vascular leak syndrome) spôsobeného masívnym uvoľnením viacerých cytokínov, ktoré aktivujú endotelové bunky. Tým sa zvýši vaskulárna permeabilita, dochádza k extravazácii tekutiny, intersticiálnemu edému, príp. až k zlyhávaniu orgánov. Klinickými manifestáciami sú retencia tekutiny, zvýšenie telesnej hmotnosti, periférne edémy, pleurálny a perikardiálny výpotok, ascites, resp. anasarka. Sprievodnými prejavmi sú ďalej oligúria, hypotenzia a v najzávažnejších prípadoch až príznaky respiračnej insuficiencie a zlyhávania srdca.

Z nežiaducich účinkov anti-TNF liečiv na prvom mieste je potrebné spomenúť najmä alergickú reakciu po i. v. podaní, spôsobenú protilátkami namierenými proti infliximabu. V prípade adalimumabu je problém imunogenicity obmedzený, napriek tomu môže dochádzať k tvorbe antiidiotypových protilátok, ktoré môžu znižovať jeho účinnosť. Liečbu blokátormi TNF-α často sprevádzajú infekcie. Sú väčšinou mierne, môžu sa vyskytnúť i závažné bakteriálne, vírusové alebo mykotické infekcie. K infekčným komplikáciám sa zaraďujú hlavne infekcie horných dýchacích ciest a sinusitídy. Ako menej časté infekčné komplikácie sa objavuje pyelonefritída, pneumónia a sepsa.

Najzávažnejšou infekčnou komplikáciou, ktorá je súčasne i najzávažnejším nežiaducim účinkom terapie anti-TNF-α, a to hlavne terapie infliximabom, je výskyt tuberkulózy. TNF-α sa podiela na normálnej protizápalovej imunitnej reakcii na infekciu TBC, čo vedie k aktivácii makrofágov a vzniku granulómu. Blokádou účinku TNF-α pri liečbe infliximabom dochádza i k blokáde uvedeného fyziologického obranného účinku TNF-α, a tým i k zvýšeniu rizika manifestácie latentnej infekcie TBC. Tuberkulóza sa v takom prípade zvyčajne prejaví do troch mesiacov po iniciálnom podaní liečiva, a je preto vopred nevyhnutné vylúčiť i latentne prebiehajúce ochorenie. V prípade dodržania odporučeného skríningu je však možné vopred vytipovať pacientov vhodných na liečbu, a významne tak predísť riziku TBC.

Medzi závažné neurologické komplikácie anti-TNF terapie možno zaradiť výskyt demyelinizačných ochorení (roztrúsená skleróza, záchvatovité ochorenia). Preto sa odporúča nepodávať terapiu anti-TNF-α chorým s anamnézou demyelinizačného ochorenia. Ak sa táto komplikácia vyskytne, je nutné liečbu anti-TNF ukončiť. Popísaných bolo niekoľko prípadov pancytopénie a aplastickej anémie. Vzťah k liečbe anti-TNF je nejasný, preto sa odporúča túto liečbu radšej ukončiť.

Špecifická situácia sa týka chronického srdcového zlyhania. Pri týchto stavoch sa zistili vyššie hladiny TNF-α, ktoré prispievajú k celkovej i srdcovej kachexii, únave, dysfunkcii kardiomyocytov a zmenám základných myokardiálnych bielkovín. Vysoké dávky infliximabu (nad 10 mg/kg) sa spajajú so zvýšeným rizikom zhoršenia srdcového zlyhávania a so zvýšenou mortalitou u týchto pacientov.

Väčšina nežiaducich účinkov pri liečbe rituximabom je spojená s jeho podaním vo forme intravenóznych infúzií. Najčastejšie sa vyskytujú po prvej infúzii a ďalej ich výskyt klesá. Vznikajú pravdepodobne v dôsledku uvoľnenia cytokínov (IL-6 a TNFα). Prejavujú sa ako nauzea, zvracanie, bolesť hlavy, horúčka a hypotenzia. Sú väčšinou miernej až strednej intenzity a dobre reagujú na spomalenie alebo zastavenie infúzie. Výskyt týchto infúznych reakcií je nižší u autoimunitných než u onkologických ochorení. Ak infúzii predchádza podanie antipyretík, antihistaminík a eventuálne i podanie kortikosteroidov, možno tieto nežiaduce účinky minimalizovať. Omnoho závažnejší, ale vzácne sa vyskytujúci, je rozvoj hypoxie a kardiovaskulárneho kolapsu, ťažkej mukokutánnej reakcie a rozvoj syndrómu z rozpadu tumoru. Tieto komplikácie sa zatiaľ popísali iba u pacientov s lymfómami.

Po podaní basiliximab nevyvoláva príznaky cytokínového syndrómu, nezaznamenal sa ani zvýšený výskyt infekcií a lymfoproliferatívnych ochorení. V priebehu aplikácie sa môže vyskytnúť anafylaktická reakcia sprevádzaná bronchospazmom, tachykardiou, hypotenziou, žihľavka s možným zlyhaním dychu. Najčastejšie sa však hlásili bolesti hlavy, anémia, hypertenzia, obstipácia, hnačky, nauzea a infekcie horných dýchacích ciest i močového traktu.

Liečba anakinrou je dobre tolerovaná. Zaznamenal sa vyšší výskyt závažných infekcií v skupine chorých liečených anakinrou oproti skupine liečenej placebom, avšak výskyt ostatných závažných nežiaducich účinkov bol u oboch skupín rovnaký. Nežiaduca je súčasná liečba s etanerceptom nakoľko sa pozoroval zvýšený výskyt závažných infekcií.

Subkutánne aplikovaný efalizumab je pacientami so stredne závažnou až ťažkou formou psoriázy pomerne dobre znášaný. Doteraz najčastejšími nežiaducimi účinkami boli nešpecifické prejavy, ktoré je možné dať do priamej súvislosti so spôsobom aplikácie (bolesť hlavy, triaška, bolesti svalov, horúčka). Tieto prejavy vo väčšine prípadov vymizli po opakovanej aplikácii už po druhej dávke efalizumabu. Terapia efalizumabom v porovnaní s placebom nezvyšuje riziko infekcie.

Nežiaduce účinky alemtuzumabu zahŕňajú iniciálne chrípkové príznaky, ktoré sa často pozorujú po prvej infúzii. Možno ich zvládať premedikáciou perorálnym antihistaminikom a paracetamolom. Kortikosteroidy možno použiť k prevencii i liečbe ťažkých príhod spojených s podávaním alemtuzumabu. Na zníženie nebezpečenstva ťažkých oportunných infekcií je potrebné podávať profylaktickú protiinfekčnú liečbu. Liečba alemtuzumabom sa musí v prípade ťažkej infekcie dočasne prerušiť.

Liečba intravenóznymi imunoglobulínmi je v súčasnosti považovaná za účinnú a bezpečnú a nemá nežiaduce účinky kortikoterapie, resp. inej dlhodobej imunosupresie. Pozorované boli nevoľnosť, subfebrility, triaška, rinitída a bolesti hlavy a svalov, ktoré však väčšinou ustupujú po spomalení infúzie, resp. pri preventívnom podaní antihistaminík alebo antiflogistík. Najobávanejšia anafylaktická reakcia je veľmi vzácna. Aj napriek tomu, že sú tieto preparáty získavané od veľkého počtu darcov, vďaka dôslednému skríningu a výrobným postupom nebol doteraz zaznamenaný prenos hepatitídy B alebo HIV infekcie, existuje len niekoľko málo prípadov prenosu hepatitídy C.

4. Interakcie

Liekové interakcie cyklosporínu sú početné, zdokumentovaných je viac ako 700 interakcií rôzneho stupňa závažnosti. Z toho viac ako 100 je klasifikovaných ako „závažná interakcia“, t. j. klinicky vysoko signifikantná interakcia, kde riziko prevažuje nad prínosom a týmto kombináciám sa odporúča vyhnúť. Väčšina interakcií patrí do kategórie „stredne závažné interakcie“, t. j. kombinácie liečiv, u ktorých v závislosti od okolností môže prínos prevážiť nad rizikom. Podobne aj v súvislosti s liečbou takrolimom uvádza databáza Lexicomp (Wolters Kluwer Health, USA) viac ako 90 liekových interakcií, ktoré sú klasifikované ako závažné a vyžadujú monitorovanie alebo zmenu liečby. V prípade interakcií vedúcich k zvýšeniu hladín cyklosporínu (kombinácia s diltiazemom, resp. ketokonazolom) sa uvažovalo o možnom využití na zníženie dávky cyklosporínu potrebnej na udržanie terapeutických hladín, a tým na zníženie celkových nákladov na imunosupresívnu liečbu transplantovaných pacientov. No v praxi sa táto úvaha neuplatnila hlavne z dôvodu nutnosti validácie klinickej účinnosti a bezpečnosti uvedeného postupu.

4.1 Farmakokinetické interakcie

Predpokladá sa, že všetky induktory CYP3A4 a/alebo glykoproteínu P (barbituráty, karbamazepín, oxkarbazepín, fenytoín; ľubovník bodkovaný, tiklopidín, sulfínpyrazón, terbinafín) znižujú koncentrácie cyklosporínu. Rifampicín indukuje metabolizmus cyklosporínu v čreve a pečeni. Počas súbežného podania môže byť potrebné dávky cyklosporínu zvýšiť na 3 – až 5-násobok.

Všetky inhibítory CYP3A4 a/alebo glykoproteínu P (nikardipín, metoklopramid, perorálne kontraceptíva, metylprednizolón, alopurinol, kyselina cholová a jej deriváty, inhibítory proteázy, imatinib, kolchicín, nefazodon) môžu viesť ku zvýšeniu koncentrácií cyklosporínu.

Erytromycín môže zvýšiť expozíciu cyklosporínu 4- až 7-násobne, čo má niekedy za následok nefrotoxicitu. Pri klaritromycíne bolo hlásené zdvojnásobenie expozície cyklosporínu. Azitromycín zvyšuje koncentrácie cyklosporínu asi o 20 %. Azolové antimykotiká: ketokonazol, flukonazol, itrakonazol a vorikonazol by mohli viac ako zdvojnásobiť expozíciu cyklosporínu. Verapamil zvyšuje koncentrácie cyklosporínu v krvi 2- až 3-násobne. Amiodarón podstatne zvyšuje plazmatickú koncentráciu cyklosporínu súbežne so zvýšením sérového kreatinínu. Táto interakcia sa môže objaviť aj dlho po vysadení amiodarónu vzhľadom na jeho veľmi dlhý polčas (približne 50 dní). Diltiazem (v dávkach 90 mg/deň) môže zvýšiť plazmatické koncentrácie cyklosporínu až o 50 %. Imatinib by mohol zvýšiť expozíciu cyklosporínu a Cmax približne o 20 %. Pri súčasnom požití grapefruitu a grapefruitovej šťavy sa zaznamenalo zvýšenie biologickej dostupnosti cyklosporínu. Flavonoid naringín a kumaríny dihydroxybergamotín a bergamotín, aktívne zložky grapefruitu a pomela, pôsobia ako inhibítory CYP3A4 a P-GP.

Cyklosporín je inhibítor CYP3A4, glykoproteínu P, ktorý je efluxným transportérom mnohých liekov (P-gp) a bielkovinových transportérov organických aniónov (OATP). Súbežné podanie cyklosporínu a liekov, ktoré sú substrátmi CYP3A4, P-gp a OATP, môže zvýšiť plazmatické koncentrácie súbežne podávaných liekov, ktoré sú substrátmi tohto enzýmu a/alebo transportéra.

• Cyklosporín môže znižovať klírens digoxínu, kolchicínu, inhibítorov HMG-CoA reduktázy (statínov) a etopozidu.

Ak sa ktorýkoľvek z týchto liekov používa súbežne s cyklosporínom, je potrebné dôsledné klinické pozorovanie, aby sa umožnila včasná detekcia toxických prejavov liečiva a následná redukcia jeho dávky alebo ukončenie jeho užívania. Pri súbežnom podaní s cyklosporínom sa má dávkovanie statínov znížiť a je potrebné vyhnúť sa súbežnému používaniu niektorých statínov v súlade s odporúčaniami v ich súhrnoch charakteristických vlastností lieku. Liečba statínmi sa musí dočasne prerušiť alebo ukončiť u pacientov s prejavmi a príznakmi myopatie alebo u ktorých rizikové faktory predisponujú k ťažkému poškodeniu obličiek vrátane sekundárneho zlyhania obličiek pri rabdomyolýze.

• cyklosporín + aliskiren

Po súčasnom podaní cyklosporínu a aliskirenu, substrátu P-gp, sa Cmax aliskirenu zvýšila približne 2,5-násobne a AUC asi 5-násobne. Farmakokinetický profil cyklosporínu sa však výrazne nezmenil. Súbežné podávanie cyklosporínu a aliskirenu sa neodporúča. Súbežné podávanie dabigatranetexilátu sa neodporúča pre inhibičný účinok cyklosporínu na P-gp. Zistilo sa, že súčasné podávanie diklofenaku a cyklosporínu vedie k významnému zvýšeniu biologickej dostupnosti diklofenaku, s možným následkom reverzibilného zhoršenia funkcie obličiek. Zvýšenie biologickej dostupnosti diklofenaku je najpravdepodobnejšie vyvolané znížením jeho intenzívnej metabolizácie pri prvom prechode pečeňou. Ak sa s cyklosporínom podávajú nesteroidné protizápalové lieky s nízkou metabolizáciou pri prvom prechode pečeňou (napr. kyselina acetylsalicylová), neočakáva sa zvýšenie ich biologickej dostupnosti.

• cyklosporín + everolimus, sirolimus

Zvýšenie sérového kreatinínu sa pozorovalo v klinických skúšaniach everolimu alebo sirolimu v kombinácii s plnou dávkou cyklosporínu v mikroemulzii. Tento účinok je často reverzibilný po znížení dávky cyklosporínu. Everolimus a sirolimus mali len malý vplyv na farmakokinetiku cyklosporínu. Súčasné podávanie s cyklosporínom významne zvyšuje koncentrácie everolimu a sirolimu v krvi.

• cyklosporín + draslík

Opatrnosť sa vyžaduje pri súčasnom používaní liečiv šetriacich draslík (diuretiká šetriace draslík, inhibítory ACE, antagonisty receptora angiotenzínu II) alebo liekov obsahujúcich draslík, pretože to môže spôsobiť významné zvýšenie draslíka v sére.

• cyklosporín + repaglinid

Cyklosporín môže zvýšiť plazmatické koncentrácie repaglinidu a zvýšiť tak riziko hypoglykémie.

• cyklosporín + ATB

Výrazne zvýšená expozícia antracyklínovým antibiotikám (napr. doxorubicínu, mitoxantrónu, daunorubicínu) sa pozorovala u onkologických pacientov po intravenóznom podaní antracyklínových antibiotík súčasne s veľmi vysokými dávkami cyklosporínu. Sirolimus je značne metabolizovaný izoenzýmom CYP3A4 v stene čreva a v pečeni. Sirolimus je tiež substrátom pre viacliekovú efluxnú pumpu, P-glykoproteín (P-gp), ktorá je lokalizovaná v tenkom čreve. Preto môže byť absorpcia a následná eliminácia sirolimu ovplyvnená látkami, ktoré pôsobia na tieto proteíny.

Inhibítory CYP3A4 (ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, telitromycín, klaritromycín) znižujú metabolizmus sirolimu a zvyšujú hladiny sirolimu. Induktory CYP3A4 (rifampicín, rifabutín) zvyšujú metabolizmus sirolimu a znižujú hladiny sirolimu. Súčasné podávanie sirolimu so silnými inhibítormi CYP3A4 alebo induktormi CYP3A4 sa neodporúča.

Absorpcia mykofenolátu môže byť znížená pri súčasnom podaní s hydroxidmi hliníka a horčíka. Súčasné podanie s cholestyramínom vedie k významnému zníženiu AUC kyseliny mykofenolovej až o 40 % a môže tak dôjsť k zlyhaniu imunosupresívneho účinku, dochádza taktiež k prerušeniu enterohepatálneho obehu. Antacidá znižujú AUC mykofenolátu i jeho glukuronidu o 15, resp. 34 % (pravdepodobne ako dôsledok chelatácie). Súčasné podanie s cyklosporínom viedlo k zníženiu AUC mykofenolátu, naopak, takrolimus AUC mykofenolátu zvyšuje inhibíciou UGT. Súčasné podanie s rifampicínom viedlo k zvýšeniu klírens, vysadenie rifampicínu viedlo k zvýšeniu AUC o 221 %.

Pretože cyklosporín je inhibítorom MDR1, možno v prípade jeho vysadenia očakávať približne 30 % vzostup hladín kyseliny mykofenolovej v dôsledku zníženia efluxu z enterocytov a vyššej biologickej dostupnosti. Mykofenolát môže viesť k zvýšeniu hladín takrolimu, cca o 20 %. Mykofenolát mofetil (MMF) môže zvyšovať plazmatické hladiny acykloviru používaného v liečbe infekcií herpesvírusmi, podobný účinok je pozorovaný v prípade súčasného podávania s ganciklovirom. Mechanizmom je pravdepodobne kompetícia o tubulárnu sekréciu, keď dochádza súčasne k nevýznamnému zvýšeniu hladín MMF.

V prípade kombinácie MMF s induktorom cytochrómu P450 (rifampicín, induktor CYP3A4) bol popísaný pokles expozície MMF vyjadrený ako AUC0 – 12 až o 70 %, preto je potrebná úprava dávky a monitorovanie hladín. Pokles maximálnych hladín kyseliny mykofenolovej a súčasne i AUC0 – 12 bol pozorovaný i pri súčasnom podávaní so sevelamerom, no bez dosahu na klinický výsledok. Pri podávaní kombinácie norfloxacínu a metronidazolu bola po jednej dávke mykofenolát mofetilu znížená expozícia MMF približne o 30 %.

Publikované štúdie hodnotiace interakciu takrolimu a mykofenolátu sa väčšinou zaoberajú vplyvom takrolimu na hladiny mykofenolátu, kde sa s rastúcou hladinou takrolimu pozoruje vzostup expozície kyseliny mykofenolovej (MPA). Mechanizmom je možné ovplyvnenie enterohepatálnej cirkulácie mykofenolátu a možné zníženie renálneho klírensu spôsobené zvýšením hladiny takrolimu.

• metotrexát

Ak sa metotrexát podáva pred alebo súbežne s NSA vrátane salicylátov, je potrebná mimoriadna opatrnosť, pretože boli zaznamenané hlásenia závažnej toxicity metotrexátu a dokonca aj úmrtia v dôsledku zníženého vylučovania metotrexátu. Tieto lieky boli hlásené ako lieky znižujúce tubulárnu sekréciu metotrexátu na zvieracom modeli, čím môžu zvýšiť jeho toxicitu. Počas liečby NSA sa odporúča, aby boli dávky metotrexátu dôkladne kontrolované. Potenciálna toxicita metotrexátu je zvýšená zvlášť pri súbežnom podávaní NSA zároveň s diuretikami. Probenecid, penicilíny a inhibítory protónovej pumpy môžu znížiť tubulárnu sekréciu metotrexátu, čo môže viesť k potenciálne toxickým hladinám metotrexátu. Použitie metotrexátu s týmito liekmi sa má dôkladne sledovať. V kombinácii s terapiou metotrexátom boli pozorované hematologická a gastrointestinálna toxicita. Metotrexát môže znížiť klírens teofylínu; hladiny teofylínu sa majú sledovať, ak sa používa súbežne s metotrexátom. Alopurinol, oxipurinol a tiopurinol majú inhibičný účinok na metabolizmus azatioprínu blokovaním enzýmu xantinoxidázy.

Hladiny metotrexátu znižujú neomycín, nystatín, vankomycín (zníženie absorpcie o 30 – 50 %), kortikosteroidy (spomaľujú absorpciu alebo zvyšujú metabolizmus) a cholestyramín (zvýšenie eliminácie). Hladiny metotrexátu zvyšujú kanamycín (nárast gastrointestinálnej absorpcie), salicyláty (zníženie eliminácie močom), nesteroidné antiflogistiká (zníženie glomerulárnej filtrácie, sekundárne vedú nesteroidné antiflogistiká k indukovanej renálnej kapilárnej konstrikcii), probenecid (inhibícia renálnej tubulárnej sekrécie a biliárnej exkrécie), aminoglykozidy, amfotericín B a cyklosporín A (zníženie eliminácie), cefalosporíny (inhibícia renálnej sekrécie), hydroxychlorochin (zníženie clearance alebo zníženie aktívnej tubulárnej reabsorpcie).

Trimetoprim – sulfametoxazol inhibujú rovnaký enzým ako metotrexát, čo môže viesť k závažnej supresii kostnej drene a pancytopénii a zároveň znížujú clearance metotrexátu vďaka inhibícii tubulárnej sekrécie. Metotrexát naopak môže znížiť clearance teofylínu a tým zvýšiť jeho hladiny.

• azatioprín

Ak sa alopurinol, oxipurinol a/alebo tiopurinol podáva súbežne s azatioprínom, musí sa dávka azatioprínu znížiť na štvrtinu pôvodnej dávky.

Boli pozorované interakcie medzi azatioprínom a infliximabom pri liečbe Crohnovej choroby. U pacientov užívajúcich azatioprín došlo k prechodnému zvýšeniu hladín 6-TGN (6-tioguanín nukleotidu, aktívneho metabolitu azatioprínu) a zníženiu priemerného počtu leukocytov v prvých týždňoch po infúzii infliximabu, ktoré sa vrátili na predchádzajúcu úroveň po 3 mesiacoch.

Existuje riziko zvýšeného myelosupresívneho účinku azatioprínu v dôsledku inhibície jeho hepatálneho metabolizmu v prípade, že je azatioprín podávaný súčasne s derivátmi kyseliny aminosalicylovej, ako je olsalazín, mesalazín a sulfasalazín.

Inhibícia antikoagulačného účinku warfarínu bola hlásená pri súčasnom podávaní spolu s azatioprínom, a preto sa má koagulácia starostlivo sledovať.

• kladribín

Vzhľadom k tomu, že kladribin obsahuje hydroxypropylbetadex, ktorý môže viesť k tvorbe komplexov s ďalšími liečivými prípravkami (hlavne s liečivými prípravkami s nízkou rozpustnosťou), môže dochádzať k zvýšeniu biologickej dostupnosti takého prípravku. Preto sa odporúča, aby sa akýkoľvek ďalší perorálny liek podával s odstupom aspoň troch hodín od užitia kladribinu.

Na úrovni absorpcie kladribinu sa zdá byť jediným možným mechanizmom interakcií s klinickým významom proteín rezistencie karcinómu prsníka (BCRP). Inhibícia BCRP v gastrointestinálnom trakte môže zvýšiť perorálnu biologickú dostupnosť a systémovú expozíciu kladribinu. Kladribin je substrátom ekvilibratívnych nukleozidových (ENT1) a koncentratívnych nukleozidových (CNT3) transportných proteínov. Biologická dostupnosť, intracelulárna distribúcia a renálna eliminácia kladribinu môže byť následne ovplyvnená silnými inhibítormi transportérov ENT1 a CNT3 (nifedipín, nimodipín, cilostazol). Čisté účinky v zmysle potenciálnych zmien expozície kladribinu je však ťažké predikovať. Aj keď klinická závažnosť týchto interakcií nie je známa, odporúča sa silné inhibítory ENT1, CNT3 alebo BCRP v dobe štvor až päťdennej liečby kladribinom nepodávať súčasne. Ak to nie je možné, je treba zvážiť výber alternatívnych súbežne podávaných liečivých prípravkov so žiadnymi alebo minimálnymi schopnosťami inhibície transportérov ENT1, CNT3 alebo BCRP. Ak to nie je možné, odporúča sa upraviť dávku liečivých prípravkov obsahujúcich tieto látky na minimálne nevyhnutné množstvo, prípravky podávať s časovým odstupom a starostlivo pacienta sledovať.

• takrolimus

Takrolimus sa metabolizuje pečeňovým izoenzýmom CYP3A4 cytochrómu P450. Súbežné podávanie liekov rastlinného pôvodu môže ovplyvňovať metabolizmus takrolimu, a tým zvýšiť alebo naopak znížiť jeho hladinu v krvi. Ľubovník bodkovaný je induktorom pečeňových enzýmov metabolizujúcich takrolimus a jeho podávanie môže viesť k zníženiu jeho plazmatických hladín, naopak grapefruitova šťava hladiny takrolimu zvyšuje.

Podstatná časť takrolimu sa viaže na proteíny plazmy. Z tohto dôvodu je možná interakcia s liečivami, ktoré majú vysokú väzbu na plazmatické bielkoviny (NSAIDs – nonsteroid antiinflammatory drugs, perorálne antikoagulanciá, perorálne antidiabetiká). Podávanie takrolimu je niekedy spojené s hyperkaliémiou. Preto je vhodné predchádzať zvýšenému príjmu draslíka a iba s rozvahou indikovať kálium šetriace diuretiká.

• sirolimus

Sirolimus sa extenzívne metabolizuje systémom CYP 450 3A v čreve a v pečeni. Sirolimus sa najčastejšie kombinuje s cyklosporínom A, ktorý patrí medzi substráty CYP 3A4, a tým inhibuje metabolizmus sirolimu. Zistilo sa, že pri súčasnom podaní týchto liečiv sa zvyšuje biologická dostupnosť sirolimu až o 240 %. V prípade, že je medzi dávkami časový odstup 4 hodiny, zníží sa biologická dostupnosť sirolimu na 80 %.

Ketokonazol zvýšil AUC 10,9 krát, vorikonazol 11 krát, podobný efekt sa popísal u blokátorov kalciových kanálov (verapamil zvýšil AUC 2,2 krát, diltiazem zvýšil AUC o 40 až 60 %). Rifampicín zvýšil clearance sirolimu 5,5 krát a znížil AUC o 82 %. Podobný efekt sa pozoroval u fenobarbitalu, fenytoínu, karbamazepínu a inhibítorov proteáz.

• everolimus

Plazmatická hladina everolimu sa zvýšila pri súčasnom podávaní s inhibítormi aktivity P450, súčasné podávanie s ketokonazolom zvýšilo AUC 15 krát, cyklosporínom A o 90 až 170 %, verapamilom 3,5 krát.

Rifampicín zvýšil clearance everolimu o 172 % a znížil AUC o 65 %.

4.2 Farmakodynamické interakcie

Opatrnosť je potrebná pri použití cyklosporínu súčasne s inými liečivami, ktoré majú synergický nefrotoxický účinok (aminoglykozidy, amfotericín B, ciprofloxacín, vankomycín, trimetoprim + sulfametoxazol; bezafibrát, fenofibrát; nesteroidné protizápalové lieky; antagonisty histamínových receptorov H2; metotrexát). Pri súbežnom užívaní lieku, ktorý môže vykazovať nefrotoxický synergický účinok, sa má dôsledne monitorovať funkcia obličiek. Pri významnom zhoršení funkcie obličiek sa má znížiť dávkovanie súbežne podávaného lieku alebo sa má zvážiť alternatívna liečba.

Súbežnému použitiu cyklosporínu a takrolimu je potrebné sa vyhnúť pre riziko nefrotoxicity a farmakokinetickú interakciu sprostredkovanú CYP3A4 a/alebo P-gp.

Podobne ako u väčšiny imunosupresív by nemali byť pri liečbe mykofenolátom podávané živé vakcíny, môže dôjsť k zníženiu imunitnej odpovede na podanú vakcínu.

V kombinácii s inými imunosupresívami (s inhibítormi kalcineurínu, anti TNF-α protilátkami, etanerceptom, leflunomidom) dochádza k zvýšeniu rizika infekcií.

Pri podávaní vysokých dávok metotrexátu v kombinácii s potenciálne nefrotoxickými chemoterapeutikami (napr. cisplatina) sa môže pozorovať zvýšenie nefrotoxicity.

Bolo klinicky preukázané, že azatioprín antagonizuje účinok nedepolarizujúcich svalových relaxancií, ako je kurare, d-tubokurarín a pankurónium. Experimentálne údaje potvrdzujú, že azatioprín obráti neuromuskulárnu blokádu produkovanú d tubokurarínom a ukazujú, že azatioprín zosilňuje neuromuskulárnu blokádu produkovanú sukcinylcholínom. Pacienti majú byť poučení, aby pred operáciou informovali svojho anestéziológa o liečbe azatioprínom. Ak je azatioprín v kombinácii s ďalšími imunosupresívami, ako je napríklad cyklosporín alebo takrolimus, musí sa vziať do úvahy zvýšené riziko nadmernej imunosupresie.

Zahájenie liečby kladribinom je kontraindikované u imunokompromitovaných pacientov, vrátane pacientov, ktorí aktuálne podstupujú imunosupresívnu alebo myelosupresívnu liečbu (metotrexátom, cyklofosfamidom, cyklosporínom alebo azathioprinom alebo v prípade chronického užívania kortikosteroidov) z dôvodu nebezpečenstva aditívnych účinkov na imunitný systém. Krátkodobá akútna liečba systémovými kortikosteroidmi (pri liečbe relapsu), je počas podávania kladribinu možná.

Súčasné podávanie kladribinu s interferónom beta vedie k zvýšenému riziku lymfopénie. Bezpečnosť a účinnosť kladribinu v kombinácii s inými typmi liečby modifikujúcimi priebeh choroby pri sclerosis multiplex nebola stanovená. Súbežná liečba sa neodporúča.

Z dôvodu zníženia počtu lymfocytov v dôsledku liečby kladribinom možno očakávať výskyt aditívnych hematologických nežiaducich účinkov, ak sa kladribin podáva pred užitím ďalších prípravkov, ktoré ovplyvňujú hematologický profil (karbamazepín), alebo súčasne s nimi. V týchto prípadoch sa odporúča dôkladné sledovanie hematologických parametrov.

5. Poznámky pre klinickú prax

Pri dlhodobej kortikoterapii je potrebné pravidelné sledovanie hmotnosti, tlaku krvi, výskytu periférnych edémov, kardiálnej kompenzácie, lipidogramu, koncentrácie glukózy v sére, resp. v moči a vnútroočného tlaku. Ak užívaná denná dávka kortikosteroidov presahuje 7,5 mg a liečba trvá viac ako 3 mesiace, je nutná suplementácia kalciom a vitamínom D. Indikácia antiresorbčnej liečby bisfosfonátmi na redukciu rizika kortikoidmi indukovanej osteoporózy závisí od ďalších rizikových faktorov a výsledku merania hustoty kosti (kostná denzitometria). V prípade paralelného užívania nesteroidových antiflogistík by sa mala podávať aj gastroprotektívna medikácia (inhibítory protónovej pumpy), resp. preferovať užívanie COX-2 selektívnych antiflogistík.

Možnosť sekundárnej supresie osi hypothalamus – hypofýza – nadoblička s možným rozvojom adrenálnej insuficiencie je nutné zvažovať pri plánovanom ukončení kortikoterapie (k najčastejším nešpecifickým klinickým prejavom patrí anorexia, nauzea, vracanie, letargia, teplota, celková slabosť, posturálna hypotenzia). V snahe predchádzať útlmu osi hypothalamus – hypofýza – nadoblička a endogénnej tvorby kortikoidov je však možné tieto používať v kombinácii s inými imunosupresívami s cieľom jednak využiť rozdielny potenciál liekov, ale zároveň tiež znížiť dávky a tým aj výskyt nežiaducich účinkov.

Ďalšími zásadami sú čo najrozsiahlejšie použitie lokálnej aplikácie kortikosteroidov namiesto systémového podávania a postupné znižovanie dávok. Existuje viacero schém na ukončenie liečby, vo všeobecnosti však platí, že pri aplikácii viacerých denných dávok sa začína vysadením večerných a končí vysadením ranných dávok. Ďalej sa odporúča redukcia dávky o 20 % á 2 – 4 dni po fyziologickú dávku, resp. redukcia dávky o 50 % za 2 – 4 týždne. Po dosiahnutí 50 % fyziologickej dávky (1 – 1,5 mg/m2/deň) je možné liečbu ukončiť. Rovnako je možné očakávať aj zhoršenie základnej choroby liečenej kortikoidmi – tzv. syndróm ukončenia kortikoterapie (steroid withdrawal syndrome).

Veľká metaanalýza 30 klinických štúdií porovnala oba inhibítory kalcineurínu, takrolimus a cyklosporín A. Liečba takrolimom bola spojená so znížením rizika zlyhania štepu v 6. mesiaci a v 3. roku po transplantácii takmer na polovicu, podobne sa pozorovalo zníženie rizika akútnej rejekcie počas prvého roku po transplantácii. Na druhej strane sa zistil takmer dvojnásobný výskyt potransplantačného diabetu. Liečba 100 pacientov takrolimom namiesto cyklosporínom A tak zabráni vzniku akútnej rejekcie u 12 pacientov a dvom stratám štepu, na druhej strane piati pacienti budú liečení pre potransplantačný diabetes.

Počas terapie cyklosporínom A je potrebné pacientov náležite monitorovať. V transplantológii je nevyhnutnou podmienkou pre použitie CyA možnosť merania jeho plazmatických hladín (TDM). Dôvodom je veľká interindividuálna i intraindividuálna variabilita farmakokinetických parametrov, úzke terapeutické rozmedzie, závislosť terapeutických i toxických účinkov na výške hladiny a taktiež veľký počet liekových interakcií, ktoré môžu hladiny CyA prechodne zvyšovať, alebo naopak znižovať. Biologická dostupnosť CyA sa môže taktiež meniť v súvislosti so zlepšovaním zdravotného stavu, ktoré sprevádza orgánové transplantácie, prípadne so zmenou enterohepatálneho obehu po transplantácii pečene či čreva.

Podobne ako u iných extenzívne biotransformovaných liečiv s relatívne pomalou elimináciou sa všeobecne najviac používalo meranie minimálnych hladín na konci dávkovacieho intervalu, a to (vzhľadom k významnej distribúcii v červených krvinkách) v celej krvi. Iniciálne štúdie preukázali koreláciu ako medzi imunosupresívnou účinnosťou, tak i medzi prejavmi toxicity. Avšak čoskoro sa preukázalo, že expozíciu organizmu nemožno s dostatočnou presnosťou riadiť iba podľa minimálnych hladín. Nakoľko sa stanovovanie individuálnych farmakokinetických profilov v praxi ukázalo ako nerealistické, navrhlo sa monitorovanie krvných hladín CyA po 2 hodinách po jeho perorálnom podaní (tzv. C 2 monitorovanie). C2 monitorovanie tak predstavuje štandard, ktorý je nutné brať do úvahy pri hodnotení starších štúdií porovnávajúcich účinnosť a bezpečnosť liečby CyA s inými typmi imunosupresie. V súčasnosti sa takmer výlučne používajú v TDM CyA kity, ktoré obsahujú monoklonovú protilátku so špecificitou voči nezmenenej molekule CyA. Odporučené minimálne hladiny CyA sa líšia u rôznych typov transplantácií a závisia od zvolenej kombinácie liečiv, individuálnom riziku pacienta a na dobe, ktorá uplynula od transplantácie. V prvom mesiaci po transplantácii sa minimálne hladiny majú pohybovať medzi 150 – 250 ng/ml, neskôr medzi 100 – 150 ng/ml. Monitorovanie hladín CyA sa spočiatku (v priebehu hospitalizácie) indikuje 2 x týždenne, neskôr 1 x za 2 týždne a po stabilizácii funkcie transplantovaného orgánu 1 x za 1 – 2 mesiace.

K absolútnym kontraindikáciám podania monoklonových protilátok patrí okrem precitlivenosti na prípravok aj závažná alebo oportunistická infekcia, gravidita, aktívna alebo latentná tuberkulóza a pokročilé srdcové zlyhávanie. Ďalšie komorbidity – lymfoproliferačné choroby, anamnéza nádorového procesu pred menej ako 5 rokmi, prítomnosť neurodegeneračnej choroby alebo hepatálna insuficiencia sú pri niektorých prípravkoch označované len ako relatívne kontraindikácie.

V súčasnosti už existuje schéma vyšetrení, ktoré by, samozrejme okrem podrobne odobranej anamnézy a fyzikálneho vyšetrenia, mali byť nevyhnutne realizované pred začatím biologickej liečby:

• krvný obraz a diferenciálny rozpočet leukocytov,
• kreatinín, hepatálne testy ± CRP, lipidogram, glykémia, močový sediment,
• vylúčenie aktívnej aj latentnej tuberkulózy (RTG hrudníka, Mantoux, quantiferónový test),
• vylúčenie gravidity,
• sérologické vyšetrenia na hepatitídu B a C, HIV,
• autoprotilátky (ANA, anti-dsDNA).

Častým problémom u pacientov po transplantácii orgánov býva odmietnutie – tzv. rejekcia orgánu vlastným imunitným systémom. Preto títo pacienti musia byť nastavení na doživotnú liečbu imunosupresívami a ich adherencia k liečbe je základom úspešného prijatia orgánu a ďalšej existencie. Non-adherencia k liečbe môže viesť k nesprávnej diagnostike zdravotných problémov, znižovaniu kvality života, výskytu nežiaducich účinkov, rejekcii orgánu a v krajných prípadoch až k smrti pacienta. Tým, že sa zvýši výskyt zdravotných komplikácií u pacienta, zvýšia sa aj náklady na jeho liečbu. Jedným z účinných spôsobov zabezpečenia adherencie k liečbe je začlenenie farmaceuta do transplantačného tímu, ktorý sa podieľa na edukácii pacienta o aspektoch jeho liečby, dôkladne sa s ním porozpráva a vysvetlí mu prínosy aj riziká liečby. American Society of Health-System Pharmacists (ASHP) vypracovala guideliny, ktoré opisujú úlohu farmaceuta v transplantačnom tíme a tiež to, akým spôsobom sa v ňom môže uplatniť. Farmaceuti sú zapojení do manažmentu pacienta pred, počas aj po transplantácii orgánu.

Pretransplantačná fáza – táto fáza zahŕňa posudzovanie farmakologického rizika liekov daného pacienta z pohľadu liečiv, ktoré pacient už užíva (najmä antikoagulancií, liekov na bolesť, mentálne zdravie, antikoncepciu, interakcie, alergie).

Perioperačná fáza – zahŕňa konzultácie s pacientom ohľadom začatia liečby imunosupresívami, zhodnotenie potenciálneho dopadu liečby na iné lieky, ktoré už pacient užíva, dohľad nad dávkovaním, komunikáciu so zdravým darcom orgánu a edukáciu pacienta. Taktiež spolupracuje pri výbere lieku a uplatňovaní štandardizovaných postupov v terapii.

Postransplantačná fáza – zahŕňa komplexný dozor nad terapiou udržiavaním kontaktu s pacientom. Farmaceut zhodnocuje a upravuje dávkovanie liekov.

V Európe zatiaľ nemáme stanovené presné odporúčania, ako to je v prípade ASHP. Terapia imunosupresívami je dlhodobá, a preto je nevyhnutné, aby pacient užíval lieky tak, ako je odporúčané – vyžaduje sa celoživotná adherencia. Medzi faktory, ktoré znižujú adherenciu sa zaraďuje vyšší vek, mužské pohlavie či vyšší počet užívaných liekov a komorbidít. Prekvapivým zisteným faktorom zvyšujúcim non-adherenciu pacienta je napríklad aj žijúci darca.

Jednotlivé imunosupresíva majú určité špecifiká, ktoré je potrebné mať na pamäti. Lieky s obsahom liečiva takrolimus sa nesmú zamieňať, pretože sa môžu líšiť v dávkovaní, ale aj v iných aspektoch. Liečivo je potrebné užívať nalačno. Takrolimus je navyše nefrotoxický, a preto treba dávať pozor na funkciu obličiek a kombináciu s liečivami zvyšujúcimi nefrotoxicitu. Imunosupresíva, zvlášť liek s obsahom takrolimu, môžu vyžadovať aj špecifické skladovanie. O tomto fakte je dôležité pacienta informovať. Napríklad liek s obsahom takrolimu sa vyznačuje svojou hygroskopickosťou. To znamená, že veľmi jednoducho do seba absorbuje vlhkosť zo vzduchu. Liek sa preto musí uchovávať chránený pred svetlom a vlhkosťou v hliníkovom obale. Kapsule sa musia užiť ihneď po vybratí z blistra a pacient si ich nemôže voľne vkladať do dávkovača liekov spolu s ostatnými liekmi. Ak ho chce uchovávať v dávkovači liekov, mal by si odstrihnúť celý kúsok blistra aj s liekom. Hygroskopické však nie je samotné liečivo takrolimus. Aby bola dosiahnutá dostatočná biologická dostupnosť liečiva, je potrebné jeho rozpustnosť zvýšiť. To sa dá rôznymi spôsobmi a jedným z nich je vytvorenie tuhej disperzie s takrolimom, ktorá je hygroskopická. Pomocnou látkou je v tomto prípade hypromelóza.

Cyklosporín A a mykofenolát treba taktiež uchovávať v tme a chrániť pred slnkom. Everolimus treba užívať vždy rovnako vo vzťahu k jedlu, to znamená, že ak pacientovi vyhovuje užívať liek s jedlom, vždy ho musí užívať s jedlom a tento zvyk nemeniť. Azatioprin je potrebné zapiť väčším množstvom vody, minimálne 200 ml. Prednizón je potrebné užívať po jedle a ráno, takže ideálne po raňajkách, keďže ráno je fyziologicky prítomná zvýšená produkcia kortizónu. Ak by pacient užil liek večer, mohol by mať problém so zaspávaním. Je vhodné počas liečby obmedziť aj konzumáciu kuchynskej soli.

Pre podporu adherencie pacientov po transplantácii je nutné venovať dostatok času prvej dispenzácii liekov po hospitalizácii. Najmä v prvých troch mesiacoch po transplantácii je dobré mať na pamäti, že sa pacientovi často menia dávky imunosupresív a pacienti sa často musia vyrovnávať s komplikovanou dávkovacou schémou. Signálom non-adherencie je zlé zaobchádzanie s liečivom, problémom tiež môže byť napríklad veľkosť kapsule. Pri každom výdaji imunosupresív je vhodné pacientovi pripomenúť nutnosť pravidelného užívania a tiež správne užívanie vo vzťahu k jedlu. Vhodná je tiež cielená kontrola všetkých nasadených liečiv vrátane samoliečby. Okrem toho sa môže lekárnik proaktívne pýtať na výskyt typických nežiaducich účinkov. U pacientov po transplantácii je nevhodná samoliečba infekcie a každé prechladnutie má byť konzultované s lekárom. V lekárni je tiež vhodné poskytnúť poradenstvo ohľadom fotoprotekcie, na ktorú by títo pacienti mali určite dbať.

6. Záver

Súčasné imunosupresíva pôsobia väčšinou nešpecificky. To znamená, že okrem autoreaktívnych či aloreaktívnych lymfocytov potláčajú funkcie ďalších zložiek imunity vrátane normálnych lymfocytov. To vedie k utlmeniu fyziologických imunitných reakcií, ktoré chránia organizmus pred patogénmi z vonkajšieho prostredia a zaisťujú odstraňovanie starých a poškodených buniek. Preto je najčastejšou všeobecnou komplikáciou imunosupresívnej liečby zvýšené riziko infekčných a nádorových ochorení.

Z tohoto hľadiska je veľkým pokrokom tzv. biologická liečba. Napriek tomu, že sa stále jedná o imunosupresívnu nešpecifickú terapiu, je vďaka cielenému pôsobeniu spravidla spojená s menším rizikom nežiaducich účinkov.

Pravdepodobne najpresnejšia definícia vymedzuje biologické liečivá ako farmaká, pri ktorých výrobe sa používajú živé organizmy alebo ich produkty a ktorých mechanizmus účinku spočíva v cielenom ovplyvnení molekúl alebo dejov zúčastnených v určitých biologických procesoch. Podľa tejto definície medzi biologické liečivá používané v imunosupresívnej indikácii zaraďujeme monoklonové protilátky, fúzne proteíny a analógy cytokínov. Niektorí autori medzi ne zaraďujú i kinázové inhibítory, čo sú ale lieky s malou molekulou vyrábané synteticky. Nakoľko majú biologické liečivá spravidla pomerne zložitú štruktúru, môžu byť citlivé na modifikácie vo výrobnom procese. Z tohoto dôvodu pre analogické lieky, uvádzané na trh po vypršaní pôvodného patentu, sa nepoužíva označenie generiká, ale biosimilárne liečivá (biosimilars, follow on biologics alebo subsequent entry biologics).

Na klinické využitie pri orgánových transplantáciách bol vyvinutý pomerne veľký počet imunosupresív. Ako sa postupne objavujú nové liečivá súčasne sa ujasňuje ich postavenie vo farmakoterapii. Súčasné imunosupresívne protokoly sú veľmi účinné v prevencii straty štepu v dôsledku akútnej rejekcie. Problémom môže byť prehnaná imunosupresia pacienta, ktorá vedie k výskytu infekcií a prípadných malignít. Vďaka veľkému počtu možných kombinácií dostupných liečiv sa imunosupresívne protokoly medzi jednotlivými transplantačnými centrami môžu výrazne líšiť. Pri súčasnom trende vytvorenia individuálnej terapie pre potreby jednotlivých pacientov stúpa význam farmakogenetiky a terapeutického monitorovania. Prioritou je násjť takú imunosupresívnu schému, ktorá minimalizuje výskyt nežiaducich účinkov, hlavne kardiovaskulárnych a renálnych.

Hlavným problémom po transplantáciách orgánov je strata štepu z dôvodu chronickej rejekcie. Napriek tomu, že niektoré imunosupresíva vyzerajú sľubne (napr. mTOR inhibítory), prípadné výhody alebo nevýhody ich dlhodobého užívania sa ukážu až časom. Dlhodobým cieľom v transplantológii zostáva vyvinutie takej stratégie, ktorá by navodila špecifickú imunologickú toleranciu k štepu tak, aby nebola potrebná žiadna alebo iba minimálna imunosupresívna liečba.

Smer, ktorým sa bude v budúcnosti uberať imunosupresívna terapia, nemožno úplne presne odhadnúť. Súčasný vývoj smeruje od neselektívnych liečiv so širokým spektrom nežiaducich účinkov (glukokortikoidy, cyklofosfamid), k liečivám ovplyvňujúcim cielene konkrétne štruktúry (monoklonové protilátky, kinázové inhibítory). Okrem toho sa vyvíjajú deriváty už existujúcich liečiv. Príkladom môže byť volkosporín, ktorý predstavuje novú generáciu kalcineurínových inhibítorov a zdá sa byť nádejným liečivom pre transplantológiu a liečbu niektorých autoimunitných ochorení. Taktiež možno spomenúť ozanimod, ktorý je po fingolimode ďalším antagonistom S1P receptorov a zdá sa byť sľubným liečivom nielen k terapii roztrúsenej sklerózy, ale i nešpecifických črevných zápalov.

Objavujú sa i liečivá, ktoré využívajú úplne nové mechanizmy účinku. Príkladom môže byť laquinimod, ktorého imunomodulačné pôsobenie pravdepodobne spočíva hlavne v ovplyvnení mechanizmov nešpecifickej imunity (toll-like receptory). Táto látka preukázala svoju účinnosť v liečbe roztrúsenej sklerózy a nádejnou sa javí i pre liečbu Crohnovej choroby.

Predpokladá sa taktiež rozšírenie indikácií už registrovaných liekov. Ekulizumabu, ktorý bol pôvodne registrovaný iba na liečbu paroxyzmálnej nočnej hemoglobínúrie a atypického hemolyticko-uremického syndrómu, bola rozšírená indikácia i na liečbu myastenia gravis, a mohol by byť nádejnou látkou i na liečbu akútnej rejekcie sprostredkovanej protilátkami a neuromyelitis optica. Naopak viacero pôvodne nádejných liečiv bolo z trhu stiahnutých. Príkladom je daklizumab, monoklonová protilátka proti receptoru pre IL2. Ten bol pôvodne určený na profylaxiu rejekcie po transplantáciách obličky, ale po krátkodobom stiahnutím z trhu bol neskôr pod iným názvom registrovaný na liečbu roztrúsenej sklerózy. Avšak v súčasnosti bol opäť stiahnutý z trhu z dôvodu rizika závažných nežiaducich účinkov.

Všetky doteraz diskutované imunosupresíva pôsobia nešpecificky prostredníctvom celkovej inhibície zápalu a netlmia iba patogénne lymfocyty namierené proti autoantigénu alebo darcovským antigénom. Vďaka tomu je ich použitie spojené s celým radom nežiaducich účinkov. Antigén špecifická imunosupresia by z tohto pohľadu bola výhodným spôsobom liečby, pretože nenavodzuje zníženie obranyschopnosti, ale iba navodzuje toleranciu. Pôvodne nádejné výsledky na zviaracích modeloch sa zatiaľ príliš nedarí previesť do klinickej praxe. Zatiaľ jediným registrovaným liečivom, ktoré pôsobí na uvedenom princípe, je glatiramer acetát, určený na liečbu roztrúsenej sklerózy. Jedná sa o polymér zložený zo 4 aminokyselín, ktorý je analógom bázického myelínového proteínu. Presný mechanizmus jeho účinku nie je úplne objasnený, ale predpokladá sa odklon od Th1 a Th17 odpovede smerom k Th2 a indukcia antigén špecifických supresorových buniek.

Literatúra

AMKREUTZ J. et al.: Clinical decision support systems differ in their ability to identify clinically relevant drug interactions of immunosuppressants in kidney transplant patients. J Clin Pharm Ther, 3, 2017, 276 – 285.

BREEDVELD F. C.: Therapeutic monoclonal antibodies. Lancet, 9205, 2000, 735 – 740.

BRENNAN D. C. et al.: Rabbit antithymocyte globulin versus basiliximab in renal transplantation. N Engl J Med, 355, 2006, 1967 – 1977.

BRUCHATÁ K., HEINZ P.: Biologické liečivá z pohľadu farmácie. Prakt. Lekarn, 4, 2014, 120 – 122.

CHEUNG C. Y., TANG S. C. W.: Personalized immunosuppression after kidney transplantation. Nephrology (Carlton), 6, 2022, 475 – 483.

CORTEZ V. S., ROBINETTE M. L., COLONNA M.: Innate lymphoid cells: new insights into function and development. Curr Op Immunol,32, 2015, 71 – 77.

DODDS ‐ ASHLEY E.: Management of drug and food interactions with azole antifungal agents in transplant recipients. Pharmacotherapy, 8, 2010, 842 ‐ 854.

DOSTÁL C. et al.: Ciclosporinum. Remedia, 1, 2005, 33 – 52.

ELBRABRY F. A., MARFLEET T., SHOKER A. S.: Drug – drug interactions with immunosuppressive agents: review of the in vitro functional assays and role of cytochrome P450 enzymes. Transplantation, 9, 2008, 1222 – 1229.

ESKANDARY F. et al.: A randomized trial of bortezomib in late antibodymediated kidney transplant rejection. J Am Soc Nephrol, 29, 2018, 591 ‒ 605.

FRANZ L. et al.: Ototoxicity of immunosuppressant drugs: a systematic review. J Int Adv Otol., 2, 2022, 167 – 176.

FREEDMAN M. S. et al.: The efficacy of cladribine tablets in CIS patients retrospectively assigned the diagnosis of MS using modern criteria: Results from the ORACLE MS study. Mult Scler J Exp Transl Clin, 3, 2017, 234 ‒ 240.

GANJOO A. et al.: Progress and challenges in the biofoundry of immunosuppressants: from process to practice. Biotechnol Bioeng., 12, 2022, 3339 – 3369.

HALVOVÁ P., GRUNDMANN M.: Farmakokinetika a klinické aplikace vybraných imunosupresiv II. Klin Farmakol Farm, 1, 2010, 51 – 56.

HESSELINK D. et al: The role of pharmacogenetics in the disposition of and response to tacrolimus in solid organ transplantation. Clin Pharmacokinet, 53, 2014, 123 – 139.

HROMNÍKOVÁ N.: Farmaceutická starostlivosť o pacienta po transplantácii orgánu. .blog SSSF, Klinické štvrtky s Naty, 6. 5. 2021.

JAYATILLEKE A.: Immunosuppression in Rheumatologic and Auto- -immune Disease. Handb Exp Pharmacol, 272, 2022, 181 – 208.

JORDAN S. C. et al.: IgG endopeptidase in highly sensitized patients undergoing transplantation. N Engl J Med, 377, 2017, 442 ‒ 453.

KANTÁROVÁ D. et al.: Genetický a molekulový podklad vývoja autoimunitného diabetes mellitus. Epidemiol. Mikrobiol. Imunol., 64, 2015, 121 – 129.

KANTÁROVÁ D.: Základné princípy diagnostiky a liečby autoimunitných chorôb. Univerzita Komenského, Jesseniova lekárska fakulta, Martin, 2018, 82s.

KARANIKOLAS G. et al.: Combination of cyciosporine and leflunomide versus single therapy in severe rheumatoid arthritis. J Rheumatol, 33, 2006, 486 – 489.

KOVÁCS L., SÝKORA P., ČIŽNÁR P.: Intravenózne imunoglobulíny a ich imunomodulačný účinok v pediatrii. Pediatria pre prax, 2, 2012, 65 – 70.

KUYPERS D. R.: Influence of interactions between immunosuppressive drugs on therapeutic drug monitoring. Ann Transplant, 3, 2008, 11 – 18.

LEMPERS V. J. et al.: Drug-interactions of azole antifungals with selected immunosuppressants in transplant patients: strategies for optimal management in clinical practice. Curr Opin Pharmacol, 24, 2015, 38 – 44.

MACKLIN P. S., MORRIS P. J., KNIGHT S. R.: A systematic review of the use of rituximab for desensitization in renal transplantation. Transplantation, 98, 2014, 794 ‒ 805.

MAGGIORE U. et al.: Chemotherapy, targeted therapy and immunotherapy: Which drugs can be safely used in the solid organ transplant recipients? Transpl Int., 12, 2021, 2442 – 2458.

MAGULOVÁ L., BOŽEKOVÁ L., KRIŠKA M.: Interakcie liečiv v klinickej praxi. SAP, Bratislava, 2004, 333 s.

MALDONADO A. Q. et al.: ASHP guidelines on pharmacy services in solid organ transplantation. American Journal of Health-System Pharmacy, 3, 2020, 222 – 232.

MARŠÁLKOVÁ P., GRUNDMANN M.: Farmakokinetika a klinické aplikace vybraných imunosupresiv I. Klin Farmakol Farm, 3, 2009, 138 – 141.

MASRI M. A.: The mosaic of immunosuppressive drugs. Mol Immunol, 17-18, 2003, 1073 – 1077.

MIKUŠOVÁ K.: Dispenzace imunosupresiv a edukace pacienta po transplantaci v lékárně. Prakt. lékáren., 6, 2009, 87 – 90.

MILLER L. W.: Cardiovascular toxicities of immunosuppressive agents. Am J Transplant, 9, 2002, 807 – 818.

MUELLER N. J.: New immunosuppressive strategies and the risk of infection. Transpl Infect Dis, 6, 2008, 379 – 84.

PARLAKPINAR H., GUNATA M.: Transplantation and immunosuppression: a review of novel transplant-related immunosuppressant drugs. Immunopharmacol Immunotoxicol, 6, 2021, 651 – 665.

PASCUAL J. et al.: TRANSFORM Investigators. Everolimus with reduced calcineurin inhibitor exposure in renal transplantation. J Am Soc Nephrol, 29, 2018, 1979 ‒ 1991.

PEJČIČ A. et al.: Drug-drug interactions in patients receiving hematopoietic stem cell transplantation. Expert Opin Drug Metab Toxicol, 1, 2019, 49 – 59.

PIŤHA J.: Imunosupresiva v léčbě neurologických onemocnění. Neurol. praxi, 6, 2011, 389 – 393.

PIŤHA J.: Kladribin ‒ nová alternativa v léčbě vysoce aktivní relabující remitující roztroušené sklerózy. Remedia, 28, 2018, 49 – 59.

POPAT S. et al.: Nintedanib plus docetaxel as second-line therapy in patients with non-small-cell. Future Oncol, 11, 2015, 409 – 420

ROMMER P. S. et al.: Requirement for safety monitoring for approved multiple sclerosis therapies: an overview. Clin Exp Immunol, 175, 2014. 397 – 407.

SAM S. et al.: Roles and impacts of the transplant pharmacist: a systematic review. The Canadian journal of hospital pharmacy, 5, 2018, 324 – 337.

SARTORI A., CARLE D., FREEDMANN M. S.: Teriflunomide: a novel oral treatment for relapsing multiple sclerosis. Expert Opin Pharmacother, 7, 2014, 1019 – 1027.

SAVIC R. M. et al.: Population pharmacokinetics of cladribine in patients with multiple sclerosis. Clin Pharmacokinet, 56, 2017, 1245 ‒ 1253.

SHAW L. M. et al.: Therapeutic drug monitoring of mycophenolic acid. Clin J Am Soc Nephrol, 5, 2007, 1062 – 1072.

SCOTT L. J. et al.: Tacrolimus: a further update of its use in the management of organ transplantation. Drugs, 63, 2003, 1 247 – 1 297.

SELMI C. et al.: New treatments for inflammatory rheumatic disease. Immunol Res., 2-3, 2014, 277 – 288.

SHAFIEKHANI M. et al.: Evaluation and management of drug‐drug interactions in patients hospitalized in nephrology and post‐transplant wards in a teaching hospital. J Pharm Care, 1, 2020, 16 ‐ 22.

SmPC výrobcov liekov

SOBOTKOVÁ M., BARTUNKOVÁ J.: Antibiotická imunosupresiva. Remedia, 3, 2008, 233 – 241.

SOBOTKOVÁ M., BARTUNKOVÁ J.: Monoklonální protilátky a další biologická léčiva užívaná v imunosupresivní léčbě. Remedia, 5, 2008, 356 – 364.

SOBOTKOVÁ M., BARTUŇKOVÁ J.: Současné trendy v imunosupresivní léčbě. Vnitř Lék, 2, 2019, 136 – 142.

ŠPALEK P.: Intravenózny imunoglobulín v liečbe autoimunitných neurologických ochorení. Neurol. prax, 6, 2011, 383 – 387.

SPINNER J. A., DENFIELD S. W.: Immunosuppressant drugs and their effects on children undergoing solid organ transplant. Pediatr Rev, 2, 2022, 71 – 86.

SRIDHARAN K., SIVARAMAKRISHNAN G.: Interaction of citrus juices with cyclosporine: systematic review and meta-analysis. Eur J Drug Metab Pharmacokinet, 41, 2016, 665 – 673.

STAATZ C. E., TETT S. E.: Pharmacology and toxicology of mycophenolate in organ transplant recipients: an update. Arch Toxicol, 88, 2014, 1 351 – 1 389. S

TROJIL J., CIFERSKÁ H.: Vybrané aktuality v indikacích imunosupresiv. Interní Med, 11, 2009, 402 – 404.

STROJIL J., VOJTOVÁ V., ANZENBACHER P.: Předpis antimikrobiálních přípravků pacientům na chronické imunosupresivní léčbě. Klin Farmakol Farm, 25, 2011, 53 – 58. 10.

SUCHÝ D., KOMZÁKOVÁ I., GRUNDMANN M.: Základní charakteristiky vybraných imunosupresiv. Klin Farmakol Farm, 18, 2004, 90 – 95.

SUCHÝ D., GRUNDMANN M.: Cyklosporin A: farmakokinetika, monitorování a jeho použití v revmatologii. Klin Farmakol Farm, 23, 2009, 187 – 193.

TATRO D.S. et al.: Drug Interaction Facts 2008. Wolters Kluwer Health, St. Louis, 2008, 1889 s.

TECEN ‐ YUCEL K. et al.: Assessment of clinically relevant drug interactions by online programs in renal transplant recipients. J Manag Care Spec Pharm., 10, 2020, 1291 ‐ 1296.

THERVET E. et al.: Cytochrome P450 3A polymorphisms and immunosuppressive drugs. Pharmacogenomics, 6, 2005, 37 – 47.

TRUNEČKA P.: Oncedaily tacrolimus in liver transplantation: a “metoo drug”, or a therapeutic advantage. Curr Opin Organ Transplant, 22, 2017, 118 ‒ 122.

WIENDL H.: Cladribine ‒ an old newcomer for pulsed immune reconstitution in MS. Nat Rev Neurol, 13, 2017, 573 ‒ 574.

VANHOVE T. et al.: Determinants of the magnitude of interaction between tacrolimus and voriconazole/posaconazole in solid organ recipients. Am J Transplant, 9, 2017, 2372 ‐ 2380.

VIKLICKÝ O.: Imunosupresivní terapie v transplantologii. Remedia, 28, 2018, 508 –512.

WASKO J. A., WESTHOLDER J. S., JACOBSON A.: Rifampin- -sirolimus-voriconazole interaction in a hematopoietic cell transplant recipient. J Oncol Pharm Pract, 23, 2017, 75 – 79.

van VUGT L. K. et. al.: Investigational drugs for the treatment of kidney transplant rejection. Expert Opin Investig Drugs, 10, 2022, 1087 – 1100.