AI knižnica Raabe

1. Úvod

Kašeľ patrí medzi základné obranné reflexy, ktoré chránia dýchacie cesty pred poškodením spôsobeným vdýchnutím cudzieho telesa, pred toxickými a dráždivými látkami, a napomáhaním mukociliárnemu transportu udržuje voľné dýchacie cesty. Avšak je to taktiež príznak mnohých pľúcnych a mimopľúcnych ochorení. Jedná sa o nešpecifický a veľmi variabilný príznak, ktorý býva často podceňovaný, ale občas i preceňovaný, a býva komplikované určiť hranicu, keď prestane plniť svoju fyziologickú funkciu a stane sa patologickým. Kašeľ je pre pacienta obťažujúcim symptómom. Zhoršuje kvalitu života obmedzením bežnej aktivity, poruchami spánku a v neposlednom rade vytvára i sociálnu bariéru medzi okolím pacienta. Je i najčastejším príznakom, ktorý privádza pacienta k lekárovi.

Kašeľ je najčastejším symptómom ochorení dýchacích ciest. Je to obranný reflexný mechanizmus, ktorý je príznakom širokého spektra ochorení, infekčných aj neinfekčných, zápalových, vrodených, respiračných aj extrarespiračných. V klinickej praxi rozlišujeme viaceré druhy kašľa v závislosti od rôznych kritérií, ale najčastejším typom je akútny kašeľ (trvajúci menej ako 3 týždne), subakútny (3 – 8 týždňov) a chronický (trvajúci viac ako 8 týždňov). Z hľadiska terapeutického ovplyvnenia treba rozlišovať medzi kašľom produktívnym (vlhkým, s expektoráciou) a suchým (dráždivým, bez produkcie spúta). Pred začatím liečby je potrebné identifikovať príčinu kašľa, čo môže ovplyvniť nielen symptomatickú liečbu, ale aj voľbu príčinnej liečby (napr. antibiotík).

Terapia kašľa musí byť predovšetkým kauzálna, teda zameraná na odstránenie ochorenia, ktorého je kašeľ následkom (liečba vírusovej alebo bakteriálnej infekcie, gastroezofagálna refluxná choroba, chronického zápalu pri astme bronchiale). Cieľom liečby je znížiť počet záchvatov kašľa ovplyvnením reflexných mechanizmov, znížiť dráždivosť dýchacích ciest, znížiť množstvo a zmeniť fyzikálno-chemické vlastnosti hlienu, zvýšiť účinnosť mukociliárneho aparátu, čo uľahčí a zvýši odstraňovanie hlienu z dýchacích ciest. Terapia kašľa sa delí na špecifickú a nešpecifickú. Liečba nešpecifická, teda symptomatická, je zameraná na tlmenie kašľa ako príznaku ochorenia. V tomto prípade sa využívajú dve hlavné triedy liečiv, a to antitusiká, ktoré inhibujú reflexný oblúk kašľa. Druhú skupinu liečiv predstavujú expektoranciá a mukolytiká podporujúce produkciu a evakuáciu mukociliárneho sekrétu. Pri známej vyvolávajúcej príčine majú vyššie uvedené liečivá len pomocnú úlohu počas preklenutia liečebnej fázy vyvolávajúcej príčiny.

Farmakoterapeutické riziko a možné nežiaduce účinky používaných liečiv sú sprievodným a objektívnym javom ich používania, pričom adekvátne hodnotenie ich rizika prispieva k prevencii morbidity a mortality pacientov. Bezpečnosť farmakoterapie je v priamej úmere k percepcii rizika a závisí od množstva faktorov na strane pacienta a lieku, ktoré musí lekár, resp. farmaceut zohľadniť pri poskytovaním zdravotnej starostlivosti. Vzhľadom na možnosť dlhodobého podávania a známe bezpečnostné riziká spojené s užívaním diskutovanej skupiny liečiv je dôležité rešpektovanie ich kontraindikácií a poznanie možných nežiaducich účinkov a potenciálnych liekových interakcií.

2. Základné charakteristiky kašľa

Kašeľ je prudký, hlasitý výdychový manéver. Patrí k najvýznamnejším obranným reflexom dýchacích ciest. Vzniká najčastejšie mechanickým alebo chemickým podráždením receptorov dýchacích ciest. Má za úlohu očistenie dýchacích ciest od hlienu, nadmernej sekrécie, nečistôt, ako aj cudzích telies, ktoré sa nahromadili alebo dostali do pľúc a ciliárny transport ich nie je schopný odstrániť. V bežnom prostredí človek nekašle. Symptómom sa kašeľ stáva, až keď pretrváva, potom sa jeho obranný význam mení na komplikáciu, ktorá núti pacienta vyhľadať lekára. Slabý a dlhotrvajúci kašeľ býva mnohokrát preceňovaný lekárom i pacientom. Inokedy býva zase význam nadmerného kašľa podceňovaný. Jeho prítomnosť môže byť nadmernou záťažou, ale aj bezvýznamnou skutočnosťou. Zvláštnosťou kašľového reflexu býva, že ako náhle prestane plniť svoju úlohu, je nadmerným, alebo pretrváva ochorenie, ktoré ho vyvolalo, stáva sa patologickým faktorom. Svojou prítomnosťou zaťažuje organizmus, znižuje kvalitu života pacienta (budenie počas spánku, vyčerpanie, podráždenie) a spoločensky ho znemožňuje (ruší okolie, zapríčiňuje pomočovanie). Ďalšou zvláštnosťou kašľa je to, že súčasne vystupuje ako obranný (fyziologický) ale aj patologický reflex (napr. kašeľ, ktorý zabezpečuje expektoráciu, teda normálnu funkciu, môže súčasne aj zaťažovať srdce a cirkuláciu). Pre toto je aj patologický. Kašeľ má aj svoju psychosociálnu funkciu, pretože môže byť vyvolaný aj vôľou alebo podvedome (drobné pokašliavanie). Niekedy ojedinelé nárazy môžu mať charakter tiku.

Kašeľ je fyziologický ochranný a čistiaci mechanizmus dýchacích ciest, ktorý môže byť vyvolaný rôznymi vdychovanými látkami alebo mechanickým podráždením zakončení nervus vagus sliznice dýchacích ciest. Prevalencia kašľa v Európe a USA je 9 – 33 %. Zatiaľ čo väčšina epizód kašľa je benígna a krátka, v niektorých prípadoch môže poukazovať na závažné ochorenia.

Kašľový reflex sa ako každý iný dej reflexnej povahy skladá z 5 základných častí reflexného oblúka: z kašľových receptorov, aferentnej dráhy, centra, eferentnej dráhy a z efektorov.

Pri vzniku kašľového reflexu je dôležitým procesom aktivácia zakončení aferentných nervových vlákien v dýchacích cestách.

Kašľové receptory sú v podstate zakončenia nervových vlákien v sliznici a stenách dýchacích ciest, ktoré reagujú na mechanické, chemické a tepelné stimuly. Líšia sa lokalizáciou, myelinizáciou, neurochemickými, fyzikálnochemickými a elektrofyziologickými vlastnosťami.

Vo všeobecnosti sa delia na tri základné triedy senzorických nervových vlákien:

• zakončenia myelinizovaných Aδ (delta) vlákien označované ako RAR receptory (rýchlo sa adaptujúce receptory pľúcneho rozpätia),
• zakončenia myelinizovaných väčšinou Aδ vlákien označované ako SAR (pomaly sa adaptujúce receptory),
• zakončenia nemyelinizovaných C vlákien (v pľúcach označované ako J receptory).

Detailná úloha jednotlivých podtypov nervových vlákien v regulácii kašľovej odpovede nie je zatiaľ objasnená a názory sa v uvedenej oblasti líšia. Pri vzniku kašľa zohrávajú najdôležitejšiu úlohu RAR a zakončenia C – vlákien. SAR majú len sekundárnu úlohu v modulovaní kašľového reflexu. Jednotlivé aferentné nervové vlákna sa líšia v citlivosti na mechanické a chemické podnety vyvolávajúce kašeľ. SAR fungujú ako nízkoprahové mechanosenzory. RAR reagujú aj na chemické podnety ale primárne sú citlivejšie na mechanické impulzy. C – vlákna sú relatívne rezistentné k mechanickým stimulom, ale fungujú ako chemosenzory a sú citlivejšie na chemické podráždenie (kapsaicín, kiníny, tachykiníny, prostaglandíny, leukotriény, zmeny pH).

Rýchlo sa adaptujúce receptory (RAR) sú zakončenia tenkých myelinizovaných Aδ vlákien s polomerom 1 – 5 µm a rýchlosťou vedenia vzruchu 3 – 30 m/s. RAR sú umiestnené okolo lúmenu dýchacích ciest tesne pod epitelom dýchacích ciest (až 1µm). Najhustejšie sú RAR receptory zastúpené vo veľkých dýchacích cestách (laryngu, trachey, veľkých bronchoch) najmä v oblasti bifurkácie trachey a vetvenia bronchov. RAR reagujú dominantne na mechanické podnety. Od ostatných aferentných nervov v dýchacích cestách regulujúcich kašeľ sa líšia výraznejšou citlivosťou na mechanické podnety ako je inflácia a deflácia pľúc a rýchlosťou adaptácie na trvalú infláciu pľúc. Aktivita RAR je v korelácii s dychovou frekvenciou. Reagujú na zmenu osmolarity a zmeny objemu intersticiálnej tekutiny. V menšej miere sú citlivé na pôsobenie zápalových mediátorov a na zmeny pH. Mnohé experimentálne štúdie potvrdili, že membrány RARs obsahujú nízky počet TRPV1 receptorov, čo môže vysvetľovať ich relatívnu necitlivosť na chemické stimuly v podmienkach in vitro. Na uvedených membránach však boli identifikované iónové kanály aktivované kyslým prostredím (ASICs). Aktivitu RAR zvyšujú ďalšie podnety, ako sú bronchospazmus a obštrukcia dýchacích ciest v dôsledku nadprodukcie hlienu alebo vznik edému. Naopak aktivácia RAR môže vyvolať tachypnoe a kontrakciu hladkej svaloviny dýchacích ciest. V epiteli a pod epitelom menších bronchov boli identifikované nociceptívne a polymodálne receptory jemne myelinizovaných Aδ vlákien, ktoré sa odlišujú od klasických RAR pretože signifikantne reagujú aj na mnohé chemické mediátory. Boli označené ako stredne rýchlo sa adaptujúce receptory pľúcneho rozpätia tzv. iritant receptory. Výskumy zamerané na štúdium membránových kanálov týchto Aδ vlákien poukázali na ich podobnosť s C – vláknami.

Pomaly sa adaptujúce receptory pľúcneho rozpätia (stretch receptory, SAR) sú zakončeniami myelinizovaných vlákien s rýchlosťou vedenia vzruchu 15 – 32 m/s. SAR sú umiestnené v hladkej svalovine. Nachádzajú sa hlavne na zadnej strane trachey, bifurkácii trachey, v oblasti vetvenia bronchov a v pľúcach až po úroveň alveolárnych duktov. SAR reagujú citlivo na mechanické podnety vznikajúce v pľúcach v priebehu dýchania a to hlavne na zmeny napätia steny dýchacích ciest. Kontrakcia hladkej svaloviny dýchacích ciest zvyšuje citlivosť SAR a zároveň dochádza k ich stimulácii, k inhibícii inspíria a predĺženiu exspíria. SAR patria k aferentým vláknam zodpovedným za vznik tzv. Hering – Breuerovho reflexu, ktorý ukončí inspírium a iniciuje exspírium pri inflácii pľúc. Podľa posledných štúdii SAR nezohrávajú primárnu úlohu v regulácii kašľového reflexu. Na moduláciu kašľa pôsobia sekundárne ovplyvnením ostatných obranných reflexov dýchacích ciest, tonusu hladkej svaloviny a jej cholínergickej regulácie alebo centrálnej regulácie dýchania.

C – vlákna sú veľmi tenké nemyelinizované postgangliové autonómne vlákna s polomerom 0,2 – 2 μm a rýchlosťou vedenia 0,5 – 1 m/s. V somatickom nervovom systéme plnia úlohu nociceptorov. C – vlákna lokalizované v pľúcach označujeme ako J vlákna (deflačné receptory). V dýchacích cestách participujú C – vlákna na vzniku kašľového reflexu, pľúcneho chemoreflexu, bronchokonstrikcii a regulácii sekrécie hlienu. Zakončenia sú polymodálne, reagujú na chemické aj mechanické stimuly, avšak prah na mechanické podnety je vyšší ako pri RAR a SAR. C – vlákna odpovedajú na chemické podnety exogénneho aj endogénneho pôvodu. Počas rôznych patologických procesov dýchacích ciest, ako je alergický zápal, neurogénny zápal, zápaly bakteriálneho, vírusového pôvodu vzniká v dýchacích cestách množstvo zápalových mediátorov, ktoré vyvolávajú kašeľ. Medzi najdôležitejšie patria: histamín, kiníny, tachykiníny, adenozín, prostaglandíny, leukotriény, zápalové cytokíny a chemokíny. Pričom aj v samotných zakončeniach C – vlákien dochádza k syntéze a uskladneniu neuropeptidov, najmä tachykinínov (substancie P, neurokinínu A, neurokinínu B a CGRP).

Pôsobením stimulov, ktoré vyvolávajú tzv. neurogénny zápal uvoľňujú C – 14 vlákna pomocou axónového reflexu neuropeptidy, ktoré potenciujú zápalové procesy v dýchacích cestách. Typickým príkladom neurogénneho zápalu je účinok bradykinínu, ktorý vzniká a hromadí sa v dýchacích cestách počas liečby ACE – inhibítormi. Bradykinín dráždi zakončenia C – vlákien dýchacích ciest a vyvoláva neurogénny zápal, ktorý u citlivých jedincov vedie k suchému chronickému kašľu. Na rozdiel od RAR na membránach buniek C – vlákien boli identifikované ASICs aj TRPV1 iónové kanály. Polymodálne TRPV1 iónové kanály sú aktivované buď priamo kapsaicínom, teplom, nízkym pH alebo nepriamo zápalovými mediátormi.

Pri kašľovom reflexe sú impulzy z kašľových receptorov prenášané do centrálnych oblastí cez vetvy n. vagus a n. glossopharyngeus. Kašeľ je možné z hľadiska jeho centrálnej regulácie charakterizovať ako komplikovaný a zložitý obranný reflex dýchacích ciest. Napriek množstvu experimentálnych štúdií sa doteraz nepodarilo identifikovať oblasť, jadro alebo zhluk neurónov, ktoré by bolo možné považovať za regulačné centrum kašľového reflexu. Podráždením kašľových receptorov a aktivitou aferentných nervových vlákien z dýchacích ciest vstupujú impulzy do mozgového kmeňa. Okruh neurónov v mozgovom kmeni pozostáva zo vstupných dráh, centrálnej koordinačnej siete neurónov, premotorických a motorických výstupov, ktoré participujú na koordinácii kašľového reflexu. Aferentné nervové dráhy z dýchacích ciest sú primárne integrované v nucleus tractus solitarius (NTS). Sieť neurónov v NTS sa podieľa na reflexnej regulácii kašľa jeho facilitáciou alebo inhibíciou. Generátor kašľového reflexu je lokalizovaný na viacerých úrovniach CNS. Pozostáva z neurónov dorzálnej a ventrálnej oblasti predĺženej miechy, neurónov laterálnych a mediálnych retikulárnych jadier, mediálnych jadier predĺženej miechy, pontínnych parabrachiálnych jadier nc. raphe. Neurónové siete koordinujúce kašľový reflex sú však polyfunkčné podieľajú sa aj na regulácii pokojového dýchania.

Informácie o kašli sú z centrálnych štruktúr prenášané cez eferentné dráhy k efektorom. Efektorová dráha a efektory kašľa nie sú špecifické, ale z veľkej časti sú spoločné pre ostatné respiračné reflexy. Výkonnými orgánmi respiračných reflexov je priečne pruhovaná svalovina, hladká svalovina dýchacieho ústrojenstva a žľazy v dýchacích cestách. Efektory dostávajú impulzy z centier koordinujúcich kašeľ cez n. phrenicus, n. intercostalis, n. lumbalis a n. vagus. Pri kašli sa k týmto eferentným dráham pridružia aj motorické vlákna n. trigeminus, n. facialis, n. hypoglossus a n. accessorius.

Z hľadiska kašľového reflexu je najmenej objasnenou oblasťou jeho regulácia na molekulárnej úrovni a úloha jednotlivých mediátorov, receptorov a iónových kanálov lokalizovaných na zakončeniach aferentných nervových vlákien. V súčasnosti existujú len čiastkové poznatky o úlohe receptorov, iónových kanálov a zápalových mediátorov v regulácii kašľa. Počas zápalových, alergických, onkologických ochorení dochádza v dýchacích cestách k tvorbe širokej palety mediátorov, cytokínov a chemokínov, ktoré pôsobením na špecifické receptory a iónové kanály a znižujú citlivosť kašľového reflexu. Histamín je jedným z dôležitých mediátorov chronického zápalu a alergických reakcií. Histamín je uvoľňovaný degranuláciou aktivovaných mastocytov po väzbe s IgE receptormi počas alergických reakcií, mediátormi v prípade zápalov nealergického pôvodu alebo chemickými podnetmi ako sú liečivá, polutanty prostredia, chlad. Histamín môže zvýšiť aktivitu aferentných senzitívnych nervových vlákien regulujúcich kašeľ priamo účinkom na histamínové receptory (pravdepodobne typu H1 a H3 receptor) alebo nepriamo vyvolaním bronchokonstrikcie, tvorbou edému a stimuláciou sekrécie hlienu.

Ďalšími dôležitými mediátormi, ktoré pôsobia agonisticky na špecifické receptory regulujúce kašľovú odpoveď sú neuropeptidy tachykiníny (substancia P, neurokinín A, neurokinín B) a CGRP. Pôsobia priamo na receptory. Kašeľ môžu stimulovať aj nepriamo vazodilatáciou a vyvolaním edému sliznice. Dôležitou skupinou receptorov regulujúcich kašeľ sú tzv. TRP (transient receptor potential). TRP receptory v skutočnosti predstavujú rôznorodú skupiny iónových kanálov. Sú lokalizované v rôznych oblastiach dýchacích ciest na neurónoch, ktoré majú rozdielnu citlivosť na chemické a tepelné stimuly. TRPA1 a TRPM8 boli identifikované na termosenzitívnych neurónoch. Uvedené kanály sú okrem teplotných zmien aktivované selektívnymi agonistami. TRPM8 je tzv. melastínový typ TRP kanála. Agonisty TRPM8 receptora mentol a eukalyptol vyvolávajú jeho aktiváciou receptora pocity chladu na sliznici. Agonistami TRPA1 receptora sú 17 alicín (z cesnaku), alylizotiokyanát (z chrenu) a cinamonaldehyd nachádzajúci sa v škorici. TRPA1 kanál je citlivý na nízke teploty. Asi v najvyššej miere je z hľadiska kašľa objasnená funkcia TRPV1 (transient receptor potential ion channel – vanilloid subfamily) receptora. TRPV1 receptor bol identifikovaný na aferentných neurónoch v sliznici dýchacích ciest, nosa, pažeráka. Uvedený receptor je aktivovaný kapsaicínom (alkaloid z pálivej papriky) a ďalšími látkami zo skupiny vaniloidov. Okrem toho vykazuje citlivosť k vysokej teplote a kyslému pH, ktoré sú sprievodným znakom zápalových procesov. Modulácia uvedeného receptora ovplyvňuje aj ďalšie obranné reflexy dýchacích ciest a nosa. Jeho nociceptívna aktivita je zodpovedná za vnímanie špecifických pocitov ako sú pálenie, svrbenie, šteklenie a bolesť. TRPV1 zohrávajú významnú úlohu v modulácii kašľového reflexu a v patológii dýchacích ciest, čím sa stávajú atraktívnym cieľom pre vývoj nových liečiv pre liečbu chronického kašľa.

Dôležitým receptorovým systémom regulujúcim kašľovú odpoveď sú opioidné receptory, ktoré sa nachádzajú takmer vo všetkých oblastiach CNS. Pravdepodobne v regulácii kašľa zohráva najvýznamnejšiu úlohu stimulácia µ2 a σ receptora. Aktivácia uvedených opioidných receptorov vyvoláva na molekulovej úrovni niekoľko paralelných účinkov. Stimuláciou presynaptických opioidných receptorov dochádza k znižovaniu vyplavenia neurotransmiterov, ako sú acetylcholín, glutamát a tachykiníny. Agonisty uvedených opioidných receptorov stabilizujú membrány, znižujú vstup vápnika do nervových zakončení pomocou napäťovo riadených iónových kanálov. Stimuláciou postsynaptických opioidných receptorov opioidy znižujú tvorbu c – AMP, znižujú spontánnu depolarizáciu neurónov a udržujú bunkovú membránu v hyperpolarizovanom stave. Agonistom µ2 receptora je centrálne antitusikum kodeín.

3. Mechanizmus kašľa

Kašeľ je komplikovaný reflexný dej, ktorý sa skladá z viacerých zložiek. Jednotlivé zložky – komponenty, môžu mať rôzny podiel na jeho vzniku a priebehu. Môžu mať teda rôzny fyziologický a klinický význam. Najdôležitejšími komponentami kašľa sú – hlboké iniciálne inspírium, aktívne exspiračné úsilie, mohutné zvýšenie intratorakálneho tlaku, špeciálna funkcia hlasiviek, bronchokonstrikcia, pasívna kompresia i deformácia trachey a bronchov, mohutný exspiračný prúd vzduchu, expektorácia a explozívny zvuk. Zmenou niektorých komponentov (ich zosilnenie, zoslabenie, vymiznutie) môžu vznikať odlišné formy kašľa a kašeľ sa môže dokonca premeniť na iný respiračný reflex.

Priebeh kašľa – obyčajne sa začína náhlym vdychom (inspiračná fáza), ktorého objem bežne prevyšuje objem pokojového vdychového objemu. Množstvo vdýchnutého vzduchu však môže byť aj menšie, môže dosahovať napr. len polovicu dychového objemu alebo môže tvoriť polovicu vitálnej kapacity. Vdýchnutie väčšieho množstva vzduchu však vytvára väčší tlak počas kašľového expíria, tým aj väčší prietok vzduchu, čo je podstatné pre očistu dýchacích ciest kašľom. Ďalšou výhodou mohutného inspíria je aj to, že väčší inspiračný objem naplní aj menej ventilované alveoly, čím sa umožní očista aj okrajových častí pľúc. Úvodné inspírium však nie je povinnou súčasťou kašľa, ak chýba, objem vzduchu pre exspírium sa získa z rezervného objemu pľúc. Inspiračná fáza kašľa obyčajne trvá 0,2 s a končí uzavretím hlasiviek.

Kontrakcia exspiračného svalstva, predovšetkým brušného a hrudného, sa postupne zvyšuje, nastáva kompresívna fáza kašľu. Táto kontrakcia môže byť tak mohutná, že intratorakálny tlak prevýši zvyčajne dosahovaných 10 kPa. Dĺžku uzavretia hlasiviek pravdepodobne podmieňuje čas potrebný na dosiahnutie priemernej kontrakcie exspiračného svalstva. Keď sa hlasivky opäť otvoria nastáva abruptívny exspiračný prietok vzduchu (expulzívna alebo exspiračná fáza), ktorý je sprevádzaný typickým zvukom kašľa. Prietoková rýchlosť môže presiahnuť v závislosti od objemu pľúc aj 10 l.s^-1. Intratorakálny tlak sa v tejto fáze stále zvyšuje v dôsledku pretrvávajúcej kontrakcie exspiračných svalov. Tlak v centrálnych častiach dýchacích ciest voči atmosferickému tlaku potom náhle poklesne a dýchacie cesty kolabujú. Interpleurálny a intraalveolárny tlak zostáva vysoký dovtedy, kým nepoklesne exspiračná svalová aktivita. Keď sa dýchacie cesty stlačia, zmení sa lineárna rýchlosť prietoku vzduchu z 50 m.s^-1 na 280 m.s^-1, čím sa priblíži rýchlosti vzduchu. Táto rýchlosť má význam pri očiste vysoko viskózneho hlienu alebo pevných častíc. Exspiračný prietok vzduchu trvá zvyčajne 0,5 – 0,6 s. Jeho pokles až ukončenie nastane po relaxácii exspiračných svalov. Prietok sa ukončí opätovným uzavretím hlasiviek. Interpleurálny tlak poklesne v porovnaní s atmosférickým tlakom. Táto fáza sa nazýva ukončenie kašľa. Mechanizmus kašľa má veľkú variabilitu. Jednou z variácií môže byť ukončenie kašľa bez súhry hlasiviek, ďalšou variáciou je keď, kašľu nepredchádza inspírium. Môžu vznikať jednotlivé kašľové nárazy, prípadne sa môžu spájať do ataku alebo dokonca do záchvatu kašľa. Vôľa môže ovplyvniť intenzitu kašľových nárazov. Možnosti variácii obrazu kašľa je teda pomerne mnoho.

4. Klinická klasifikácia kašľa

Z klinického hľadiska možno kašeľ deliť podľa produkcie spúta, zvukového sfarbenia, charakteru, výskytu, dĺžky trvania a intenzity. Podľa vzniku a dĺžky trvania rozdeľujeme kašeľ na akútny, subakútny a chronický (pretrvávajúci, opakujúci sa) a podľa produkcie hlienu na neproduktívny (suchý) a produktívny (vlhký). Niekedy vyvoláva bolesť a vtedy mu hovoríme bolestivý kašeľ.

Produktívny (vlhký kašeľ) je sprevádzaný expektoráciou spúta, líšiaceho sa u chorých pacientov tak množstvom ako aj kvalitou. Pre očistu dýchacích ciest je veľmi užitočný, zodpovedá teda fyziologickým požiadavkám kladeným na obranný reflex, preto sa nepotláča. Výnimku tvoria iba nadmerné a časté ataky produktívneho kašľa, ktoré vyčerpávajú pacienta. Je sprievodným symptómom zápalu bronchov a bronchiektázií, abscesu, gangrény, edému a niekedy aj pri pokročilej TBC pľúc. Kašeľ sprevádza ochorenia nielen cez deň, ale aj v noci. Intenzívny je obyčajne ráno, pri prvých pohyboch po prebudení, pri zmene polohy tela alebo pri opustení lôžka. Riedke, spenené spútum so stopami krvi je charakteristické pre pľúcny edém. Husté, hlienovité až hnisavé ranné spútum sa vyskytuje spravidla u abscesu a gangrény pľúc.

Suchý kašeľ vzniká vtedy, keď nie je čo odstrániť z dýchacích ciest, je teda neproduktívny. Častý je u detí. Typicky sa objavuje v skorých ranných hodinách a budí pacienta zo spánku. Spĺňa predstavy o patologickom kašli, pretože pretrváva aj napriek svojej neúčelnosti. Suchý kašeľ sa pozoruje pri akútnom katarálnom zápale laryngu, procesoch TBC v pľúcnom híle, pri prechode zápalových zmien na bronchy a vtedy, keď sa k chronickej bronchitíde pridá akútna bronchitída ako výsledok vírusovej infekcie. Suchý kašeľ sa vyskytuje ďalej pri karcinómoch laryngu, faryngu a ezofágu a pri pleuritídach. Objavuje sa pri silikóze stredného stupňa. Je tiež symptómom procesov prebiehajúcich mimo respiračného traktu, ako sú hypertrof ia štítnej žľazy, nádory mediastina, aneuryzmy aorty. Aj po vniknutí cudzieho telesa do dýchacích ciest býva kašeľ suchý a dráždivý. Pri pľúcnej stáze vzniká záchvatovité alebo trvalé dráždenie na kašeľ s pocitom vzniku v hĺbke hrudníka alebo za srdcom. Tento kašeľ býva zvyčajne suchý a po telesnej námahe sa zhoršuje.

Kašeľ sprevádza veľmi charakteristický zvuk, ktorý sa vytvára prerážaním vzduchu cez dýchacie cesty, kde v dôsledku nerovností, delení a zúžení sa laminárne prúdenie mení na turbulentné. Okrem toho nastáva vibrácia stien dýchacích ciest a okolitého pľúcneho tkaniva. Na vytváraní charakteru zvuku sa podieľajú „rezonátory“ ako je hltan, nosová dutina a ústa. V patologických podmienkach sa charakter, intenzita a dĺžka zvuku mení v porovnaní s normou. Príčinou sú patologicko-anatomické zmeny t.j. edém sliznice, zápalové zúženia, kongescia a zápal okolitého tkaniva, prítomnosť a pohyb hlienu v dýchacích cestách. Preto analýza zvuku kašľa môže byť nápomocná pri určovaní diagnózy niektorých chorôb. Už samotné označenie suchý a vlhký kašeľ vyjadruje okrem expektorácie určitú akustickú kvalitu.

Bovinný kašeľ charakterizuje dutý, hlboký tón, ktorý pripomína krátke bučanie kravy alebo ručanie jeleňa. Často vzniká pri defekte uzatvárania hlasiviek, najčastejšie ide o paralýzu. Drsný, suchý a veľmi intenzívny, často sa opakujúci kašeľ býva na začiatku akútnej tracheitídy a tracheobronchitídy. Hlboký tón dávajú kašľu poškodenia epiglotisu.

Mosadzný zvuk kašľa znamená postihnutia veľkých dýchacích ciest – trachey a hlavných bronchov. Môže znamenať aj aneuryzmu aorty, rozšírenie ľavej predsiene alebo malígne procesy v mediastíne.

Piskľavý zvuk naznačuje zúženie laryngeálneho vchodu.

Staccatovitý kašeľ je typický pre pertussis. Po ataku kašľa nasleduje hlučné inspírium, ktorého zvuk pripomína kikiríkanie kohúta.

Štekavý zvuk predstavuje kašeľ, ktorý pripomína brechot psa, signalizuje prítomnosť cudzieho telesa v laryngu alebo stenózu hlasiviek.

Tupý až nezvučný kašeľ vzniká z nedomykavosti (obrna laryngu u detí), pri nedokonalom uzavretí hlasiviek, pri ich poškodení, v priebehu TBC pľúc a pri všeobecnej svalovej slabosti, keď sa expiračné svalstvo kontrahuje len čiastočne.

Vlhký a namáhavý kašeľ charakterizuje obstrukčné choroby dýchacích ciest.

Zachrípnutý až drsný kašeľ je pri edéme hlasiviek a ich deformácii ulceráciami, polypmi, nádorom alebo prilepením hustého a väzkého hlienu.

Akútny kašeľ je väčšinou mierny a trvá určitý krátky čas, často do 3 týždňov ustúpi. Vyskytuje sa pri akútnych ochoreniach respiračného traktu, najmä pri vírusových nákazách a prechladnutí. V počiatočnej fáze býva neproduktívny (suchý), neskôr sa môže zmeniť na produktívny. Trvá spravidla niekoľko dní a postupne poľavuje. Tento typ kašľa sa nemusí terapeuticky ovplyvňovať, pretože lieky neovplyvnia výsledok liečby. Odporúčajú sa až vtedy, keď kašeľ pretrváva a je bolestivý. Avšak, môže byť príznakom aj vážnejšieho ochorenia, ako je zápal pľúc, akútna pľúcna embólia, pľúcny edém alebo rakovina pľúc.

Subakútny kašeľ vyvolávajú ho atypické, nebakteriálne patogény (Mycoplazma pneumoniae, vírusy, chlamýdie), ktoré sú príčinou dlhšie trvajúceho kašľa, ktorý trvá niekedy aj 8 týždňov. Tieto patogénny, môžu spôsobiť prechodnú bronchiálnu hyperreaktivitu, ktorá je príčinou trvania kašľa aj po troch týždňoch.

Chronický kašeľ pretrváva dlhšie ako 20 dní. U detí sa dĺžka pohybuje od 3 týždňov do 12 týždňov. Väčšinou signalizuje nejaké závažnejšie ochorenie (chronickú bronchitídu, bronchiálny nádor, TBC pľúc, pľúcny absces, stázu krvi v malom obehu). Alebo môže vznikať ako nežiaduci prejav liečby niektorými liekmi (po podaní ACEI). Liečba takéhoto kašľa je indikovaná iba vtedy, keď kašeľ neplní svoju funkciu a komplikácie znamenajú pre pacienta skutočné alebo možné nebezpečenstvo. Úspešná liečba chronického kašľa vyžaduje správnu diagnostiku, nájdenie príčiny kašľa a kauzálnu liečbu. Základný vyšetrovací algoritmus v sebe zahŕňa podrobnú anamnézu, fyzikálne vyšetrenie, základne laboratórne vyšetrenie, RTG pľúc, spirometriu a ORL vyšetrenie. Pri podozrení, že určitá diagnóza je príčinou chronického kašľa, sa odporúča začať príslušnú liečbu. Úspech tejto liečby je považovaný za potvrdenie diagnózy.

Charakter spúta je jedným z charakteristických kritérií pri klasifikácii vlhkého, produktívneho kašľa. Rozoznávame spútum serózne, hlienovité, hlienohnisavé, hnisavé a hnilobné. Serózne spútum je riedke spenené, býva ho väčšie množstvo a niekedy je od prímesi krvi ružovkasté. Vyskytuje sa pri pľúcnom edéme. Hlienové spútum je sklovité, väzké a jeho expektorácia býva náročná. Vyskytuje sa u akútnej bronchitídy v dôsledku zvýšenej sekrécie hlienových žliazok. Záchvat bronchiálnej astmy väčšinou končieva expektoráciou malého množstva hlienovitého spúta. Hlienohnisavé spútum je žltavé alebo nazelenalé. Pozorujeme ho u chronickej bronchitídy, bronchiektázie a TBC. Hnisavé spútum je žlté a žltozelené. Vyskytuje sa u bronchiektázie, pľúcnych abscesov a TBC. Hnilobné, putridné spútum svedčí o anaeróbnej infekcii. Vyskytuje sa pri pľúcnej gangréne.

Kašeľ je väčšinou súčasťou komplexu symptómov, ktoré bez problémov odhalia miesto chorobného procesu. Niekedy však príčina kašľa zostane nepoznaná aj napriek rutinným a špeciálnym vyšetreniam. Na určenie príčiny kašľa je potrebné urobiť adekvátnu anamnézu, ktorou sa zistí trvanie kašľa, jeho charakter, čas, podmienky výskytu. Popritom sa získavajú informácie o pracovných a sociálnych podmienkach vyšetrovaného, o jeho alergických reakciách a chorobách. Pri klinických vyšetreniach je potrebné sa zamerať najmä na vyšetrenie sínusových dutín a horných dýchacích ciest. Prechodný typ kašľa často spôsobuje prechladnutie a nádcha. Alergická rinitída a chronická sinusitída spôsobujú chronický kašeľ. Najčastejšou príčinou kašľa neznámej etiológie je zatekanie hlienu z horných dýchacích ciest do nazofaryngu a odtiaľ sa vdýchne do pľúc. Pri negatívnom náleze môže byť príčina kašľa v respiračných orgánoch. Pomocou fyzikálneho, RTG, bronchoskopického alebo ďalších vyšetrení sa hľadá zdroj kašľa v dýchacích cestách a v pľúcach. RTG vyšetrenie odhalí aj choroby mediastína, nádory a fistuly. Funkčné vyšetrenie dýchania, provokačný bronchokonstrikčný test a alergologické vyšetrenie vylúči respiračnú hypersenzitivitu, bronchiálnu astmu alebo restrikčnú poruchu, ktoré pri RTG vyšetrení nemohli byť odhalené. Tieto vyšetrenia vhodne dopĺňajú bežné hematologické, biochemické a ďalšie vyšetrenia krvi a spúta. Ich závery môžu upozorniť na zápal, nádory alebo alergické ochorenie. Zriedkavými príčinami kašľa je zápal, cudzie teleso alebo ekzém vo vonkajšom zvukovode alebo manipulácia v ňom. Keď sa príčina kašľa nezistí, treba vylúčiť psychogénny pôvod.

Vírusové ochorenia sa považujú sa za najčastejšiu príčinu kašľa horných dýchacích ciest, najmä v zimných mesiacoch. Kašeľ je vyvolaný dráždením receptorov kašľa zápalovými ložiskami sliznice, dochádza taktiež k priamemu dráždeniu receptorov vírusmi. Najčastejšie RS vírusmi, parainfluenza, adenovírusy, mykoplazmy. Na začiatku býva kašeľ suchý, neskôr môže byť produktívny. Prejavuje sa počas dňa i v noci.

Bakteriálne infekcie – infekcie dýchacieho ústrojenstva spojené s kašľom zahŕňajú sínusitídy, rinitídy s pretekajúcim hlienom do nazofaryngu, tracheobronchitídu, chronické obstrukčné ochorenia, pneumómiu, TBC, absces, gangrénu. Kašeľ spôsobujú zápalové procesy, ktoré stimulujú receptory sliznice, ďalším podnetom je hlien produkovaný obyčajne v nadbytku, ktorý steká po sliznici a dráždi receptory tesne pred cíliami. Kašeľ býva častý a produktívny. Spútum je hlienovité a hlienohnisavé.

Chronická obštrukčná choroba pľúc – pri tejto chorobe je kašľanie také samozrejmé, že si ho pacient mimo exacerbačného obdobia, keď je veľká produkcia spúta, ani neuvedomuje. V pokojovom štádiu a vo včasných štádiách ochorenia sa kašeľ vyskytuje častejšie ráno s vykašliavaním malého množstva spúta. Rozvoj choroby alebo v čase exacerbácie ruší a zaťažuje nielen cez deň, ale aj v noci. Množstvo spúta sa zväčšuje a býva hnisavé.

Pre bronchiálnu astmu je typické, že kašeľ je vyprovokovaný námahou, smiechom, chladným vzduchom alebo ak má pacient nočné exacerbácie prebudením. Hlavne deti s astmou môže kašeľ trápiť vo dne i v noci. Diagnóza kašľa ako symptómom astmy sa dá preukázať bronchokonstrikčným testom. Provokujúcim činiteľom u pacienta s astmou sú zápalové zmeny sliznice, hypersekrécia hlienu, hypersenzitivita a bronchokonstrikcia. Vyvolaný kašeľ spätne dráždi bronchy, výsledkom čoho je bronchospazmus a následný záchvat kašľových nárazov. Z týchto dôvodov je kašeľ počas astmy nežiaduci.

Gastroezofagálna refluxná choroba (GERD) sa uvádza ako príčina chronického kašľa u minimálne 15 % pacientov. Môže sa vyskytovať vo všetkých vekových skupinách, u kojencov môže viesť k opakovaným aspiráciám, apnoe, nepokoju a poruchám psychomotorického vývoja. K zhoršeniu kašľa dochádza v ľahu a po jedle. Pacienti s GERD bývajú často obézni alebo náhle priberajú na hmotnosti. Liečba omeprazolom v trvaní aspoň 2 – 3 mesiace sa odporúča, vtedy keď nie je reflux ako príčina kašľa vylúčená. Liečbou druhej voľby je podanie prokinetík. Z režimových opatrení sa odporúča diéta s vylúčením potravín a liekov, ktoré indukujú alebo zhoršujú GERD (teofylín, káva, čaj, kakao, mastné jedlá), vylúčenie jedla a pitia 2 hodiny pred spánkom, zníženie telesnej hmotnosti, zvýšenie lôžka pri hlave pacienta. U kojencov sa odporúča úprava konzistencie jedla a režimové opatrenia.

Kašeľ pomerne včas signalizuje nádory dýchacích ciest, pľúc a mediastína. Vyskytuje sa u väčšiny chorých ako pokašliavanie alebo ataky. Na antitusiká nereaguje. Spútum je často sfarbené obsahom krvi. Dráždenie na kašeľ spôsobuje: tlak nádoru, zápalové zmeny, hypersekrécia a krv, ktoré stekajú alebo sa posúvajú po sliznici. Absencia kašľa môže znamenať prispôsobenie sa receptorov na tieto podnety, alebo rozpadnutie postihnutého tkaniva.

Vzťah medzi fajčením, aj tým pasívnym a kašľom je dokázaný. Tabakizmus je jedným z hlavných faktorov zodpovedných za chronický kašeľ. Hlavne vdychovanie tabakového dymu spolu s ďalšími splodinami dráždi na kašeľ. Často sa rozvinú zápalové zmeny sliznice dýchacích ciest ako ďalší kašľový podnet.

Každé ochorenie laryngu, tak ako aj nosa a prínosných dutín vyvolá dráždivý kašeľ. Najreaktívnejším miestom je zadná stena laryngu. Kašeľ je veľmi silný pri akútnej laryngitíde, pri chronickej je menej významný. Príčinou chronického laryngeálneho kašľa môžu byť aj nevhodne klimatizované miestnosti.

Psychogénny kašeľ sa diagnostikuje u chorých, u ktorých sa nevie nájsť racionálne vysvetlenie príčiny kašľa. Postihuje predovšetkým mladé dievčatá. Ide väčšinou o neproduktívne pokašliavanie alebo „čistenie hrdla“, niekedy má podobu neurotického tiku alebo môže ísť o štekavý, húkavý a bizardný kašeľ. Môže byť dôsledkom zľaknutia, zlosti, depresie alebo neuvedomelým prejavom odporu voči druhej osobe. Nevyskytuje sa pri jedení a v noci. Psychogénny kašeľ je výrazný, neproduktívny, ale nebýva intenzívny. Na jeho liečení sa podieľa psychoterapia.

Najčastejším nežiaducim účinkom pri liečbe ACEI je negatívne ovplyvnenie respiračného systému, ktoré sa manifestuje suchým dráždivým kašľom, dyspnoe a sipotom. Kašeľ väčšinou začína pocitom šteklenia v laryngu a prechádza do záchvatov kašľa, ktorý obmedzuje denné aktivity postihnutého jedinca. Frekvencia výskytu kašľa sa líši v závislosti na zdroji informácií, ale podľa niektorých údajov môže predstavovať až 30 % zo všetkých pacientov liečených ACEI. Kašeľ vyvolaný ACEI sa zaraďuje do skupiny suchého neproduktívneho kašľa často sa zhoršujúceho v noci. Kašeľ sa môže objaviť po niekoľkých dňoch podávania ale aj mesiacoch liečby. Po vysadení uvedeného liečiva sa stráca v priebehu niekoľkých dní. Neexistuje presný diagnostický postup, ktorým by bolo možné odlíšiť kašeľ vyvolaný podávaním ACEI od bežného kašľa vyvolaného napr. vírusovým ochorením. Jediným riešením na rozpoznanie príčiny kašľa je vysadenie uvedeného typu liečiva. Výskyt kašľa následkom terapie inhibítormi ACE je nezávislý od typu základného ochorenia, akým môže byť esenciálna, renovaskulárna hypertenzia alebo chronické zlyhanie srdca. Takisto nie je rozdiel vo frekvencii výskytu kašľa v závislosti od typu a chemickej štruktúry ACEI. Je zaujímavé, že kašeľ sa častejšie vyskytuje u žien po menopauze a menej často u fajčiarov. V prípade fajčenia a nižšieho výskytu kašľa po ACEI je možné uvedenú skutočnosť vysvetliť tak, že fajčenie spôsobuje hyposenzibilizáciu zakončení C – vlákien, ktoré sú zodpovedné za vznik kašľa po chemickom podnete. Dyspnoe a sipot ako nežiaduci účinok liečby ACEI predstavujú len 1/10 frekvencie výskytu kašľa. Zvýšenie bronchiálnej reaktivity následkom podania ACEI je rizikové najmä u pacientov s bronchiálnou astmou, u ktorých zvýšenie bronchokonstrikčnej aktivity hladkej svaloviny môže vyústiť do bronchospazmu alebo do potenciácie kašľového reflexu.

Príčinou vzniku kašľa spojeného s podávaním ACEI je inhibícia kinín – kalikreínového systému a následná kumulácia bradykinínu v dýchacích cestách. ACE je zodpovedný za degradáciu bradykinínu na inaktívne produkty. Bradykinín dráždi C – vlákna priamo alebo axónovým reflexom dochádza k vyplavovaniu tachykinínov (substancie P, neurokinínu A, B a CGRP) z nervových zakončení. Tachykiníny patria medzi neurotransmitery, ktoré dráždia RAR kašľové receptory a zakončenia C – vlákien a tým prispievajú ku vzniku suchého dráždivého kašľa. Zvýšenie koncentrácie bradykinínu v dýchacích cestách súvisí aj s výskytom angioneurotického edému počas liečby inhibítormi ACE. Kašeľ vyvolaný podávaním ACEI nie je možné odstrániť farmakologickou intervenciou. Centrálne aj periférne antitusiká sú neúčinné pri potlačení uvedeného typu kašľa. Jediným riešením je vysadenie ACEI z terapie chronického zlyhania srdca a hypertenzie a nahradiť ho inhibítorom angiotenzínových receptorov (sartanom). Určité zníženie výskytu kašľa a ďalších nežiaducich respiračných účinkov je možné dosiahnuť kombinovaným podávaním ACEI s blokátorom kalciových kanálov. Blokátory kalciových kanálov typu L majú podľa niektorých experimentálnych štúdií antitusický a bronchodilatačný účinok. Vzhľadom na negatívny vplyv antagonistov kalciových kanálov na priebeh chronického zlyhania srdca je možné kombináciu s inhibítorom ACEI (s cieľom minimalizovať vznik kašľa) využiť len pri liečbe hypertenzie. Rizikovou farmakologickou skupinou, ktorá môže zvýšiť nežiaduce účinky ACEI v oblasti respiračného systému, výskyt kašľa a bronchokonstrikcie, sú neselektívne antagonisty beta – receptorov (beta -blokátory).

5. Liečba kašľa

Liečba kašľa sa líši v závislosti na jeho vyvolávajúcej príčine, charaktere a konkrétnom pacientovi. Po zistení príčiny je základom liečby kauzálna terapia – antibiotikami, kortikosteroidmi, antiastmatikami. Terapia expektoranciami alebo antitusikami je väčšinou iba symptomatická. Dôležitou súčasťou liečby kašľa by vždy mali byť i nefarmakologické odporučenia vrátane dostatočnej hydratácie (vhodné čajové zmesi, Vincentka). Liečivá uľahčujúce vykašliavanie a tlmiace kašeľ by sa nemali kombinovať. Iba ak je to nevyhnutné, možno podávať poslednú dávku expektorancia popoludní a v prípade potreby iba na noc antitusikum. Na trhu sú dostupné prípravky kombinujúce antitusikum a expektorans. Napriek tomu, že je ich terapeutický efekt rozporuplný, klinická prax potvrdzuje, že za niektorých okolností môžu byť pre pacientov výhodné.

Klasifikácia liečiv

Antitusiká:

• kodeínové – kodeín, dextrometorfán,
• nekodeínové – pentoxyverín, dropropizín, butamirát, oxeladín.

Expektoranciá:

• mukoregulátory – normalizujú zloženie i objem bronchiálneho sekrétu (karbocysteín, erdosteín),
• mukolytiká – znižujú viskozitu a zvyšujú mukociliárny klírens (ambroxol, bromhexin, erdosteín, N – acetylcysteín),
• mukokinetiká – zlepšujú pohyblivosť hlienu a jeho odstraňovanie (ambroxol, bronchodilatanciá, surfaktant),
• sekretolytiká, sekretagogá – vágovo a osmoticky zvyšujú produkciu riedkeho hlienu (guajfenezín, salinické expektoranciá).

5.1 Antitusiká

Kodeín patrí do skupiny opioidných antitusík, ktoré sa označujú aj ako centrálne pôsobiace. Pôsobí ako priamy agonista opioidných receptorov v CNS. Mechanizmus antitusického účinku kodeínu nie je kompletne objasnený. Dominantným mechanizmom antitusického účinku je agonistické pôsobenie na opioidný receptor μ2 (mí), ktorý je zodpovedný za inhibíciu kašľového reflexu na centrálnej úrovni, pravdepodobne v nucleus tractus solitarius (NTS). Avšak antitusický účinok kodeínu nie je možné úplne eliminovať podaním antagonistu opioidných receptorov naloxónu. Z uvedeného vyplýva, že schopnosť kodeínu inhibovať kašľový reflex bude pravdepodobne vyvolaná ovplyvnením aj ďalších receptorových systémov. Kodeín v CNS zvyšuje aktivitu inhibičného neurotransmitera gama – aminomaslovej kyseliny (GABA) a zároveň je aj antagonistom excitačných NMDA receptorov. Okrem toho kodeín stimuluje aj ďalšie typy opioidných receptorov μ1 a k (kappa). Z uvedeného dôvodu je schopný okrem inhibície kašľa vyvolať aj ďalšie účinky typické pre agonistov opioidných receptorov.

Kodeín zvyšuje prah vnímania bolesti a vyvoláva analgéziu. Analgetický účinok je vyvolaný inhibíciou ascendentného prenosu bolesti do zadných rohov miechy a aktiváciou descendentných mechanizmov kontrolujúcich bolesť. Kodeín patrí medzi slabé analgetiká morfínového typu. Jeho analgetický potenciál sa zvyšuje kombináciou s neopioidným analgetikom paracetamolom.

Po terapeutickej jednotlivej dávke kodeínu dochádza k pocitom povznesenej nálady a úľavy od úzkosti a strachu. Aj keď je euforizujúci potenciál kodeínu relatívne nízky, môže byť potenciovaný vyššími dávkami a kombináciou s inými liečivami.

Podanie vyšších dávok kodeínu je sprevádzané pocitom vnútorného pokoja, odstránením napätia až ospanlivosťou. Kombinácia kodeínu s liečivami zo skupiny hypnotík – sedatív môže vyvolať výraznejšiu depresiu CNS. Rizikovú skupinu predstavujú geriatrický pacienti. Kodeín podávaný vo vysokých dávkach môže narušiť architektoniku spánku a mení pomer medzi REM a non – REM fázou spánku.

Všetky opioidné analgetiká môžu vyvolať útlm dýchania inhibíciou centier mozgového kmeňa regulujúcich dýchanie. Uvedený účinok kodeínu je závislý od dávky a nastáva pri toxických dávkach. Riziko útlmu dýchania sa zvyšuje pri kombinácii kodeínu s celkovými anestetikami, alkoholom, hypnotikami, sedatívami, počas spánku alebo u pacientov so zvýšeným intrakraniálnym tlakom, astmou, chronickou obštrukčnou chorobou pľúc a cor pulmonale. Kodeín prechádza placentárnou bariérou a ak je podaný vo vysokých dávkach pred pôrodom môže vyvolať dočasnú depresiu dýchania u novorodenca. Kodeín v dýchacích cestách znižuje sekréciu seróznych žliaz, zvyšuje viskozitu hlienu, môže spôsobiť tvorbu hlienových zátok, zvyšuje riziko astmatických záchvatov u jedincov so zvýšenou reaktivitou dýchacích ciest. Zároveň stimuluje vyplavovanie histamínu z mastocytov, čo môže viesť u hypersenzitívnych jedincov k bronchokonstrikcii.

Agonisty mí a kappa receptorov vyvolávajú miózu kontrakciou pupilárneho sfinktera. Na vznik miózy (tzv. zreničky veľkosti špendlíkovej hlavičky) nevzniká tolerancia ani po dlhodobom podávaní opioidov. Z uvedeného dôvodu je výborným diagnostickým znakom na identifikáciu jedincov závislých na opioidoch.

Vysoké dávky kodeínu môžu hlavne na začiatku liečby vyvolať nauzea a zvracanie stimuláciou chemorecepčnej zóny v mozgovom kmeni.

Kodeín nemá priamy účinok na fungovanie myokardu. Účinky opioidných agonistov na kardiovaskulárny systém sú spôsobené zvýšeným vyplavovaní histamínu z mastocytov a bazofilov. U pacientov s vaskulárnymi ochoreniami môže kodeín vyvolať vazodilatáciu a ortostatickú hypotenziu. Rizikovou skupinou pri podaní kodeínu sú pacienti so zmenami cerebrálnej cirkulácie a s úrazmi hlavy.

Zápcha je typickým nežiaducim účinkom po podaní kodeínu. Opioidy zvyšujú tonus hladkej svaloviny čreva, znižujú peristaltiku a predlžujú čas vyprázdňovania žalúdka. Spomalená pasáž vedie k zvyšovaniu reabsorpcie vody a k zahusteniu obsahu čriev. Kodeín môže negatívne ovplyvňovať biliárnu a pankreatickú sekréciu, vyvoláva spazmus svaloviny žlčových ciest a zvyšuje tlak v žlčníku. Z uvedeného dôvodu by sa nemal podávať pri žlčovej kolike alebo v prípade chirurgického zásahu v oblasti žlčových ciest.

Vysoké dávky kodeínu zvyšujú tonus a kontrakciu močovodov. Dominantnejší je antidiuretický účinok vyvolaný útlmom reflexného vyprázdňovania mechúra, zvýšením jeho objemu a zvýšením tonusu externého sfinktera. Na retenciu moču vzniká počas dlhodobého chronického podávania tolerancia. Podávanie kodeínu sa neodporúča pri renálnom zlyhaní. Kodeín antagonizuje účinok oxytocínu v maternici, znižuje kontraktilitu maternice a môže predlžovať čas pôrodu.

Za nežiaduce účinky kodeínu v oblasti kože je zodpovedný histamín uvoľňovaný z mastocytov. Podanie kodeínu spôsobuje vazodilatáciu v mikrocirkulácii, môže vyvolať sčervenanie kože (v oblasti tváre, krku a hrudníka) a opuchy. Dráždenie senzitívnych nervových zakončení spôsobuje svrbenie.

Dlhodobé podávanie kodeínu vyvoláva toleranciu, ktorá je často dôvodom na zvyšovanie dávok a spolu s miernym euforizujúcim účinkom sú rizikom vzniku závislosti. Potenciál kodeínu na vznik závislosti je relatívne nízky, pretože vyvoláva len miernu eufóriu. Tendencia ku vzniku závislosti môže byť potenciovaná kombináciou s ďalšími liečivami ktoré stimulujú CNS. Po vysadení antitusika sa môžu vyskytnúť príznaky abstinenčného syndrómu, ktorý je síce v porovnaní s ostatnými opioidmi relatívne mierny. Z uvedeného dôvodu sa odporúča v prípade dlhodobého podania kodeínu postupné znižovanie dávok.

Kodeín je indikovaný na liečbu dráždivého neproduktívneho kašľa rôzneho pôvodu. Okrem toho sa používa ako analgetikum pri diagnostických výkonoch, na tlmenie akútnej, stredne silnej bolesti, ktorú nie je možné manažovať neopioidnými analgetikami. Pri liečbe bolesti sa na zvýšenie účinku a redukciu výskytu tolerancie odporúča kombinovať kodeín s neopioidnými analgetikami. Kodeín sa dávkuje v množstve 15 – 30 mg trikrát denne. Na tlmenie kašľa u dospelého pacienta sa odporúča maximálna denná dávka 120 mg. Ak je nevyhnutné pri dlhodobom podávaní zvyšovať dávky kvôli vzniku tolerancie, maximálna denná dávka kodeínu nesmie presiahnuť 240 mg. Odporúčaná dávka kodeínu je u detí a dospievajúcich vo veku od 12 rokov 15 – 30 mg každých 6 hodín. Liečba kodeínom by mala trvať čo najkratšiu dobu (optimálne 3 dni). Benefit a riziko dlhodobého podávania by malo byť zvážené podľa stavu pacienta.

Kontraindikácie podania kodeínu:

• precitlivenosť na liečivo,
• liečba kašľa u detí vo veku do 12 rokov (u mladších detí je vyššie riziko vzniku nežiaducich účinkov),
• vážne problémy s dýchaním spojené s hypoxiou a/ alebo hyperkapniou,
• cor pulmonale,
• nekontrolovaná bronchiálna astma,
• paralytický ileus,
• mierne až závažné zhoršenie funkcie pečene,
• akútna intoxikácia alkoholom a hypnotikami (zvyšuje riziko respiračného zlyhania),
• deti a dospievajúci vo veku do 18 rokov po tonzilektómii a/alebo adenoidektómii kvôli riziku syndrómu obštrukčného spánkového apnoe (zvyšuje sa riziko respiračného zlyhania po podaní kodeínu),
• pacienti so zvýšenou aktivitou cytochrómu P450 izoformy CYP2D6.

Kodeín sa podáva perorálne. Hodnoty plazmatickej koncentrácie dosiahnu maximum do 1 hodiny od podania. Približne 50 % podanej dávky liečiva je metabolizované prvým priechodom pečeňou. Väzba na plazmatické bielkoviny je relatívne nízka 25 – 30 %. Kodeín prechádza do materského mlieka a môže u dojčaťa spôsobiť depresiu dýchania. Kodeín a jeho metabolity sú vylúčené z organizmu do 48 hodín od podania obličkami. Metabolizmus kodeínu prebieha v pečeni, časť kodeínu je vylúčená z organizmu v nezmenenej forme. Hlavnou metabolickou cestou je glukuronidácia na kodeín – 6 – glukuronid. Sekundárnymi metabolickými dráhami kodeínu sú O – demetylácia na morfín a N – demetylácia na norkodeín, ktoré sú následne konjugované s kyselinou glukurónovou. Demetylácia kodeínu na morfín je katalyzovaná izoformou CYP2D6 cytochrómu P450. Genetický polymorfizmus uvedeného enzýmu môže ovplyvňovať metabolizmus kodeínu, plazmatické hladiny a tým ako jeho účinnosť tak aj výskyt nežiaducich účinkov. U pacientov so zvýšenou aktivitou CYP2D6 dochádza k zvýšenej tvorbe metabolitov s opioidným účinkom, zvyšuje sa riziko vzniku nežiaducich účinkov morfínového typu. Asi 7 % kaukazskej populácie má zvýšenú aktivitu CYP2D6.

Dextrometorfán (DM) je centrálne pôsobiace antitusikum, ktoré znižuje citlivosť kašľového reflexu pôsobením na regulačné oblasti kašľa v predĺženej mieche a nucleus tractus solitarius. Z chemického hľadiska je DM pravotočivým izomérom opioidného derivátu levometorfánu. Na rozdiel od uvedeného liečiva nemá analgetické a návykové účinky, pretože nepôsobí na μ a k opioidné receptory. V minulosti bol DM zaraďovaný medzi opioidné antitusiká, ale jeho kašeľ tlmiaci efekt nie je možné úplne inhibovať neselektívnym antagonistom opioidných receptorov naloxónom. V terapeutických dávkach predstavuje DM relatívne bezpečné liečivo. Vo vyšších dávkach však DM pôsobí ako disociatívny halucinogén, účinkom podobný ketamínu a fencyklidínu. Pravdepodobne je uvedený účinok vyvolaný agonistickým pôsobením na NMDA receptory. Z uvedeného dôvodu je často zneužívaný ako rekreačná droga.

Mechanizmus účinku DM zahŕňa okrem stimulácie NMDA receptorov aj inhibíciu spätného vychytávania serotonínu a stimuláciu opioidných receptorov σ1. Aktívny metabolit DM dextrorfán pôsobí ako antagonista glutamátových NMDA receptorov. DM zvyšuje uvoľňovanie histamínu z mastocytov. Uvedený mechanizmus je zodpovedný za niektoré periférne nežiaduce účinky DM.

DM je indikovaný na krátkodobý manažment suchého neproduktívneho kašľa. Ako antitusikum sa podáva dospelému pacientovi a deťom nad 12 rokov v dávke 15 mg maximálne 4 – krát denne. Maximálna denná dávky je 60 mg. Liečba by nemala trvať dlhšie ako 10 dní.

Kontraindikácie podania DM:

• precitlivenosť na liečivo,
• liečba kašľa u detí vo veku do 12 rokov (vyššie riziko vzniku nežiaducich účinkov),
• deti s atopiou vo veku do 12 rokov (DM zvyšuje uvoľnenie histamínu z mastocytov),
• astma a respiračné ochorenia spojené s hypersekréciou hlienu,
• pacienti s respiračnou insuficienciou alebo s rizikom rozvoja respiračného zlyhania,
• pacient liečený anidepresívami zo skupiny SSRI alebo inhibítormi MAO,
• pacient s anamnézou zneužívania psychoaktívnych látok,
• mierne až závažné poruchy funkcie pečene,
• akútna intoxikácia alkoholom,
• pacienti so zníženou aktivitou cytochrómu P450 izoformy CYP2D6 (pomalí metabolizátori).

Dextrometorfán je rýchlo absorbovaný z gastrointestinálneho traktu a maximálnu plazmatickú koncentráciu dosiahne do 2 – 3 hodín. Antitusický účinok trvá približne 5 – 6 hodín. Má nízku biologickú dostupnosť, podlieha tzv. „first-pass“ efektu v pečeni. DM a aktívne metabolity (dextrorfán, 3-hydroxymorfínan a 3 – metoxymorfínan) sú rýchlo distribuované v organizme. Hlavnou metabolickou cestou DM je O-demetylácia izoformou CYD2D6 cytochrómu P450. U pacientov so zníženou aktivitou CYD2D6 (pomalí metabolizátori) sa zvyšuje polčas eliminácie liečiva, zvyšuje sa pravdepodobnosť vzniku nežiaducich účinkov DM. K zvýšeniu plazmatickej hladiny DM a jeho koncentrácie v moči dochádza aj kombináciou s liečivami inhibujúcich CYD2D6. Dextrorfán a 3-hydroxymorfinan sú ďalej metabolizované glukuronidáciou a sú vylučované obličkami. Eliminačný polčas DM liečiva je v rozmedzí 1,5 až 4 hodín. Avšak eliminačný polčas DM u pomalých metabolizátorov môže byť predĺžený až na 40 hodín.

Pentoxyverín sa zaraďuje do skupiny centrálne pôsobiacich antitusík. Presný mechanizmus účinku liečiva nie je úplne objasnený, ale pravdepodobne budú za jeho kašeľ – supresívne účinky zodpovedné viaceré centrálne ale aj periférne mechanizmy. Pentoxyverín je antagonistom muskarínových receptorov (typu M1) a agonistom opioidných receptorov σ (sigma). Okrem toho inhibuje napäťovo – riadené sodíkové kanály aferentných nervov a má mierny lokálne anestetický efekt. Z hľadiska liečby kašľa je pozitívom aj jeho mierne bronchodilatačné pôsobenie, ktoré je vyvolané inhibíciou muskarínových receptorov hladkej svaloviny dýchacích ciest. Avšak vyššie dávky liečiva svojím parasympatolytickým účinkom podobným atropínu znižujú sekréciu exokrinných žliaz, vyvolávajú pocit sucha v ústach, mydriázu, zvyšujú vnútroočný tlak, spôsobujú tachykardiu, hnačky, retenciu moča, agitáciu pacienta a halucinácie.

Pentoxyverín sa odporúča na tlmenie suchého neproduktívneho kašľa u detí aj dospelých. U dospelých a dospievajúcich vo veku od 14 rokov je jednotlivá dávka 20 až 30 mg, ktorá sa môže opakovať každých 6 až 8 hodín. Maximálna denná terapeutická dávka je 120 mg. U detí vo veku od 6 do 13 rokov je maximálna denná dávka 1 – 2 mg /kg telesnej hmotnosti rozdelená do 3 – 4 jednotlivých dávok. U mladších detí vo veku od 2 do 5 rokov sa podáva v dennej dávke 0,5 – 1 mg /kg telesnej hmotnosti.

Kontraindikácie pentoxyverínu:

• precitlivenosť na liečivo,
• respiračné zlyhanie alebo útlm CNS,
• insuficiencia pečene,
• gravidita a laktácia,
• deti vo veku do 2 dvoch rokov,
• glaukóm a benígna hyperplázia prostaty.

Pentoxyverín sa rýchlo absorbuje z gastrointestinálneho traktu a maximum plazmatickej koncentrácie dosiahne do 2 hodín. Plazmatický polčas je 3 hodiny. Po perorálnom podaní je rozkladaný v pečeni v procese prvého prechodu pečeňou a jeho biologická dostupnosť je 50 %. Pentoxyverín je metabolizovaný prostredníctvom cytochrómu P450 izoformou CYP2D6 a v menšej miere aj izoformou CYP3A4. Hlavné metabolity sú N – dietylpentoxyverín a 1 – fenylcyklopentán- karboxylová kyselina. Polčas eliminácie je u dospelých 2 hodiny.

Dropropizín patrí medzi najstaršie antitusiká s periférnym mechanizmom účinku. Jeho mechanizmus účinku nie je presne objasnený. Doteraz známe údaje preukázali mierny antihistamínový účinok na H1 receptor a inhibíciu alfa adrenergného receptora. Podáva sa perorálne, minimálne sa viaže na proteíny plazmy (11 – 14 %). Jeho biologický polčas je relatívne krátky 1 – 2 hodiny. Podávanie dropropizínu je indikované na tlmenie dráždivého neproduktívneho kašľa pri faryngitíte, laryngitíde, tracheitíde, akútnej a chronickej bronchitíde, pneumotoraxe a bronchiektázach.

Butamirát citrát sa v súčasnosti zaraďuje do skupiny periférnych antitusík. Predpokladá sa však, že v jeho mechanizme účinku čiastočne zohráva úlohu aj ovplyvnenie štruktúr regulujúcich kašľový reflex na centrálnej úrovni. Okrem antitusického účinku bol u butamirátu preukázaný veľmi mierny bronchodilatačný účinok, ktorý sa vysvetľuje jeho anticholinergickým pôsobením. Avšak pri podávaní butamirátu sa nevyskytujú ďalšie periférne účinky podobné parasympatolytiku atropínu. Po perorálnom podaní má rýchly nástup účinku. Nevýhodou je jeho vysoká väzbovosť na plazmatické proteíny, pretože pri simultánnom podávaní s liečivami s podobnom afinitou môže dochádzať k vzájomným interakciám, vytesňovaniu z väzby, kolísaniu plazmatických hladín a tým terapeutického účinku. Butamirát sa metabolizuje esterázami v plazme na aktívne metabolity kyselinu 2 – fenylbutyrovú a dietylamino-etoxyetanol.

Oxeladín je antitusikum zo skupiny látok nekodeínového typu. Je registrovaný a používaný v niektorých krajinách Európy. Mechanizmus účinku a farmakokinetické parametre oxeladínu nie sú jasne definované. Jeho podanie sa odporúča pri dráždivom neproduktívnom kašli. Niektoré štúdie preukázali schopnosť oxeladínu stimulovať bronchiálnu sekréciu, čo je v spojení s jeho anitusickým pôsobením kontraproduktívne.

Folkodín je derivát kodeínu s výhodnejšími vlastnosťami ako má kodeín. Má silnejší antitusický účinok a vyznačuje sa nižším výskytom nežiaducich účinkov a nižším rizikom vzniku závislosti. Miesto metylovej skupiny má skupinu etoxymorfolínovú, ktorá nie je metabolicky štiepená, nevytvára sa tak morfín a nie je prítomná morfínom podmienená analgetická zložka účinku. Podáva sa aj deťom a môže byť podávaný aj športovcom. Má dlhý biologický polčas takmer 50 hodín. Dospelí užívajú obvykle 10 až 20 mg 3 krát denne per os.

Levodropropizín je ľavotočivý enantiomér dropropizínu. Podáva sa taktiež pred bronchokonstrikčným vyšetrením k útlmu reflexu kašľa. Nepodáva sa pri bronchiálnej hypersekrécii, pri ťažkých poruchách pečene, deťom do 2 rokoch, v gravidite a v období laktácie. Dospelí užívajú 60 mg 1 – 3 krát denne.

Prenoxdiazín má nižšiu účinnosť v porovnaní s butamirátom alebo dropropizínom. Pri dlhodobom užívaní sa môže vyskytnúť závislosť. Používa sa tiež pri príprave na vyšetrenie (bronchografia, bronchoskopia). Obvyklé dávkovanie u dospelého je 50 až 100 mg 3 krát denne.

Klobutinol je k dispozícii v perorálnej aj injekčnej forme. Používa sa k potlačeniu kašľového reflexu okrem iného u fajčiarskeho kašľa, po pneumotoraxe, pred pľúcnym vyšetrením alebo po ňom. Nepodáva sa v 1. trimestri gravidity. Z nežiaducich prejavov sa vyskytujú gastrointestinálne problémy a poruchy bdelosti. Dospelým sa injekčne aplikuje 20 mg 1 – 3 krát denne s.c., i.m. alebo i.v.

Expektoranciá sú liečivá, ktoré znižujú viskozitu hlienu, menia visko – elastické vlastnosti hlienu a zlepšujú jeho odstraňovanie z dýchacích ciest. Presný mechanizmus účinku niektorých mukoaktívnych liečiv používaných v súčasnej klinickej praxi nie je úplne objasnený. Niektoré sú podávané na základe empirických poznatkov. Mnohé z nich majú kombinovaný účinok na zloženie hlienu a aktivitu cílií. Taktiež v prípade niektorých expektorancií neexistujú kontrolované klinické štúdie, ktoré by potvrdili efektívnosť ich podávania.

Erdosteín je homocysteínový analóg, mukolytikum a mukoregulátor. Okrem primárneho mukolytického účinku má ďalšie farmakodynamické účinky, ktoré môžu pozitívne ovplyvniť liečbu niektorých respiračných ochorení. Erdosteín je prodrug forma liečiva, preto väčšina jeho účinkov je sprostredkovaná aktívnymi metabolitmi. Metabolity erdosteínu obsahujú v molekule sulfhydrilové skupiny, ktoré rušia disulfidické mostíky viažuce vlákna glykoproteínov a spôsobujú tak zníženie elasticity a viskozity hlienu. Výsledkom je zvýšenie efektivity mukociliárneho klírensu pri odstraňovaní viskóznych hlienových a hlienovohnisavých sekrétov z horných a dolných dýchacích ciest. Erdosteín pôsobí ako vychytávač voľných kyslíkových radikálov. Okrem antioxidačného účinku má mierne protizápalové účinky. V experimentálnych podmienkach bolo potvrdené, že znižuje tvorbu zápalových cytokínov (IL – 6 a IL – 8), zvyšuje hladiny protizápalových cytokínov a inhibuje inaktiváciu alfa1 – antitrypsínu. Erdosteín eliminuje inhibičný účinok tabakového dymu na aktivitu alfa1 – antitrypsín a granulocytov, čím predchádza poškodeniu dýchacích ciest smogom a fajčením. Erdosteín posilňuje obranyschopnosť sliznice dýchacích ciest pravdepodobne zvýšením koncentrácie IgA v sliznici. Pozitívne pôsobenie erdosteínu bolo preukázané aj pri bakteriálnych infekciách dýchacích ciest. Erdosteín redukuje adhezitivitu G+ a G- baktérií na povrch epitelu dýchacích ciest, znižuje riziko bakteriálnych superinfekcií a zvyšuje koncentráciu ATB amoxicilínu v bronchiálnom sekréte. Erdosteín je derivátom homocysteínu, ktorý sa v organizme metabolizuje na aminokyseliny metionín alebo cysteín.

Kofaktorom enzymatickej reakcie sú vitamíny skupiny B (B12 a B9). Nedoriešenou otázkou v súvislosti s podávaním erdosteínu je riziko vysokých dávok, dlhodobej aplikácie, veku a deficit vitamínov skupiny B, ktoré môžu vyvolať kumuláciu homocysteínu v organizme a tým zvyšovať riziko poškodenia kardiovaskulárneho systému.

Erdosteín ako mukolytikum je indikovaný pri akútnych a chronických ochoreniach dýchacích ciest ako bronchitída, rinitída, sinusitída, laryngo – faryngitída, exacerbácia chronickej bronchitídy, CHOCHP a bronchiektázie. U fajčiarov s chronickou bronchitídou môže preventívne podávaný erdosteín znížiť výskyt bakteriálnych infekcií. Erdosteín sa podáva u detí vo veku nad 12 rokov alebo s hmotnosťou vyššou ako 30 kg. Odporúčaná dávka je 300 mg dvakrát denne. Účinok erdosteínu sa prejaví až po 3 dňoch podávania liečiva. Optimálna dĺžka liečby je 7 – 10 dní.

Po perorálnom podaní je erdosteín absorbovaný zo žalúdka a rýchlo konvertovaný v pečeni na aktívne metabolity, z ktorých najdôležitejší je tzv. metabolit 1 (M1) N – tiodiglykolyl – homocysteín. Jednotlivá dávka erdosteínu 300 mg dosiahne maximálnu koncentráciu v plazme za 1,2 hodiny. Absorpcia nie je ovplyvnená jedlom. Väzba na bielkoviny plazmy je približne 60 %. Erdosteín a jeho metabolity sú vylučované vo forme anorganických sulfátov močom aj stolicou. Polčas kompletnej eliminácie je približne 5 hodín.

Kontraindikácie erdosteínu:

• precitlivenosť na liečivo,
• deti s telesnou hmotnosťou nižšou ako 15 kg,
• hepatálna cirhóza, ďalšie hepatálne poruchy alebo abnormality (vzostup sérovej alkalickej fosfatázy, tranzamináz),
• renálna insuficiencia s klírensom kreatinínu nižším ako 25 ml/min.

Erdosteín je derivátom homocysteínu, ktorý je v organizme metabolizovaný na aminokyseliny metionín a cysteín. Kofaktormi uvedeného metabolického procesu sú vitamíny B12 a B9. Neexistujú údaje týkajúce sa rizika podávania erdosteínu v prípade kongenitálnych porúch metabolizmu aminokyselín, zvlášť u tých pacientov s poruchou metabolizmu metionínu.

Hydrochlorid ambroxolu je metabolit bromhexínu. Je zástupcom mukoaktívnych látok so sekretolytickým a sekretomotorickým účinkom. Ambroxol stimuluje bronchiálne žliazky k sekrécii seróznej tekutiny a štiepi mukopolysacharidové vlákna hlienu, čím prispieva k zníženiu viskozity hlienu a zároveň stimuluje pohyb cílií respiračného epitelu. Ambroxol indukuje syntézu a uvoľňovanie pľúcneho surfaktantu pneumocytmi typu II. Surfaktant znižuje adhéziu hlienu na povrch epitelu a stimuluje jeho odstraňovanie z dýchacích ciest. Okrem zlepšenia kašľového klírensu, zvýšenia účinnosti mukociliárneho klírensu má ambroxol aj mierne lokálne anestetické účinky. Ambroxol pôsobí ako inhibítor napäťovo – riadených Na+ kanálov na membránach buniek nervových vlákien. Niekoľko klinických štúdií potvrdilo, že ambroxol podaný v dávke 20 mg vo forme pastiliek znižuje pocity bolesti v oblasti hrdla pri zápaloch hltanu a hrtanu. Nástup účinku je rýchly a trvá až 3 hodiny. Okrem toho má ambroxol aj výrazné protizápalové účinky, znižuje uvoľňovanie zápalových cytokínov z mononukleárnych a polymorfonukleárnych buniek. U pacientov s CHOCHP dlhodobé podávanie ambroxolu v dávke 75 mg viedlo k signifikantnému zníženiu exacerbácií, zníženiu frekvencie výskytu bakteriálnych infekcií a zlepšeniu symptómov ochorenia.

Ambroxol sa podáva ako mukolytikum pri liečbe akútnych alebo chronických bronchopulmonálnych ochorení, sprevádzaných narušenou tvorbou hlienu a poruchami jeho transportu ako sú bronchitída a tracheobronchitída. Dospelým a deťom nad 12 rokov sa podáva v dennej dávke 60 – 120 mg, ktorá je v závislosti na liekovej forme rozdelená do 2 – 3 jednotlivých dávok. Ak je podaný vo forme sirupu pre deti je odporúčaná denná dávka 1,2 – 1,5 mg/kg. Ambroxol sa rýchlo absorbuje po perorálnom podaní a maximálnu plazmatickú koncentráciu dosiahne do 1 – 2,5 hodín od podania. V súčasnosti je podávaný vo forme tabliet s predĺženým uvoľňovaním, u ktorých sa líšia farmakokinetické parametre v závislosti na modifikácii tablety. Biologická dostupnosť po podaní 30 mg tablety je približne 70 %. Nevýhodou ambroxolu je jeho vysoká väzbovosť na bielkoviny plazmy (90 %). Z toho vyplýva, že pri simultánnom podaní s inými liečivami s vysokou plazmatickou väzbovosťou bude dochádzať k vzájomným interakciám. Približne 30 % podanej dávky je eliminované prostredníctvom metabolizmu po prvom prechode pečeňou. Hydrochlorid ambroxolu sa primárne metabolizuje v pečeni glukuronidáciou a čiastočne premenou na kyselinu dibromoantranilovú (približne 10 %). Oxidačno – redukčné reakcie v pečeni katalyzuje izoforma CYP3A4 cytochrómu P450. Vylučovaný je hlavne močom v nezmenenej forme alebo vo forme metabolitov.

Kontraindikácie ambroxolu:

• precitlivenosť na liečivo,
• po podaní ambroxolu sa vyskytli závažné kožné reakcie ako je multiformný erytém,

Stevensov-Johnsonov syndróm (SJS)/toxická epidermálna nekrolýza (TEN) a akútna generalizovaná exantematózna pustulóza (AGEP). V prípade výskytu príznakov alebo prejavov progresívnej kožnej vyrážky (niekedy spojené s pľuzgiermi alebo sliznicovými léziami) liečba musí byť okamžite prerušená. V prípade renálnej nedostatočnosti alebo závažnej hepatopatie dochádza v organizme ku kumulácii metabolitov ambroxolu, u pacientov s peptickým vredom môže ambroxol kvôli lokálne anestetickému účinku maskovať komplikácie ochorenia.

Bromhexín je najčastejšie používaný vo forme soli hydrochlorid bromhexínu. Bromhexín je prekurzor N-metyl derivátu ambroxolu. Z uvedeného dôvodu môžu byť údaje týkajúce sa farmakodynamiky ambroxolu aplikované aj na jeho prekurzor bromhexín. Bromhexín pôsobí sekretolyticky, mukolyticky a stimuluje pohyb cílií. Na rozdiel od ambroxolu bromhexín neznižuje pocity bolesti v oblasti hrdla pri zápaloch hltana a hrtana. Bromhexín je syntetický derivát rastlinného alkaloidu vasicínu pochádzajúceho z rastliny Justicia adhatoda. V rámci in vivo a in vitro experimentov boli preukázané výrazné bronchodilatačné účinky vasicínu, kardiodepresívne pôsobenie a schopnosť znížiť kontraktilitu maternice. Bromhexín sa podáva perorálne vo forme kvapiek, pastiliek u dospelých a detí do 14 rokov v dávke 24 až 48 mg denne. Deťom a dospievajúcim vo veku 6 až 14 rokov, rovnako ako pacientom s hmotnosťou pod 50 kg postačuje dávka 24 mg denne. Deti od 2 do 6 rokov užívajú 12 mg denne. Denná dávka je rozdelená do 2 – 3 jednotlivých dávok.

Guajfenezín zvyšuje množstvo hlienu, znižuje jeho viskozitu stimuláciou aktivity seróznych žliaz. Presný mechanizmus jeho sekretolytického účinku nebol študovaný. Okrem toho má guajfenezín myorelaxačné účinky, znižuje psychické a emočné napätie s pocitom úzkosti a má mierne sedatívne pôsobenie. Myorelaxačný účinok je vyvolaný antagonistickým pôsobením na glutamátový NMDA receptor. Uvedená látka je často súčasťou kombinovaných voľnopredajných liečiv obsahujúcich analgetiká – antipyretiká (paracetamol, neselektívne NSAID) a pseudoefedrín, ktoré sú indikované na zníženie symptómov pri bežnej nádche a prechladnutí. V kombinácii s paracetamolom potenciuje jeho analgetické účinky a odporúča sa pri tenzných bolestiach hlavy. Samotný guajfenezín má slabé anxiolytické účinky. Môže byť akútne podaný na odstránenie trémy a úzkosti. Diskutabilnou otázkou je kombinácia guajfenezínu s antitusikami (dextrometorfán) v rôznych voľnopredajných liečivách odporúčaných pri bežných infekciách dýchacích ciest. Guajfenezín zvyšuje objem hlienu a znižuje jeho viskoelastické vlastnosti. V kombinácii s antitusikom môže dôjsť kvôli supresii kašľového reflexu k stáze hlienu v dýchacích cestách.

Guajfenezín sa podáva perorálne na zníženie viskozity hlienu pri bežných infekčných ochoreniach dýchacích ciest (akútna a chronická bronchitída, sinusitída, laryngitída, tracheitída). Kvôli centrálnemu anxiolytickému účinku môže byť účinný aj u psychogénneho kašľa. Ako sekretolytikum sa podáva dospelým a deťom od 12 rokov v dávke 200 mg každé 4 hodiny, deťom od 6 – 12 rokov v dávke 100 mg/4 hod. a deťom od 2 – 6 rokov 50 mg/4 hod.

Guajfenezín sa rýchlo vstrebáva zo žalúdka. Nástup účinku je relatívne rýchly. Väzba na plazmatické bielkoviny je minimálna. Dlhodobé podávanie indukuje degradujúce enzýmy, čím sa efekt liečiva postupne znižuje. Vylučuje sa močom vo forme metabolitov, hlavne vo fome β ‐ (2 ‐ metoxyfenoxy) octovej kyseliny. Biologický polčas je relatívne krátky, trvá približne 1 hodinu.

Kontraindikácie guajfenezínu:

• liečivo sa nepodáva pacientom s históriou alergickej reakcie v anamnéze,
• guajfenezín je kontraindikovaný kvôli myorelaxačným účinkom u pacientov s myastenia gravis alebo inou poruchou funkcie nervovo-svalovej platničky,
• nepoužíva sa u detí do 2 rokov,
• metabolity guajfenezínu menia zafarbenie moču a môžu ovplyvniť výsledky laboratórneho stanovenia kyseliny 5-hydroxy-indoloctovej (5 – HIAA) a kyseliny vanilylmandľovej (VMA) v moči.

N – acetylcysteín je mukolytikum redukujúce disulfidické väzby v bielkovinách hlienu. Má aj antioxidačnú aktivitu a podporuje nešpecifické imunitné mechanizmy. Jeho mukolytické pôsobenie je vyvolané cez priamu stimuláciu pohárikových buniek a bronchiálnych žliaz. Vo vysokých dávkach slúži ako antidotum pri intoxikácií paracetamolom. Po perorálnom podaní sa dostaví plný účinok až po 2 – 3 dňoch liečby aj neskôr. Z nežiaducich účinkov sa vyskytujú gastrointestinálne problémy, cefalgia, tinitus, alergické kožné reakcie, prípadne aj bronchospazmus, hlavne u pacientov s astmou. Kontraindikáciou jeho použitia je gravidita, laktácia a alergia na jednotlivé zložky prípravku. Opatrnosť treba dodržať pri jeho použití u novorodencov. V praxi sú dostupné nielen rozpustné perorálne formy (granulát, šumivé tablety), ale aj tekuté formy (sirup). Dospelí užívajú 200 mg 3 krát denne perorálne, zvýšený prísun tekutín podporuje jeho účinok.

Karbocysteín patrí k liečivám zo skupiny tiolových molekúl, podobne ako N – acetylcysteín. Preto má s ním podobné účinky, má však výhodnejšie farmakokinetické vlastnosti a vyššiu stabilitu. Nepoužíva sa pri akútnej vredovej chorobe, akútnej cystitíde, akútnej glomerulonefritíde a u detí do 2 rokov. Dospelí užívajú 750 mg 3 krát denne. Bol dostupný vo forme sirupu a kapsúl. U pacientov s cystickou fibrózou karbocysteín významne zlepšuje respiračnú funkciu, ale nedochádza k žiadnej zmene vo frekvencii kašľa, objemu spúta alebo frekvencii predpisovania antibiotík.

Mesna je mukolytikum s podobnými vlastnosťami ako N – acetylcysteín. Vyznačuje sa silnými účinkami. Jej mechanizmus účinku spočíva vo fragmentácii glykoproteínov v spúte štiepením disulfidických väzieb. Nebezpečenstvo broncho- spazmu je u mesny väčšie ako u N – acetylcysteínu, preto sa nepodáva u astmatických prejavoch a akútnych stavoch. Aplikuje sa inhalačne, event. intratracheálne alebo intrasinusálne. Po intratracheálnom podaní sa minimálne vstrebáva. Denná nebulizovaná dávka pre dospelého je 600 – 1200 mg, rozdelená býva do 4 jednotlivých dávok.

DNA – áza je enzým, ktorý sa nachádza v ľudskom sére. Inhalačne podaná humánna DNA – áza (dornáza α, deoxyribonukleáza) v súčasnosti používaná pri liečbe cystickej fibrózy (CF) je enzým pripravený metódou rekombinantnej DNA. Dornáza štiepi väzby extracelulárnej DNA. Spútum obsahuje molekuly DNA odumretých baktérií a vírusov, ktoré zvyšujú jeho viskozitu. Retencia viskózneho hnisavého sekrétu v dýchacích cestách počas cystickej fibrózy prispieva k zníženiu funkcie pľúc a k zhoršeniu infekcií. Dornáza α hydrolyzuje DNA v spúte, znižuje viskozitu, elasticitu spúta pri CF a tým uľahčuje expektoráciu a predlžuje dĺžku života pacientov s CF.

Liečivo je indikované pacientom s CF starším ako 5 rokov s vitálnou kapacitou pľúc (FVC) viac ako 40 %. Denne sa inhaluje 2,5 mg (2 500 U) pomocou nebulizéra. Vo vážnejších stavoch si liečba vyžaduje zvýšenie dávky na 2,5 mg dvakrát denne.

Dornáza α sa podáva inhalačne vo forme aerosólu. Systémová absorpcia a toxicita je po inhalačnom podaní minimálna (2 – 15 %). Pri podávaní 2 500 U (2,5 mg) dornázy α dvakrát denne počas 24 týždňov sa priemerné koncentrácie sérovej DNA – ázy neodlišovali od priemernej hodnoty pred liečbou. Inhaláciou dávky 2 500 U (2,5 mg) sa dosiahne efektívna koncentrácia 3 μg/ml v spúte do 15 minút. Dornáza α je metabolizovaná proteázami prítomnými v biologických tekutinách. Eliminačný polčas dornázy α z pľúc je 11 hodín. Polčas eliminácie zo séra je približne 3 – 4 hodiny.

Optimálny účinok sa dosiahne len pri každodennej pravidelnej aplikácii liečiva. Liek je nevyhnutné podávať denne bez prerušenia liečby. Po prerušení liečby dochádza okamžite k zhoršeniu pľúcnych funkcií. Podávanie lieku môže bezpečne pokračovať aj u pacientov počas infekčného ochorenia dýchacích ciest. Počas podávania dornázy α nedochádza k interakciám s ďalšími liečivami používanými v manažmente cystickej fibrózy (antibiotikami, tráviacimi enzýmami, bronchodilatanciami, vitamínmi, inhalačnými a systémovými kortikosteroidmi).

Nové prístupy farmakologickej liečby kašľa sa zameriavajú na rôzne, značne heterogénne ciele. Označujú sa ako symptomatické antitusiká. Pôsobia prostredníctvom iónových kanálov, bunkových receptorov, molekúl exprimovaných v periférii na senzorických nervových zakončeniach alebo inhibíciou centrálnych mechanizmov kašľa. Nové opiátové preparáty -opioidné peptidy pôsobia na dýchacie cesty, nociceptin/orfanin FQ (endogénny opioid) a endomorfín 1 a endomorfín 2. Nociceptin a endomorfíny sú štrukturálne vzájomne odlišné a odlišujú sa i od klasických opioidov. Antagonisti neurokinínových receptorov – tachykiníny (substancia P, neurokinín A), potláčajú kašeľ. Antagonisti bradykinínových receptorov – bradykinín u človeka vyvoláva kašeľ. Inhibítory syntézy alebo aktivity prostanoidov – vysoko tusigénny potenciál prostaglandínov u človeka poukazuje na ich značný význam na vzniku kašľa pri rôznych respiračných patofyziologických dejoch, ktoré sprevádza uvoľňovanie podobných látok v oblasti dýchacích ciest. Kanály s meniacim sa receptorovým potenciálom (TRP) – na senzorických nervoch sa identifikovali receptory aktivované teplotnými stimulmi (VR1), ktorých blokáda môže byť ďalšou možnosťou v liečbe kašľa.

6. Nežiaduce účinky

Po podaní odporúčanej jednotlivej dávky kodeínu a jeho krátkodobom podaní je výskyt nežiaducich účinkov relatívne nízky. Pravdepodobnosť výskytu sa zvyšuje pri vyšších dávkach, dlhodobom podávaní a u pacientov so zvýšenou aktivitou izoenzýmu cytochrómu P450 CYP2D6. Medzi najčastejšie nežiaduce účinky patria:

• hypersenzitívne reakcie na podanie kodeínu,
• poruchy nervového systému: sedácia (od miernej únavy až po somnolenciu), bolesť hlavy, závrat,
• poruchy dýchania, hypoventilácia,
• gastrointestinálne ťažkosti: obstipácia, nevoľnosť a vracanie,
• poruchy kože a podkožného tkaniva: žihľavka, svrbenie,
• poruchy funkcie obličiek a močových ciest: retencia moča.

Kodeín je lipofilné liečivo, ktoré prechádza placentárnou bariérou. Z hľadiska gravidity a laktácie je nebezpečný hlavne účinok metabolitu kodeínu morfínu. Výskyt nežiaducich účinkov morfínového typu je zvýšený pri vysokých dávkach kodeínu a u žien so zvýšenou aktivitou izoenzýmu cytochrómu P450 CYP2D6, kedy dochádza v procese metabolizmu kodeínu k zvýšenej tvorbe morfínu v organizme. Kodeín môže znižovať kontraktilitu maternice, predlžovať pôrod a spôsobiť malformácie plodu. Najrizikovejším obdobím je podanie v prvom trimestri. Ak je podávaný počas gravidity môže vyvolať depresiu dýchania novorodenca alebo abstinenčné príznaky: abnormálne reflexy, zvýšený svalový tonus, kŕče, hnačka, potenie. Kodeín je kontraindikovaný počas dojčenia, pretože nie sú dostupné presné údaje o jeho koncentrácii v materskom mlieku. Podľa všeobecných informácií o opioidných analgetikách prestupuje do materského mlieka približne 1 % podanej dávky. Najmä u žien so zvýšenou aktivitou izoenzýmu cytochrómu P450 CYP2D6 môže byť účinok podania kodeínu počas laktácie na novorodenca fatálny.

Najväčším rizikom intoxikácie kodeínom je respiračná depresia a kóma. Mierny stupeň otravy sa prejaví ospalosťou, znížením fyzickej aktivity a poruchami mentálnych procesov. Pri závažnejšej forme otravy pacient neodpovedá na vonkajšie stimuly a upadá do kómy. Ďalšími prejavmi môžu byť bolesti hlavy, mióza, retencia moču, hypotenzia, bradykardia, kŕče kostrového svalstva (hlavne u detí). Vazodilatácia v oblasti kože je spôsobená vyplavením histamínu a vyvoláva po podaní kodeínu sčervenanie kože a pruritus. Úvodné fázy liečby otravy kodeínom by mali byť zamerané na stabilizáciu pacienta, zabezpečenie dýchania a ďalších vitálnych funkcií. Schéma základných laboratórnych vyšetrení by mala obsahovať kvantitatívne stanovenie plazmatických hladín liečiva, stanovenie hladiny plynov v arteriálnej krvi, stanovenie glukózy, pečeňové funkčné testy, vyšetrenie renálnych funkcií a kompletný krvný obraz. Dôležité je zabezpečiť dekontamináciu a elimináciu liečiva z organizmu. Vyvolanie vracania sa ako dekontaminačná metóda pri otrave kodeínom neodporúča. Dôvodom je možnosť aspirácie zvratkov ak by došlo k útlmu dýchania. Podanie aktívneho absorpčného uhlia v dávke 1 g/kg hmotnosti pacienta zníži absorpciu liečiva z gastrointestinálneho traktu. Aktívne uhlie by sa malo podať do 1 hodiny pri otrave kodeínom vo forme klasickej tablety. Kľúčovým prístupom v liečbe otravy kodeínom je intravenózne podanie neselektívneho antagonistu opioidných receptorov naloxónu. Naloxón sa aplikuje v nízkej úvodnej dávke 0,4 mg. Dávka sa opakuje a postupne zvyšuje až na 2 mg každé 2 – 3 minúty. Maximálna terapeutická dávka naloxónu je 10 mg. Ak dávka 10 mg naloxónu nevedie k úprave stavu pacienta je potrebné zvážiť či je diagnóza intoxikácia kodeínom správna.

Pravdepodobnosť výskytu nežiaducich účinkov dextrometorfánu (DM) sa zvyšuje pri vyšších dávkach, u pacientov so zníženou aktivitou izoenzýmu cytochrómu P450 CYP2D6 a u pacientov liečených inhibítormi CYP2D6. Medzi najčastejšie nežiaduce účinky patria: angioedém, urtikária, gastrointestinálne ťažkosti, abdominálna bolesť, nauzea a vracanie. Z centrálnych účinkov sú to stavy zmätenosti, insomnia, kŕče a psychomotorická hyperaktivita. Vysoké dávky DM vyvolávajú halucinácie. Kombináciou s inhibítormi SSRI a inhibítormi MAO sa zvyšuje pravdepodobnosť vzniku serotonínového syndrómu (horúčka, zmätenosť, agitácia).

Bezpečnosť podania DM počas gravidity a dojčenia nie je overená kontrolovanými štúdiami. Nie je experimentálne potvrdené či DM alebo jeho metabolity prechádzajú do materského mlieka. Predklinické štúdie nepreukázali teratogénne ani mutagénne účinky DM. Avšak vzhľadom na jeho chemickú štruktúru a lipofilitu je vysoko pravdepodobné, že liečivo bude prechádzať placentárnou bariérou a do materského mlieka. Z uvedeného dôvodu by sa DM nemal podávať počas gravidity a laktácie ak potenciálny prínos liečby pre matku neprevýši možné riziko pre vyvíjajúci sa plod.

Príznakmi predávkovania DM môžu byť mydriáza, nauzea a vracanie, útlm CNS, excitácia, letargia, nystagmus, psychomotorická hyperaktivita, symptómy serotonínového syndrómu, somnolencia, závraty, dyzartria, duševná zmätenosť, psychózy, halucinácie a respiračná depresia. Vzhľadom na to, že DM ovplyvňuje množstvo receptorových systémov neexistuje selektívny antagonista a antidotum na liečbu otravy. Čiastočne môžu byť niektoré účinky DM minimalizované intravenóznym podaním antagonistu opioidných receptorov naloxónu. Základom liečby je však len symptomatická kontrola prejavov otravy. Na zníženie vstrebávania z gastrointestinálneho traktu by malo byť aplikované aktívne uhlie v dávke 1g/kg hmotnosti do 1 hod. od podania DM.

Výskyt nežiaducich účinkov pentoxyverínu pri dodržiavaní dávkovania liečiva nie je častý. Môžu sa objaviť reakcie precitlivenosti vrátane anafylaktických reakcií, bolesť v epigastriu, hnačka, nauzea, vracanie, poruchy kože a podkožného tkaniva v zmysle angioedému, urtikárie alebo exantému, ospalosť a zriedkavo dyspnoe. V prípade pentoxyverínu doteraz neexistujú štrandardizované experimentálne štúdie, ktoré by hodnotili reprodukčnú toxicitu liečiva. Z uvedeného dôvodu je kontraindikované jeho podanie počas gravidity. Liečivo prechádza do materského mlieka. V prípade predávkovania sa môžu vyskytnúť závažne symptómy ako sú útlm dýchania, sedácia a vracanie. Pentoxyverín má parasymptolytické účinky, ktoré sa môžu prejaviť pocitom suchých slizníc, zvýšením vnútroočného tlaku, mydriázou, retenciou moču, tachykardiou, agitáciou a halucináciami. Liečba otravy je symptomatická, dodržaním základných dekontaminačných opatrení a sledovaním životných funkcií.

Vzhľadom na to, že neexistujú štúdie o bezpečnosti dropropizínu je kontraindikovaný v gravidite a u detí do 6 mesiacov. Dropropizín prechádza do materského mlieka. Výskyt nežiaducich účinkov je zriedkavý. Môže vyvolať nauzeu, dyspepsiu, vracanie, hnačku, zriedkavo somnolenciu a bolesti hlavy.

Podávanie butamirátu počas gravidity a laktácie nie je zhodnotené špecifickými štúdiami. Preto sa nemá butamirát užívať počas prvých troch mesiacov gravidity. Podanie butamirátu v ďalších mesiacoch gravidity a počas gravidity by malo byť zvážené s ohľadom na benefit a riziko pre matku alebo novorodenca. Nežiaduce účinky sú zriedkavé. Môže sa vyskytnúť ospalosť, nauzea, hnačka a urtikária.

Výskyt nežiaducich účinkov oxeladínu je pomerne zriedkavý. Po podaní oxeladínu boli pozorované okrem gastrointestinálnych a kožných komplikácií aj stavy sedácie, ktoré pravdepodobne nesúvisia len s jeho periférnym mechanizmom účinku.

Manifestácia nežiaducich účinkov erdosteínu je pri dodržiavaní terapeutickej dávky relatívne nízka. Erdosteín má vysoký terapeutický index. Zriedkavo môžu byť negatívnymi prejavmi podania erdosteínu bolesti hlavy, dýchavičnosť, zmeny chuti, nevoľnosť, vracanie, hnačka, bolesť v epigastriu a kožné reakcie (žihľavka, začervenanie). Sedatívny účinok na CNS bol pozorovaný v experimentálnych podmienkach až pri extrémne vysokej dávke (4000 mg/kg). Doteraz neexistujú kontrolované štúdie, ktoré by zhodnotili bezpečnosť podávania erdosteínu v gravidite a počas laktácie. Predklinické štúdie farmakologickej bezpečnosti, teratogenity, genotoxicity a karcinogénneho potenciálu neodhalili jeho negatívne pôsobenie.

Častými nežiaducim účinkom po podaní ambroxolu je hypestézia hltana a znížená citlivosť v oblasti úst, ktoré sú vyvolané lokálne anestetickým účinkom ambroxolu. Okrem toho sa môžu vyskytnúť: porucha chuti, sucho v hrdle, nauzea, vracanie, hnačka a závažné kožné nežiaduce reakcie (vrátane multiformného erytému, Stevensovho Johnsonovho syndrómu/toxickej epidermálnej nekrolýzy a akútnej generalizovanej exantematóznej pustulózy).

Ambroxol prechádza placentárnou bariérou a je vylučovaný do materského mlieka. V predklinických štúdiách síce neboli preukázané negatívne účinky na priebeh gravidity, vývoj embrya, plodu alebo postnatálny vývoj. Užívanie ambroxolu sa neodporúča najmä počas prvého trimestra gravidity. U dojčiacich žien sa odporúča podávať ambroxol len po dôkladnom a racionálnom zhodnotení rizika a prínosu pre matku a novorodenca.

Medzi najčastejšie nežiaduce účinky guajfenezínu patria nauzea, vracanie, hnačka alebo naopak obstipácia. Nauzeu a vracanie je možné eliminovať podaním guajfenezínu s jedlom. Pri dlhodobom podávaní sa zvyšuje riziko tvorby obličkových kameňov, ktoré môžeme minimalizovať dostatočnou hydratáciou (pohár vody s každou dávkou) a zvýšením pH moču. Zriedkavo sa vyskytujú po podaní guajfenezínu alergické reakcie.

Dôkazy o bezpečnosti guajfenezínu v gravidite a počas laktácie nie sú v súčasnosti dostatočné. Predklinické štúdie na zvieratách nepreukázali nežiaduce účinky na plod. Guajfenezín sa môže podať v gravidite a počas laktácie iba v prípade ak prínos podávania liečiva preváži možné riziko pre plod a novorodenca.

Nežiaduce účinky počas podávania dornázy α sú zriedkavé (<1/1000). Ak sa vyskytnú sú len dočasné a nevyžadujú si zmenu dávkovania. Počas podávanie dornázy boli pozorované nasledovné nežiaduce účinky: konjunktivitída, dysfónia, dýchavica, neinfenkčná faryngitída, laryngitída a rinitída. Z ďalších nežiaducich reakcií sú to dyspepsie, urtikária, bolesť na hrudníku (pleuritická/nekardiálna) a horúčka. Prechodne môže dôjsť na začiatku liečby k zhoršeniu pľúcnych funkcií, ktoré je zapríčinené dráždivým účinkom aerosólov nachádzajúcich sa v aplikačných zariadeniach. U menej než 5 % liečených pacientov sa tvoria protilátky proti dornáze α. Dornáza predstavuje relatívne bezpečné liečivo. Pri inhalácii až 10 – násobku odporúčanej dennej dávky nedochádza k prejavom toxicity.

Bezpečnosť dornázy α nebola u gravidných žien sledovaná. Štúdie na zvieratách nepreukázali negatívne účinky na priebeh gravidity alebo embryofetálny vývoj. Systémová absorpcia dornázy α po jej inhalačnom podaní je minimálna. Z uvedeného dôvodu sa nepredpokladá, že by mohla prechádzať do materského mlieka.

7. Interakcie

7.1 Farmakokinetické interakcie

Kodeín je substrátom hlavne UGT 2B7 (až 80 % podanej dávky). Ďalšie, oxidatívne cesty biotransformácie sú sprostredkované P450. O – demetyláciou cestou P450 2D6 vzniká morfín (5 – 10 %) a N – demetyláciou cestou P450 3A4 vzniká norkodeín (asi 10 %). Vznik morfínu z kodeínu je takmer výhradne sprostredkovaný P450 2D6, reakcia sa označuje ako bioaktivačná. Morfín je hlavným, avšak nie jediný, nositeľ analgetického účinku kodeínu. Genetický polymorfizmus P450 2D6 ovplyvňuje účinok kodeínu. Pomalí metabolizéri (5 – 10 % kaukazskej populácie) vykazujú nízku, resp. žiadnu aktivitu P450 2D6 a majú veľmi nízke hladiny morfínu a jeho glukuronidov v plazme (až 45 – krát nižšie ako u ultrarýchlych metabolizérov, asi 2 % kaukazskej populácie) i v moči.

Analgetický efekt kodeínu je u týchto jedincov slabý. Taktiež útlm dýchania, pupilárna reakcia i riziko vzniku liekovej závislosti môžu byť znížené. Naopak u ultrarýchlych metabolizérov vyvoláva dávka 30 mg kodeínu približne rovnaký efekt ako dávka 45 mg kodeinu u normálnych metabolizérov. Tento rozdiel nemusí byť klinicky významný, avšak riziko intoxikácie sa môže ďalej zvýšiť, ak je prítomný ďalší rizikový faktor, napr. zhoršená renálna funkcia alebo zmenená aktivita P450. Rifampicín, silný induktor aktivity P450 a UGT zvyšuje biotransformáciu kodeínu a znižuje jeho plazmatické hladiny bez ohľadu na fenotyp. Chinidín (silný inhibítor aktivity P450 2D6) blokuje biotransformáciu kodeínu na aktívne metabolity (plazmatická hladina morfínu môže byť znížená až 15 – krát). Interakcie sú klinicky významné. Taktiež ďalšie inhibítory P450 2D6 (fluoxetín, paroxetín, ritonavir) majú potenciál znižovať biotransformáciu kodeínu a tak znižovať jeho efekt.

Kodeín sa metabolizuje prostredníctvom CYP2D6 a CYP3A4. Rifampicín je silným induktorom uvedených izoenzýmov z čoho vyplýva i mechanizmus liekovej interakcie. Dostupné klinické informácie poukazujú na možnosť zníženia plochy pod krivkou kodeínu, zníženie jeho maximálnych plazmatických koncentrácií a skrátenie jeho biologického polčasu. Súčasnému podávaniu týchto liečiv je vhodné sa vyhnúť. Pozorovaný rozsah zmien farmakokinetických parametrov kodeínu je pomerne veľký, preto môže dôjsť ku signifikantnému zníženiu jeho klinickej účinnosti.

V dostupnej literatúre sú popísané prípady pacientov, ktorí užívali kombináciu dihydrokodeínu so sildenafilom a následne sa manifestovalo predĺženie účinku sildenafilu. Mechanizmus liekovej interakcie sa vysvetľuje potenciáciou produkcie cyklického guanozínmonofosfátu v zakončeniach periférnych nervov pôsobením dihydrokodeínu. V rámci prevencie liekovej interakcie sa odporúča upozorniť týchto pacientov na možné vyššie uvedené komplikácie. Tieto skutočnosti poukazujú aj na potenciálne riziko kombinácie kodeínu a sildenafilu.

Dextrometorfan sa metabolizuje prostredníctvom CYP2D6. Inhibítory (chinidín, fluoxetín, ľubovník bodkovaný, moklobemid, paroxetín, selegilin, terbinafin, valdekoxib, rifampicín) tohoto izoenzýmu zvyšujú plazmatické koncentrácie dextrometorfanu.

Biologickú dostupnosť dextrometorfanu môže zvýšiť súčasná konzumácia pomarančovej šťavy. V klinickej štúdii po podávaní pomarančovej šťavy sa biologická dostupnosť zvýšila z 23 % na 46 %.

Zhang a kol. (Clin Pharmacol Ther, 1992) podávali dextrometorfan (2 x 60 mg/deň) 6 pacientom s amyotrofickou laterálnou sklerózou buď v monoterapii alebo v kombinácii s chinidínom (2 x 75 mg/deň). Následne sa stanovili plazmatické koncentrácie dextrometorfanu, ktoré sa zvýšili až o 1908 % (z priemerných 12 ng/ml na priemerných 241 ng/ml). Podobné sú výsledky práce Capon a kol. (Clin Pharmacol Ther, 1996), ktorú realizovali so skupinou 12 dobrovoľníkov (6 rýchlych metabolizérov, 6 pomalých metabolizérov). Pacientom sa podala jednorazová dávka (30 mg) dextrometorfanu jednu hodinu pred alebo jednu hodinu po podaní jednorazovej dávky (50 mg) chinidínu. U pomalých metabolizérov sa zaznamenalo zvýšenie plochy pod krivkou dextrometorfanu v porovnaní s rýchlymi metabolizérmi o 14 900 %. V skupine rýchlych metabolizérov sa zvýšila plocha pod krivkou dextrometorfanu o 4 200 %.

Mechanizmus liekovej interakcie pravdepodobne spočíva v spomalení biotransformácie dextrometorfanu navodenej inhibíciou CYP2D6 chinidínom. Súčasné podávanie týchto liečiv sa považuje za kontraindikované vzhľadom na veľmi výrazné riziko zvýšenia expozície dextrometorfanu.

Dextrometorfan sa metabolizuje prostredníctvom CYP2D6 (O-demetylácia) a CYP3A4 (N-demetylácia). Táto skutočnosť otvára možnosti liekových interakcií so substrátmi a inhibítormi CYP2D6, resp. CYP3A4. Erytromycín je inhibítor uvedených izoenzýmov. Pri súčasnom podávaní možno pozorovať spomalenie biotransformácie dextrometorfanu s možnosťou zvýšenia jeho plazmatických koncentrácií. Kombinácia týchto liečiv nie je vhodná vzhľadom na riziko zvýšeného výskytu nežiaducich účinkov dextrometorfanu.

V odbornej literatúre je popísaný prípad 32-ročnej ženy, ktorá užívala 17 dní fluoxetín (20 mg/deň) z dôvodu pretrvávajúcich porúch nálady. Vzhľadom na rozvíjajúce sa príznaky prechladnutia užila 2 čajové lyžičky sirupu s obsahom dextrometorfanu. Na druhý deň užila fluoxetín a ďalšiu dávku sirupu. Po dvoch hodinách sa manifestovali zrakové halucinácie, ktoré pretrvávali 8 hodín. Podávanie fluoxetínu i sirupu sa ukončilo, halucinácie sa už nevyskytli. Prípad poukazuje na potrebu zvýšenej opatrnosti podávania dextrometorfanu u pacientov s fluoxetínom, resp. odporúča sa indikovať iné antitusikum.

Bergamotín a niektoré jeho deriváty, zložky grapefruitového džúsu, sú známymi ireverzibilnými inhibítormi CYP3A4. Grapefruitový džús inhibuje presystémový metabolizmus liečiv v tenkom čreve. Podanie jedného pohára džúsu môže zlepšiť biologickú dostupnosť dextrometorfanu, tým zvýšiť jeho účinnosť alebo zosilniť jeho nežiaduce účinky. Z uvedeného dôvodu zapíjanie dextrometorfanu grapefruitovým džúsom nie je vhodné.

Dostupné informácie z klinickej praxe naznačujú, že súčasné užívanie dextrometorfánu a linezolidu môže signifikantne znížiť plochu pod krivkou a maximálne plazmatické hladiny dextrometorfanu. Presný mechanizmus liekovej interakcie nie je zatiaľ známy. Indikácia diskutovanej kombinácie liečiv nie je vhodná vzhľadom na možnosť zníženia účinku dextrometorfanu.

Súčasné podávanie dextrometorfánu a ľubovníka bodkovaného zvyšuje riziko manifestácie serotonínového syndrómu. Mechanizmus liekovej interakcie sa vysvetľuje zvýšením hladiny serotonínu vplyvom účinných látok obsiahnutých v extrakte ľubovníka bodkovaného. Výrobca dextrometorfanu uvádza, že kombinácia s inhibítormi monoaminoxidázy je kontraindikovaná vzhľadom na možný vznik serotonínového syndrómu. Medzi podávaním jednotlivých liečiv je nevyhnutná minimálne 14 dňová prestávka.

Mechanizmus liekovej interakcie pravdepodobne spočíva v spomalení metabolizmu dextrometorfanu spôsobenej inhibíciou CYP2D6 moklobemidom. Možno pozorovať zvýšenie plochy pod krivkou dextrometorfanu. Vzhľadom na uvedené riziko sa kombinácia týchto liečiv neodporúča a je vhodné sa jej vyhnúť.

V dostupnej literatúre sú popísané prípady manifestácie serotonínového syndrómu u pacientov užívajúcich dextrometorfán a paroxetín. Dextrometorfán sa metabolizuje na CYP2D6, paroxetín je inhibítor. V priebehu súčasnej liečby týmito liečivami sa odporúča starostlivo sledovať klinický stav pacienta.

Podávanie 200 ml džúsu zo sevilského pomaranča súčasne s jednorazovou dávkou 30 mg dextrometorfanu malo za následok zvýšenie jeho biologickej dostupnosti a plazmatických hladín. Preto pacienti musia byť upozornení, aby počas liečby dextrometorfanom vylúčili konzumáciu nápojov obsahujúcich pomarančový džús. Podľa informácii výrobcu dextrometorfanu sa súčasná konzumácia pomarančového džúsu neodporúča.

Dextrometorfan sa metabolizuje prostredníctvom CYP2D6 a CYP3A4. Mechanizmus liekovej interakcie spočíva v potenciácii biotransformácie dextrometorfanu navodenej indukciou CYP2D6 a CYP3A4 rifampicínom. V dôsledku toho možno pozorovať zníženie maximálnych plazmatických koncentrácií dextrometorfanu. Na základe dostupných informácií sa súčasné podávanie týchto liečiv neodporúča.

Mechanizmus uvedenej liekovej interakcie pravdepodobne spočíva v spomalení metabolizácie dextrometorfanu spôsobenej inhibíciou CYP2D6 terbinafinom. Z dôvodu vysokého rizika signifikantného zvýšenia plazmatických koncentrácií dextrometorfanu s možnými negatívnymi klinickými dôsledkami je vhodné sa vyhnúť uvedenej kombinácii liečiv.

Liečivá, ktoré ovplyvňujú aktivitu izoforiem cytochrómu P450 (CYP2D6, CYP3A4) metabolizujúcich pentoxyverín vyvolávajú zmeny plazmatických hladín, účinkov aj nežiaducich účinkov. Príkladom sú liečivá zo skupiny antidepresív SSRI a antiarytmikum propafenón.

Podávanie ambroxolu s antibiotikami (amoxicilínom, cefuroxímom a erytromycínom) vedie k zvýšeniu koncentrácie antibiotík v hliene a spúte.

Acetylcysteín sa odporúča podávať s odstupom najmenej dvoch hodin od užitia cefalosporínov, polosyntetických penicilínov a tetracyklínov, nakoľko sa môže znížiť ich účinok. Rovnaké odporúčania sa vzťahujú na súčasné podávanie karbocysteínu s erytromycínom, ampicilínom alebo tetracyklínmi.

Guajfenezín zrýchľuje vstrebávanie paracetamolu z tráviaceho traktu.

7.2 Farmakodynamické interakcie

Dropropizin by sa nemal užívať so sedatívami, nakoľko môže zvýšiť ich tlmivý účinok.

V priebehu súčasného užívania kodeínu s anticholinergikami sa zvyšuje riziko ťažkej zápchy až paralytického ilea a nežiaducej retencie moča.

Kombinácia kodeínu s liečivami proti hnačke môže viesť  k manifestácii úpornej obstipácie.

Kodeín môže potenciovať hypotenzívny účinok antihypertenzív.

Podávanie kodeínu súčasne s inými narkotickými analgetikami môže prehĺbiť depresiu CNS a dychového centra.

Na základe dostupných informácií z klinickej praxe možno konštatovať, že pri podaní kodeínu v rámci premedikácie, možno potrebnú dávku tiopentalu zredukovať až o 40 %. Nakoľko kombinácia týchto liečiv má v rámci anestézy aditívny účinok. Taktiež apnoe sa môže vyskytnúť signifikantne častejšie.

Súčasné užívanie buprenorfínu môže znížiť terapeutický účinok kodeínu.

Súčasné podávanie dextrometorfánu a inhibítorov monoaminoxidázy (selegilín) je kontraindikované, nakoľko môže viesť k manifestácii serotonínového syndrómu. Presný mechanizmus tejto interakcie nie je zatiaľ známy. Medzi podávaním jednotlivých liečiv sa odporúča aspoň 14 dňový odstup.

Výrobca sibutramínu poukazuje na zvýšené riziko manifestácie serotonínového syndrómu v kombinácii s dextrometorfanom. Nakoľko obe liečivá vykazujú synergický účinok na serotonínergnú neurotransmisiu prostredníctvom inhibície spätného vychytávania serotonínu. Vzhľadom na popísané riziko sa súčasné podávanie týchto liečiv neodporúča. Ak je ich podávanie nevyhnutné odporúča sa aktívne pátrať po možných prejavoch nežiaducich účinkov – serotonínového syndrómu.

Erdosteín zvyšuje účinok niektorých PNC antibiotík (amoxicilínu, ampicilínu) a makrolidov hlavne zo skupiny azalidov.

V priebehu užívania etylmorfínu súbežne s inými liečivami s tlmivými účinkami na centrálny nervový systém (hypnotiká, sedatíva, sedatívne antihistaminiká, niektoré antivertiginóza, liečivá proti kinetózam) sa môže zosilňovať sedatívne pôsobenie. Pacientom, ktorí užívajú etylmorfín sa neodporúča konzumovať alkohol, nakoľko súbežné užitie môže viesť k veľmi výraznému narušeniu psychomotorickej výkonnosti.

Liečivá, ktoré majú tlmivý sedatívny účinok na centrálny nervový systém (alkohol, barbituráty, antagonisty H1 receptorov I. generácie, typické neuroleptiká) zvyšujú sedatívny účinok pentoxyverínu a riziko respiračného zlyhania.

Guajfenezín zvyšuje analgetické účinky paracetamolu a neselektívnych NSAID. Zvyšuje sedatívne účinky alkoholu, typických neuroleptík, antihistaminík prvej generácie a benzodiazepínov. Taktiež zvyšuje účinok liečiv s myorelaxačným efektom.

8. Poznámky pre klinickú prax

Základné zásady liečby kašľa:

• podávanie centrálne pôsobiacich antitusík by malo byť krátkodobé a len v prípade suchého dráždivého alebo bolestivého kašľa,
• opioidné antitusiká by sa nemali podávať dlhodobo v prípade produktívneho vlhkého typu kašľa,
• postinfekčný kašeľ pretrváva aj niekoľko týždňov, nie je ho potrebné tlmiť podaním antitusík. V priebehu času vymizne spontánne. Uľahčenie odstraňovania a vykašľanie hlienu je možné zvýšiť krátkodobým podaním bronchodilatancií,
• kašeľ vyvolaný liečbou ACEI nie je možné odstrániť farmakologickou intervenciou. Centrálne aj periférne antitusiká sú neúčinné pri potlačení uvedeného typu kašľa,
• psychogénny kašeľ nereaguje na podanie antitusík, mukolytík a antiastmatík,
• pri podávaní expektorancií je nutné zhodnotiť viskozitu hlienu, ktorá ovplyvňuje visko-elastické vlastnosti hlienu,
• podávanie expektorancií je indikované len v prípade kašľa so zvýšenou produkciou hustého viskózneho hlienu,
• expektoranciá sa nepodávajú pri vlhkom kašli so zvýšenou produkciou riedkeho hlienu,
• kombinované podávanie antitusika s expektoranciom nemá racionálne opodstatnenie.

Pôsobením expektorancia dochádza k zníženiu viskozity hlienu, prípadne sa zvyšuje objem hlienu, ktorý je potrebné odstrániť z dýchacích ciest vykašľaním. Mukolytiká sú kontraindikované u pacientov s primárnou dyskinéziou. Podanie mukolytík zvyšuje obsah hlienu s nízkou viskozitou a elasticitou, ktorý zateká do dolných dýchacích ciest. Narušený mukociliárny transport nie je schopný posunúť nahromadený sekrét do vyšších oblastí dýchacích ciest odkiaľ by mohol byť odstránený kašľom.

Koordinačná skupina pre procedúry vzájomného uznávania a  decentralizované procedúry – humánne (CMDh) schválila v roku 2013 obmedzenie používania kodeínu u detských pacientov. Cieľom týchto opatrení bolo minimalizovať riziká, ktoré boli zaznamenané u detí pri použití liekov s kodeínom, ktoré sa podávajú na tlmenie bolesti. Keďže sa na Slovensku kodeín v liečbe bolesti u detí môže používať až od veku 12 rokov, použitie a dávkovanie týchto liekov sa týmto opatrením u nás nezmenilo.

Koordinačná skupina schválila odporúčania na obmedzenie používania kodeínu u detí, ktoré predtým vydal Výbor pre hodnotenie rizík liekov (PRAC) Európskej liekovej agentúry (EMA).

Prijaté obmedzenia sa týkajú nasledovných obmedzení:

• lieky obsahujúce kodeín môžu byť používané na liečbu akútne stredne silnej bolesti u detí nad 12 rokov a to iba v prípade, že nemožno použiť iné lieky na tlmenie bolesti ako sú paracetamol alebo ibuprofen,
• kodeín nesmie byť použitý na tlmenie bolesti po odstránení krčných alebo nosových mandlí u všetkých detí do 18 rokov,
• informácie pre pacientov a zdravotníckych pracovníkov o liekoch obsahujúcich kodeín musia obsahovať upozornenie, že deti s dýchacími ťažkosťami nesmú kodeín používať.

Dôvodom týchto prijatých opatrení boli popísané prípady závažného až fatálneho dychového útlmu u detí, ktorým bol podaný kodeín na úľavu od bolesti po odstránení krčných alebo nosových mandlí na liečbu obštrukčného spánkového apnoe (zastavenie dychu počas spánku).

Kodeín sa pre zvýšené riziko závažných a život ohrozujúcich reakcií nesmie používať u pacientov, o ktorých je známe, že sú ultrarýchli metabolizátori, bez ohľadu na vek. Zároveň ho nesmú užívať ani dojčiace ženy, keďže kodeín prechádza do materského mlieka.

V SR sú registrované viaceré lieky s obsahom kodeínu: ALNAGON neo, Codein-SLOVAKOFARMA 15 mg,  Codein-SLOVAKOFARMA 30 mg, KORYLAN, Panadol Ultra (tbl), Panadol Ultra Rapid, PARAMAX-COD. Na Slovensku sa kodeín v liečbe bolesti u detí môže používať až od veku 12 rokov, Panadol Ultra možno podať deťom až od 14 rokov. Pred použitím konkrétneho lieku je vždy potrebné overiť si, od akého veku sa môže používať. Niektoré z týchto liekov môžu obsahovať liečivá, ktoré nie sú vhodné pre deti alebo je dávka liečiva prispôsobená len pre dospelých.

Vzhľadom na to, že na Slovensku sú tieto lieky určené pre pacientov nad 12 rokov, odporúčanie sa v prípade prípravkov registrovaných na Slovensku dotklo iba kontraindikácií a osobitných upozornení, indikácie a dávkovanie týchto liekov ostávajú nezmenené.

Erdosteín je cysteínový derivát, prodrug aktívnych metabolitov, u ktorého sa preukázali niektoré výhodné aditívne vlastnosti: znižuje adhéziu grampozitívnych a gramnegatívnych baktérií k sliznici dýchacích ciest a pôsobí synergicky s antibiotickou liečbou. Taktiež znižuje elasticitu a viskozitu hlienu, normalizuje jeho objem a nevedie k hypersekrécii hlienu, čo je v rámci mukoaktívnych látok výnimočné. Výsledky štúdie RESTORE preukázali, že pri dlhodobom podávaní erdosteínu v dávke 300 mg dvakrát denne došlo k poklesu počtu i dĺžky trvania akútnych exacerbácií chronickej obštrukčnej choroby pľúc (CHOCHP). Preventívny vplyv na riziko akútnych exacerbácií CHOCHP pritom bol pozorovaný jednak u pacientov liečených inhalačnými kortikosteroidmi (IKS), tak u pacientov neužívajúcich IKS. V roku 2020 bol publikovaný prehľad možností liečby akútnych exacerbácií CHOCHP, v ktorom autori na základe rozsiahleho štúdia literatúry zhodnotili účinnosť rôznych spôsobov liečby týchto exacerbácií – prednostne s využitím kortikosteroidov a antibiotík (ATB) – a konštatovali, že medzi ostatnými liekmi a zvlášť mukolytikami mal iba erdosteín dostatok dôkazov preto, aby bol považovaný za účinný.

Antibakteriálny účinok erdosteínu sa potvrdil v českom registri ERICA, ktorý sledoval používanie ATB počas dvoch po sebe nasledujúcich sezónach u 342 detských pacientov, ktorí už v predchádzajúcej sezóne opakovane užívali dve a viac ATB. U týchto detí, ak hodnota C reaktívneho proteínu (CRP) bola nižšia než 40, bol pri akútnej respiračnej infekcii nasadený erdosteín ako preventívny liek. Viac než 95 % týchto detí sa v sledovanej sezóne obišlo bez antibiotickej liečby. Z toho možno usúdiť, že ATB nebývajú vždy podávané indikovane a že erdosteín má protizápalové účinky.

Erdosteín zvyšuje aktivitu ATB jednak tým, že uľahčuje ich prienik do biofilmu, a jednak narušením extracelulárnej polymérnej matrix. Potenciácia účinku ATB teda spočíva v ich lepšom prieniku do dýchacích ciest a vo zvýšení ich koncentrácie v spúte. Zvýšenie klinickej účinnosti ATB sa preukázalo v štúdiách s amoxicilínom, klaritromycínom a ciprofloxacínom. Okrem toho vykazuje molekula erdosteínu taktiež vlastný antibakteriálny účinok, a to ovplyvnením väzby bakteriálnych fimbrií na respiračný epitel. Antiflogistický efekt spočíva v zmiernení všetkých zápalových prejavov, ktoré v prieduškách prebiehajú. Dochádza k zníženiu nadmerného prekrvenia sliznice, upokojeniu a zmenšeniu jej opuchu, spriechodneniu dýchacích ciest a k obnoveniu citlivosti beta2 adrenoreceptorov, čo prináša zlepšenie účinnosti inhalovaných bronchodilatačných liekov i IKS.

Erdosteín je liečivo vhodné do kombinácie s bežne užívanými liekmi. Tieto kombinácie sú pre pacienta mnohokrát prínosné vzhľadom k vyššie uvedenej pozitívnej potenciácii účinkov. Bezpečnosť erdosteínu je porovnateľná s placebom, a preto je tento liek vhodnou voľbou nielen v ordinácii všeobecného lekára, ale i špecialistu.

Po preukázaní mukolytických vlastností erdosteínu (review niekoľkých klinických štúdií z roku 1996) sa pozornosť sústredila na jeho antioxidačnú a protizápalovú aktivitu. Správa Americkej spoločnosti hrudných lekárov (ACCP) z roku 1998 na základe konsenzu uviedla erdosteín ako adekvátne otestovaný liek pre mukociliárny klírens u pacientov trpiacich bronchitídou. Následne bol erdosteín v roku 2006 uvedený v odporučeniach ACCP ako liek na krátkodobé zvýšenie klírens kašľa u pacientov s bronchitídou. Avšak už v roku 1996 bola rozpoznaná na základe mnohonásobnej farmakologickej aktivity erdosteínu jeho vhodnosť na liečbu stabilnej CHOCHP a schopnosť redukovať riziko vzniku akútnych exacerbácií.

V štúdii ECOBES bolo 237 pacientov s infekčnou exacerbáciou chronickej bronchitídy randomizovaných na podávanie erdosteínu (v dávke 300 mg dvakrát denne) v kombinácii s amoxicilínom (1 500 mg/deň) alebo placeba v kombinácii s amoxicilínom po dobu maximálne 10 dní. Klinické symptómy ako dychová nedostatočnosť, kašeľ alebo viskozita hlienu sa rýchlejšie zmiernili v skupine pacientov užívajúcich kombináciu amoxicilínu a erdosteínu.

Štúdia EQUALIFE hodnotila účinnosť podávania perorálneho erdosteínu v dávke 300 mg dvakrát denne počas ôsmych mesiacov u 155 pacientov s mierne závažnou CHOCHP v priebehu zimnej sezóny. V porovnaní s placebom erdosteín signifikantne redukoval počet akútnych exacerbácií a dní hospitalizácie a zlepšil kvalitu života.

Taktiež sa zistilo, že režim perorálneho erdosteínu v dávke 225 mg dvakrát denne pridaný k bežnej hrudnej fyzioterapii znamená určitý fyziologický a klinický prínos v porovnaní so samotnou fyzioterapiou počas pätnásťdenného sledovania 30 starších pacientov s CHOCHP s bronchiektáziami a chronickou mukóznou hypersekráciou. Iná štúdia hodnotila účinok erdosteínu na peroxidáciu lipidov vyvolanú fajčením u zdravých fajčiarov a doložila po jednom mesiaci liečby signifikantné zníženie koncentrácie reaktívnych zlúčenín kyseliny tiobarbitúrovej po expozícii cigaretovému dymu. Efekt erdosteínu (600 mg/deň) alebo placeba počas desaťdennej liečby sa sledoval u 24 pacientov so závažnou CHOCHP s oxidatívnym stresom vyvolaným cvičením. Po 10 dňoch liečby boli hodnoty ROS a plazmatickej koncentrácie izoprostanu porovnateľné s hodnotami nameranými pred cvičením v oboch sledovaných skupinách, avšak po šesťminútovom teste chôdze bol vzostup koncentrácií nižší v skupine liečenej erdosteínom.

Štúdia RESTORE, ktorej výsledky boli publikované v roku 2017, znamenala prelomovú štúdiu v hodnotení efektu erdosteínu u pacientov s CHOCHP. Celkovo 467 pacientov zaradených do štúdie malo dve alebo viac akútnych exacerbácií vyžadujúcich lekársky zásah v predchádzajúcich 12 mesiacoch, avšak nie v posledných dvoch mesiacoch. Po dvojtýždennej run in perióde bola u 228 pacientov zahájená liečba erdosteínom v schválenej dávke 300 mg dvakrát denne a 239 pacientov bolo liečených placebom počas 12 mesiacov, v priebehu ktorých pacienti užívali taktiež bežnú udržiavaciu medikáciu CHOCHP. Erdosteín znížil počet akútnych exacerbácií u 19,4 % pacientov, predovšetkým v podobe efektu na mierne exacerbácie. Počet akútnych exacerbácií činil 0,93 vs. 1,16 u pacientov užívajících IKS a 0,89 vs. 1,10 u pacientov, ktorí IKS neužívali. Významná odlišnosť sa nezistila v počte stredne závažných a závažných exacerbácií. Avšak erdosteín znížil o 24,6 % dobu trvania všetkých exacerbácií nezávisle na závažnosti príhody. Erdosteín taktiež významne zredukoval hodnotu v subjektívnych skóre závažnosti a spotrebu úľavovej medikácie.

Post hoc analýza štúdie RESTORE pracovala s 254 pacientami so stredne závažnou CHOCHP definovanou spirometricky, 126 z nich bolo randomizovaných na podávanie erdosteínu 300 mg dvakrát denne a 128 na podávanie placeba. Analýza potvrdila 47 % redukciu priemerného počtu exacerbácií u erdosteínu v porovnaní s placebom a 58,3 % redukciu v počte miernych exacerbácií a tiež kratšiu priemernú dobu trvania exacerbácie u pacientov liečených erdosteínom, so signifikantnou redukciou pri miernych a stredne závažných až závažných exacerbácií. Naviac bola liečba erdosteínom spojená s predĺženou dobou do prvej exacerbácie a s priemernou dobou bez exacerbacií. Nezaznamenal sa žiadny rozdiel v efekte liečby z hľadiska počtu eozinofilov a taktiež nebol rozdiel vo frek vencii a trvaní exacerbácií medzi pacientami so stredne závažnou CHOCHP, ktorí užívali, resp. neužívali IKS, účinok erdosteínu na čas do prvej exacerbácie nebol ovplyvnený konkomitantným podávaním IKS.

Komplikácie chronického kašľa:

• natrhnutie až pretrhnutie svalov, pretrhnutie pľúc (pneumotorax),
• bolesti svalov, kĺbov, kostí hrudníka,
• zlomeniny kostí a stavcov,
• prebúdzanie zo spánku,
• zvracanie, poruchy prijímania potravy,
• bolesti hlavy, závraty až strata vedomia,
• zachrípnutie,
• inkontinencia moču a stolice,
• strach, úzkosť z možného závažného pľúcneho ochorenia,
• problémy pri vykonávaní pracovných úkonov,
• sociálna izolácia (vyhýbanie sa stretnutiam s ľuďmi, problémy s komunikáciou).

9. Záver

Kašeľ je základným symptómom mnohých ochorení, a to ako banálnych, tak taktiež môže byť podceňovaným príznakom závažných ochorení. Najčastejšou príčinou kašľa je ochorenie dýchacích ciest tzv. akútne respiračné ochorenie. Pre vhodne zvolenú terapiu je nutné správne posúdenie vzniku kašľa, charakteru a dĺžky trvania, rovnako tak by mali byť rozpoznaná jeho primárna príčina a vylúčené život ohrozujúce stavy. Liečba kašľa sa líši v závislosti na jeho vyvolávajúcej príčiny, charaktere a konkrétnom pacientovi. Pri zistení príčiny je základom liečby kauzálna terapia (antibiotikami, kortikosteroidmi, antiastmatikami a ďalšími liečivami). Terapia expektoranciami alebo antitusikami je väčšinou iba symptomatická. Dôležitou súčasťou liečby kašľa by vždy mali byť i nefarmakologické odporučenia vrátane dostatočnej hydratácie.

Najlepšou liečbou kašľa ale stále zostáva prevencia: nefajčiť, vyvarovať sa, ak je to možné, znečistenému ovzdušiu, a taktiež eliminovať respiračné infekcie (vakcinácia). Podceňovanie chronického kašľa pacientom i praktickým lekárom je pomerne častý jav, ktorý máva často za následok, že i ta najlepšia liečebná metóda môže v neskorých štádiách ochorenia byť bez efektu, alebo je málo účinná a chronický kašeľ potom môže pretrvávať roky. Preto má včasná diagnostika príčiny chronického kašľa svoje plné opodstatnenie.

Je nutné spozornieť, ak sa u pacienta vyskytuje dyspnoe, tachypnoe, bolesť na hrudníku, hemoptýza, zmeny základných vitálnych funkcií, vysoká horúčka, tachykardia, artériová hypotenzia, abnormálny auskultačný nález, zmeny mentálneho stavu pacienta. Ak kašeľ trvá v rozmedzí troch až ôsmych týždňov, ide o kašeľ postinfekčný, ktorý sa vyskytuje u pacientov s preliečenou alebo nedostatočne liečenou akútnou infekciou horných a/alebo dolných dýchacích ciest. Diferenciálne-diagnosticky treba myslieť aj na opäť čoraz častejšie sa vyskytujúce ochorenie pertussis. V prípade, že kašeľ trvá dlhšie ako tri týždne a pacient nefajčí, neužíva ACEI, je nutné realizovať u každého pacienta RTG vyšetrenie hrudníka. Najčastejšou príčinou chronického kašľa je postnasal drip syndróm, astma bronchiale, gastroezofagálna refluxná choroba alebo ich kombinácia s rôznymi inými príčinami kašľa.

Terapia kašľa musí byť predovšetkým kauzálna. Symptomatická terapia sa opiera o podávanie liečiv zo skupiny antitusík, expektorancií a mukolytík. Užívanie centrálnych antitusík sa odporúča krátkodobo a len v prípade suchého, dráždivého, bolestivého kašľa zaťažujúceho pacienta. Nesprávne podávanie antitusík môže maskovať závažné ochorenie. Expektoranciá sa používajú v terapii ochorení spojených s hypersekréciou hustého viskózneho hlienu a svojim účinkom zlepšujú očistu dýchacích ciest a efektivitu kašľa. U pacientov s chronickým kašľom sa využívajú aj techniky respiračnej fyzioterapie s rôznymi zdravotníckymi pomôckami na uľahčenie expektorácie a efektivity kašľa.

Farmakologická modulácia patologického kašľa je napriek pokročilému výskumu stále neuspokojujúca. Väčšina antitusických liečiv, hlavne skupina opiátových agonistov na čele s kodeínom, patrí k liečivám s početnými vážnymi nežiaducimi účinkami. Niektoré z nich ako zvýšená viskozita a elasticita hlienu, inhibícia ciliárneho pohybu a zhoršené vykašliavanie sú nežiaduce pri zápalových ochoreniach dýchacích ciest, obyčajne spojených s nadmerným kašľom. Okrem toho opiátoví agonisti nie sú vhodní pre dlhodobú liečbu vzhľadom k ďalšiemu vážnemu vedľajšiemu účinku – liekovej závislosti. V terapii zápalových ochorení dýchacích ciest spojených s kašľom sa zdajú byť veľmi nápomocné látky prírodného pôvodu, a to hlavne vďaka prítomnosti rôznych zlúčenín, ktoré sú schopné zlepšiť vykašliavanie, zmeniť kvantitu a kvalitu produkovaného hlienu či normalizovať patologický stav sliznice dýchacích ciest. Pokroky v oblasti farmakológie umožňujú identifikáciu látok zodpovedných za potlačenie kašľa, následné experimentálne overenie biologického účinku zahrňujúce stanovenie dávky a tým racionalizáciu liečby.

Literatúra

BALLI F. et al.: Clinical effects of erdosteine in the treatment of acute respiratory tract diseases in children. Int J Clin Pharmacol Ther, 1, 2007, 16 – 22.

BALSAMO R., LANATA L., EGAN C.G.: Mucoactive drugs. Eur Respir J, 19, 2010, 127 – 133.

BENDOVÁ J.: Pacient s kašľom v ambulancii všeobecného lekára. Lekársky obzor, 5, 2011, 209 – 213.

BIRRING S. S. Et al.: Adult and paediatric cough guidelines: Ready for an overhaul? Pulm Pharmacol Ther, 35, 2015, 137 – 144.

BITTENGLOVÁ R.: Erdostein – antibakteriální mukolytikum. Med pro Praxi, 1, 2006, 43 – 44.

BOULET L. P.: Future directions in the clinical management of cough: ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest, Suppl 1, 2006, 287S – 292S.

BRAGA P. C., ZUCCOTTI T., Dal SASSO M.: Bacterial adhesiveness: Effects of the SH metabolite of erdosteine (mucoactive drug) plus clarithromycine versus clarithromycine alone. Chemotherapy, 47, 2001, 208 – 214.

CAZZOLA M. et al.: Multifaceted beneficial effects of erdosteine: more than a mucolytic agent. Drugs, 80, 2020, 1 ‒ 11.

CHAMBERLAIN S. et al.: The impact of chronic cough: a cross-sectional European survey. Lung, 3, 2015, 401 – 408.

CHANG A. B.: Therapy for cough: where does it fall short? Expert Rev Respir Med, 4, 2011, 503 – 513.

COGO R.: Erdosteine: a new therapeutic weapon beyond the PEACE. Trends Med, 12, 2012, 133 – 142.

Dal NEGRO R. W., VISCONTI M.: Erdosteine reduces the exercise-induced oxidative stress in patients with severe COPD: Results of a placebo-controlled trial. Pulm Pharmacol Ther, 41, 2016, 48 – 51.

Dal SASSO M. et al.: The combination of the SH metabolite of erdosteine (a mucoactive drug) and ciprofloxacin increases the inhibition af bacterial adhesiveness achieved by ciprofloxacin alone. Drugs Exp Clin Res, 28, 2002, 75 – 82.

DECHANT K. L., NOBLE S.: Erdosteine. Drugs, 52, 1996, 875 – 882.

DICPINIGAITIS P. V. et al.: Antitussive drugs – past, present, and future. Pharmacol Rev, 2, 2014, 468 – 512.

DINDOŠ J.: Kašel v ordinaci praktického lékaře – jeho diagnostika a léčba. Medicína pro praxi, 1, 2023, 25 − 33.

FOJTÚ H.: Nejčastější příčiny kašle a jejich hléčba. Ambulantná terapia, 1, 2009, 1013.

FOJTÚ H.: Kašel – diferenciální diagnostika a terapie. Remedia, 23, 2013, 180 – 185.

FRAŇOVÁ S., ŠUTOVSKÁ M.: Liečba kašľa. Bratislava: Univerzita Komenského, 2017, 85 s.

FRAŇOVÁ S.: Farmakoterapia kašľa I. časť – antitusiká. Praktické lekárnictvo, 1, 2018, 11 – 15.

FRAŇOVÁ S.: Farmakoterapia kašľa 2. časť – expektoranciá. Praktické lekárnictvo, 3, 2018, 110 – 115.

FRAŇOVÁ S. et al.: The effect of erdosteine on airway defence mechanisms and inflammatory cytokines in the settings of allergic inflammation. Pulm Pharmacol Ther, 54, 2019, 60 – 67.

GIBSON P. G., RYAN N. M.: Cough pharmacotherapy: current and future status. Expert Opin Pharmacother, 12, 2011, 1745 – 1755.

GIBSON P. G.: Management of cough. Allergy Clin Immunol Pract, 6, 2019, 1724 – 1729.

IRWIN R. S., FRENCH C. T., FLETCHER K. E.: Quality of life in coughers. Pulm Pharmacol Ther, 3, 2002, 283 – 286.

IRWIN R.: Complications of cough. Chest, 1, 2006, 54 – 58.

GOLDSOBEL A.B., CHIPPS B.E.: Cough in the pediatric population. J Pediatr, 3, 2010, 352 – 358.

JUŘICA J.: Současné farmakoterapeutické možnosti v léčbě kašle. Practicus, 2, 2014, 21 – 30.

JUŘICA J.: Farmakoterapie kašle ve zkratce. Med. praxi, 5, 2016, 268 – 274.

KAVCOVÁ E., BENČOVÁ A.: Úloha a mechanizmus pôsobenia mukolytík – mukoaktívnych liečiv. Via pract, 5, 2008, 355 – 357.

KAVCOVÁ E., BENČOVÁ A.: Erdosteín a jeho účinky. Via Pract, 5, 2008, 484 – 486.

KELLER J. A., McGOVERN A. E., MAZZONE S. B.: Translating cough mechanisms into better cough suppressants. Chest, 4, 2017, 833 – 841.

KOLEK V.: Diferenciální diagnostika kašle. Interní medicína pro praxi, 11, 2001, 517 – 521.

KOPŘIVA F.: Sledování ATB léčby dětských pacientů s recidivujícími respiračními infekcemi v letech 2013–2015 a erdosteinu aneb co nám řekla „ERICA“. Vox Pediatriae, 17, 2017, 42 – 44.

KOS S.: Moderní léčba a diferenciální diagnostika kašle. Med. praxi, 1, 2020, 18 – 22.

KOS S.: Vhodnost podávání erdosteinu v kombinaci s jinými léky. Remedia, 32, 2022, 469 –470.

KOTOLOVÁ H., HAMMER T.: Akutní respirační infekce – symptomatická samoléčba u dospělých. Praktické lékárenství, 4, 2020, 233 – 242.

KUEHN B.M.: Debate continues over the safety of cold and cough medicines for children. JAMA, 20, 2008, 2354 – 2356.

LAPKA M.: Aktuální terapeutické možnosti erdosteinu. Prakt. Lékáren, 1, 2021, 22 – 24.

MAGULOVÁ L., BOŽEKOVÁ L., KRIŠKA M.: Interakcie liečiv v klinickej praxi. SAP, Bratislava, 2004, 333 s.

MAČUDOVÁ Z., FATHI A.: Kašeľ, diagnostika a liečba v ambulancii všeobecného lekára pre dospelých. Via pract., 2, 2021, 71 – 80.

MAZZONE S.B., McGARVEY L.: Mechanisms and rationale for targeted therapies in refractory and unexplained chronic cough. Clin Pharmacol Ther., 3, 2021, 619 – 636.

McGOVERN A.E. et al.: Translational review: neuroimmune mechanisms in cough and emerging therapeutic targets. J Allergy Clin Immunol, 5, 2018, 1392 – 1402.

NOSÁĽOVÁ G. et al.: Efficacy of herbal substances according to cough reflex. Minerva Biotecnologica, 3, 2005, 141 – 152.

NOSÁĽOVÁ G., MOKRÝ J., FRAŇOVÁ S.: Pharmacological modulation of cough reflex. Advances in Phytomedicine, 2, 2006, 87 – 110.

NOSÁĽOVÁ G., NOSÁĽ S.: Modulácia kašľa voľnopredajnými liečivami. Via pract, 4, 2007, 168 – 171.

NOSÁĽOVÁ G., NOSÁĽ S.: Ako liečiť kašeľ? Praktické lekárnictvo, 1, 2012, 19 – 21.

PROCHÁZKOVÁ M., DOLEŽAL T.: Erdosteinum. Remedia, 4, 2004, 297 – 304.

ROZBORILOVÁ E.: Diferenciálna diagnostika a liečba kašľa v ambulancii všeobecného lekára. Via practica, 1, 2012, 6 – 9.

RUBIN B.: Mucolytics, expectorants, and mucokinetic medications. Respiratory Care, 7, 2007, 859 – 865.

SILVA A. R., DINIS-OLIVEIRA R. J.: Pharmacokinetics and pharmacodynamics of dextromethorphan: clinical and forensic aspects. Drug Metab Rev, 2, 2020, 258 – 282.

SmPC výrobcov liekov

SMITH J. A., BADRI H.: Cough: new pharmacology. J Allergy Clin Immunol Pract, 6, 2019, 1731 – 1738.

STANKO J.: Súčasné možnosti farmakoterapie kašľa v ambulantnej praxi. Ambulantná terapia, 4, 2008, 260 – 262.

SUCHOPÁR J. a kol.: Kompendium lékových interakcí. Infopharm, 2004, 2048 s.

ŠVARC M.: Některé aspekty diagnostiky a terapie kašle zejména v těhotenství a u dětí. Med. praxi, 1, 2017, 16 – 20.

TATRO D.S. et al.: Drug Interaction Facts 2008. Wolters Kluwer Health, St. Louis, 2008, 1889 s.

THOMPSON G. A. et al.: Guaifenesin pharmacokinetics following single-dose oral administration in children aged 2 to 17 years. J Clin Pharmacol, 7, 2016, 894 – 901.

URBÁNEK M., LUKÁŠ K.: Kašeľ – diferenciální diagnostika. Interní medicína pro praxi, 1, 2001, 20 – 23.

URBÁNEK M., LUKÁŠ K.: Kašel – diferenciální diagnostika a možnosti léčby. Interní Med, 13, 2011, 20 – 23.

VOJTECHOVSKÁ D.: Liečba suchého kašľa prírodnými látkami. Diplomová práca. Hradec Králové, 2022, 93 s.

WIDDICOMBE J., KAMATH S.: Acute cough in the elderly: aetiology, diagnosis and therapy. Drugs Aging, 4, 2004, 243 – 258.