Bezpečnosť liečby nešpecifických chronických zápalov čreva

1. Úvod

Nešpecifické zápaly čreva (IBD) sú skupinou chronických zápalových autoimunitne podmienených ochorení tráviaceho traktu, ktoré zahŕňajú Crohnovu chorobu a ulceróznu kolitídu. Jedná sa o nevyliečiteľné civilizačné ochorenia s dramatickým vzostupom prevalencie a incidencie v posledných rokoch, ktoré postihujú osoby najčastejšie medzi dvadsiatym a štyridsiatym rokom života. Ochorenia vyžadujú dlhodobú a väčšinou i celoživotnú komplexnú medicínsku starostlivosť a dispenzarizáciu, preukázateľne ovplyvňujú kvalitu života pacientov a zasahujú do ich pracovných schopností i rodinného zázemia. Napriek širokému spektru liečebných možností, ktoré u pacientov umožňujú potlačiť prejavy ochorenia, zabrániť vzniku komplikácií a zaistiť prijateľnú kvalitu života, zostáva Crohnova choroba a ulcerózna kolitída naďalej nevyliečiteľným ochorením.

Základom liečby je farmakoterapia spolu s liečbou nutričnou, chirurgickou a endoskopickou a každý typ uvedenej liečby je súčasťou komplexného pojatia starostlivosti o pacientov s IBD. Avšak u väčšiny pacientov umožňuje podávaná terapia potlačiť klinické prejavy ochorenia, zabrániť vzniku komplikácií, viesť kvalitný osobný i pracovný život vrátane zníženia invalidity a dlhodobej pracovnej neschopnosti. Medzi základné liečivá využívané v terapii IBD patria aminosalicyláty, systémové a topické kortikosteroidy, imunosupresívna liečba, antibiotiká, probiotiká a biologická liečba. Farmakologická terapia je dlohodobá, mnohokrát doživotná a často pozostáva z kombinácie niekoľkých skupín liečiv.

Farmakoterapeutické riziko a možné nežiaduce účinky používaných liečiv sú sprievodným a objektívnym javom ich používania, pričom adekvátne hodnotenie ich rizika prispieva k prevencii morbidity a mortality pacientov. Bezpečnosť farmakoterapie je v priamej úmere k percepcii rizika a závisí od množstva faktorov na strane pacienta a lieku, ktoré musí lekár, resp. farmaceut zohľadniť pri poskytovaním zdravotnej starostlivosti. Vzhľadom na možnosť dlhodobého podávania a známe bezpečnostné riziká spojené s užívaním diskutovanej skupiny liečiv je dôležité rešpektovanie ich kontraindikácií a poznanie možných nežiaducich účinkov a potenciálnych liekových interakcií.

2. Základné charakteristiky nešpecifických chronických zápalov čreva

Idiopatické zápalové choroby čreva (inflammatory bowel diseases – IBD), ku ktorým zaraďujeme Crohnovu chorobu (Crohn‘s disease – CD) a ulceróznu kolitídu (ulcerative colitis – UC), charakterizuje chronický zápal čreva, ktorý spôsobuje progresívne poškodenie čreva, čo má značný nepriaznivý dopad na zdravie pacienta. Etiopatogenézu IBD stále ešte úplne nepoznáme, i keď už vieme, že vývoj IBD podmieňuje interakcia environmentálnych faktorov, genetickej predispozície, zmien intestinálneho mikrobiómu a poruchy imunitnej homeostázy.

Najvyššie výskyty CD a UC sú v severnej Európe, vo Veľkej Británii a Severnej Amerike. Výskyt UC je vyšší ako výskyt CD, s výnimkou Kanady a niekoľkých oblastí Európy. Oblasti, kde sa výskyt IBD zvyšuje, je južná a stredná Európa. Ďalej sa výskyt IBD, najmä UC, zvyšuje v Ázii (Japonsko, Južná Kórea, Singapur, severná India), Afrike a Latinskej Amerike. Vo väčšine z týchto oblastí však CD zostáva zriedkavá. Celkový výskyt IBD sa dá rozdeliť do niekoľkých geograf ických zón: s vysokým výskytom, so stredným a s nízkym výskytom.

Na Slovensku nie sú dostupné aktuálne údaje o incidencii a prevalencii Crohnovej choroby a ulceróznej kolitídy. Tieto údaje boli preto získané zo štúdie, ktorá bola zameraná na dostupnosť biologickej liečby u pacientov s chronickými zápalovými chorobami tráviaceho traktu (IBD – inflammatory bowel disease) v deviatich krajinách strednej a východnej Európy. Údaje o epidemiológii zo Slovenska, sa v uvedenej štúdii opierajú o prácu Greguš a kol. (2007). Na základe tejto práce je prevalencia CD na úrovni 80,5/100 000 obyvateľov, a prevalencia UC sa pohybuje na úrovni 150,5/100 000 obyvateľov. Incidencia CD a UC sa udáva na úrovni 4,6 a 6,8 pacientov/100 000 obyvateľov. V prepočte na celkový počet obyvateľov Slovenska vo veku 15 rokov a viac bol odhadovaný počet novodiagnostikovaných pacientov s CD 211, resp. s UC 311 v roku 2013. Celkový počet pacientov s CD sa odhadoval na 3 687 a odhadovaný počet pacientov s UC bol na úrovni 6 893. Ak by boli tieto údaje použité na posledný stredný stav populácie nad 15 rokov v roku 2020 (4 592 820 obyvateľov), odhadovaný celkový počet pacientov s UC by bol približne 6 912, z toho 312 pacientov by bolo novodiagnostikovaných, a počet pacientov s CD by bol 3 697, z toho 211 pacientov by bolo novodiagnostikovaných.

IBD sa najčastejšie diagnostikuje v neskorom dospievaní a na začiatku dospelosti, no diagnóza sa môže vyskytnúť vo všetkých vekových skupinách. Maximálny vek výskytu CD je 20 – 30 rokov, v prípade UC je to 30 – 40 rokov. Niektoré štúdie uviedli, že druhý vrchol sa vyskytuje po 60 – 70 rokoch, ale toto pozorovanie nebolo potvrdené. Na základe rôznych výsledkov populačných štúdií pediatrická IBD predstavuje 7 až 20 % všetkých prípadov IBD. Nedávne údaje naznačujú vyššiu mieru detskej CD ako UC.

Pri výskyte IBD existujú mierne rozdiely v pohlaví. Vo všeobecnosti pri CD existuje mierna prevaha žien, hoci v určitých oblastiach s nízkym výskytom existuje prevaha mužov. Prevaha žien, hlavne ženy v neskorom dospievaní a na začiatku dospelosti, naznačuje, že pri expresii choroby môžu zohrávať úlohu hormonálne faktory. Avšak v niektorých oblastiach s vysokou mierou výskytu v Európe, Severnej Amerike a v niektorých rozvojových krajinách sa výskyt CD u mužov zvýšil, stal sa rovnocenným alebo dokonca vyšším ako u žien. UC sa vyskytuje o niečo častejšie u mužov, najmä v oblastiach s vysokým výskytom. Niektoré štúdie výskytu UC skutočne naznačujú, že hoci sa celkový výskyt ustálil, u mužov naďalej stúpa (so zodpovedajúcim poklesom žien). Distribúcia CD a UC u pediatrických pacientov je opačná ako u dospelých, u chlapcov prevažuje CD a u dievčat UC.

Predpokladalo sa, že IBD sa vyskytovali menej často u nebielych populácií, najmä afrických Američanov, v porovnaní s belochmi. U týchto populácií sa však IBD pozoruje s rovnakou frekvenciou. Štúdia vykonaná v južnej Kalifornii odhalila, že hoci miera hospitalizácie pre CD bola rovnaká medzi belochmi a africkými Američanmi, prevalencia CD u afrických Američanov bola dvoj tretinová oproti belochom. Výskyt u Afroameričanov a u osôb z južnej Ázie, ktorí migrovali do rozvinutých krajín, bol potvrdený. Iná štúdia v Texase analyzovala 148 pacientov s IBD a zistila, že belosi tvorili 40 %, Afroameričania 37 %, Američania Mexičania 20 % a Ázijci 3 % z celkového počtu pacientov s IBD. Afroameričania a belosi mali prevažne CD, zatiaľ čo Američania Mexičania mali prevažne UC. Medzi Afroameričanmi a Mexičanmi v porovnaní s belochmi nebol žiadny rozdiel, pokiaľ ide o črevné prejavy CD, respektíve UC. Afroameričania s CD však mali v porovnaní s belochmi s CD významne vyšší výskyt artritíd a oftalmologických prejavov, najmä uveitídy. U pacientov s UC mali belosi, v porovnaní s Američanmi z Mexika, výrazne vyšší výskyt kĺbnych príznakov a osteoporózy.

CD a UC sa na prvý pohľad zdajú rovnaké, pretože majú mnoho podobných symptómov. Medzi spoločné príznaky pozorované v mnohých IBD patrí hnačka, krvácanie z konečníka, kŕče a bolesť brucha, urgentná potreba vyprázdniť sa, pocit neúplného vyprázdnenia, zápcha, strata chuti do jedla, strata hmotnosti, horúčka, únava, nočné potenie a strata menštruačného cyklu. Napriek tomu, že sa CD a UC navzájom podobajú, ovplyvňujú tráviaci trakt na rôznych miestach a považujú sa za odlišné diagnostické kritérium. UC ovplyvňuje iba vnútornú výstelku hrubého čreva. To sa líši od CD, kde sa zápal môže vyskytnúť kdekoľvek pozdĺž tráviaceho traktu. To znamená, že príznaky choroby sa môžu objaviť od úst až po konečník. Okrem toho CD postihuje všetky vrstvy stien čreva, nielen vnútornú výstelku.

Etiológia IBD zostáva do značnej miery neznáma, no je pravdepodobné, že k rozvoju zápalu sliznice prispieva množstvo faktorov. Súčasné etiologické teórie týkajúce sa IBD sa zameriavajú na spúšťače prostredia, genetické faktory, imunoregulačné poruchy, črevnú mikroflóru a mikrobiálnu expozíciu. Napríklad v jednej rodine môže byť viac postihnutých členov, čo naznačuje zvýšenú genetickú vnímavosť. Na rozdiel od toho je CD a UC ojedinelé ochorenie, ktoré predstavuje väčšinu prípadov IBD, pravdepodobne vyvolané jedinečným environmentálnym spúšťačom alebo jemnejšou abnormalitou v rámci enterálneho imunitného systému.

Epidemiologické a rodinné štúdie ukazujú, že genetické faktory zohrávajú určitú úlohu pri IBD. Ochorenie je však geneticky komplexné a nedá sa vysvetliť iba jedným génovým modelom. Predpokladá sa, že CD a UC môžu byť heterogénnymi polygénnymi poruchami, ktoré zdieľajú niektoré, ale nie všetky miesta na lokuse. Fenotyp choroby je najpravdepodobnejšie determinovaný niekoľkými faktormi vrátane interakcie medzi alelickými variantmi na mnohých lokusoch, ako aj genetickými a environmentálnymi vplyvmi. Preto prítomnosť mutovaného génu nezaručuje, že sa IBD vyvinie, ale ak sa vyvinie, sú dôležité kofaktory pri rýchlosti rozvíjania choroby.

V posledných desaťročiach sa dosiahli veľké pokroky v chápaní genetických prínosov k IBD. Je to vďaka technologickému pokroku v analýze a sekvenovaní DNA a využívaniu obrovských nadnárodných databáz. Nedávne štúdie zistili počet génových lokusov spojených s IBD na 163, z ktorých 110 je spojených s oboma ochoreniami, 30 špecificky s CD a 23 špecificky s UC. Štúdie génových lokusov zdieľaných CD a UC môžu poskytnúť nový spôsob, ako nájsť ich spoločnú patogenézu. Genómové skenovanie pomocou mikrosatelitných DNA markerov identifikovalo niekoľko genetických miest ako potenciálne asociovaných s CD alebo UC. Významné väzby boli zaznamenané na chromozómoch 1, 3, 6, 7, 12,14,16 a 19. Jedna z najvýznamnejších väzieb je pre IBD-1, lokus na chromozóme 16.

Podrobná analýza viedla k identifikácii génu a proteínu nukleotid viažucej oligomerizačnej domény 2 (NOD2). NOD 2 je polymorfný gén, ktorého produkt sa podieľa na vrodenom imunitnom systéme a zároveň prvý gén, ktorý je jasne spojený s IBD. Bolo rozpoznaných viac ako 60 mutácií, z ktorých 3 boli spojené s rozvojom CD. Odhaduje sa, že defekty v NOD 2 tvoria 17 až 27 % prípadov CD. Mechanizmus, ktorým defekty v géne NOD 2 vedú k rozvoju IBD, však zostáva nejasný. Gén NOD 2 je exprimovaný hlavne v bunkových líniách monocytov a makrofágov, kde má úlohu v signálnych dráhach. Jedným z účinkov je aktivácia jadrového faktora NF-KB, transkripčného faktora zapojeného do bunkových zápalových odpovedí a makrofágov aj apoptózy. Aktivácia vedie k produkcii širokého spektra nešpecifických mediátorov zápalu, kam patria cytokíny, rastové faktory, metabolity kyseliny arachidónovej a reaktívny kyslík. Všetky tieto mediátory uľahčujú zápalový proces a nakoniec vedú k deštrukcii tkaniva. Mutácie v géne NOD 2 paradoxne znižujú makrofágovú aktiváciu NF-KB, preto je možné očakávať skôr zmiernenie zápalu ako zhoršenie pozorované pri IBD. Prečo by to tak malo byť, zostáva nejasné. Myslelo sa, že počiatočná abnormalita vrodenej imunitnej reakcie vyvoláva sekundárnu, kompenzačnú reguláciu adaptívnej imunitnej reakcie.

Alternatívne môže mutácia NOD 2 zvýšiť náchylnosť na chronickú vnútrobunkovú infekciu alebo zabrániť vývoju tolerancie voči komenzálnej mikroflóre. Pri neprítomnosti expresie NOD 2 epitelovými bunkami zlyhávajú mikrobiálne produkty, ktoré indukujú bunky, aby vylučovali chemokíny. To vedie k proliferácii baktérií a potenciálnej strate bariérovej funkcie. Iná teória sa zameriava na narušenie homeostázy slizníc v dôsledku neprítomnosti NOD2.

Štúdie imunity sliznice dlhodobo dominovali výskumu patogenézy IBD, hlavne reakcia T-buniek. Dostupné dôkazy naznačujú, že dysfunkcie vrodených a adaptívnych imunitných ciest prispievajú k zápalovej reakcii čriev u pacientov s IBD. Väčšina štúdií sa za posledné dve desaťročia zameriavala na úlohu abnormálnych adaptívnych imunitných odpovedí v patogenéze IBD. Zameranie sa na adaptívnu imunitu nakoniec viedlo k názoru, že dva hlavné typy IBD predstavujú zreteľne odlišné formy zápalu čriev: CD sa už dlho považuje za poháňané imunitnou reakciou Thl a UC sa spája s nekonvenčnými Th2 reakciami. Novo opísané bunky Thl7 sa tiež podieľajú na zápalovej odpovedi čriev pri IBD.

Vrodená imunita predstavuje prvú líniu obrany proti patogénom. Je nešpecifická a umožňuje telu rýchlo reagovať na podnety často v priebehu niekoľkých minút alebo hodín. Vrodená imunitná reakcia je sprostredkovaná veľkým množstvom rôznych typov buniek vrátane epitelových buniek, neutrofilov, dendritických buniek, monocytov, makrofágov a prírodných buniek – zabijakov (killer-cells). Imunitná reakcia je iniciovaná rozpoznávaním mikrobiálnych antigénov. Je sprostredkovaná receptormi rozpoznávajúcimi vzor, kde patria mýtne receptory (TLR) na bunkovom povrchu a NOD podobné receptory v cytoplazme. Nedávne štúdie zistili, že správanie sa buniek sprostredkujúcich vrodenú imunitu, expresia a funkcia oboch TLR a NOD proteínov sú u jedincov s IBD významne zmenené. Hoci funkčná úloha mutácií NOD 2 je stále kontroverzná, dostupné dôkazy naznačujú, že mutácie predstavujú stratu funkcie. To vedie k zníženej aktivácii NF-KB. Táto neadekvátna reakcia môže viesť k zníženej produkcii antibakteriálneho činidla a patogénnej mikrobiálnej invázii. IL-23 je kľúčovým cytokínom pri vrodenej, ale aj pri adaptívnej imunite a má ústrednú úlohu pri zvyšovaní včasnej reakcie proti mikróbom. Polymorfizmy IL-23 boli spojené s CD aj UC, čo naznačuje, že IL-23 môže predstavovať spoločnú zápalovú molekulu pri chronickom zápale čriev.

Na rozdiel od vrodenej imunity je adaptívna imunita vysoko špecifická, poskytuje dlhodobú imunitu a často trvá až niekoľko dní, kým reaguje. Skladá sa z lymfocytov (T a B buniek), ktoré po aktivácii vytvárajú cytokíny a protilátky. Naivné T-bunky (ThO) po aktivácii sú schopné diferencovať sa na Thl , Th2 alebo Thl7 bunky. Thl bunky, ktoré sú indukované IL-12, produkujú vysoké množstvo IFN-y, zatiaľ čo Th2 bunky uvoľňujú IL-4, IL-5 a IL-13. Predpokladá sa, že abnormálna imunitná reakcia Thl buniek spôsobuje črevný zápal pri CD. Bolo pozorované, že sliznicové T-bunky u pacientov s CD produkujú väčšie množstvo IL-2 a IFN-y ako T-bunky u pacientov s UC. Tiež sa ukázalo, že pri UC atypické T-bunky uvoľňujú vyššie množstvá Th2 ako pacienti s CD alebo kontrolné bunky. Preto sa predpokladá, že CD je charakterizovaná imunitnou odpoveďou Thl, zatiaľ čo UC sa považuje za ochorenie sprostredkované Th2.

Bunky Thl7 sú podskupinou T-buniek, ktoré sú charakterizované produkciou veľkého množstva IL-17, IL-21 a IL-22. Účasť Thl7 buniek a hlavne ich významného cytokínu IL-17 na črevnom zápale bola rozsiahle študovaná. Vysoké hladiny IL-17 boli zistené ako aj na sliznici pacientov s CD, tak aj s UC, v porovnaní s normálnym črevom.

IBD sú spojené so zvýšenou permeabilitou epitelovej výstelky čreva, čo vedie k neustálej stimulácii imunitného systému sliznice. Zdravý epitel má vyvinuté tesné spojenia, a preto poskytuje účinnú bariéru proti mikroorganizmom a antigénom. Črevné epitelové bunky majú vyvinuté kontrolné mechanizmy, ktoré obmedzujú neprimeranú aktiváciu imunitných reakcií. Ak je však epitel porušený a bakteriálne produkty sú schopné prechádzať bariérou sliznice, potom prídu do priameho kontaktu s imunitnými bunkami, čo vedie ku klasickej adaptívnej imunitnej reakcii. Produkuje sa celý rad zápalových cytokínov, ktoré zápal rozvíjajú.

V tenkom a hrubom čreve existuje obrovská populácia baktérií v tesnej blízkosti imunitného systému sliznice čreva. Medzi bunkami črevného epitelu, imunitnými bunkami a cudzími telesami, ktoré prechádzajú pozdĺž čreva, existuje zložitá sieť interakcií. Celý ľudský črevný mikrobióm pozostáva z približne 1150 bakteriálnych druhov. Mikrobióm sa vytvára v priebehu prvých 2 týždňov života a potom zvyčajne zostáva stabilný. Je možné kultivovať iba 20 až 30 % črevného mikrobiómu, no aj napriek tomu sa zistilo spojenie medzi zmenami v mikrobióme pri IBD. Mnoho štúdií skúmalo črevnú mikroflóru u pacientov s CD a UC v zápalových a aj nezápalových segmentoch. Zistilo sa, že u pacientov s IBD je v porovnaní so zdravými osobami významne znížená biodiverzita vo fekálnom mikrobióme. Ďalší výskum zistil, že mikrobióm u pacientov s IBD je nestabilný voči zdravému jedincovi. V zdravom čreve prevažujú Firmicutes a Bacteroidetes. Prispievajú k produkcii epitelových metabolických substrátov. Na rozdiel od toho sa mikrobióm pri CD vyznačuje relatívnym nedostatkom Firmicutes a Bacteroidetes a nadmerným zastúpením enterobaktérií. Tiež dochádza k redukcii Clostridium spp. Pri UC bolo pozorované zvýšenie Escherichia coli. Doteraz nebol s vývojom IBD presvedčivo spojený žiadny jedinečný organizmus. Medzi možné patogény patrí Mycobacterium paratuberculosis, Listeria monocytogenes, Helicobacter hepaticus a Paramyxovirus.

Dôležitú úlohu v patogenéze IBD hrajú faktory životného prostredia. Veľký počet environmentálnych faktorov sa považuje za rizikové faktory IBD. Je to napríklad fajčenie, strava, drogy, geografia, sociálny stres a psychologické prvky. Spomedzi nich je fajčenie najčastejšie študovaným a replikovaným environmentálnym faktorom pre riziko rozvoja IBD. Najdôležitejším environmentálnym rizikovým faktorom pre IBD je fajčenie tabaku. Vzťah medzi IBD a fajčením je komplexný, čo naznačuje jedinečné patofyziologické faktory pre CD aj UC. Početné štúdie ukázali, že súčasné fajčenie chráni pred UC, pričom výsledky boli podobné v rôznych geografických regiónoch. Zdá sa, že znížené riziko UC u fajčiarov závisí od dávky. Paradoxne je u bývalých fajčiarov vyššia pravdepodobnosť vzniku UC ako u tých, ktorí nikdy nefajčili. Bývalí fajčiari majú tiež horší priebeh choroby a bývajú častejšie hospitalizovaní ako súčasní fajčiari. Na rozdiel od svojho účinku na UC, fajčenie zvyšuje riziko CD a je spojené s vyššou mierou pooperačného ochorenia.

Štúdie zamerané na prepojenie stravy a IBD sú vo všeobecnosti nie veľmi presvedčivé. Existujú dôkazy, že vyšší príjem mastných kyselín zvyšuje riziko IBD. Taktiež častý príjem rýchleho občerstvenia predstavuje 3 až 4-násobne väčšie riziko vzniku IBD. Ďalšie štúdie dospeli k záveru, že v súčasnosti existuje len málo dôkazov o tom, že alergia na mlieko je faktorom v etiológii UC.

V patogenéze CD a UC je dlho rozoberaná úloha stresu. U jedincov s nižšou úrovňou stresu bolo znížené riziko vzniku ochorenia. Nálada, vnímaný stres, depresia a úzkosť môžu zohrávať významnú rolu pri zhoršení IBD.

Posledné ekologické a epidemiologické dôkazy naznačujú, že znečistenie ovzdušia môže prispieť k riziku vzniku CD a UC. Zvýšené znečistenie vzduchu je spojené so zvýšením cirkulujúcich polymorfonukleárnych leukocytov a plazmatických cytokínov. Vysoké hladiny oxidu dusičitého a oxidu siričitého korelujú so zvýšeným rizikom CD a UC. V inej štúdii boli celkové emisie znečisťujúcich látok spojené so zvýšenou mierou hospitalizácií pri CD aj UC, čo naznačuje, že znečistenie ovzdušia môže tiež ovplyvniť tieto ochorenia.

Tradičný koncept úlohy vitamínu D sa sústreďuje na metabolizmus vápnika a zdravie kostí. V súčasnosti sa čoraz viac uznáva aj imunologická úloha vitamínu D. Nedávna literatúra naznačuje, že úloha vitamínu D je mnohoraká a nedostatok môže súvisieť s rôznymi ochoreniami vrátane IBD. Zistilo sa, že nedostatok vitamínu D bol častý u pacientov s IBD a jeho nízky obsah v tele prispieva k zvýšenému riziku rozvoja IBD.

Účinok nesteroidných protizápalových liečiv (NSAID) v gastrointestinálnom trakte je dobre známy. V súčasnosti sú však k dispozícii obmedzené dôkazy, že NSAID majú účinok na spustenie alebo relaps IBD. Nebola zistená súvislosť medzi dávkou, trvaním alebo frekvenciou užívania NSAID a rizikom vzniku CD alebo UC. Nedávna štúdia zistila, že používanie antibiotík je dôležitým faktorom, ktorý ovplyvňuje riziko IBD prostredníctvom ich účinku na mikrobióm. Užívanie antibiotík v prvom roku života je častejšie u detských prípadov IBD. Analýza, týkajúca sa perorálnej antikoncepcie a hormonálnej substitučnej terapie, porovnávajúca mieru IBD medzi jedincami exponovanými a neexponovanými kombinovanou perorálnou antikoncepčnou terapiou preukázala zvýšené riziko CD aj UC v exponovanej skupine. Analýza piatich štúdií nepreukázala zvýšené riziko vzplanutia u súčasných užívateľov.

V súčasnosti existujú dôkazy, že apendektómia je spojená so zníženým rizikom UC, ale nie s CD. Zníženie rizika sa javí najvýraznejšie u tých, ktorí podstúpia apendektómiu vo veku do 20 rokov. Apendektómia u ľudí mladších ako 20 rokov, a najmä u detí vo veku od 10 do 14 rokov bola spojená so značne zníženým rizikom UC. Z ďalších údajov vyplýva, že zníženie rizika UC môže byť špecifické pre tých ľudí, ktorých apendektómia bola spojená s diagnózou apendicitíd. Počet v podskupinách bol však malý a u ľudí mladších ako 20 rokov pri apendektómii nebol rozdiel medzi osobami s apendicitídou a bez apendicitídy štatisticky významný. Neexistuje dôkaz o tom, že apendektómia v staršom veku chráni proti UC. Predchádzajúca apendektómia je spojená s významne zvýšeným rizikom CD. Analýza časového intervalu medzi operáciou a súčasným stavom prípadu ukázala, že spojenie medzi predchádzajúcou apendektómiou a CD bolo najvýraznejšie v roku po apendektómii.

Až u tretiny pacientov s IBD sa vyskytujú tzv. mimočrevné (extrainstestinálne) manifestácie zápalu, ktoré majú so základným ochorením niektoré spoločné patofyziologické mechanizmy. Patria sem kožné zmeny (erytema nodosum, pyoderma gangrenosum), zmeny kĺbne a postihnutie axiálneho skeletu (enteropatické artritídy, sakroileitídy), očné zmeny (iridocyklitídy, uveitídy) a hepatobiliárneho systému (primárna sklerozujúca cholangoitída). Nezriedka však môžu byť i prvotnou známkou ochorenia.

Mimočrevné prejavy môžu byť na aktivite črevného zápalu závislé (enteropatická artritída I. typu, synovitída veľkých kĺbov, erytema nodosum, pyoderma gangrenosum, episkleritída, iridocyklitída) alebo nezávislé (primárna sklerózujúca cholangoitída, sakroileitída a enteropatická artritída II. typu. Najčastejšími mimočrevnými prejavmi, ktoré pozorujeme až u 10 % pacientov s IBD, sú kožné zmeny. Erytema nodosum je bolestivou kožnou léziou charakterizovanou kruhovitým začervenaním s typickou lokalizáciou na dolných končatinách. Záchyt pyoderma gangrenosum je vzácnejší a je charakteristický ulceráciami s nekrotickou spodinou s najčastejšou lokalizáciou na dolných končatinách.

Výskyt mimočrevného postihnutia je u UC menej častý, výnimkou je ochorenie hepatobiliárneho systému v podobe primárnej sklerotizujúca cholangitídy, ktorá je až v 80 % asociovaná práve s ulceróznou kolitídou (PSC IBD). Priebeh UC je u pacientov s PSC atypický, často s dominujúcim postihnutím hrubého čreva a miernou aktivitou zápalu. U pacientov s PSC je nutné myslieť na pravidelné koloskopické vyšetrenie v intervale 1 – 2 rokov vzhľadom k vyššiemu riziku rozvoja kolorektálneho karcinómu. Efektívny skríning cholangiocelulárneho karcinómu, zatiaľ nie je dostupný. Jedinou kuratívnou modalitou u PSC je ortotopická transplantácia pečene.

Medzi mimočrevné komplikácie sa zaraďujú viaceré ďalšie chorobné stavy, ktoré môžu vznikať na podklade rôznych anatomických či metabolických abnormalít spôsobených IBD či vplyvom ich liečby. Avšak hranica medzi týmito pojmami je mnohokrát tenká a je ťažké ich jednoznačne určiť či odlíšiť komplikáciu od prejavu samotného zápalu. Najčastejšie sa stretávame s mikrocytárnou sideropenickou anémiou, urolitiázou, cholecystolitiázou, tromboembolickou chorobou a nealkoholickou steatózou pečene.

Patogenéza extraintestinálnych manifestácií v IBD nie je dobre známa. Má sa za to, že chorá gastrointestinálna sliznica môže vyvolať imunitné reakcie v extraintestinálnom mieste v dôsledku zdieľaných epitopov, napríklad črevných baktérií a synovie. Znamená to, že baktérie, ktoré sú translokované cez netesnú črevnú bariéru, spúšťajú adaptívnu imunitnú reakciu, ktorá nakoniec nie je schopná rozlišovať medzi bakteriálnymi epitopmi a epitopmi kĺbov alebo kože. Zdá sa, že spúšťače autoimunitných reakcií v niektorých orgánoch sú ovplyvnené genetickými faktormi.

Crohnova choroba je granulomatózny transmurálny zápal, ktorý postihuje ktorúkoľvek časť gastrointestinálneho traktu. Najčastejšie je postihnutá ileocekálna oblasť, pričom miesta postihnutia sa môžu kombinovať a vyvíjať, takže choroba sa môže rozšíriť aj na iné časti GIT. Ochorenie je sprevádzané črevnými a mimočrevnými prejavmi, poškodením kĺbov, očí, pečene a kožnými prejavmi. Keďže zápal postihuje hlboké vrstvy tráviacej trubice, často dochádza k opuchu sliznice, ktorý má za následok hnačky. Okrem toho dochádza aj k poškodeniu sliznice vo forme áft a ulcerácií. Najzávažnejší priebeh CD sa vyskytuje u mladých pacientov s perianálnou alebo ileokolickou lokalizáciou. Pacienti s CD majú zvýšené riziko kolorektálneho karcinómu. Podľa celkového zdravotného stavu, prítomnosti symptómov, laboratórnych ukazovateľov (najmä C-reaktívny proteín (CRP) rozlišujeme nízku, strednú a vysokú aktivitu choroby. Aktivitu CD je možné stanoviť pomocou rôznych číselných indexov, z ktorých sa najčastejšie používa Index aktivity Crohnovej choroby (Crohn´s Disease Activity Index-CDAI) alebo Harvey-Bradshaw index (HBI).

Klasifikácia, ktorá sa bežne využíva k základnej orientácii o lokalizácii a type postihnutia je Montreálska klasifikácia Crohnovej choroby. Zahŕňa vek v čase diagnózy, lokalizáciu, priebeh ochorenia a údaj o prítomnosti perianálnej lézie.

Ku klinickým prejavom CD patria hnačky s kŕčovitými bolesťami brucha, prítomnosť krvi v stolici, perianálny dyskomfort, nauzea, zvracanie, nechutenstvo, úbytok hmotnosti, teploty či subfebrílie, únava a nevýkonnosť. Spektrum príznakov pri CD môže byť široké a variabilné, ale nie vždy sú prvé ťažkosti jednoznačným vodítkom k diagnóze chronického zápalu a miera prejavov často odráža lokalizáciu a fenotyp postihnutia. Najčastejšou lokalizáciou CD je oblasť prechodu terminálneho ilea do slepého čreva (45 – 60 %), tračník (25 – 45 %), tenké črevo (5 – 15 %), rektum a análna oblasť (5 %) a postihnutie horného tráviaceho traktu (dutina ústna, žalúdok, pažerák, duodenum) sa nachádza u 5 % chorých.

Existujú 3 hlavné fenotypy CD (zápalový, stenózujúci a penetrujúci), ktoré sa môžu vzájomne prelínať a až u jednej tretiny pacientov s CD sa rozvíja i perianálne postihnutie. Perianálna manifestácia CD je závažným a mnohokrát devastujúcim prejavom, ktorý preukázateľne znižuje kvalitu života chorých a vedie k dlhodobej invalidite. Je zároveň prognosticky nepriaznivým faktorom rozvoja ťažkého priebehu ochorenia s nutnosťou chirurgických zásahov a náročnou farmakologickou liečbou. Výskyt výrazne narastá s dĺžkou trvania ochorenia. Základom liečby je medziodborová spolupráca medzi gastroenterológom, chirurgom a radiológom, a taktiež kvalitná diagnostika zahŕňajúca vyšetrenie magnetickou rezonanciou či endosonografiou. Vzhľadom k výraznej bolestivosti perianálnej oblasti je nevyhnutné vyšetrenie proktológom v celkovej anestéze. Farmakologická liečba je spolu s chirurgickým prístupom pilierom úspešnej liečby perianálnej manifestácie CD.

Patogenéza Crohnovej choroby (CD) je komplexná, s účasťou početných buniek a molekúl. Súčasné poznatky naznačujú, že CD sa vyvíja viacstupňovo. Proces spočiatku charakterizuje penetrácia luminálneho obsahu čreva do steny čreva pre zvýšenú intestinálnu permeabilitu. Podobná udalosť za fyziologických okolností navodí adekvátnu akútnu zápalovú odpoveď. Pri CD je však táto porušená v dôsledku zníženého influxu neutrofilov (tie sú však plne funkčné) pre nedostatočnú syntézu chemokínov makrofágmi a nedostatočnú bioaktivitu GM-CSF pre zníženú syntézu a neutralizáciu autoprotilátkami a jednak pre poruchu Panethových buniek, ktoré produkujú menej defenzínov. Výsledkom je prechod zápalového procesu do fázy, v ktorej už zohrávajú primárnu úlohu bunky adaptívnej imunity, ktoré v konečnom dôsledku vedú k vytvoreniu typických zápalových zmien v črevách a vývoju klinického obrazu.

Predstava o rozvoji imunopatologického procesu je taká, že dendritové bunky endocytujú a spracujú nejaké antigény črevných baktérií a pri kooperácii s naivnými Th-lymfocytmi ich polarizujú do Th1-subpopulácie. Cytokíny Th1-typu indukujú expresiu HLA molekúl na epitelových bunkách, ktoré následne začnú plniť funkciu buniek prezentujúcich antigén a prezentovať početné autoantigény, a tak rozvíjať autoimunitný proces v celom jeho rozsahu. Cytokíny, najmä IL2, IL6 a IL15, zase indukujú rezistenciu T-lymfocytov na apoptotické podnety, čo spôsobuje, neprimeranú akumuláciu T-lymfocytov v ložisku a rozvoj chronického zápalu.

Zistilo sa, že v lamina propria sa vo zvýšenej miere vyskytujú aj Th17-lymfocyty (produkujú prozápalový IL7) a Th1/Th17-lymfocyty (syntetizujú aj IL17 aj IFNγ), čo naznačuje, že tieto bunky by mohli tiež podstatne prispievať k zápalovému procesu. Pri CD sa pozoruje aj až 4-násobné zvýšenie MAIT buniek (mucosa-associated invariant T cells) v submukóze čreva. Aktivujú sa metabolickými produktmi baktérií, ktoré vznikajú pri syntéze riboflavínu alebo kyseliny listovej. Aktivované MAIT bunky následne produkujú prozápalové cytokíny TNF (tumour necrosis factor – faktor nekrotizujúci nádory), IL17 a IFNγ, čo ďalej rozvíja zápalový proces. Ich cytotoxická aktivita zase prispieva k poškodeniu epitelu čreva. Nedávne štúdie ukázali, že na rozvoji zápalového procesu sa podieľajú aj ILC1 bunky (innate lymphoid cells – ILC). Ich množstvo a aktivita je zvýšená. Tieto bunky sa vyznačujú cytotoxickou reakciou a produkciou IFNγ, ktorý ďalej podporuje aktivitu Th1-lymfocytov, čím podporujú ich imunopatologické pôsobenie, alebo prispievajú k ich polarizácii.

Ulcerózna kolitída je chronické ochorenie charakterizované difúznym slizničným zápalom ohraničeným na hrubé črevo. Priebeh je charakterizovaný nárazovou periodicitou s ťažko predvídateľným vznikom relapsu a remisie. Najčastejšími klinickými príznakmi sú krvavá hnačka, nutkanie na stolicu alebo tenezmy. Pacienti s UC majú zvýšené riziko vzniku kolorektálneho karcinómu. Klinická aktivita UC sa hodnotí na základe endoskopických, laboratórnych a klinických kritérií pomocou rôznych číselných indexov. Medzi najpoužívanejšie patria: klinický index aktivity podľa Truela a Wittsa, endoskopický index podľa Mayo kliniky (Mayo skóre), alebo kombinovaný index aktivity UC podľa Schroedera (UCDAI). Klasifikácia podľa Truelove-Wittsa zostáva základnou klasifikáciou pre diagnostiku akútnej ťažkej UC (acute severe ulcerative colitis, ASUC).

Z hľadiska rozsahu postihnutia čreva sa podľa Montrealskej klasifikácie rozlišujú

3 hlavné typy UC:

proktitída – (40 % pacientov) – zápal postihuje len konečník alebo konečník a esovitú kľučku hrubého čreva. U pacientov je prítomné rektálne krvácanie, urgencie a tenezmy.
ľavostranná kolitída – (20 – 45 % pacientov) – zápal postihuje konečník a siaha až k slezinovému ohybu hrubého čreva. U pacientov sa vyskytujú krvavé hnačky a abdominálne kŕče.
pankolitída – zápal postihuje celé hrubé črevo. U pacientov sa vyskytujú krvavé hnačky, sú anemickí a častejšie trpia komplikáciami.

Ulcerózna kolitída (UC) sa dlhodobo považovala za chorobu, na ktorej patogenéze podieľajú Th2-lymfocyty. Novšie údaje ukazujú, že v patogenetických procesoch budú hrať významnejšiu úlohu ILC2 bunky, resp. ukazuje sa, že ILC2 bunky by mali byť na samom začiatku imunopatologických procesov a až následne by sa do nich zapájali Th2-lymfocyty. ILC2 bunky sa vyznačujú syntézou IL5, IL6, IL9 a IL13. IL5 je diferenciačným a aktivačným faktorom pre eozinofily, ktoré svojim hlavným bázickým proteínom poškodzujú epitel čreva, čo spôsobí vznik ulcerácií. IL9 podmieňuje aktiváciu mastocytov, ktoré sú značným zdrojom TNF. Tento indukuje zápalové procesy, najmä aktiváciou neutrofilov, ktoré svojimi cídnymi produktmi prispievajú k poškodeniu epitelu čreva. Aktivované ILC2 bunky exprimujú HLA molekuly druhej triedy a kostimulačné molekuly, čím sa vytvárajú podmienky na vznik Th2-lymfocytov, ktoré svojimi cytokínmi ďalej prehlbujú zápalový proces; podobne môžu aktivovať B-lymfocyty, aby produkovali pre UC charakteristické autoprotilátky.

Crohnova choroba ani ulcerózna kolitída nie sú v súčasnosti žiadnou terapiou definitívne vyliečiteľné. Základom liečby je farmakoterapia spolu s liečbou nutričnou, chirurgickou a endoskopickou a každý druh vyššie uvedenej liečby je súčasťou komplexnej starostlivosti o pacientov s IBD. U väčšiny pacientov umožňuje podávaná terapia potlačiť klinické prejavy ochorenia, zabrániť vzniku komplikácií, viesť kvalitný osobný i pracovný život vrátane zníženia invalidity a dlhodobej pracovnej neschopnosti. Hlavným cieľom liečby IBD pacienta je dosiahnutie trvalej hlbokej remisie, ktorá je definovaná ako absencia subjektívnych ťažkostí bez prítomnosti zápalovej aktivity detekovateľnej laboratórne, endoskopicky či na zobrazovacích metódach. Zavedením biologickej liečby a tým častejším dosiahnutím trvalej hlbokej remisie sa výrazne znížila potreba chirurgických výkonov a minimalizovalo sa riziko rozvoja nevratných štrukturálnych zmien. Rozhodnutie o type liečby alebo liečebného postupu sa riadi aktuálnymi odporučeniami. Avšak mnohokrát sa musí zvažovať individuálny prístup na základe aktuálnych klinických, endoskopických a laboratórnych nálezov.

Cieľom liečby IBD je zlepšiť a udržiavať celkovú pohodu pacientov, optimalizácia kvality života z pohľadu pacienta, liečiť akútne ochorenie, teda eliminovať príznaky a minimalizovať nežiaduce účinky a dlhodobé nepriaznivé účinky. Taktiež znížiť črevný zápal a ak je to možné, uzdraviť sliznicu, udržiavať remisiu bez kortikosteroidov, predchádzať komplikáciám, hospitalizácii a chirurgickému zákroku, udržiavať dobrý výživový stav.

Vplyv stravovania na zápalovú aktivitu pri IBD nie je dostatočne známy, ale zmeny v stravovaní môžu pomôcť zmierniť príznaky. Počas zvýšenej aktivity choroby je vhodné znížiť množstvo vlákniny. Existujú obmedzené údaje, ktoré naznačujú, že zníženie príjmu polysacharidov dokáže zmierniť príznaky IBD. Čo sa týka disacharidu laktózy, na aktivitu ochorenia nemá významný vplyv, takže jej konzumácia nemusí byť u všetkých pacientov s touto diagnózou zakázaná. Zmeny v stravovaní alebo v životnom štýle môžu znížiť zápal CD: tekutá strava, vopred strávená receptúra, môže znížiť obštrukčné príznaky. Enterálna výživa môže zmierňovať príznaky zápalových ochorení, najmä u detí. Enterálna výživa by sa mala považovať za alternatívu ku konvenčným kortikosteroidom na vyvolanie remisie CD u detí, u ktorých existuje obava z rastu alebo kde nie je vhodná imunosupresia (pri ťažko kontrolovateľnej sepse).

Odvykanie od fajčenia prospieva pacientom s CD vo vzťahu k priebehu ich ochorenia a prospieva pacientom s UC zo všeobecného zdravotného hľadiska.

Zníženie stresu a lepšie zvládanie stresu môžu zlepšiť príznaky alebo prístup pacientov k chorobe. Môže byť užitočná pomoc pracovníka v oblasti duševného zdravia a je nevyhnutné venovať pozornosť sprievodným psychiatrickým ochoreniam.

Chirurgická liečba je súčasťou komplexného multiodborového prístupu k liečbe IBD a ani zďaleka sa nepovažuje iba za alternatívu liečby farmakologickej. Vyžaduje zváženie racionálnej indikácie výkonu, adekvátnu predoperačnú prípravu, prítomnosť skúseného IBD chirurga a dôslednú edukáciu a spoluprácu s pacientom a jeho rodinou. V chirurgickej starostlivosti o pacientov s CD a UC sa preferuje miniinvazívny laparoskopický prístup, ktorý môže znížiť rozvoj intraabdominálnych zrastov, minimalizuje traumatizáciu tkanív, poranenie orgánov v dutine brušnej, znižuje krvné straty, skracuje dobu hospitalizácie a rýchlejšie obnovuje funkcie tráviaceho traktu. Viac než 70 % pacientov s CD a až 20 % s UC dospeje v priebehu trvania ochorenia k chirurgickej liečbe. Riziko resekčného výkonu do desiatich rokov od diagnózy IBD je 40 – 55 %, opakovaný chirurgický výkon s resekciou je do desiatich rokov od prvej operácie nutný u 20 – 44 % pacientov. Chirurgická liečba UC často nasleduje po zlyhaní liečby konzervatívnej.

Endoskopické výkony sú vo väčšine prípadov vyhradené na diagnostiku IBD a následné sledovanie možného relapsu, pooperačnej rekurencie či komplikácií (stenózy, dysplázie alebo v rámci dispenzarizácie kolorektálneho karcinómu). Až technologický vývoj, moderné endoskopické inštrumentárium a narastajúce skúsenosti endoskopistov umožnili rozvoj nových možností menej invazívnych a bezpečnejších metód tzv. intervenčnej endoskopie, ktoré dopĺňajú farmakologickú a chirurgickú liečbu IBD. Endoskopická terapia u pacientov s CD a UC najčastejšie zahŕňa dilatáciu stenóz a odstránenie včasnej neoplázie.

Pacienti s IBD, dominantne s CD, sú vo vysokom riziku rozvoja malnutrície, ktorá je negatívnym faktorom pre prognózu ich ochorenia, rozvoj komplikácií a v neposlednom rade zásadne ovplyvňuje kvalitu ich života. Malnutríciu je nutné včasne diagnostikovať, efektívne liečit, korigovať diétnymi opatreniami, enterálnou resp. parenterálnou výživou a intenzívne spolupracovať s gastroenterológom so snahou o nastavenie vhodnej a účinnej farmakologickej liečby. Nutričné sledovanie má nezastupiteľnú úlohu v komplexnej starostlivosti o pacientov s CD a UC. Vyšetrenie nutričným terapeutom by malo byť bežnou súčasťou vyšetrovacieho algoritmu tejto skupiny chorých už pri podozrení na rozvíjajúcu sa podvýživu, a i následné kontroly by mali byť pravidelné a nemali by sa opomínať ani pri zlepšení klinického stavu chorého. Dnes sa všeobecne prijíma názor, že diéta sa líši vo fáze remisie a vo fáze akútneho vzplanutia ochorenia.

U pacientov v remisii nie je paušálne indikovaná žiadna špeciálna strava, energetické nároky sú porovnateľné s bežnou populáciou a iba vo fáze rekonvalescencie a pri deficite bielkovín je vhodné ich príjem navýšiť. V kľudovom období by mala byť diéta všeobecne bohatá na bielkoviny, s vyšším obsahom vlákniny, u pacientov s malabsorpciou tukov a s intoleranciou laktózy sa preferuje strava menej tučná a bezlaktózová. Pacientov sa odporúča motivovať k zdravému životnému štýlu a pestrému jedálničku, na druhej strane sa rešpektuje individuálna tolerancia rôznych potravín.

U pacientov s aktívnym priebehom ochorenia by mala byť nutričným lekárom či terapeutom stanovená vhodná diéta s cieľom zabrániť prehlbujúcej sa malnutrícii a uľaviť od tráviacich ťažkostí. Zmyslom je úprava diétnych opatrení v zmysle technologických postupov a zlepšení stráviteľnosti. Bezzvyškovú stravu nie je nevyhnutné odporúčať paušálne všetkým pacientom v relapse, ale dominantne pacientom s CD so známym či s podozrením na stenotizujúcu formu postihnutia. Základom bezzvyškovej stravy je vylúčenie nestráviteľných zvyškov, vhodná úprava textúry pokrmu a ponechanie rozpustnej vlákniny.

Pri nedostačujúcom energetickom príjme sa pristupuje k enterálnej výžive (EV). Ako enterálna výživa sa označuje podávanie nutrične presne definovanej výživy, ktorá je farmaceuticky pripravená, do tráviaceho traktu jedinca. Formy EV sa vždy uprednostňujú u pacientov s rizikom malnutrície, ak majú funkčný tráviaci trakt. Za týchto okolností by mala byť uprednostnená pred parenterálnou výživou. EV sa podáva najčastejšie perorálne, keď sa jedná o aplikáciu tzv. orálnych nutričných suplementov (sipping, popíjanie enterálnej výživy), ktorá sa využíva najčastejšie ako doplnok energie a makroživín pri neadekvátnom perorálnom príjme. Ďalšou cestou podania je nasoenterálnou sondou či perkutánnou endoskopickou gastrostómiou.

Plná enterálna výživa (EEV, exkluzívna enterálna výživa) má svoje miesto prevažne u detských pacientov s CD, kde je schopná navodiť plnú remisiu bez potreby použitia systémovej kortikoterapie. U dospelých pacientov sa jedná o komplexnú a neodeliteľnú súčasť farmakologickej či chirurgickej liečby. Pri nedostatku vitamínov a stopových prvkov je vhodná ich suplementácia. Najčastejšie sa jedná o deficit kyseliny listovej, železa, vápnika, horčíka, vitamínu D.

Parenterálna výživa (PV) je definovaná ako podanie energetických substrátov do cievneho riečišťa obídením tráviaceho traktu. Aplikácia PV je možná cestou periférneho i centrálneho žilového systému a pri predpoklade dlhodobej potreby PV sa pristupuje k zavedeniu PICC katétrov (peripherally inserted central catheter), midline katétrov, implantabilných portov či dlhodobých tunelizovaných katétrov, ich životnosť je niekoľko mesiacov a umožní tak dlhodobé komfortné podávanie PV s limitovaným výskytom komplikácií a bez nutnosti častej reimplantácie. Indikácia k parenterálnej výžive pri IBD je nemožnosť podania enterálnej výživy či jej nedostatočná efektivita.

Základom liečby miernej a stredne aktívnej UC je podávanie aminosalicylátov. Samotný mesalazín, ktorý je vlastnou účinnou látkou (v sulfasalazíne je viazaný diazoväzbou so sulfapyridínom), bol do terapie IBD zavedený až v polovici 80. rokov minulého storočia. Na náš trh sa mesalazín dostal so zhruba desaťročným oneskorením a prakticky hneď nahradil skôr používaný a nežiaducimi účinkami zaťažený sulfasalazín. Paralelne boli do liečby UC zavádzané i lokálne (rektálne) formy mesalazínu v podobe čapíkov a klyziem. Súčasne farmaceutický priemysel pokračoval vo vývoji nových liekových foriem mesalazínu. Spolu s tradičnými liekmi obsahujúcimi mesalazín s pH-dependentným uvolňovaním sú od polovice 90. rokov k dispozícii i tablety s riadeným uvoľňovaním a mesalazín vo forme granulátu. Výrobcovia zvyšujú množstvo účinnej látky v jednej tablete alebo vrecku s cieľom minimalizovať počet denných dávok. Jednou z hlavných zmien týkajúcich sa liečby mesalazínom je totiž zistenie, že terapeutický efekt je podmienený celkovou dennou dávkou, nie ich počtom v priebehu dňa. V klinickej štúdii PODIUM bola u pacientov s UC efektívnejšia udržiavacia liečba mesalazínom v dávke 2 g podávaným raz denne v porovnaní s režimom 2 × 1g. Rovnaká efektivita mesalazínu v dávke 3 g denne jednorázovo alebo rozdelená (3 × 1 g) bola zistená i v liečbe aktívnej UC. Na zvýšenie adherencie pacientov k liečbe sa preto v súčasnosti preferuje podávanie mesalazínu v minimálnom počte denných dávok, ideálne jednorázovo. Ide o liečbu nielen efektívnu, ale i bezpečnú.

Ďalšou novinkou sú prípravky na báze tzv. multimatrix (MMX) systému. Účinná látka je tu súčasťou komplexnej hydrofilnej a lipofilnej matrix, ktorá zaisťuje pozvolné a plynulé uvolňovanie liečiva (mesalazínu) v priebehu pasáže tráviacim traktom. V klinickej praxi je problematická predovšetkým liečba chorých s vysokou aktivitou UC alebo tých, ktorí nereagujú dostatočne na mesalazín. V indukčnej fáze sú liečbou voľby systémové glukokortikoidy vhodné hlavne u chorých s vysoko aktívnou UC. V terapii miernej a stredne aktívnej UC nereagujúcej na mesalazín je okrem systémových kortikoidov možno použiť taktiež topický kortikoid budezonid MMX. Jeho efekt preukázali dve rozsiahle štúdie (CORE I a II), ktoré celkovo zahŕňali viac než 900 pacientov s UC. V udržiavacej liečbe je pri nedostatočnom efekte mesalazínu vhodný azatioprin, ktorého účinnosť je u pacientov s UC mierne znížená v porovnaní s CD.

Ďalším krokom v terapii UC je biologická liečba, ktorá je v tejto indikácii používaná od roku 2006. O rok skôr zverejnil Paul Rutgeerts v New England Journal of Medicine výsledky štúdií ACT 1 a 2, ktoré sa stali základným kameňom na ceste infliximabu k liečbe UC. Až v roku 2012 nasledoval adalimumab a o rok neskôr golimumab (zástupcovia anti-TNF protilátok). V roku 2014 vďaka výsledkom štúdie GEMINI 1 vstúpilo do terapie UC prvé biologikum zo skupiny antiintegrínových protilátok – vedolizumab. Na základe dostupných odporučení je biologická terapia indikovaná u pacientov so stredne a vysoko aktívnou UC refraktérnou na kortikoidy, pri známkach kortikodependencie a taktiež vo fáze ťažkej ataky pri hroziacej kolektómii a nedostatečnom efekte intravenózne podávaných systémových glukokortikoidov (záchranná terapia UC). Vzácnejšími dôvodmi na podanie biologickej liečby sú niektoré kĺbne, kožné alebo očné komplikácie UC.

Najdlhšie používaný (a preto najlepšie preskúmaný) infliximab navodzuje krátkodobú odpoveď u 60 – 80 % pacientov, avšak v ďalšej fáze významná časť pacientov odpoveď stráca – okolo 25 % v prvom roku a 10 – 15 % v každom ďalšom roku pokračujúcej terapie. Strata odpovede je v klinickej praxi najčastejším problémom terapie infliximabom a spolu s výskytom nežiaducich účinkov býva hlavným dôvodom k ukončeniu terapie. Efekt terapie možno u časti pacientov obnoviť intenzifikáciou liečby, prípadne zmenou preparátu (terapeutický switch). Oproti infliximabu je adalimumab menej razantný v rýchlosti nástupu účinku, približne po roku liečby sa celkový počet respondérov na infliximab i adalimumab vyrovnáva. Podobne možno hodnotiť i krátkodobú účinnosť golimumabu. Veľké očakávania sa vkladajú do vedolizumabu – protilátke proti integrínovému receptoru a4b7. Jeho protizápalový mechanizmus sa líši od anti-TNF protilátok a je založený na selektívnej blokáde migrácie aktivovaných leukocytov z cievneho riečišťa do tkaniva čreva. Výsledkom je vysoký účinok v potlačení slizničného zápalu a taktiež bezpečnosť liečby, ktorá nemá systémový efekt. Odlišný mechanizmus účinku v porovnaní s anti-TNF protilátkami, vysoká účinnosť a bezpečnosť terapie robí z vedolizumabu veľmi nádejné liečivo.

V porovnaní s UC je nielen diagnostika, ale i liečba CD spravidla komplikovanejšia. Ak by bol meradlom úspešnosti medikamentóznej terapie podiel pacientov podstupujúcich chirurgickú liečbu, bolo by zrejmé, že efektivita terapie CD je nízka a zavedenie modernej biologickej terapie tento stav mení iba veľmi pozvolne. Avšak potreba chirurgickej liečby vyplýva predovšetkým z odlišného charakteru morfologických zmien pri CD.

Štandardná (konvenčná) terapia CD dosiahla v posledných 20 rokoch podstatne menších zmien, než je tomu v prípade UC. Dôvodom je skutočnosť, že biologiká zasiahli do tejto oblasti viac než do liečby UC a priestor pre konvenčnú liečbu sa zúžil. Ako názorný príklad možno uviesť postavenie aminosalicylátov v liečbe CD. Už prvé odporúčanie ECCO z roku 2006 konštatovalo, že aminosalicyláty nie sú účinné v liečbe CD, a to ani v prípade ľahkej formy. Avšak proti tomu stojí klinická prax, kde užíva aminosalicyláty stále značná časť pacientov s CD. Isté je, že v mnohých prípadoch zbytočne, napriek tomu že ide o lieky bezpečné, liečba sa tak zbytočne predražuje. Na druhej strane existují i dáta, ktoré potvrdzujú efektivitu mesalazínu v liečbe ľahkých foriem CD. Popísaný bol dokonca fenomén tzv. 5ASA dependencie u pacientov s CD, celkovo z dlhodobej monoterapie mesalazínom profitovala približne pätina sledovaných chorých. Na základe aktuálnych odporúčaní môže byť mesalazín účinný v liečbe ľahkej formy ileokolickej CD a u nízkorizikových pacientov ako profylaxia po ileokolickej resekcii. Avšak vždy je nutné podávať dostatočne vysoké dávky lieku (3 – 4 g denne).

V prvej polovici 90. rokov minulého storočia bol do terapie CD zavedený topický glukokortikoid budezonid. Zvýšená afinita k cieľovému receptoru a súčasne zrýchlená eliminácia liečiva mali zaistiť minimalizáciu nežiaducich účinkov pri zachovaní dostatočnej terapeutickej účinnosti. Napriek tomu, že sa budezonid postupne stal bežnou súčasťou terapeutického armamentária CD, nádeje do neho vkladané sa z väčšej časti naplniť nepodarilo. Dôvodom je nižšia protizápalová účinnosť a predovšetkým fakt, že nebola preukázaná jeho schopnosť dlhodobo udržať medikamentózne navodenú remisiu. Indikáciou budezonidu preto zostáva indukčná terapia miernej a stredne ťažkej formy CD, v udržiavacej liečbe nemá, podobne ako systémové kortikoidy, žiadne miesto.

Imunosupresíva sú súčasťou terapie CD takmer pol storočie. Počiatočný váhavý postoj k tiopurínom zmenila zásadne Pearsonova a Sutherlandova metaanalýza (1995), v ktorej autori jasne preukázali ich pozitívny efekt, ktorý je obzvlášť výrazný pri dlhodobej terapii. V posledných 20 rokoch bola táto ich pozícia najskôr posilnená v súvislosti s tým, ako klesal význam mesalazínu i budezonidu pre udržiavaciu terapiu. Avšak vzápätí nástup a rozšírenie anti-TNF protilátok znížilo význam tiopurínovej monoterapie v udržiavacej liečbe CD. Recentné analýzy preukazujú účinnosť tiopurínov v udržiavacej terapii i v profylaktickej liečbe po predchádzajúcej resekcii čreva. Situácia dospela do fázy, keď je efektivita tiopurínov v udržiavacej liečbe CD spochybňovaná a sú stavané do pozície „spoluhráčov“ anti-TNF protilátok ako súčasť kombinovanej terapie. Jedným z hlavných argumentov sú výsledky dvoch recentných štúdií, v ktorých nebola preukázaná dostatočná efektivita azatioprinu v udržiavacej terapii u chorých s novodiagnostikovanou CD. Za hlavnú výhodu sa považuje iba nízka cena týchto liekov, naopak zdôrazňuje sa vysoká frekvencia nežiaducich účinkov, vrátane rizika non-Hodgkinského lymfómu a nemelanómových kožných nádorov. Avšak je potrebné zdôrazniť, že v rámci kombinovanej terapie riziko nežiaducich účinkov nielen neklesá, ale môže sa skôr zvýšiť (hlavne riziko oportúnnych infekcií a hepatosplenický T lymfóm). Napriek uvedenému sa tiopurínové imunosupresíva považujú za rokmi preverenú liekovú skupinu vhodnú nielen k liečbe kombinačnej, ale v mnohých prípadoch i k monoterapii pacientov s CD. Túto pozíciu ešte zvýrazňuje možnosť (v praxi stále častejšie využívaná) kombinovať podávanie tiopurínov s alopurinolom, ktorý znižuje výskyt niektorých nežiaducich účinkov (hepatotoxicity) a zvyšuje terapeutický efekt. Avšak je použiteľný iba u adherentných pacientov, ktorých je treba pravidelne sledovať a včas reagovať na prípadné signály „prestrelenia“ efektu liečby.

Takmer dvadsaťročná história biologickej liečby CD nie je iba obdobím, počas ktorého bola zavedená nová lieková skupina zahŕňajúca tri protilátky proti TNFa (infliximab, adalimumab a certolizumab-pegol) a dve antiintegrínové protilátky (natalizumab a vedolizumab). Boli a stále sú upravované terapeutické režimy vrátane dávkovania liekov, hľadajú sa optimálne varianty súbežnej imunosupresívnej terapie, možnosti monitorovania liečby pomocou farmakokinetických parametrov i nové indikácie. Predovšetkým je to ale doba hľadania prediktorov efektívnej a bezpečnej aplikácie biologík a zmeny terapeutických stratégií, ktorých cieľom je minimalizácia štrukturálnych zmien čreva, obmedzenie frekvencie a rozsahu chirurgických výkonov a v konečnom dôsledku ochrana pred invalidizujúcimi následkami chronického črevného zápalu.

Podobne ako v prípade UC je biologická terapia podľa aktuálnych odporučení indikovaná u pacientov so strednou a vysokou aktivitou CD a pri prejavoch kortikodependencie. Významnou indikáciou je perianálna choroba, ktorej terapia vykazuje dlhodobo neuspokojivé výsledky. Dôvodom je agresívna podstata tohoto fenotypu CD, minimálna dlhodobá účinnosť konvenčných medikamentov a taktiež nedostatky v chirurgickej terapii, ktorá je u väčšiny chorých nevyhnutnou súčasťou terapie. Priaznivú odpoveď na podanie infliximabu pozorujeme u dvoch tretín pacientov s perianálnou formou CD, po jednom roku liečby dosiahne remisiu približne tretina liečených. Infliximab je jedinou látkou, u ktorej boli realizované štúdie primárne zamerané na liečbu perianálnej choroby, dáta o efektivite adalimumabu sú iba nepriame a ukazujú pozvolnejší nástup efektu, ktorý je však relatívne stabilný. V každom prípade je i biologická terapia súčasťou dlhodobej komplexnej liečby, ktorej podstatnú zložku tvorí chirurgická intervencia. Ďalšou indikáciou biologickej terapie je situácia, keď sa chorý nachádza vo vysokom riziku nepriaznivého, invalidizujúceho priebehu CD. Pre túto stratégiu sa dnes používa termín akcelerovaná step‑up liečba a ide o racionálny kompromis medzi štandardnou liečbou založenou na postupnom navyšovaní terapie (step-up) a postupom opačným, pri ktorom sa biologikum podá na samom začiatku liečby (top-down). Za prediktory nepriaznivého priebehu CD sa považuje predovšetkým včasný začiatok ochorenia (diagnóza CD pred 17. rokom života), perianálna choroba, extenzívne postihnutie tenkého čreva a rýchla progresia ochorenia do štádia penetrujúcich komplikácií (intraabdominálne abscesy).

Súčasťou akcelerovanej step-up liečby je obvykle i súbežné podávanie imunosupresívnej terapie (tiopuríny, menej často metotrexát). Kombinovaná terapia je efektívnejšia v porovnaní s monoterapiou infliximabom, predpokladaným mechanizmom je aditívny efekt imunosupresíva i priaznivý vplyv na farmakokinetiku infliximabu (vyššie hladiny IFX a znížená tvorba protilátok proti infliximabu). Negatívom kombinovanej terapie môže byť vyšší výskyt infekčných komplikácií, vylúčiť nemožno ani zvýšené riziko niektorých malignít (hepatosplenický T lymfóm). Doterajšie výsledky ukazujú, že kombinovaná terapia môže mať väčší efekt u chorých s UC v porovnaní s CD. Otázny je benefit kombinácie imunosupresíva s adalimumabom; nedávna metaanalýza ukázala, že je mierny v indukčnej fáze liečby, v priebehu jedného roku ale priaznivý efekt, hodnotený podielom pacientov v remisii i potrebou intenzifikovať liečbu adalimumabom, mizne.

Aminosalicyláty sú prvolíniovou liečbou na vyvolanie a udržanie remisie u pacientov s IBD, hlavne UC. Do tejto skupiny patrí sulfasalazín, mesalazín a deriváty kyseliny 5‑aminosalicylovej (5-ASA), ktoré sú počiatočnou liečebnou stratégiou pre mierne až stredne ťažké UC. Sú všeobecne dobre tolerované. Ich účinnosť u pacientov s CD však zostáva obmedzená.

Účinná látka 5-ASA sa líši od kyseliny salicylovej pridaním jednej aminoskupiny, môže byť podávaná vo forme proliečiva sulfasalazínu, kedy je viazaná so sulfapyridínom, či olsalazín, kde sú viazané dve molekuly 5-ASA navzájom. Sulfapyridín sa po štiepení z 5-ASA systémovo absorbuje a je zodpovedný za väčšinu vedľajších účinkov spojených so sulfasalazínom. Protizápalový účinok je vďaka inhibícii aktivity enzýmov účastniacich sa konverzie kyseliny arachidónovej na kľúčové mediátory zápalu (prostaglandíny), t.j. cyklooxygenázy 1 a 2 (COX 1 a 2). Ďalej ide pravdepodobne aj o inihibíciu transkripčného faktoru NF-KB, ktorý sa ďalej viaže na promotory RNA polymerázy 2, a tak ovplyvňujú prepis génov dôležitých pre imunitu a zápalovú odpoveď. To vedie k potlačeniu hyperaktívneho zápalového procesu. Konkrétne je inhibovaná transformácia T a B-lymfocytov a makrofágov v sliznici. Ďalej nastáva inhibícia IL-1, IL-2. Aminosalicyláty zvyšujú antitrombický účinok antikoagulancií (warfarín) a aj antiagregancií (kyselina acetylsalicylová, klopidogrel). Mechanizmom je inhibícia COX. Aktiváciou peroxyzomálnych receptorov PPAR-y priamym pôsobením 5-ASA sa zvyšuje účinok rady antidiabetík a u inzulínových sekretagóg či inzulínu, tak dochádza k zvýšeniu rizika hypoglykémie.

Sulfasalazín je kombinovaná molekula spájajúca sulfónamid s kyselinou 5 – aminosalicylovou. Je k dispozícii na liečbu IBD pacientov od päťdesiatych rokov minulého storočia a v súčasnosti je vo svojej hlavnej indikácii nahradzovaný mesalazínom prevažne z dôvodov lepšej gastrointestinálnej tolerancie pri vyšších dávkach. Súčasné použitie sulfasalazínu je obmedzené prakticky iba na liečbu enteropatickej artropatie.

Mesalazín je k dispozícii od osemdesiatych rokov a jeho účinnou látkou je 5 – aminosalicylová kyselina. Predpokladá sa, že protizápalový efekt perorálnych i lokálnych foriem 5-ASA je závislý na koncentrácii liečiva v črevnej sliznici a nezávisí na jeho systémových hladinách, presný mechanizmus účinku ale nie je známy. Samotný mesalazín sa po perorálnom podaní veľmi rýchle vstrebáva v orálnych častiach tenkého čreva a v hrubom čreve sa resorbuje mininálne. Preto boli vyrobené rôzne liekové formy podania s cieľom postupného alebo riadeného uvoľňovania liečiva v priebehu tenkého a hrubého čreva. Na základe týchto farmakologických úprav môžu byť 5-ASA preparáty rozdelené do niekoľkých skupín (aminosalicyláty s pH dependentným uvoľňovaním, s riadeným uvoľňovaním, multimatrixový MMX mesalazín, vo forme granulátu). Popri perorálnom podávaní sa mesalazín uplatňuje taktiež v lokálnej terapii vo forme čapíkov alebo rektálnych klyziem, ktorých prednosťou je minimum nežiaducich účinkov a pomerne dobrá tolerancia. Je preukázané, že adherenciu chorých k dlhodobej udržiavacej terapii podávanej vo fáze remisie zvyšuje podávanie mesalazínu v jednej dennej dávke.

U pacientov s UC je terapia aminosalicylátmi indikovaná pri miernej a strednej aktivite. Pri ťažkých známkach UC nie je monoterapia aminosalicylátmi vhodná a je nutné pristúpiť k ďalšiemu stupňu liečby. U pacientov s proktitídou sa podáva mesalazín formou čapíkov alebo klyziem v dávke jeden gram 1 – 2 x denne, s vyššou lokálne podávanou dávkou už účinnosť nestúpa. Pri pretrvávajúcich ťažkostiach sa môže liečba lokálna kombinovať s perorálnym podaním 5-ASA. U ľavostrannej a extenzívnej kolitíde v úvodnej indukčnej fáze liečby sa pristupuje ku kombinovanému podávaniu (perorálne v dávke 2 – 4 gramy, lokálne 1 – 4 gramy 5-ASA denne), v udržiavacej liečbe väčšinou postačuje dávka dva gramy denne preferenčne v jednej dennej dávke a v kombinácii s lokálnym podávaním.

Podávanie aminosalicylátov pri CD je stále diskutabilné. V klinickej praxi sa naďalej využívajú na liečbu miernej aktivity CD v ileokolickej lokalizácii v dávke nad tri gramy denne i napriek súčasným odporúčaniam, ktoré nepokladajú liečbu mesalazínom pri CD ze efektívnu. Profylaktickú liečbu mesalazínom je možné zvážiť iba u pacientov po ileokolickej resekcii s nízkym rizikom rekurencie (vek nad 18 rokov, nefajčiari, bez prejavov perianálnej formy CD so zápalovým typom postihnutia, s absenciou prítomnosti hlbokých vredov a multifokálneho postihnutia tenkého čreva) a to v dávke ≥ 3 g denne v indukčnej i udržiavacej fáze liečby. V chemoprofylaxii kolorektálneho karcinómu a rozvoja dysplázie je vhodný mesalazín v dávke 1,2 gramy denne.

Systémové kortikosteroidy sa využívajú v liečbe IBD pacientov od päťdesiatych rokov minulého storočia a ich zavedenie do klinickej praxe výrazne zlepšilo prognózu pacientov s ťažkými prejavmi zápalu. Indikáciou k podaniu systémových kortikosteroidov je stredne ťažká až ťažká aktivita UC alebo CD v indukčnej dávke 0.5 – 1 mg prednizónu na kilogram telesnej hmotnosti v perorálnej alebo úvodnej parenterálnej aplikácii. Klinický efekt liečby je vysoký a pomerne rýchly a úvodné dávkovanie podávame po dobu piatich až siedmych dní a potom sa postupne znižuje. Cieľom liečby je navodenie klinickej remisie a počas 12 týždňov terapiu vysadiť. Kortikosteroidy nie sú určené k dlhodobej udržiavacej liečbe pre časté nežiaduce účinky a rozvoj kortikodependencie a kortikorezistencie. Nežiaduce účinky systémovej kortikoterapie sú zásadnou limitáciou liečby.

Samostatnou indikáciou podávania systémových kortikosteroidov je akútny ťažký atak UC s rizikom rozvoja toxického megakolon. Vždy je nutná intenzívna terapia parenterálnym podaním metylprednizolónu (v dávke 1 – 1.5 mg/kg) s následným prevedením na liečbu perorálnu na dosiahnutie klinickej odozvy. Ak nie je odozva priaznivá, je nutné zvoliť ďalšiu líniu záchrannej liečby, ktorú predstavuje infliximab alebo cyklosporín A.

Topické kortikosteroidy (budezonid) sa využívajú v liečbe CD v ileokolickej lokalizácii s miernou až stredne ťažkou aktivitou od deväťdesiatych rokov minulého storočia. V ostatných lokalizáciách sú indikované systémové kortikosteroidy. Hlavnou výhodou budezonidu je vysoký tzv. first pass efekt, keď po vstrebaní v tenkom čreve je metabolizovaný pečeňou pri prvom prechode minimálne z 90 % a tým je minimalizovaný výskyt nežiaducich účinkov. Dávkovanie je zvyčajne 9 mg denne. Využitie budezonidu v lokálnej liečbe je u pacientov s UC vo forme klyziem či peny v dávke 2 mg/deň. Budezonid s MMX liekovou formou zabezpečujúcou postupné uvoľnenie účinnej látky až v hrubom čreve je vhodným liekom u chorých, ktorí vykazujú mierne až stredne vysokú aktivitu UC, a to i napriek liečbe aminosalicylátmi a u niektorých týchto pacientov nahradí nutnosť podávania systémovo pôsobiacich kortikosteroidov.

Kortikosteroidy poskytujú významné potlačenie zápalu a rýchlu úľavu od príznakov. Dobre indukujú remisiu aktívnej IBD, no pri udržiavaní remisie sú neúčinné. Pri zvažovaní liečby kortikoidmi, treba rátať nielen s ich účinnosťou, ale najmä s ich nežiaducimi účinkami. Pacienti s ťažkou UC by mali byť prijatí do nemocnice na intenzívnu liečbu intravenóznymi kortikoidmi. Kortikoidy by sa mali podávať aj tým, ktorým sa príznaky zhoršujú alebo pacientom s pretrvávajúcim krvácaním z konečníka po dobu dlhšiu ako 14 dní. Ďalej pacientom rezistentným na mesalazín, u ktorých sa nedosiahla trvalá úľava od všetkých príznakov po 40 dňoch vhodnej liečby 5-ASA s miernou aktivitou. Pri mierne aktívnych alebo ťažkých CD je budezonid alebo prednizolón vhodnou úvodnou indukčnou liečbou.

Cesta podania závisí od miesta a závažnosti ochorenia: intravenózne (metylprednizolón, hydrokortizón), perorálne (prednizón, prednizolón, budezonid, dexametazón), rektálne (klystír, peny, čapíky). Vzhľadom k závažným nežiaducim účinkom sa preferuje podanie kortikoidov s topickým účinkom a lokálne formy. Potrebné je aj dobu ich podávania čo najviac skrátiť.

Imunosupresíva alebo imunomodulátory zahŕňajú tiopuríny (6-merkaptopurín a azatioprin), metotrexát a v menšej miere kalcineurínové inhibitory (cyklosporín A a takrolimus).

Tiopuríny (azatioprin, 6 – merkaptopurín) sú analógy purínových báz, ktorých vlastnou účinnou látkou je 6-tioguanín, a ktoré bránia deleniu buniek tým, že sa začleňujú do nukleových kyselín. Tiopuríny sa využívajú v liečbe IBD od šesťdesiatych rokov minulého storočia a ich hlavnou indikáciou je navodenie remisie pri kortikodependentne alebo kortikorezistentne prebiehajúcej IBD, u pacientov s recidivujúcimi mimočrevnými prejavmi ochorenia, alebo na profylaktickú terapiu rekurencie CD po ileokolickej resekcii. Odporučené dávkovanie AZA je 2 – 2,5 mg/kg/deň a u 6-MMP 1 – 1,5 mg/kg/deň. Základom liečby je postupné navyšovanie dávky až do dávky maximálnej pri dôslednom monitorovaní tolerancie a možných nežiaducich účinkov. Stanovenie genotypu TPMT u pacienta pred terapiou azatioprinom má svoje opodstatnenie a môže zabrániť výskytu závažnej neurotoxicity, hepatotoxicity alebo myelosupresie. Dostatočná aktivita TPMT zabraňuje pri odbúravaní tiopurínov hromadeniu tioguanínových nukleotidov a jej znížená metabolická aktivita je dôsledkom funkčných polymorfizmov v kódujúcich oblastiach génu TPMT, z ktorých medzi najčastejšie alely patria TPMT*2, TPMT*3A, TPMT*3C a TPMT*3B. Dosiahnutie plného liečebného účinku AZA nastupuje s latenciou a môže trvať niekoľko týždňov až mesiacov. Najefektívnejšou liečebnou stratégiou v súčasnosti je kombinovaná liečba azatioprinom a biologickou liečbou (anti-TNF protilátky). Možným riešením častej gastrointestinálnej intolerancie alebo hepatopatie pri izolovanom podaní AZA je podanie redukovaných dávok AZA alebo 6-MMP s alopurinolom.

Terapia tiopurínmi môže byť prospešná u pacientov, ktorí nereagujú na liečbu aminosalicylátmi alebo kortikoidmi alebo u pacientov, ktorí sa stanú závislými od kortikoidov. Tiopuríny sú analógy purínových báz znižujúce aktivitu a počet imunokompetentných buniek v sliznici a v submukóze čreva. Azatioprin (AZA) je proliečivo 6 ‑ merkaptopurínu (MP). Po absorpcii sa AZA spracuje na uvoľnenie MP a glutationylového derivátu v pečeni alebo iných telesných bunkách. Tento proces je spôsobený pôsobením glutatiónu, ktorý je čiastočne riadený enzýmom glutatión S-transferáza. MP podstupuje ďalšie enzymatické premeny, čo vedie k produkcii medziproduktov a aktívneho metabolitu tioguanínových nukleotidov. Tie pôsobia ako purínové antagonisty pre DNA polymerázu a indukujú nezhody v syntéze DNA, a tak inhibujú proliferáciu rýchlo rastúcich buniek ako sú napríklad B a T-lymfocyty. Ide o liečivá vhodné pre udržovaciu terapiu s pozvoľným nástupom účinku v rozmedzí 2 – 6 mesiacov. Pre pomalý nástup klinickej odpovede nie sú vhodné ku zvládnutiu akútneho relapsu IBD, ale využívajú sa predovšetkým ako dlhodobá udržovacia terapia u tých pacientov, u ktorých bola remisia dosiahnutá pomocou systémových kortikoidov. Liečba tiopurínmi umožňuje vysadiť kortikoidy a docieliť remisiu u asi 60 % chorých.

Metotrexát (MTX) je antimetabolit kyseliny listovej s antiproliferatívnymi a imunosupresívnymi účinkami. Používa sa ako imunosupresívum druhej voľby, hlavne pri neznášanlivosti tiopurínov. Metotrexát sa využíva k indukcii remisie u pacientov s CD už od päťdesiatych rokov minulého storočia. Mechanizmus účinku MTX nie je úplne známy. Predpokladá sa, že pôsobí prerušením syntézy DNA inhibíciou dihydrofolátreduktázy. Tento enzým je zodpovedný za redukciu kyseliny listovej. Dochádza ku zvýšeniu adenozínu, inhibícii IL-1 a potlačeniu funkcie T-buniek. Existujú dôkazy na podporu používania MTX pri indukcii a udržiavaní remisie pri CD závislej od kortikoidov a ich postupné vysadenie. Neexistujú žiadne presvedčivé údaje, ktoré by dokázali jeho použitie pri UC. Výhodné je jeho užitie u pacientov liečených biologickou liečbou, ktorých efekt, podobne ako u tiopurínov, zosilňuje. Podáva sa preferenčne parenterálne. Zvyčajná dávka je 25 mg parenterálne (s. c. alebo i. m.) 1x týždenne po dobu 12 týždňov, po ktorých nasleduje liečba udržiavacia, v dávke aspoň 15 mg týždenne. Účinok nastupuje v rozmedzí 12 a viac tyždňov.

Medzi kalcineurínové inhibítory patria liečivá cyklosporín (CSA) a takrolimus. CSA má významný imunosupresívny účinok, ktorý sa najprv začal využívať po orgánových transplantáciách a neskôr bol preukázaný aj protizápalový účinok u autoimunitných ochorení. Mechanizmus účinku spočíva v ovplyvnení T-lymfocytov a nepriamo aj ostatných buniek imunitného systému inhibíciou niektorých prozápalových cytokínov (IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, TNF-a, IFN-y), ktoré následne ovplyvňujú funkciu ďalších imunokompetentných buniek, ako napríklad B-buniek. Priamy mechanizmus účinku spočíva v blokáde kalcineurínu, čím dochádza k blokáde prenosu signálu k jadrovým faktorom podieľajúcim sa na transkripcii génov pre cytokíny.

CSA je užitočný najmä pre pacientov so závažnou UC, u ktorých kortikoidy už nie sú účinné. Je nutné zdôrazniť výborný krátkodobý efekt na indukciu remisie (odpoveď 60 – 90 % pacientov) a na zhojenie slizničných defektov (až u polovice liečených), zatiaľ čo dlhodobo odpovedá len pätina chorých. Liečba je výhodná nielen u chorých neodpovedajúcich na kortikoidy, ale aj na biologickú liečbu (anti-TNF-a). CSA a takrolimus majú v terapii CD limitovaný význam. Dôkazy o účinnosti v udržaní dlhodobej remisie v súčasnosti nie sú.

Cyklosporín A je indikovaný na liečbu akútnej ťažkej UC po i.v. podaní systémových kortikosteroidov. Dávkovanie je 2 mg/kg po dobu 7 dní, v prípade efektu sa potom prechádza na perorálnu liečbu v dávke 5 – 7 mg/kg na dobu 3 mesiacov. Súčasne s perorálnou liečbou sa podáva azatioprin a po troch mesiacoch kombinovanej liečby sa CSA vysadzuje. Jeho význam v liečbe IBD je teda okrajový a v poslednej dobe je vo svojej jedinej indikácii (záchranná terapia akútnej ťažkej UC) nahradzovaný infliximabom.

Takrolimus sa podáva perorálne, dávkovanie je 0,05 – 0,1mg/kg v dvoch denných dávkach a využíva sa iba raritne u pacientov s kortikorezistentnou UC. Lokálnu terapiu vo forme čapíkov alebo nálevov v dávke 1mg/deň je možné podať pacientom s refraktérnou distálnou proktitídou.

Najčastejšou indikáciou antibiotickej terapie (ATB) sú pacienti s aktívnou perianálnou CD. Preukázalo sa, že ATB vo vyššie uvedenej indikácii nevedú ku kompletnému zhojeniu, ale výrazne zmierňujú symptómy perianálneho ochorenia – znižujú bolesť, perianálny dyskomfort a sekréciu. V klinickej praxi sa využíva najčastejšie kombinačná liečba ciprofloxacínom a metronidazolom. Samostatné použitie týchto ATB nepreukázalo efekt, vo vzájomnej kombinácii významne znižujú potrebu chirurgickej drenáže, zmierňujú bolesť pri defekácii a eliminujú sekréciu. Podávanie ciprofloxacínu v dávke 1 000 – 1 500 mg 2 x denne a u metronidazolu je dávka 20 mg/kg (ev. 750 – 1 000 mg rozdelených väčšinou do štyroch denných dávok). Liečba by mala byť dlhodobá, odporúčaná je doba 8 – 12 týždňov. Výraznou limitáciou dlhodobého užívania ATB je ich intolerancia (obzvlášť metronidazolu) a rozvoj rezistencie. Pri perorálnej intolerancii metronidazolu môžeme využiť rektálnu aplikáciu čapíkov alebo klyziem s metronidazolom, ktoré väčšinou nerobia pacientom ťažkosti. Výhodou antibiotickej medikácie je promptný nástup účinku, nevýhodou krátkodobosť priaznivého účinku liečby.

Druhou indikáciou je terapia intraabdominálnych abscesov pri penetrujúcej CD. Na konzervatívnu ATB liečbu sú indikovaní stabilní pacienti s ohraničenými zápalovými ložiskami do veľkosti 30 mm, pri väčších abscesoch sa preferuje kombinačná liečba ATB s CT/USG či chirurgickou drenážou. V súčasnosti niet dôkazov o tom, že antibiotiká a antimykobakteriálna liečba dokážu udržať liečivami navodenú remisiu.

S biologickou liečbou CD a UC sa stretávame od začiatku 21. storočia a predstavuje v súčasnosti najúčinnejšiu a taktiež ekonomicky najnákladnejšiu konzervatívnu liečbu IBD. Jedná sa o parenterálnu (i.v. alebo s.c.) aplikáciu imunoglobulínov, ktoré boli vytvorené živými bunkovými kultúrami na základe biotechnologických postupov alebo plne humanizovaných protilátok. Cieľom pôsobenia biologík sú molekuly, ktoré majú kľúčové postavenie v patogenéze IBD.

Zápalový proces pri Crohnovej chorobe sa rozvíja pod vplyvom prozápalových cytokínov, medzi ktorými vyniká najmä TNF a IL17, takže terapeutické zásahy sa sústredili na ich neutralizáciu. Aktivitu TNF možno prerušiť buď pomocou monoklonových protilátok (monoclonal antibodies – mAb) alebo prostredníctvom fúzneho proteínu zloženého z TNF receptora p75 a Fc-fragmentu IgG1.

Anti‑TNF monoklonových protilátok je viacero typov, chimérové (infliximab), plne humánne (adalimumab, golimumab) a pegylované (certolizumab-pegol). Pri liečbe CD sa osvedčili infliximab a adalimumab, golimumab zatiaľ pre liečbu CD schválený nebol, kým certolizumab-pegol pre liečbu CD síce schválila FDA (Food and Drug Administration), ale nie EMA (European Medicines Agency). Neutralizácia TNF jeho p75-receptorom (etanercept) sa v liečbe CD neosvedčila, pravdepodobne preto, že neutralizuje len solubilný TNF, kým mAb aj solubilný aj membránový. Kombinovaná liečba infliximabom s azatioprínom má lepšie účinky ako len liečba anti-TNF protilátkami samotnými; azatioprin totiž potláča tvorbu protilátok, ktoré sú namierené proti infliximabu. Pri porovnávaní účinnosti infliximabu (IFX) s adalizumabom (ADA) sa ukazuje, že infliximab je účinnejší najmä v skoršom navodení klinickej odpovede, aj keď z hľadiska dlhodobejších výsledkov je účinnosť oboch mAb viac či menej rovnaká. Infliximab je efektívnejší ako adalimumab, najmä pri liečbe perianálnej fistulujúcej forme choroby. Účinok sa ešte zvýši, ak sa kombinuje s azatioprinom, predovšetkým u pacientov s včasným relapsom. Na primárnu liečbu infliximabom priaznivo odpovedá 70 – 90 % pacientov, ale už v prvom roku 20 – 30 % pacientov musí liečbu ukončiť pre stratu odpovede alebo pre nežiaduce účinky (oportunistické infekcie, vývoj imunopatologických prejavov). Primárna strata odpovede na IFX sa spája s jeho stratou do stolice a degradáciou slizničnými proteázami. V nasledujúcich rokoch dochádza k sekundárnej strate odpovede asi u 10 – 15 % pacientov ročne, najmä pre vývoj protilátok proti nemu. Otázka je ako predvídať, či bude liečba úspešná. Určité náznaky tu sú. Zistilo sa, že u pacientov s CD, ktorí majú v plazme vysoké hladiny CRP, liečba zaberá lepšie. Odporúča sa preto začať s anti-TNF liečbou ak choroba trvá kratšie ako 2 roky, hladiny CRP sú vyššie ako 10 mg/l a pacienti nemajú abscesy, fistuly či striktúry. Taktiež sa zistilo, že biomarkerom rezistencie na anti-TNF liečbu je zvýšená expresia onkostatínu M.

IL17 je ďalší významný prozápalový cytokín, ktorý sa podieľa na rozvoji zápalových procesov; syntetizujú ho Th17-lymfocyty. Liečba pacientov s CD monoklonovými protilátkami proti tomuto cytokínu, resp. jeho receptoru (sekukinumab, brodalumab) sa však neosvedčila a navyše viedla k vzniku závažných komplikácií – pacienti vyvinuli najmä časté fungálne infekcie, čo poukazuje na nezastupiteľnú úlohu tohto cytokínu v antifungálnej obranyschopnosti. Významnou populáciou buniek, ktoré sa podieľajú na imunopatologických procesoch pri CD, sú Th17-lymfocyty. IL23 je kľúčovým cytokínom ich polarizácie na bunky podporujúce svojou syntézou IL17 zápalový proces. Neutralizácia IL23 by takto mohla mať terapeutický účinok. Vyvinuli sa preto mAb proti jeho p40-reťazcu, ktoré sú pozoruhodné aj tým, že súčasne blokujú aj IL12, ktorý treba na diferenciáciu Th1-lymfocytov a to z dôvodu, že IL12 a IL23 majú rovnaký p40-reťazec. Ide o ustekinumab, čo je plne humánna mAb. V klinických skúškach uspel. Intravenózne podávanie indukovalo klinickú odpoveď a remisiu u pacientov s miernou až ťažkou aktívnou CD, ktorí boli refraktérni či už na anti-TNF liečbu alebo konvenčnú liečbu. Ak sa týmto pacientom následne ustekinumab podával subkutánne, udržanie remisie pretrvávalo. Výsledky štúdie súčasne ukázali, že súčasne s pozitívnou odpoveďou, a to už na 3. týždeň, dochádza aj k poklesu hladín CRP a kalprotektínu, čo objektívne odráža redukciu zápalového procesu. Táto a jej podobné štúdie umožnili, aby ho aj EMA aj FDA roku 2016 povolila na liečbu CD u tých pacientov, ktorí neodpovedajú na anti-TNF terapiu. Liečba ustekinumabom sa obzvlášť hodí pre tých CD pacientov, ktorí súčasne trpia aj na psoriasis vulgaris (v jej liečbe sa už používa dlhšie), resp. ju vyvinuli ako nepriaznivý účinok anti-TNF liečby.

Podobný účinok ako ustekinumab, ak nie lepší, môžu mať v liečbe CD mAb proti p19-reťazcu IL23 – risankizumab. Táto humanizovaná mAb neovplyvňuje IL12, ktorý treba pre vznik Th1-lymfocytov, čo umožní pacientom liečených risankinzumabom zachovať si obranyschopnosť proti intracelulárne parazitujúcim baktériám. Navyše nepotláča úplne syntézu IL17, ktorého bazálna hladina je potrebná pre udržanie slizničnej bariéry. Pre značné potlačenie hladín IL17 pravdepodobne zlyhala liečba sekukinumabom a brodalumabom.

Prozápalové cytokíny, najmä TNF, zvyšujú expresiu adhezívnych molekúl aj v membránach lymfocytov [integríny α4β1 (VLA4) a α4/β7] aj endotelových buniek [ICAM-1 (intercellular adhesion molecule 1), MAdCAM-1 (mucosal vascular addressin cell adhesion molecule 1, E-selektíny], uľahčujúc tak migráciu lymfocytov do zápalového ložiska. Monoklonové protilátky, ktoré blokujú možnosť vzájomného priľnutia oboch typov buniek, môžu takto prerušiť, alebo aspoň utlmiť, zápalový proces. V súčasnosti sú k dispozícii mAb proti integrínom α4β1 a α4β7, ktoré majú rovnaký α4-reťazec (natalizumab, vedolizumab) a integrínom α4β7 a αEβ7, ktorý majú tiež rovnaký reťazec, v tomto prípade β7 – etrolizumab. Natalizumab pre možnosť indukcie progresívnej multifokálnej leukoencefalopatie (PML – progressive multifocal leukoencephalopathy), nedostal od EMA oprávnenie na používanie v klinickej praxi, hoci v USA FDA jeho používanie povolila, ale aj tu sa indikuje zriedkavejšie a zrejme ho postupne nahradí vedolizumab, ktorý má povolenie aj od EMA.

Vedolizumab je mAb, ktorá sa viaže na konformačný epitop, ktorý vzniká pri heterodimerizácii α4-reťazca s β7-reťazcom, a tak je špecifická iba pre tento integrín. Takto dokáže blokovať interakciu α4β7 molekúl v membránach T-lymfocytov s adhezívnymi molekulami MAdCAM-1 na povrchu epitelových buniek čreva. Vedolizumab je indikovaný nielen v liečbe CD, ale aj a najmä pre liečbu UC, najčastejšie v prípadoch kedy pacienta nemožno liečiť anti-TNF preparátmi, resp. na ne neodpovedá. Etrolizumab je najnovšia anti-adhezívna mAb. Blokuje interakciu integrínov α4β7 s MAdCAM-1 v membránach endotelových buniek, čím blokuje migráciu lymfocytov, resp. blokádou interakcie s αEβ7 s E-kadherínmi zabraňuje retencii lymfocytov v čreve. Etrolizumab v klinických skúškach účinkoval lepšie u pacientov, ktorých ešte neliečili anti-TNF preparátmi. Etrolizumab je určený predovšetkým pre liečbu UC.

Za fyziologických okolností zápalové a imunitné procesy v čreve udržuje pod kontrolou imunosupresívny cytokín TGFβ. Zistilo sa, že pri CD je aktivita tohto cytokínu znížená v dôsledku zvýšenej tvorby SMAD7, čo je regulátor signalizačných procesov indukovaných TGFβ. Receptor pre TGFβ sa skladá z dvoch reťazcov, I a II. TGFβ sa viaže na receptor II, ktorý sa autofosforyluje a následne fosforyluje receptor I. Aktivovaný TGF-βRI v ďalšom kroku fosforyluje, a tým aj aktivuje transkripčné faktory SMAD2 a SMAD3. Oba sa potom spájajú a vytvárajú heterodimér, ktorý viaže SMAD4. Takto vytvorený oligomér sa napokon presúva do jadra bunky na promótorovú oblasť pre inhibítor transkripčného faktora NFκB (IκB) a indukuje jeho transkripciu. IκB sa v cytoplazme viaže na transkripčný faktor NFκB a blokuje jeho aktivitu. Aktiváciu SMAD2 a SMAD3 kontroluje SMAD7, ktorý sa viaže na TGFβRI a zabraňuje fosforylácii SMAD2 či SMAD3. Takto sa zabráni vytvoreniu heterotriméru SMAD2, SMAD3, SMAD4 a následne transkripcii génu pre IκB, výsledkom čoho je nekontrolovaný zápalový proces. Vychádzajúc z uvedených poznatkov vyvinuli sa spôsoby ako tlmiť tvorbu SMAD7. Ide o „antisense“ oligodeoxynukleotidy (21-mer) s komplementárnou sekvenciou k mRNA („sense“) pre SMAD7 (mongersen); po ich väzbe na mRNA sa tento nefunkčný komplex rozkladá RNA-ázou H a syntéza SMAD7 sa zastaví či utlmí, čím TGFβ môže nerušene uplatniť svoju imunosupresívnu aktivitu. Navyše mongersen znižuje aj hladiny chemokínu CCL10. Tento cytokín je značne zvýšený v stene čreva a v plazme pacientov s CD, lebo jeho produkciu epitelovými bunkami značne podporuje TNF. CCL10 zodpovedá za pritiahnutie lymfocytov do zápalového ložiska, čím podporuje autoimunitné procesy. Aplikáciou mongersenu sa tento proces spomaľuje a dochádza pritom aj k zníženiu CCL10 v plazme pacientov, čím sa tento chemokín stáva aj biomarkerom úspešnej liečby. Mongersen vedie k remisii, dokázateľnej aj endoskopicky a zlepšeniu klinických príznakov. Pôsobil účinnejšie u pacientov bez predchádzajúcej anti-TNF liečby a u tých s menej závažnými klinickými prejavmi.

Tofacitinib, ktorý blokuje aktivitu Janusových kináz (JAK) sa úspešne používa v liečbe reumatoidnej artritídy. Interpolovaním pozitívnych výsledkov pri tejto chorobe podnietilo, aby sa odskúšalo jeho pôsobenie aj pri liečbe CD a UC. Pri CD výsledky však neboli lepšie v porovnaní s placebom, takže tento pan-JAK inhibítor sa na liečbu tejto choroby nehodí, kým pri liečbe UC áno. Okrem tofacitinibu existujú aj ďalšie malé molekuly. Jednou z nich je aj filgotinib. Tento špecificky inhibuje pôsobenie JAK1-kinázy, ktorá je potrebná na fosforyláciu, a tým aktiváciu STAT (Signal Transducer and Activator of Transcription) transkripčných faktorov. Jeho možné pozitívne terapeutické pôsobenie sa odskúšalo v klinických skúškach fázy 2. Ukázalo sa, že dávky 200 mg per os denne dosiahli klinickú remisiu za 10 týždňov u 47 % pacientov v porovnaní s 23 % u tých, ktorí užívali placebo. Tieto pozitívne výsledky naznačujú, že filgotinib by mohol doplniť súčasné preparáty používané na liečbu CD, o čom definitívne rozhodnú výsledky klinických skúšok fázy 3.

V experimentálnom štádiu sú terapeutické postupy využívajúce transplantácie autológnych hematopoetických buniek pre pacientov, ktorí sú už refraktérni na predchádzajúcu liečbu chemoterapeutikami či biologikami, a transplantácie mezenchýmových kmeňových buniek, pre liečbu análnych fistúl. V neposlednom rade sa treba ešte zmieniť o fekálnej mikrobiálnej terapii (fecal microbiota transplant), pri ktorej ide o prenos mikroorganizmov čreva od zdravých dobrovoľníkov chorému. Táto sa úspešne ujala pri liečbe kolitídy spôsobovanej Clostridium difficile, avšak pri zvládaní CD neuspela, podobne ako probiotiká či prebiotiká.

Biologická liečba ulceróznej kolitídy (UC) má už v súčasnosti k dispozícii tiež viaceré liečivá. Okrem tých, ktoré sa používajú v liečbe CD, t. j. anti-TNF a anti adhezívne mAb, vyvinuli sa aj biofarmaká, ktoré sú pre liečbu UC špecifickejšie. Ako sa uvádza vyššie, mAb proti TNF v klinickej praxi zastupuje najmä infliximab a adalimumab či golimumab.

Infliximab (IFX) je účinný aj pri zvládaní fulminantnej formy UC, aj pri udržaní klinickej remisie. Podávanie infliximabu spolu s azatioprinom má, podobne ako pri CD, lepšie účinky ako liečba iba samotnými mAb. Z priaznivých prognostických faktorov liečby sa uvádzajú vyššie koncentrácie albumínu, pretože tento udržuje zvýšené hladiny IFX, predlžuje jeho biologický polčas a znižuje klírens. Naproti tomu horšiu prognózu majú pacienti so zníženými hladinami hemoglobínu a s anti ANCA autoprotilátkami. Podobné pozitívne účinky má aj adalimumab, avšak ukazuje sa, že IFX má skorší začiatok pôsobenia, hoci konečný efekt je viac či menej rovnaký. Pri rozhodovaní sa určite zohráva úlohu aj cena, liečba IFX vychádza vo všeobecnosti lacnejšie, a to ešte neberúc do úvahy im podobné preparáty (biosimilars). Označenie biosimilar znamená, že biologický produkt je schválený na liečbu na základe údajov, že sa veľmi podobá produktu, ktorý schválila FDA, resp. EMA a ktorý slúži ako referenčný a že nie sú medzi nimi významné farmakokinetické a farmakodynamické rozdiely v účinnosti. Za účelom priznania niektorému biologiku, že patrí medzi „biosimilars“ FDA vydáva pokyny, pod názvom „Clinical Pharmacology Data to Support a Demonstration of Biosimilarity to a Reference Product“.

Na liečbu anti-TNF preparátmi odpovedá asi 30 – 50 % pacientov. U nonrespondérov možno siahnuť po vedolizumabe. Klinické skúšky potvrdili jeho účinnosť v porovnaní s placebom, aj keď pozitívne účinky liečby sa prejavia neskôr ako pri anti-TNF terapii. Predchádzajúca anti-TNF liečba neovplyvňuje jeho pôsobenie. Výsledky z reálnej klinickej praxe ukázali aj jeho priaznivý bezpečnostný profil. Liečba vedolizumabom sa nespájala so zvýšeným rizikom vážnych alebo oportunistických infekcií či výskytom malignít a nevyskytol sa ani jeden prípad PML. Priaznivý bezpečnostný profil vedolizumabu poukazuje na jeho selektívne ovplyvňovanie imunopatologických procesov v čreve. Pri porovnávaní efektívnosti anti-TNF liečby a liečby vedolizumabom tak výsledky ukazujú, že vedolizumab pôsobí u pacientov s UC účinnejšie ako u pacientov s CD. Príčinou môže byť skutočnosť, že Th2-lymfocyty, ktoré sa podieľajú na imunopatogenéze UC exprimujú viac α4β7-molekúl ako Th1-lymfocyty, ktoré sú zase hlavnými protagonistami rozvoja CD. V liečbe UC úspešne prebehla aj 2. fáza klinických skúšok s etrolizumabom.

Sľubným liekom v liečbe UC sa ukazuje byť aj tofacitinib. Ide o malú molekulu, ktorá selektívne inhibuje JAK‑tyrozínkinázy (JAK1 a JAK3, menej JAK2). Sprostredkúvajú prenos signálu z receptorov pre tie cytokíny, ktoré využívajú spoločný γ reťazec; ide o IL2, IL4, IL7, IL9, IL15, IL21 a IFNγ. Sú to cytokíny, ktoré zabezpečujú aktiváciu lymfocytov, ich proliferáciu a funkciu. Navyše inhibícia JAK1-kinázy oslabuje signalizáciu prozápalových cytokínov IL6 a IFNγ. Vo veľkých klinických skúškach fázy 3 účinok tofacitinibu sa sledoval v skupinách 598, resp. 541 pacientov so strednou a ťažkou formou UC, ktorí boli predtým liečení klasickou alebo anti-TNF-terapiu na iniciálnu schopnosť navodenia remisie v porovnaní s placebom. Výsledky ukázali, že v prvej skupine k remisii do 8 týždňov došlo u 18,5 % pacientom oproti 8,2 % v placebovej skupine. V druhej iniciálnej skupine boli výsledky 16,6 % oproti 3,6 %. Výsledky sledovania udržania remisie, ktorej sa podrobilo 593 pacientov, ktorých vybrali z predchádzajúcich skúšok, v ktorých dosiahli remisiu, sa táto udržala počas 52 týždňov u 34,5 % pacientov liečených dávkou 5 mg 2-krát denne, resp. 40,6 % u tých, ktorým podávali dávky 2-krát 10 mg denne. Výsledky jednoznačne poukazujú na účinnosť tofacitinibu v porovnaní s placebom. Z nežiaduch účinkov vystúpili do popredia najmä zvýšená náchylnosť na infekcie, najmä herpes zoster.

Ďalším sľubným liekom v liečbe UC je ozanimod, čo je malá, perorálne podávaná molekula, ktorá pôsobí ako antagonista pre receptory 1 a 5 pre sfingozín 1‑fosfát (S1P). Je to sfingolipid, ktorého fyziologická úloha sa zakladá na kontrole migrácie lymfocytov, srdcového rytmu a udržiavania tonusu ciev. S1P svoje aktivity zabezpečuje prostredníctvom väzby na receptory 1–5 [S1PR1–S1PR5], ktoré sa exprimujú na rôznych bunkách, vrátane lymfocytov, átriových myocytov, endotelových buniek a všetkých buniek CNS. S1P je veľmi dôležitý pre cirkuláciu lymfocytov. Jeho koncentrácia v krvi a v sínusoch lymfatických uzlín je pomerne vysoká, takže naivné T-lymfocyty, ktoré exprimujú S1PR1 opúšťajú týmus v smere chemického gradientu. Po migrácii do lymfatických uzlín tento receptor strácajú, takže sú tu usadené až do doby, kým ich neaktivuje antigén. V tomto prípade začnú do svojej membrány S1PR1 zabudovávať znovu, čo spôsobí, že uzlinu opúšťajú a krvou sa dostávajú do zápalového ložiska, kde sa S1P nachádza tiež v značnej koncentrácii. Podobné platí aj pre centrálne, ale nie pre efektorové pamäťové T-lymfocyty, pretože tieto nerecirkulujú. Antagonisti S1PR, ako napr. fingolimod, ktorý sa používa v liečbe sclerosis multiplex (SM), spôsobujú, že autoreaktívne lymfocyty strácajú svoj receptor a zostávajú v lymfatických uzlinách sekvestrované. Na tomto princípe sa zakladá pôsobenie aj fingolimodu aj ozanimodu, s tým rozdielom, že fingolimod sa viaže na 4 z 5 receptorov (okrem S1PR2) a tým má aj viac nežiaducich účinkov, kým ozanimod sa viaže len na dva (S1PR1 a S1PR5), pôsobí teda selektívnejšie a s menšou pravdepodobnosťou navodenia nepriaznivých účinkov. Podobný účinok má aj estramisod, ktorý blokuje SIPR1, SIPR4 a SIPR5. Ak sa ich účinnosť potvrdí, tieto malé molekuly urobia podobnú revolúciu v liečbe IBD a aj iných autoimunitných chorôb ako monoklonové protilátky, lebo sa podávajú perorálne, nie sú imunogénne, a teda neindukujú tvorbu neutralizačných protilátok, majú malú farmakokinetickú variabilitu medzi jednotlivými pacientmi a navyše ich aplikácia je neporovnateľne lacnejšia.

3. Nežiaduce účinky

Aminosalicyláty majú priaznivý bezpečnostný profil a sú i pri perorálnej liečbe pacientami veľmi dobre tolerované. Najzávažnejším nežiaducim účinkom liečby 5-ASA je nefrotoxicita s možným rozvojom intersticiálnej nefritídy, preto je vhodné sledovať renálne parametre v intervale šiestich mesiacov.

Nežiaduce účinky sa vyskytujú u 10 – 45 % pacientov užívajúcich sulfasalazín v závislosti od dávky, avšak môžu sa vyskytnúť aj závažné idiosynkratické reakcie. Najčastejšie ide o gastrointestinálne prejavy ako nauzea, zvracanie, bolesti brucha, hnačka. Ďalšie nežiaduce účinky, ktoré sa môžu prejaviť sú bolesti hlavy a alergická vyrážka. Alergická kožná reakcia je spravidla na podklade sulfapyridínovej zložky sulfasalazínu. Okrem toho sulfátová časť liečiva interferuje s absorpciou kyseliny listovej, takže tento vitamín by sa mal dopĺňať u pacientov užívajúcich sulfasalazín. Neznášanlivosť mesalazínu je menej častá a závažné nežiaduce účinky sú veľmi zriedkavé, pričom nefrotoxicita je najzávažnejšia.

Včasné nežiaduce účinky kortikosteroidov v dôsledku suprafyziologických dávok použitých na vyvolanie remisie pri aktívnej CD zahŕňajú dermatologické účinky (akné, edém, kožné strie), poruchy spánku a nálady, dyspepsia alebo glukózová intolerancia. Medzi účinky spojené s dlhodobým používaním (zvyčajne viac ako 12 týždňov, ale niekedy aj menej) patrí osteoporóza, myopatia a náchylnosť k infekcii. Budezonid má menej závažné účinky ako prednizolón, taktiež spôsobuje menšie zníženie kostnej denzity. Viaceré skupiny pacientov okrem toho naznačujú, že steroidy v kombinácii s inými imunosupresívami zvyšujú riziko závažných infekcií. Medzi účinky pri vysadení lieku patrí akútna adrenálna insuficiencia (od náhlej zástavy), syndróm pseudoreumatizmu (s myalgiou a nevoľnosťou) alebo zvýšený intrakraniálny tlak. Odporúča sa osteoprotektívna terapia (vápnik, vitamín D) ak je pravdepodobné, že trvanie liečby bude viac ako 6 týždňov. Odporúča sa aj monitorovanie hladiny glukózy a arteriálneho tlaku.

Nevýhodou tiopurínov sú relatívne časté nežiaduce účinky vyskytujúce sa v závislosti na dávke až u tretiny pacientov. Patrí tu myelosupresia, ktorá pôsobí hlavne na leukocyty a trombocyty, ďalej hepatotoxicita, mutagenita, kancerogenita a zvýšenie rizika vzniku alebo reaktivácie infekcie. Menej časté prejavy sú alergie alebo idiosynkrázia (nauzea, zvracanie, pankreatitída).

Nežiaduce účinky azatioprinu registrujeme u cca 20 % chorých, najčastejšie sa jedná o gastrointestinálne intolerancie, rozvoj akútnej pankreatitídy, zmeny v krvnom obraze v zmysle leukopénie a infekčné (vírusové) superinfekcie. Vzácnejšie sa vyskytuje aplázia kostnej drene dominantne u pacientov so zníženou metabolickou aktivitou TPMT a lymfoproliferatívne ochorenia (raritný hepatosplenický T-bunkový lymfóm mladých mužov, lymfoproliferácia asociovaná s EBV infekciou).

Bezpečnostný profil metotrexátu (MTX) je lepší než azatioprinu, avšak aj tak je spojený s viacerými nežiaducimi účinkami, nejčastejšími sú nauzea, zvracanie alebo rozvoj mukozitídy. Vzácnejšie sa vyskytuje intersticiálna pneumónia (pneumonitída), hepatotoxicita s možným rozvojom fibrózy pečene a megaloblastická anémia. K minimalizácii nežiaducich účinkov pri terapii MTX sa odporúča súčasné podávanie kyseliny listovej a absolútny zákaz konzumácie alkoholu. Kvôli teratogenite by sa nemal MTX užívať počas tehotenstva a mal by sa vysadiť 3 mesiace pred počatím u oboch pohlaví.

Cyklosporín A (CSA) môže vyvolať viaceré nežiaduce účinky, ktoré často vedú k prerušeniu liečby a sú dôležitou limitáciou širšieho používania cyklosporínu u autoimunitných ochorení. Najzávažnejším nežiaducim účinkom je nefrotoxicita, ktorá vzniká na podklade vazokonstrikcie ciev s následnou redukciou krvného prietoku a arteriálnou hypertenziou. K ďalším nežiaducim účinkom patrí hyperplázia ďasien, gastrointestinálne nežiaduce účinky (nauzea, zvracanie, nechutenstvo), bolesť hlavy, záchvaty a pneumónia spôsobená pneumocystami. Kvôli nežiaducim účinkom je nutné monitorovanie hladín liečiva a kontrola tlaku v dôsledku úzkeho terapeutického rozmedzia medzi terapeutickým a toxickým účinkom. Takrolimus má podobné vedľajšie účinky, navyše aj hyperkalémiu.

S rozvojom biologickej liečby sa musí taktiež počítať s rizikom nežiaducich účinkov, s ktorými sa pri konvenčnej liečbe štandardne nestretávame. Medzi najčastejšie zaraďujeme intrainfúzne reakcie a alergické reakcie oneskoreného typu (teploty, vyrážka, bolesti kĺbov), výskyt paradoxných autoimunitných reakcií indukovaných biologickou liečbou typu psoriázy, palmoplantárnej pustulózy alebo lupus-like syndrómu. Pacienti liečení anti-TNF liečivami sú taktiež vo zvýšenom riziku rozvoja lymfoproliferatívnych ochorení a malígneho melanómu.

Liečba anti‑TNF je relatívne dobre tolerovaná. Najvýznamnejšie nežiaduce účinky sú dané infekčnými komplikáciami či reaktiváciou infekcií latentných (riziko reaktivácie hepatitídy typu B či TBC). Postihnutá býva hlavne koža, respiračné ústrojenstvo a močové cesty. Vzácnejšie sú indukované imunopatologické reakcie (alergická reakcia, anafylaktická reakcia a autoimunitné choroby). Podozrenie je aj na zníženie obranyschopnosti proti malígnemu bujneniu.

Liečba ustekinumabom sa podľa súčasných poznatkov javí ako bezpečná, avšak môžu sa vyskytnúť aj nežiaduce účinky liečby. Ustekinumab zvyšuje riziko infekcií a možnosť reaktivácie latentných infekcií a pred zahájením liečby je odporúčané vyšetrenie pacientov na latentnú tuberkulózu. Ďalej sú popisované bolesti hlavy, závraty, bolesti chrbta, únava, depresia, nauzea, zvracanie a hnačka, svrbenie, bolestivosť a erytém v mieste aplikácie. Môže dôjsť aj k alergickej reakcii a zvýšené je aj riziko malignít.

Čo sa týka nežiaducich účinkov a bezpečnosti liečby vedolizumabom, tak ako u iných intravenózne aplikovaných monoklonálnych protilátok sa môže vyskytnúť infúzna reakcia. Ďalším nežiaducim účinkom sú infekčné komplikácie vrátane tuberkulózy, a preto je aj pred liečbou vedolizumabom odporúčaný skríning na tuberkulózu. Možný je aj vznik progresívnej multifokálnej leukoencefalopatie. Z ďalších nežiaducich účinkov je potrebné spomenúť zvýšené riziko malignít.

4. Interakcie

4.1 Farmakokinetické interakcie

Pri súbežnom užívaní perorálneho sulfasalazínu s digoxínom bolo pozorované znížené vstrebávanie digoxínu.

Alopurinol, oxipurinol a tiopurinol majú inhibičný účinok na metabolizmus azatioprínu tým, že blokujú enzým xantínoxidázu. Ak sa alopurinol, oxipurinol alebo tiopurinol podávajú súbežne s azatioprínom, dávka azatioprínu sa musí znížiť na štvrtinu pôvodnej dávky.

Ak sa azatioprín podáva súbežne s aminosalicylátovými derivátmi, ako je olsalazín, mesalazín a sulfasalazín, existuje riziko zvýšeného myelosupresívneho účinku azatioprínu v dôsledku inhibície jeho metabolizmu v pečeni.

Zaznamenala sa inhibícia antikoagulačného účinku warfarínu a fenprokumónu, keď sa podávali súbežne s azatioprínom. Preto sa má zrážanlivosť krvi starostlivo sledovať.

Súbežné podávanie inhibítorov protónovej pumpy (omeprazol, pantoprazol, lanzoprazol) môže viesť ku spomaleniu alebo inhibícii renálnej eliminácie metotrexátu a môže mať za následok zvýšené plazmatické hladiny metotrexátu s klinickými prejavmi a príznakmi toxicity metotrexátu. U pacientov s poruchou funkcie obličiek je potrebná opatrnosť.

Salicyláty, fenytoín, barbituráty, perorálne kontraceptíva, tetracyklíny a sulfónamidy vytesňujú metotrexát z väzby na sérový albumín, a preto zvyšujú biologickú dostupnosť (nepriame zvýšenie dávky).

Probenecid a slabé organické kyseliny môžu tiež znižovať tubulárnu sekréciu metotrexátu, a preto tiež spôsobujú nepriame zvýšenie dávky.

Antibiotiká, ako sú penicilíny, glykopeptidy, sulfónamidy a cefalotín, môžu v jednotlivých prípadoch znižovať renálny klírens metotrexátu, takže sa môžu prejaviť zvýšené sérové koncentrácie metotrexátu so súbežnou hematologickou a gastrointestinálnou toxicitou. Tubulárna renálna sekrécia je znížená ciprofloxacínom. Podávanie metotrexátu s týmto liečivom sa musí starostlivo sledovať.

Perorálne antibiotiká, ako sú tetracyklíny, chloramfenikol a neresorbovateľné širokospektrálne antibiotiká, môžu znižovať absorpciu metotrexátu alebo interferovať s enterohepatálnou cirkuláciou metotrexátu v dôsledku inhibície intestinálnej flóry alebo supresie bakteriálneho metabolizmu.

Laktulóza alebo podobné prípravky, ktoré znižujú pH stolice, môžu znižovať uvoľňovanie mesalazínu z granulátu v závislosti od zníženého pH, ktoré môže byť znížené v dôsledku mikrobiálneho metabolizmu laktulózy.

Pri súbežnom podávaní budezonidu (3 mg v jednotlivej p.o. dávke) s ketokonazolom v dávke 100 mg 2-krát denne sa zvýšila plazmatická koncentrácia budezonidu v priemere 6-násobne. Pri podaní ketokonazolu 12 hodín po budezonide sa koncentrácie budezonidu zvýšili v priemere 3-násobne. Nakoľko nie sú dostupné údaje o odporúčanom dávkovaní, je lepšie vyhnúť sa tejto kombinácii liekov. Ak to nie je možné, časový interval medzi podaním ketokonazolu a budezonidu má byť čo najdlhší. Je potrebné zvážiť zníženie dávky budezonidu. Je pravdepodobné, že aj ďalšie silné inhibítory CYP3A4 výrazne zvyšujú plazmatické hladiny budezonidu. Okrem toho je potrebné vyhnúť sa súbežnému požívaniu grapefruitového džúsu.

Súbežná liečba liečivami indukujúcimi CYP3A4, ako je karbamazepín, pravdepodobne spôsobuje zníženú expozíciu pre budezonid. Môže byť potrebné upraviť dávku liečiva.

U žien, ktoré súbežne užívali estrogény alebo perorálne kontraceptíva, sa pozorovali zvýšené plazmatické hladiny a zvýšený účinok kortikosteroidov. Súbežné užívanie nízkych dávok kombinovaných perorálnych kontraceptív nemalo vplyv na plazmatické koncentrácie budezonidu.

Ukazuje sa, že u pacientov s reumatoidnou artritídou, psoriatickou artritídou a Crohnovou chorobou súčasné užívanie metotrexátu a iných imunomodulátorov redukuje tvorbu protilátok proti infliximabu a zvyšuje jeho plazmatické koncentrácie. Výsledky sú však neisté z dôvodu obmedzení metód používaných na analýzu infliximabu a protilátok proti nemu v sére. Nezdá sa, že by kortikosteroidy ovplyvňovali farmakokinetiku infliximabu v klinicky významnej miere.

Keďže sa tofacitinib metabolizuje cez CYP3A4, interakcia s liečivami, ktoré inhibujú alebo indukujú CYP3A4, je pravdepodobná. Expozícia tofacitinibu je zvýšená, keď sa podáva súbežne so silnými inhibítormi CYP3A4 (ketokonazol) alebo pri súbežnom podávaní jedného alebo viacerých liečiv, čo vedie k strednej inhibícii CYP3A4 a silnej inhibícii CYP2C19 (flukonazol).

Expozícia tofacitinibu sa pri súbežnom podávaní so silnými induktormi CYP (rifampicín) znižuje. Pri samotných inhibítoroch CYP2C19 alebo P-glykoproteíne nie je pravdepodobné, že by významne menili PK tofacitinibu.

Súbežné podávanie s ketokonazolom (silný inhibítor CYP3A4), flukonazolom (stredný inhibítor CYP3A4 a silný inhibítor CYP2C19), takrolimom (mierny inhibítor CYP3A4) a cyklosporínom (stredný inhibítor CYP3A4) zvyšuje plochu pod krivkou (AUC) tofacitinibu, zatiaľ čo rifampicín (silný induktor CYP) znižuje AUC tofacitinibu. Súbežné podávanie tofacitinibu so silnými induktormi CYP (rifampicín) môže viesť k zníženiu klinickej odpovede alebo k jej strate.

Súbežné podávanie silných induktorov CYP3A4 s tofacitinibom sa neodporúča. Súbežné podávanie s ketokonazolom a flukonazolom zvýšilo Cmax tofacitinibu, zatiaľ čo takrolimus, cyklosporín a rifampicín znížili Cmax tofacitinibu. Súbežné podávanie s metotrexátom 15 – 25 mg jedenkrát týždenne nemalo žiadny účinok na plazmatickú koncentráciu tofacitinibu.

4.2 Farmakodynamické interakcie

Azatioprín antagonizuje účinok nedepolarizujúcich svalových relaxancií, ako je kurare, d-tubokurarín a pankurónium. Experimentálne údaje potvrdzujú, že azatioprín ruší neuromuskulárnu blokádu, ktorá je spôsobená d-tubokurarínom a preukazujú, že azatioprín zosilňuje neuromuskulárnu blokádu spôsobenú sukcinylcholínom. Pacientov je potrebné upozorniť, aby pred tým, ako podstúpia chirurgický zákrok, informovali anesteziológa o svojej liečbe azatioprínom.

Ak sa azatioprín kombinuje s inými imunosupresívami, ako je cyklosporín alebo takrolimus, musí sa vziať do úvahy väčšie riziko nadmernej imunosupresívnej reakcie.

Pri liečbe Crohnovej choroby sa pozorovali interakcie medzi azatioprínom a infliximabom. U pacientov užívajúcich kontinuálne dávky azatioprínu sa vyskytlo krátkodobé zvýšenie hladín 6-TGN (6-tioguanínnukleotidu, aktívneho metabolitu azatioprínu) a zníženie priemerného počtu leukocytov v prvých týždňoch po infúzii infliximabu, ktoré sa vrátili na pôvodné hodnoty po 3 mesiacoch.

Súbežná liečba azatioprínom a inhibítormi ACE, trimetoprimom/ sulfametoxazolom, cimetidínom alebo indometacínom zvyšuje riziko myelosupresie.

Súbežná liečba azatioprínom a látkami s myelosupresívnymi/cytotoxickými vlastnosťami môže zvýšiť myelotoxické účinky. To sa týka aj myelosupresívnej liečby, ktorá sa ukončila len krátko pred začiatkom liečby azatioprínom.

Imunosupresívna aktivita azatioprínu môže viesť k atypickej a potenciálne škodlivej odpovedi na živé vakcíny, a preto je podávanie živých vakcín pacientom liečeným azatioprínom kontraindikované. Existuje pravdepodobnosť zníženej terapeutickej odpovede na inaktivované vakcíny. Takáto odpoveď na vakcínu proti hepatitíde typu B sa pozorovala u pacientov, ktorí sa liečili kombináciou azatioprínu s kortikosteroidmi.

Súbežné podávanie liečiv, ktoré spôsobujú deficit folátov (sulfónamidy, trimetoprim/sulfametoxazol), môže viesť k zvýšenej toxicite metotrexátu. Osobitná pozornosť je preto nutná u pacientov s existujúcim deficitom kyseliny listovej.

Na druhej strane, súbežné podávanie liekov obsahujúcich kyselinu folínovú alebo vitamínov, ktoré obsahujú kyselinu listovú alebo jej deriváty, môže znižovať účinnosť metotrexátu.

Počas liečby metotrexátom sa treba vyhnúť nadmernému požívaniu nápojov obsahujúcich kofeín alebo teofylín (káva, nápoje s obsahom kofeínu, čierny čaj), pretože sa môže znížiť účinnosť metotrexátu v dôsledku možných interakcií medzi metotrexátom a metylxantínmi na adenozínových receptoroch.

Pri súbežnom užívaní tiopurín-6-merkaptopurínu alebo jeho prekurzora azatioprínu s perorálnym sulfasalazínom boli z dôvodu inhibície enzýmu tiopurín metyltransferázy (TPMT) sulfasalazínom hlásené útlm kostnej drene a leukopénia.

Súbežné podávanie perorálneho sulfasalazínu a metotrexátu pacientom s reumatoidnou artritídou nemalo vplyv na farmakokinetické vlastnosti liekov. Bol však hlásený zvýšený výskyt gastrointestinálnych nežiaducich účinkov, najmä nevoľnosť.

Zaznamenalo sa niekoľko hlásení o možnom vplyve na merania normetanefrínu v moči pomocou kvapalinovej chromatografie spôsobujúce falošne pozitívny výsledok testu u pacientov užívajúcich sulfasalazín alebo jeho metabolit, mesalamín/mesalazín.

Niekoľko štúdií preukázalo zvýšený výskyt myelosupresívnych účinkov pri použití kombinovanej liečby mesalazínu s azatioprínom, 6-merkaptopurínom alebo tioguanínom; aj keď sa zistilo, že k interakciám dochádza, ich mechanizmus nie je dosiaľ úplne objasnený. Preto sa odporúča pravidelné sledovanie bielych krviniek a následná úprava dávkovacieho režimu tiopurínov.

Mesalazín môže znížiť antikoagulačný účinok warfarínu, ale dôkaz o tejto interakcii nie je dostatočný.

Pravdepodobnosť prejavov hepatotoxických účinkov metotrexátu zvyšuje pravidelné požívanie alkoholu a podávanie ďalších hepatotoxických liečiv. Pacienti užívajúci potenciálne hepatotoxické liečivá počas liečby metotrexátom (leflunomid, azatioprín, sulfasalazín, retinoidy) majú byť starostlivo sledovaní z dôvodu možnej zvýšenej hepatotoxicity. Počas liečby metotrexátom je potrebné sa vyhnúť požívaniu alkoholu.

Pri podávaní adalimumabu spolu s metotrexátom bola tvorba protilátok nižšia v porovnaní s monoterapiou. Podávanie adalimumabu bez metotrexátu viedlo k zvýšenej tvorbe protilátok, zvýšenému klírensu a zníženej účinnosti adalimumabu.

V klinických štúdiách sa pri súčasnom použití anakinry a etanerceptu, antagonistu TNF, vyskytli závažné infekcie bez dosiahnutia ďalšieho klinického prínosu v porovnaní so samotným etanerceptom. Vzhľadom na povahu nežiaducich účinkov pozorovaných pri kombinovanej terapii etanerceptom a anakinrou sa podobná toxicita môže vyskytnúť aj pri kombinácii anakinry a iného antagonistu TNF. Preto sa neodporúča kombinácia adalimumabu a anakinry.

Súbežné podávanie adalimumabu a iných biologických DMARDs (anakinra a abatacept) alebo iných antagonistov TNF sa neodporúča na základe možného zvýšeného rizika infekcií, vrátane vážnych infekcií a iných potenciálnych farmakologických interakcií.

5. Poznámky pre klinickú prax

Cieľom liečby UC je dosiahnutie stabilnej a hlbokej remisie, eliminácia rizika vzniku črevnej neoplázie a ochrana pacienta pred nutnosťou kolektómie. Podobne ako pri CD, i u chorých s UC je na dosiahnutie uvedených cieľov nutné meniť celkový prístup a stratégiu liečby. Tá spočíva v prvom rade v hľadaní prognostických faktorov umožňujúcich identifikovať potenciálne rizikových pacientov a zahajovať u nich razantnú a dostatočne efektívnu liečbu skôr, než sa prejavia ireverzibilné zmeny v čreve alebo ochorenie dosiahne štádium nezvratne smerujúce ku kolektómii. U chorých s UC sa však spoľahlivé prediktory nachádzajú ťažko. Niektoré práce ukazujú na to, že by k nim mohol patriť nízky vek v dobe diagnózy UC (pod 20 rokov), výskyt mimočrevných prejavov a refraktérnosť na konvenčnú terapiu, teda nedosiahnutie remisie pri využití konvenčných liekov.

Prvým krokom k zachovaniu funkčného tračníka a rekta je včasné zahájenie biologickej terapie v indikovaných prípadoch. Nález štrukturálnych, nezvratných zmien je síce typický predovšetkým pre CD, i v prípade UC ale môže chronická zápalová aktivita viesť ku skráteniu dĺžky hrubého čreva alebo vzniku mnohopočetných zápalových alebo pozápalových polypov. Okrem zvýšeného rizika neoplázie sú tieto zmeny príčinou narušenia funkcie tračníka s prejavmi syndrómu dráždivého čreva. Závažné je hlavne postihnutie rekta, keď zníženie kapacity a elasticity rektálnej ampuly indukuje frekventné tenezmy pretrvávajúce i po skľudnení zápalovej aktivity na sliznici. U väčšiny chorých s UC liečených infliximabom je používaný podobný režim ako v prípade CD, t.j. dávka 5 mg/kg v týždňoch 0, 2, 6 a v prípade pozitívnej odpovede rovnaká dávka v osemtýždňovom intervale v dlhodobej udržiavacej terapii. V posledných rokoch sa ukazuje nedostatočnosť tohoto režimu u pacientov s vysokou aktivitou a klinicky ťažkým atakom UC, u ktorých je infliximab indikovaný ako záchranná terapia druhej línie (pri neúčinnosti intravenóznych glukokortikoidov). Na rozdiel od CD, kde vysoká zápalová aktivita zvyšuje šance na priaznivý efekt biologickej liečby, u ťažkého ataku UC štandardné dávky infliximabu často zlyhávajú. Za možné príčiny sa považujú straty liečiva zápalom poškodenou sliznicou tračníka do stolice, rozsah zápalom poškodenej plochy, ktorý je mnohonásobný v porovnaní s relatívne ložiskovým zápalom pri CD, poprípade je nedostatočný efekt infliximabu dávaný do súvislosti so zníženou hladinou albumínu, ktorá je nezávislým prediktorom nižších sérových hladín infliximabu. V praxi sa preto v súčasnosti jednoznačne presadzuje intenzifikácia liečby ťažkej ataky UC infliximabom od samého počiatku terapie, pričom existujú rôzne varianty tohoto postupu. K najčastejším patrí podanie dvojnásobnej dávky (10 mg/kg) na začiatku liečby, skrátenie intervalu do druhej infúzie na jeden týždeň, aplikácia prvých troch dávok v intervale dvoch týždňov. Gibson et al. v recentne publikovanej štúdii preukázali signifikantnú redukciu počtu včasných kolektómií pri podaní intenzifikovaného režimu v porovnaní s režimom štandardným.

Jednoznačným trendom súčasnej terapie CD je optimalizácia liečebnej stratégie. Na jej začiatku stojí správna indikácia s využitím prediktorov nepriaznivého priebehu (akcelerovaná step-up liečba). Ďalším krokom je stanovenie vhodných cieľov terapie. Optimálny cieľ – vyliečenie CD – síce zostáva v nedohľadne, dosiahnutie dlhodobej remisie klinickej, biologickej a endoskopickej (tzv. hlboká remisia) je ale preukázateľne spojená s nižšou potrebou kortikoterapie, chirurgickej liečby a celkovo vyššou kvalitou života pacientov. Táto koncepcia sa označuje ako „treat-to-target“; jej najväčšou slabinou je obmedzená schopnosť súčasných terapeutických nástrojov dosiahnuť takého stavu za primeranú cenu. A to nielen v zmysle finančných nákladov, ale predovšetkým bez neúmerného rizika nežiaducich účinkov medikamentóznej terapie.

Súčasťou nových koncepcií biologickej liečby je i priebežné monitorovanie parametrov, ktoré súvisejú s efektom liečby a majú preukázanú prediktívnu hodnotu (plazmatická koncentrácia liečiva, prítomnosť protilátok proti biologiku). Štúdia TAXIT síce ukázala, že úprava dávky infliximabu a dosiahnutie stanovenej optimálnej hladiny lieku je opatrenie krátkodobo efektívne, dlhodobý benefit tohoto postupu v celej skupine liečených ale zostáva nejasný. Vedľajším pozitívom tejto stratégie môže byť taktiež zníženie nákladov v skupine pacientov s primárne vysokou hladinou lieku, u ktorých je možno dávku redukovať.

K strategickým otázkam zaraďujeme i problematiku ukončovania biologickej liečby. V klinickej praxi je síce u väčšiny pacientov liečba ukončovaná nechcene z dôvodu nežiaducich účinkov alebo jej zlyhania, z dôvodov ekonomických i medicínskych (bezpečnosť liečby) je potrebné u chorých, ktorí dosiahli stabilnú, dlhodobú remisiu, možnosť ukončenia terapie aspoň zvážiť. Kľúčové dáta v tomto zmysle priniesla štúdia STORI: riziko relapsu u chorých po ukončení biologickej terapie v štádiu klinickej remisie dosahuje 50 % v nasledujúcich dvoch rokoch, prítomnosť biologickej a endoskopickej remisie toto riziko významne znižuje a liečba relapsu znovupodaním biologika je efektívna a bezpečná. Väčšina ďalších prác na túto tému sa zhoduje predovšetkým v hodnotení rizika relapsu po ukončení liečby, zatiaľ nie je úplná zhoda v hodnotení prediktorov relapsu. Zdá sa však veľmi pravdepodobné, že popri klinickej a endoskopickej remisii je nutné zohľadniť u každého pacienta i fenotyp ochorenia a predchádzajúci priebeh terapie, vrátane potreby jej intenzifikácie. Zvýšené riziko relapsu po ukončení biologickej terapie bolo popísané u chorých s postihnutím ilea a u pacientov, ktorí boli liečení biologikom už v minulosti alebo bola v predchádzajúcom priebehu nutná intenzifikácia biologickej liečby.

V súčasnosti je na liečbu pacientov s UC, ktorí nedostatočne odpovedali, prestali odpovedať alebo netolerovali iniciálny biologický liek, dostupný len veľmi obmedzený počet liekov (biologík), ktoré je možné použiť v nasledujúcich líniách biologickej liečby (2 anti TNF lieky a vedolizumab – pričom je nutné zohľadniť skutočnosť, že jeden z týchto liekov predstavuje iniciálny biologický liečebný režim a teda v prípade zlyhania zvoleného prvolíniového biologika ostávajú pacientom s UC k dispozícii iba dva hradené alternatívne biologické liečebné režimy). Miera pretrvávajúcej remisie je nízka a mnohé terapeutické prístupy sú spojené s výskytom nežiaducich účinkov. Nezanedbateľná časť pacientov navyše nedosiahne liečebnú odpoveď alebo remisiu ani počas indukčnej terapie biologickou liečbou. Časť pacientov na biologickú liečbu neodpovedá (primárni non-respondéri, 10 – 40 % pacientov) a u časti pacientov dôjde k strate odpovede v priebehu času (sekundárni non-respondéri). Ročné riziko sekundárnej straty odpovede u pacientov liečených infliximabom sa odhaduje na 13 % a u pacientov liečených adalimumabom na 24,4 % pacientskych rokov. Publikované sú aj údaje, že až 50 % iniciálnych respondérov na anti-TNFα liečbu môže túto odpoveď nakoniec sekundárne stratiť.

Príčinou straty odpovede na biologickú liečbu môže byť tvorba protilátok neutralizujúcich liečivo, alebo ide o stratu odpovede spôsobenú zvýšeným klírens liečiva (zvýšené fekálne straty a proteolytická degradácia). Prevencia tvorby protilátok alebo snaha o zlepšenie liečebnej odpovede prispievajú ku komplexnosti biologickej terapie. Sekundárna strata odpovede sa často v praxi rieši zvýšením dávky anti-TNFα liekov alebo skrátením intervalu podávania, čo vedie k riziku vyššieho výskytu nežiaducich účinkov aj zvýšeným nákladom na liečbu. Potreba zvýšenia dávky sa vyskytuje v rozmedzí od 18,9 – 40 % pri infliximabe a v 35 – 46 % prípadov pri adalimumabe. Strata odpovede je asociovaná s relapsom ochorenia, zvýšeným počtom hospitalizácií, potrebou chirurgickej intervencie a zníženou kvalitou života.

Biologiká sú podávané vo forme subkutánnych injekcií alebo infúzií, teda cestami podania, ktoré nie sú pacientmi preferované. V prípade porovnateľných profilov účinnosti a bezpečnosti dvoch terapeutických prístupov pacienti vo všeobecnosti preferujú perorálne podávané lieky pred liekmi parenterálnymi. Z vyššie uvedeného vyplýva, že žiaduca je dostupnosť perorálne podávaných liečiv, ktoré majú preukázanú účinnosť a bezpečnosť u pacientov so stredne ťažkou až ťažkou UC, ktorí sa v liečebnom algoritme nachádzajú v štádiu, kedy je potrebné u nich zahájiť biologickú liečbu, resp. zmeniť biologickú liečbu. Tofacitinib predstavuje inovatívnu liečbu stredne ťažkej až ťažkej aktívnej UC s novým mechanizmom účinku, ktorý vedie k rýchlemu zlepšeniu symptómov a k dlhotrvajúcej odpovedi na liečbu. Ide o liek s perorálnou cestou podania, ktorý je účinný u pacientov so stredne ťažkou až ťažkou UC bez ohľadu na predchádzajúcu liečbu anti-TNF liekmi. V prípade tofacitinibu, liečiva s malou chemicky syntetizovanou molekulou sa nepredpokladá produkcia protilátok proti liečivu.

Probiotiká sú špecifické živé mikroorganizmy, ktoré môžu priaznivo ovplyvňovať či zlepšiť zdravotný stav pacienta. Ich význam v liečbe idiopatických črevných zápalov nie je dominantný, avšak majú svoj preukázaný význam v niekoľkých indikáciách. Ich praktické využitie sa riadi nielen výsledkami klinických štúdií, ale i praktickou skúsenosťou konkrétneho lekára. Aby sme presne pochopili princíp a rozsah účinku probiotických kultúr v liečbe IBD, a tým realizovali už diskutované nie úplne naplnené očakávania, bude potrebné ďalšie sledovanie a výskum. V súčasnosti dostupné dáta a výsledky štúdií sa však javia v tejto problematike veľmi nádejne. Probiotiká sa v liečbe idiopatických črevných zápalov uplatňujú prevažne v liečbe ulceróznej kolitídy. U pacientov s ileo-pouchanálnou anastomózou sa uplatňuje zme ôsmich probiotických kmeňov v prevencii akútnej pouchitídy. Monokultúra nepatogénneho probiotického kmeňa Escherichia coli Nissle 1917 sa využíva ako liek druhej voľby v udržiavacej terapii u chorých s UC, ktorí netolerujú perorálne užívanie mesalazínu. U CD jednoznačný prínos zatiaľ nebol preukázaný.

Z dostupných poznatkov vyplýva, že väčšina medikamentóznej terapie, ktorá sa využíva v liečbe IBD pacientov, je bezpečná v období koncepcie, v tehotenstve i počas dojčenia. Je taktiež známe a preukázané, že ukončenie nastavenej terapie práve z dôvodu tehotenstva, ktorá u žien viedla k nastoleniu remisie, zvyšuje riziko akútnej exacerbácie zápalu, ktoré je pre priebeh gravidity mnokrát rizikovejšie než vlastná terapia. Je nevyhnutné pacientky opakovane a dôkladne informovať ešte pred počatím o týchto skutočnostiach, a že každú zmenu medikácie v období tehotenstva je vhodné konzultovať s ošetrujúcim gastroenterológom. Je preukázané, že benefit terapie prevažuje nad rizikami liečiva. Najvyšším rizikovým faktorom čreva je aktívne ochorenie a hlavným cieľom je teda dosiahnutie remisie IBD ešte pred otehotnením a tento stav zachovať i v období tehotenstva a následnom dojčení

Užívanie aminosalicylátov v priebehu tehotenstva sa považuje za bezpečné a výskyt komplikácií v tehotenstve u žien liečených 5-ASA je porovnateľný so zdravou populáciou. Vyššie uvedené platí i pre lokálne formy 5-ASA vo forme čapíkov alebo rektálnych nálevov. Súčasťou obalov kapsúl niektorých druhov mesalazínu je dibutylftalát, ktorý sa považuje za potenciálny teratogén, keď vystavenie vplyvu vysokých koncentrácií ftalátových metabolitov v moči môže viesť ku kongenitálnym malformáciám urogenitálneho traktu plodov mužského pohlavia. V tomto prípade pri zistení gravidity je vhodné zameniť liečbu za 5-ASA bez DBP.

Pri medikácii sulfasalazínom je potrebné myslieť na vyššiu substitúciu kyselinou listovou v prevencii neurologických vád vzhľadom k známej sulfasalazínovej interferencii so syntézou a vstrebávaním kyseliny listovej. Substitúcia by mala byť dávkou 2 mg denne. U mužov s možno stretnúť s už spomínanými reverzibilnými zmenami spermatogramu počas užívania sulfasalazínu, ktoré tak môžu byť príčinou prechodnej infertility mužov, ktorá ale mizne po niekoľkých týždňoch od vysadenia sulfasalazínu. Koncentrácie aminosalicylátov v materskom mlieku sú nízke a dojčenie je bezpečné. Všeobecne u dojčiacich žien sa preferuje liečba mesalazínom pred sulfasalazínom z dôvodu rozvoja možného vzácneho rizika hemolytickej anémie dojčiat s deficitom glukozo-6-fostát dehydrogenázy spôsobeným sulfasalazín sulfapyridínom, ktorý sa vylučuje do materského mlieka.

Systémové kortikosteroidy sa považujú za liečivá s nízkym rizikom podávania v tehotenstve. Systémové i topické kortikosteroidy ľahko prechádzajú placentárnou bariérou, kde sa konvertujú placentárnym enzýmom 11β-hydroxysteroid dehydrogenázou na menej aktívne metabolity. Výsledné koncentrácie kortikosteroidov v tele plodu sú nízke. Na liečbu tehotných pacientok sa preferujú kortikosteroidy s krátkym biologickým polčasom (prednizolon, prednizon). Pri dexametazóne a betametazóne je polčas eliminácie dlhší a koncentrácie liečiva v tele plodu sú vyššie.

Systémové kortikosteroidy sa do materského mlieka vylučujú v malom množstve a považujú sa za nízkorizikové pre dojčatá. Na základe niektorých odporučení je vhodné dojčenie odložit 3 – 4 hodiny po užití liekov. Vzhľadom k nízkej plazmatickej koncentrácii budezonidu u matiek i dojčiat, sa podávanie budezonidu považuje v dobe tehotenstva i dojčenia za bezpečné.

Vplyv azatioprinu na fertilitu bol dlhodobo diskutovaný. Skúsenosti s užívaním tiopurínov v tehotenstve sú dlhodobé a nikdy nebol preukázaný ich negatívny vplyv na vyšší výskyt abortov, malformácie plodov či predčasných pôrodov. Klinické skúsenosti zretelne ukazujú, že pre nekomplikovaný priebeh tehotenstva a vývoj plodu je liečba tiopurínmi nižším rizikom než aktivita samotného IBD pri neužívaní alebo prerušení zavedenej medikácie. Je teda vhodné a odporúčané v liečbe tiopurínmi pokračovat i počas tehotenstva i laktácie a nie je indikována ani zmena dávkovania v porovnaní s obdobím pred koncepciou. Neodporúča sa s liečbou tiopurínmi začínať v dobe už známej gravidity, a to z dôvodu pomalého nástupu účinku a rizika nežiaducich prejavov ako je útlm kostnej drene či akútny zápal pankreasu. Koncentrácia tiopurínov je v materskom mlieku nízka a nie je kontraindikáciou dojčenia.

Cyklosporín A a takrolimus sú liečivá dlhodobo využívané u tehotných po orgánových transplantáciách. Nemajú mutagénny ani teratogénny potenciál a veľké súbory nepreukazujú štatisticky viac kongenitálnych vád oproti zdravej populácii, avšak zaznamenal sa vyšší výskyt materských i tehotenských komplikácií (gestačný diabetes, preeklampsia). Kalcineurínové inhibítory (cyklosporín A) je možné počas tehotenstva pacientok s IBD využiť v rámci záchrannej terapie pri ťažkej UC pred prípadnou urgentnou kolektómiou, ak nie je možné použiť infliximab, ktorý je v dnešnej dobe v tejto indikácii uprednostňovaný. Cyklosporín A a takrolimus sú detegovateľné v materskom mlieku, ich hladina môže byť variabilná a odporučenie ohľadne dojčenia je mnohokrát rozporuplné. Niektoré stanoviská ich odporúčajú za monitorovania hladín liečiv v sére dojčiat, iné ich kontraindikujú.

Metotrexát je preukázaný svojim teratogénnym potenciálom u ľudí, a preto je absolútne kontraindikované jeho podávanie v tehotenstve a v období, keď ženy plánujú počatie. Vzhľadom k dlhodobej perzistencii v organizme sa odporúča liečbu ukončiť minimálne 3 – 6 mesiacov pred plánovanou koncepciou. Dostupné údaje o dojčení nie sú jednotné. Pri nízkodávkovej liečbe, ktorá sa využíva v gastroenterológii, bude prienik do materského mlieka malý, napriek tomu sa dojčenie všeobecne neodporúča pre možnú kumuláciu liečiva v tele novorodenca.

Všetky biologické liečivá na liečbu IBD (infliximab, adalimumab, golimumab, ustekinumab, vedolizumab) sú liečivá bielkovinovej povahy (IgG1 monoklonálne protilátky), ktoré sú aktívne transportované cez placentu, a tým sa dostávajú i do obehu plodu. Tento prenos začína medzi 14. a 16. týždňom gestácie a dosahuje vrchol v 3. trimestri tehotenstva. Prenos je sprostredkovaný tzv. neonatálnym Fc receptorom, ktorý je exprimovaný na bunkách syncytiotrofoblastu placenty a jeho schopnosť prenosu narastá s dĺžkou tehotenstva. Liečivá sa preto objavujú v pupočníkovej krvi novorodencov a kojencov a dajú sa mnokrát detegovať až do prvého roku života dieťaťa. Väčšinou dochádza k poklesu a vymiznutiu liečiva z obehu dieťaťa v prvých deviatich mesiacoch po pôrode.

Pri protilátkach proti tumor nekrotizujúcemu faktoru α (infliximab, adalimumab, golimumab, certolizumab pegol) je k dispozícii pomerne veľké množstvo dát, ktoré sa týkajú bezpečnosti tejto liečby pre samotnú pacientku, priebeh tehotenstva i pre novorodenca a tieto biologiká sa všeobecne odporúčajú na liečbu IBD v priebehu tehotenstva i dojčenia. Detegovateľné hladiny v krvi novorodenca pretrvávajú až do dvanásteho mesiaca po pôrode. Aby sa znížila intrauterinná expozícia plodu a tým minimalizovali hladiny lieku v krvi novorodenca v čase po pôrode, možno ukončiť liečbu monoklonovou protilátkou na konci druhého trimestra. Posledná dávka infliximabu alebo adalimumabu sa aplikuje na konci druhého trimestra gravidity (24. týždeň), keď u väčšiny pacientok je tento postup bezpečný z hľadiska udržania remisie do konca tehotenstva. Ak sa gravidná žena nachádza v riziku vzplanutia choroby (má komplikovaný priebeh ochorenia, pretrvávajúcu aktivitu, vysoké riziko relapsu), je možné pokračovať v liečbe po celú dobu. Pretrvávajúca hladina liečiva v krvi dojčaťa anti-TNF-α exponovaných matiek má zásadný význam pri plánovaní očkovaní živými vakcínami. Stanovenie koncentrácií anti-TNF-α liečiva v sére diaťaťa sa odporúča pred prípadným očkovaním živými vakcínami v priebehu prvého polroka až roka života diaťaťa. Ak toto meranie nie je k dispozícii, odporúča sa odložit očkovanie minimálne do veku 6 – 9 mesiacov veku dieťaťa. Očkovanie neživými vakcínami nie je obmedzené. Dávkovanie IFX a ADA nie je v priebehu gravidity zmenené. Intenzifikácia liečby (intervalom alebo dávkou) je možná i v priebehu tehotenstva, ak to daná situácia vyžaduje.

Dojčenie je v priebehu anti-TNF-α liečby považované za bezpečné a koncentrácie v materskom mlieku sú veľmi nízke. Hlavným druhom imunoglobulínov, ktorý sa totiž secernuje do materského mlieka je IgA, naviac veľká časť imunoglobulínov z materského mlieka, je degradovaná proteolytickými enzýmami v tráviacom trakte dojčaťa. Výskyt infekcií a vývoj detí dojčiacich matiek exponovaným anti-TNF-α medikáciou je porovnateľný so skupinou liečených matiek, ktoré nedojčili.

U certolizumabu pegol vzhľadom k absencii Fc časti molekuly imunoglobulínu nie je možný aktívny transplacentárny prenos a prestup do krvného obehu plodu pri aplikácii v priebehu gravidity môže prebiehať iba pasívnou difúziou. Na rozdieľ od IFX a ADA dosahujú koncentrácie certolizumabu v krvi novorodencov iba zlomok hladín, ktoré detegujeme v krvi matky.

Informácie o liečbe vedolizumabom a ustekinumabom v gravidite sú neustále obsiahlejšie, avšak naďalej limitované. Rovnako ako v prípade IFX a ADA ide o IgG1 protilátky, ktoré v druhej polovici gravidity aktívne prestupujú placentárnou bariérou a pri liečbe v gravidite je nutné sledovanie stavu matky, novorodenca a ďalšieho vývoja dieťaťa obdobne, ako pri terapii antiTNF preparátmi. Oba preparáty sa zaraďujú podľa FDA do kategórie B a nebolo u nich preukázané zvýšené riziko poškodenia plodu. Dávkovanie oboch liečiv v gravidite nie je zmenené. Dojčenie sa zdá byť v priebehu liečby vedolizumabom i ustekinumabom bezpečné. Obe liečivá boli detegované v materskom mlieku vo veľmi nízkych koncentráciách.

U tofacitinibu bol preukázaný teratogénny vplyv na zvieracích modeloch pri podávaní vyšších dávok než odporúčaných v liečbe IBD. Údaje svedčiace pre bezpečnosť liečiva u ľudí sú zatiaľ veľmi limitované, a preto je tofacitinib zatiaľ všeobecne neodporúčaný na liečbu tehotných s IBD. Iné údaje hovoria o možnosti využitia tofacitinibu pri vysadení 7 dní pred plánovanou koncepciou. Dojčenie sa pri tofacitinibe neodporúča vzhľadom k absencii údajov o jeho vylučovaní do materského mlieka.

Biologická liečba predstavuje v dnešnej dobe najúčinnejšiu medikamentóznu liečbu chronických črevných zápalov. Monoklonové protilátky proti tumor nekrotizujúcemu faktoru infliximab a adalimumab sú už bežne využívané v liečbe IBD tehotných pacientok a ich bezpečnosť sa opakovane preukázala vo veľkých observačných štúdiách. Vedolizumab a ustekinumab sú biologiká s krátkou dobou dostupnosti na trhu, ale i napriek tomu doterajšie dostupné dáta nesvedčia pre negatívny vplyv na priebeh tehotenstva a vývoj plodu. Vzhľadom k celkovému malému počtu doteraz študovaných pacientok chýbajú zatiaľ jednoznačné spoľahlivé dôkazy o bezpečnosti tejto liečby v priebehu gravidity.

Biosimilárne liečivá sú látky, ktoré sú preukázateľne podobné už registrovaným biologickým prípravkom s rovnakou kvalitou, účinnosťou a bezpečnosťou. Generické lieky by mali mať rovnakú štruktúru a farmakokinetiku ako originálny prípravok. Avšak proces výroby u biologických liečiv závisí na konkrétnej bunkovej línii, ktorá liečivo produkuje, na podmienkach skladovania. Tento proces môže viesť k rozdielom medzi originálnym a biosimilárnym prípravkom, a teda aj ku zmene vlastností, ako napríklad farmakokinetika, stabilita, imunogenicita. Z toho vyplýva nutnosť podrobiť biosimilars predklinickým a klinickým štúdiám pred uvedením na trh, ale aj vyššiu dostupnosť liečiva pre pacientov. Síce biosimilars neprinášajú do terapie nové molekuly, no vďaka ich lepšej cenovej dostupnosti, by sa mohol zvýšiť počet pacientov liečených biologickým liečivom.

Psychologická dispenzarizácia je mnokrát opomínaným článkom v sledovaní pacientov s IBD. Je nevyhnutné sledovať psychické prejavy pacienta a problémy ako je strach, úzkosť, depresia a beznádej a je nutné sa nimi aktívne zaoberať. Rizikoví sú obzvlášť pacienti s čerstvo diagnostikovaným ochorením alebo tí, u ktorých sa efekt terapie nedostavuje v takom rozsahu, ako by sme očakávali. Psychologická starostlivosť by mala byť dlhodobá, systematická a po celú dobu priebehu ochorenia, nielen vo fáze relapsu. Psychoterapia predstavuje snahu o pozitívne ovplyvnenie zdravotného stavu a kvality života psychologickými a psychofyziologickými prostriedkami. Zameriava sa na zlepšenie zdravotného stavu.

IBD sú často sprevádzané negatívnymi emóciami ako úzkosť, agresia, frustrácia a depresia. Všetky tieto prejavy sú psychoterapeuticky ovplyvniteľné. Základom je poskytnutie pocitu istoty a bezpečia. Medzi konkrétne a najčastejšie využívané terapeutické postupy a techniky u IBD pacientov zaraďujeme sugesciu (navodenie myšlienok, dojmov a predstáv a prijatie ich za vlastné), relaxáciu (stav zníženého psychosomatického napätia, slúži k uvoľneniu), kognitívne ‑ behaviorálna terapiu (pomáha odstraňovať narušené kognitívne schémy), dynamickú psychoterapiu (nevedomé zachovanie vnútornej stability jedinca a rodiny) a logoterapiu (napomáha človeku nájsť zmysel života, uplatňuje sa vo fáze bilancovania v rámci opakovaných atakov ochorenia). Je jednoznačne štúdiami preukázané, že psychoterapia u IBD pacientov výrazne zvyšuje kvalitu života a znižuje nutnosť hospitalizácií. Vplyv rodiny a spoločnosti na zvládanie ochorenia je dominantný. Najčastejšie obavy pacientov smerujú práve k vzťahom s rodinou a partnerom a vnímaním seba samého a svojho tela. I také bežné denné situácie, v ktorých sa prejavujú biologické potreby pacienta, ktoré sú zmenené ochorením (nutnosť opakovaného denného používania toalety, hlasité prejavy pri trávení, ktoré nie sú úplne pod kontrolou), sú výrazne zaťažujúce. Pacienti musia svoj denný kolobeh a tým i rytmus rodinného či partnerského spolužitia prispôsobiť svojmu telu a prijať danú situáciu takú, aká je. Taktiež sa obávajú problémov v intímnom živote a so sexuálnou aktivitou. Je prínosné pacientov informovať, že občasné pocity stresu a úzkosti sú normálne a zažíva ich i úplne zdravý človek.

Pacienti s IBD sa stretávajú s mnohými problémami, ktoré ovplyvňujú kvalitu ich života (QoL – Quality of life). V praxi sa u pacientov najčastejšie používa dotazník označovaný ako Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ), ktorý má dobré psychometrické hodnoty a je dostupný v niekoľkých jazykoch. Kvalitu života meria v 4 oblastiach (celková, črevná, emocionálna a sociálna), v roku 1992 sa dočkal rozšírenia. Ďalším dotazníkom je Rating Form of IBD Patient Concerns (RFIPC), ktorý slúži prevažne k odlíšeniu IBD od ostatných črevných ochorení.

Známe sú 2 druhy faktorov, ktoré majú vplyv na QoL. Vonkajšie (externé) faktory zahŕňajú sociálne, stravovacie, vzdelanostné vplyvy a vnútorné (interné), ktoré sú priamo spojené s ochorením a jej klinickými prejavmi. Je preukázané, že aktivita ochorenia je najvýznamnejším faktorom ovplyvňujúcim kvalitu života. Príznaky, ktoré sú intenzívnejšie, spôsobujú značný pokles kvality života a sú jasné i rozdiely medzi akútnym a chronickým prejavom ochorenia. Je nevyhnutné spomenúť i vplyv liečby a nežiaducich účinkov liečby, nutnosť chirurgickej liečby či potrebu dočasnej alebo trvalej stomie. Stómia je pre pacientov veľká neznáma, majú z nej strach a obavy. Edukácia o priebehu ochorenia má vplyv na QoL a môže predísť negatívnym pocituom a dodáva nádej na zlepšenie stavu. Vplyv psychického stavu na kvalitu života je taktiež zásadný, mnoho chorých trpí obavami, že ochorenie je celoživotné.

6. Záver

Poznanie imunopatogenézy Crohnovej choroby aj ulceróznej kolitídy umožnilo prejsť od ich konvenčnej liečby k liečbe biologikami či najnovšie malými molekulami. Pojem biologiká zahŕňa akékoľvek farmaceutické liečivo vyrobené alebo izolované alebo semisyntetizované z biologických zdrojov, či už ľudského, zvieracieho, rastlinného alebo mikrobiálneho pôvodu. Naproti tomu malé molekuly charakterizuje nízka molekulová hmotnosť (< 900 daltonov), ktorá ovplyvňuje biologické procesy v bunke. Ich malá veľkosť, približne 1 nm, im umožňuje rýchlo prenikať cez bunkové membrány a dostať sa do intracelulárneho priestoru, v ktorom nájdu svoj cieľ (signalizačné molekuly, transkripčné faktory), ktorý špecificky ovplyvňujú.

Všetky biologické prípravky a malé molekuly, ktoré v súčasnosti máme k dispozícii pre liečbu Crohnovej choroby alebo ulceróznej kolitídy majú zo strany pacientov pomerne dobrú tolerovateľnosť, porovnateľnú účinnosť z hľadiska indukcie klinickej remisie a jej udržateľnosti. Napriek tomu situácia v reálnej klinickej praxi sa môže líšiť od situácie pri klinických skúškach, ktoré sú predsa len určitým spôsobom umelo nastavené, takže pacienti liečení odporúčaným biofarmakom, napriek očakávaniam nedosiahnu, resp. si neudržia klinickú remisiu. Navyše, napriek tomu, že biologiká sa už používajú viac ako dve dekády, porovnávacie štúdie medzi nimi viac či menej chýbajú, snáď až na porovnanie účinkov infliximabu (IFX) a adalimumabu (ADA), vždy sa ich účinnosť porovnáva vzhľadom k placebu. Iná situácia je pri malých molekulách, ktorých účinnosť sa často okrem porovnania s placebom porovnáva aj s efektívnosťou monoklonových protilátok. Pri rozhodovaní výberu biofarmaka rozhodujú aj iné faktory ako len výsledky klinických skúšok a oficiálne odporúčania. Úlohu tu zohráva aj skúsenosť lekára, úroveň a možnosti danej nemocnice a v neposlednom rade aj finančné náklady, čo všetko pri svojom rozhodovaní musí zvážiť a rozhodnúť sa čo najlepšie v prospech pacienta. Napr. už podľa súčasných poznatkov a skúseností sa lekár môže rozhodnúť medzi podaním cyklosporínu A a infliximabom pri fulminantnej UC a infliximabom a adalimumabom, alebo golimumabom (GLM) a vedolizumabom pri aktívnej UC, refraktérnej na steroidy. V nemalej miere rozhodnutie lekára ovplyvňujú aj samotní pacienti, napr. môžu preferovať spôsob aplikácie biologika (intravenózny vs subkutánny) alebo frekvenciu podávania (každých 8 týždňov pri IFX, alebo každý týždeň či každý 2. týždeň pri ADA, alebo každý 4. týždeň pri GLM; udržiavacia liečba).

Napokon pomerne široké spektrum prípravkov, ktoré sú už k dispozícii teraz alebo budú v krátkej budúcnosti, nás približujú k tomu, že lekári budú môcť pristúpiť k personalizovanej liečbe. K tomuto napokon speje už v súčasnosti používané terapeutické monitorovanie koncentrácie liečiva (therapeutic drug monitoring – TDM). Znamená to, sledovanie koncentrácie liečiva a dodatočné upravenie liečby z hľadiska dávky alebo intervalov jeho podávania, aby sa udržala koncentrácia liečiva v preferovanom rozsahu. TDM sa pôvodne sústreďovala na to, aby sa vyhlo toxickým účinkom liečiva a následným nežiaducim účinkom. Dnes sa viac používa ako nástroj na optimalizáciu výsledkov liečby pre každého jednotlivého pacienta.

Literatúra

AHLUWALIA B. et al.: Immunopathogenesis of inflammatory bowel disease and mechanisms of biological therapies. Scand J Gastroenterol, 53, 2018, 379 – 389.

ARGOLLO M. et al.: Novel therapeutic targets for inflammatory bowel disease. J Autoimmun, 85, 2017, 103 – 116.

ARMUZZI A. et al.: Ustekinumab in the management of Crohn’s disease: expert opinion. Dig Liver Dis, 7, 2018, 653 – 660.

BALDERRAMO D.: Role of the combination of biologics and/or small molecules in the treatment of patients with inflammatory bowel disease. World J Gastroenterol, 47, 2022, 6743 – 6751.

BAR F. et al.: Vedolizumab in the treatment of chronic, antibiotic-dependent or refractory pouchitis. Aliment Pharmacol Ther, 5, 2018, 581 – 587.

BÁTOVSKÝ M.: Biologická liečba IBD – „UP-DATE“ 2013 II. Aktuality biologickej liečby ulceróznej kolitídy (UC) a perspektívy biologickej liečby IBD. Gastroenterol. prax, 12, 2013, 125 – 129.

BEN – HORIN S. et al.: Biosimilars in inflammatory bowel disease: facts and fears of extrapolation. Clin Gastroenterol Hepatol, 12, 2016, 1685 – 1696.

BORTLÍK M.: Vývoj léčby idiopatických střevních zánětů v posledních 20 letech. Gastroent Hepatol, 4, 2015, 341 – 350.

BORTLÍK M. et al.: Doporučení pro podávání biologické terapie u idiopatických střevních zánětů: třetí, aktualizované vydání. Gastroent Hepatol, 70, 2016, 11 – 26.

BORTLÍK M. et al.: Doporučení pro podávání biologické léčby pacientům s idiopatickými střevními záněty: čtvrté, aktualizované vydání. Gastroent Hepatol, 1, 2019, 11 – 24.

BUC M.: Súčasné a perspektívne biologiká a malé molekuly v liečbe idiopatických zápalových chorôb čreva. Vnitř Lék, 3, 2018, 280 – 289.

CATALAN – SERRA I., BRENNA O.: Immunotherapy in inflammatory bowel disease: Novel and emerging treatments. Hum Vaccin Immunother, 14, 2018, 2597 – 2611.

ČERNÁKOVÁ Z., STANKO P.: Nové liečivá v EÚ registrované v roku 2014 (III.) Prakt. lekarn., 5, 2015, 127 – 129.

CLEMENT B., De FELICE K., AFZALI A.: Indications and safety of newer IBD treatments in the older patient. Curr Gastroenterol Rep, 25, 2023, 1 – 9.

COHN H. M., DAVE M., LOFTUS E. V. Jr.: Understanding the cautions and contraindications of immunomodulator and biologic therapies for use in inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis, 8, 2017, 1301 – 1315.

COLOMBEL J. F. et al.: The safety of vedolizumab for ulcerative colitis and Crohn‘s disease. Gut, 5, 2017, 839 – 851.

De CRUZ P. et al.: Crohn‘s disease management after intestinal resection: a randomised trial. Lancet, 9976, 2015, 1406 – 1417.

DERWA Y. et al.: Efficacy of probiotics in inflammatory bowel disease: systematic review and meta-analysis. Journal of Crohn‘s and Colitis, 11, 2017, S398 – S399.

DOUDA T.: Fertilita, gravidita a kojení u nemocných s idiopatickými střevními záněty. Remedia, 27, 2017, 384 – 388.

ĎURIŠ I.: Colitis ulcerosa. Súč Klin Pr, 1, 2007, 34 – 38.

RENCZ F. et al.: Biological therapy in inflammatory bowel diseases: Access in Central and Eastern Europe. World Journal of Gastroenterology, 6, 2015, 1728 – 1737.

FEAGAN B. G. et al. Ustekinumab as induction and maintenance therapy for Crohn’s disease. N Engl J Med, 20, 2016, 1946 – 1960.

FEDORAK R. N. et al.: The probiotic VSL#3 has anti-inflammatory effects and could reduce endoscopic recurrence after surgery for Crohn‘s disease. Clin Gastroenterol Hepatol, 13, 2015, 928 – 935.

FERNANDÉZ – CLOTET A., CASTRO – POCEIRO J., PANÉS J.: JAK Inhibition: The Most Promising Agents in the IBD Pipeline? Curr Pharm Des, 25, 2019, 32 – 40.

GREGUŠ M., HUORKA M., LUKÁČ Ľ.: Racionálna liečba chronických nešpecifických zápalov čreva. Metodický list racionálnej farmakoterapie, 11, č. 5 – 6, 2007, 1 – 8.

HARBORD M. et al.: Third European Evidence-based Consensus on Diagnosis and Management of Ulcerative Colitis. Part 2: Current Management. J Crohns Colitis, 7, 2017, 769 – 784.

HERFARTH H. H., LONG M. D., ISAACS K. L.: Use of biologics in pouchitis: a systematic review. J Clin Gastroenterol, 8, 2015, 647 – 654.

HIGASHIAYAMA M., HOKARIA R.: New and emerging treatments for inflammatory bowel disease. Digestion, 1, 2023, 74 – 81.

HLAVATÝ T. a kol.: Odporúčania Pracovnej skupiny pre IBD Slovenskej gastroenterologickej spoločnosti pre liečbu ulceróznej kolitídy. Gastroent Hepatol, 71, 2017, 229 – 240.

HUORKA M.: Crohnova choroba. Viac pract, 6, 2009, 108 – 110.

HYAMS J. S. et al.: Safety and efficacy of adalimumab for moderate to severe Crohn‘s disease in children. Gastroenterology, 2, 2012, 365 – 374.

JULSGAARD M. et al.: Letter: vedolizumab drug levels in cord and maternal blood in women with inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther, 3, 2018, 386 – 388.

KOLLER T. et al. Odporúčania Pracovnej skupiny pre IBD. Slovenskej gastroenterologickejspoločnosti pre liečbu Crohnovej choroby. Gastroent Hepatol, 1, 2018, 27 – 40.

KOTLA N. G., ROCHEV Y.: IBD disease-modifying therapies: insights from emerging therapeutics. Trends Mol Med, 3, 2023, 241 – 253.

KUŽELA L., ZAKUCIOVÁ M.: Štandardný diagnostický a terapeutický postup. 53. metodický list racionálnej farmakoterapie. 15, č. 5 – 7, 2012, 1 – 12.

KUŽELA L.: Liečba nešpecifických zápalov čreva v súčasnosti. Via pract., 10, 2013, 178 – 181.

LOFTUS E. V. jr et al.: Long-term efficacy of vedolizumab for ulcerative colitis. J Crohns Colitis, 4, 2017, 400 – 411.

LUKÁŠ M.: Vedolizumab v léčbě ulcerózní kolitidy. Gastroent Hepatol, 1, 2015, 29 – 32.

LUKÁŠ M.: Vedolizumab v léčbě Crohnovy nemoci. Gastroent Hepatol, 2, 2015, 146 – 150.

LUKÁŠ M.: Ustekinumab – nové biologikum v terapii Crohnovy nemoci. Gastroent Hepatol, 1, 2017, 36 – 39.

MAGRO F. et al.: Third European evidence-based consensus on diagnosis and management of ulcerative colitis. Part 1: Definitions, diagnosis, extra-intestinal manifestations, pregnancy, cancer surveillance, surgery, and ileoanal pouch disorders. Journal of Crohn‘s and Colitis, 6, 2017, 649 – 670.

MAGULOVÁ L., BOŽEKOVÁ L., KRIŠKA M.: Interakcie liečiv v klinickej praxi. SAP, Bratislava, 2004, 333 s.

MAHADEVAN U. et al.: Vedolizumab exposure in pregnancy: outcomes from clinical studies in inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther, 7, 2017, 941 – 950.

MIKULKOVÁ S.: Biologická liečba idiopatických črevných zápalov. Diplomová práca. Ústav farmakologie a toxikologie, Farmaceutická fakulta, Masarykova univerzita, Brno, 2021, 93 s.

MINÁRIKOVÁ P.: Současné možnosti medikamentózní léčby idiopatických střevních zánětů. Medicína po promoci, 3, 2019, 201 – 204.

MOULD D. R.: Why therapeutic drug monitoring is needed for monoclonal antibodies and how do we implement this? Clin Pharmacol Ther, 4, 2016, 351 – 354.

NEURATH M. F.: Current and emerging therapeutic targets for IBD. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 5, 2017, 269 – 278.

QUEZADA S.M., McLEAN L.P., CROSS R.K.: Adverse events in IBD therapy: the 2018 update. Expert Rev Gastroenterol Hepatol, 12, 2018, 1183 -1191.

PEYRIN – BIROULET L. et al.: Modulation of sphingosine-1-phosphate in inflammatory bowel disease. Autoimmun Rev, 5, 2017, 495 – 503.

PIPEK B.: Idiopatické střevní záněty a význam probiotik. Med. Praxi, 4, 2019, 215 –219.

PIPEK B.: Monoklonální protilátky u těhotných s idiopatickými střevními záněty. Klin Farmakol Farm, 2, 2020, 74 – 77.

PROKOPOVÁ L. et al.: Doporučené postupy pro podávání aminosalicylátů u nemocných s idiopatickými střevními záněty. Gastroent Hepatol, 5, 2012, 391 – 400.

RENCZ F et al.: Biological therapy in inflammatory bowel diseases: access in Central and Eastern Europe. World J Gastroenterol, 21, 2015, 1728 – 1737.

SALICE M. et al.: A current overview of corticosteroid use in active ulcerative colitis. Expert Rev Gastroenterol Hepatol, 13, 2019, 557 – 561.

SANDBORN W. J., SU C., PANES J.: Tofacitinib as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. N Engl J Med, 5, 2017, 496 – 497.

SANDBORN W. J. et al.: Long-term efficacy and safety of ustekinumab for Crohn‘s disease through the second year of therapy. Aliment Pharmacol Ther, 1, 2018, 65 – 77.

SCOTT F. L. et al.: Ozanimod (RPC1063) is a potent sphingosine-1-phosphate receptor-1 (S1P1) and receptor-5 (S1P5) agonist with autoimmune disease-modifying activity. Br J Pharmacol, 11, 2016, 1778 – 1792.

STRIK A. S. et al.: Golimumab for moderate to severe ulcerative colitis. Expert Rev Gastroenterol Hepatol, 5, 2017, 401 – 406.

STRONG S. et al.: Clinical Practice Guideline for the Surgical Management of Crohn´s Disease. Dis Colon Rectum, 58, 2015, 1021 – 1036.

SmPC výrobcov liekov

ŠERCLOVÁ Z. et al.: Doporučené postupy chirurgické léčby pacientů s nespecifickými střevními záněty – 1. část: předoperační příprava. Gastroent Hepatol, 1, 2015, 12 – 24.

SULTAN K. S., BERKOWITZ J. C., KHAN S.: Combination therapy for inflammatory bowel disease. World J Gastrointest Pharmacol Ther, 2, 2017, 103 – 113.

TATRO D.S. et al.: Drug Interaction Facts 2008. Wolters Kluwer Health, St. Louis, 2008, 1889 s.

TOSKAS A., AKBAR A.: IBD therapeutics: what is in the pipeline? Frontline Gastroenterol, 13, 2022, e35 – e43.

VANDE C. et al.: American Gastroenterological Association Institute technical review on the role of therapeutic drug monitoring in the management of inflammatory bowel diseases. Gastroenterology, 3, 2017, 835 – 857.

XU Y. H., ZHU W. M., GUO Z.: Current status of novel biologics and small molecule drugs in the individualized treatment of inflammatory bowel disease. World J Gastroenterol, 48, 2022, 6888 – 6899.

YUNG D. E., HORESH N., LIGHTNER A. L.: Systematic review and metaanalysis: vedolizumab and postoperative complications in inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis, 11, 2018, 2327 – 2338.