AI knižnica Raabe

1. Úvod

Obezita je chronické, progredujúce, relapsujúce systémové metabolické ochorenie charakterizované zvýšenou akumuláciou tuku a jeho nedostatočnou mobilizáciou z tkanív, kde sa ukladá za fyziologických podmienok, so súčasným nárastom hmotnosti v dôsledku energetickej dysbalancie medzi príjmom a výdajom energie. Obezita je choroba so svojou etiológiu, príznakmi a symptómami, vedie ku štrukturálnym a funkčným zmenám, ktoré kulminujú mnohopočetnými orgánovo špecifickými patologickými komplikáciami (metabolické, štrukturálne, zápalové, nádorové, neurodegeneratívne). Celosvetovo je obezita považovaná za globálnu epidémiu s rozsiahlymi zdravotnými a socio-ekonomickými dôsledkami. Obezita si preto vyžaduje komplexný preventívny, diagnostický, terapeutický a dlhodobo kontrolovaný postup zameraný na konkrétneho pacienta.

Základným nástrojom pre prevenciu a liečbu obezity je dlhodobá komplexná modifikácia životného štýlu (výživa, pohybová aktivita, kognitívno-behaviorálna terapia), ktorá je súčasťou manažmentu jedinca s obezitou aj v prípade, keď je pacient indikovaný na farmakoterapiu obezity alebo bariatrický chirurgický zákrok (alebo ich kombináciu). Komplexnú zmenu životného štýlu možno kombinovať s liekmi (antiobezitikami), čo výrazne zvyšuje účinnosť a aj adherenciu pacienta. Na Slovensku sú reálne dostupné dve antiobezitiká (naltrexón-bupropión SR a liraglutid 3,0 mg). Registrácia semaglutidu 2,4 mg sa očakáva v roku 2024. Farmakoterapiu antiobezitikami v súčasnosti indikuje lekár (bez špecifikácie odbornosti), avšak plná úhrada liečby je na pleciach pacienta. Nová nádej na ešte lepšie zvládnutie obezity svitá s príchodom ďalších nových molekúl do klinickej praxe (semaglutid, perorálny semaglutid, ale aj kombinácia agonistov receptorov GLP1 s amylínom, prípadne kombinácia 2 inkretínov (twinkretíny). Doteraz sa nenaplnili očakávania, ktoré boli v súvislosti s dostupnou farmakoterapiou obezity z pohľadu bezpečnosti, účinnosti a najmä dlhodobej udržateľnosti zredukovanej hmotnosti. Zdá sa, že budúcnosť personalizovanej farmakoterapie obezity spočíva v koncepcii vývoja liekov s viacúrovňovým účinkom (centrálny nervový systém – periféria) s minimálnymi vedľajšími účinkami.

Farmakoterapeutické riziko a možné nežiaduce účinky používaných liečiv sú sprievodným a objektívnym javom ich používania, pričom adekvátne hodnotenie ich rizika prispieva k prevencii morbidity a mortality pacientov. Bezpečnosť farmakoterapie je v priamej úmere k percepcii rizika a závisí od množstva faktorov na strane pacienta a lieku, ktoré musí lekár, resp. farmaceut zohľadniť pri poskytovaním zdravotnej starostlivosti. Vzhľadom na možnosť dlhodobého podávania a známe bezpečnostné riziká spojené s užívaním diskutovanej skupiny liečiv je dôležité rešpektovanie ich kontraindikácií a poznanie možných nežiaducich účinkov a potenciálnych liekových interakcií.

2. Základné charakteristiky obezity

Obezita je chronické, progredujúce, relapsujúce metabolické ochorenie charakterizované zvýšenou akumuláciou tuku a jeho nedostatočnou mobilizáciou z tkanív, v ktorých sa ukladá za fyziologických podmienok, so súčasným nárastom hmotnosti v dôsledku energetickej dysbalancie medzi príjmom a výdajom energie. Charakterizuje ju zvýšenie podielu telesného tuku nad 25 % telesnej hmotnosti u mužov a nad 30 % telesnej hmotnosti u žien. Obezita má svoju etiológiu, príznaky a symptómy, vedie ku štrukturálnym a funkčným zmenám, ktoré kulminujú mnohopočetnými orgánovo špecifickými patologickými komplikáciami (metabolické, štrukturálne, zápalové, neoplastické, degeneratívne). Musí sa teda chápať jednak ako chronické ochorenie, ale aj ako rizikový faktor rozvoja ďalších závažných ochorení (diabetes mellitus 2. typu, aterogénna dyslipidémia, artériová hypertenzia, syndróm obštrukčného spánkového apnoe, špecifické druhy rakoviny, metabolicky asociovaná tuková choroba pečene, steatohepatitída, gastroezofageálny reflux, artritída, syndróm polycystických ovárií, neplodnosť). Obezita sa spája s 236 komorbiditami.

Ťažší priebeh ochorenia COVID-19 a vyššia úmrtnosť bola dokázaná vo viacerých štúdiách u pacientov s obezitou III. stupňa. Metaanalýza 75 štúdií ukázala, že u obéznych pacientov oproti normostenickým sa o 46 % častejšie vyskytla pozitivita na COVID-19, o 113 % vzrástla hospitalizácia, o 74 % viac bolo prijatých na jednotku intenzívnej starostlivosti a aj úmrtnosť bola u týchto pacientov o 48 % vyššia.

Nadhmotnosť a obezita významne ovplyvňuje morbiditu a mortalitu na metabolické, kardiovaskulárne ochorenia, nádorové ochorenia, ako aj kvalitu a dĺžku života obézneho pacienta. Celosvetovo je považovaná za globálnu epidémiu s rozsiahlymi zdravotnými a socioekonomickými dôsledkami. „Globezita“ si preto vyžaduje komplexný preventívny, diagnostický, terapeutický a dlhodobo kontrolovaný postup zameraný na konkrétneho pacienta, ale súčasne si vyžaduje aj celospoločenský prístup.

Podľa údajov z roku 2012:

• 7 z 10 slovenských mužov vo veku 18 – 64 rokov má nadhmotnosť alebo obezitu,
• 6 z 10 slovenských žien rovnakého veku má nadhmotnosť alebo obezitu,
• 1 zo 4 mužov a 1 zo 4 žien má obezitu (BMI ≥ 30 kg/m2),
• III. stupeň obezity (BMI ≥ 40 kg/m2) má viac ako 1 % slovenskej dospelej populácie.

V Európe má 14 miliónov školopovinných detí nadváhu a 3 milióny obezitu.

Ročne pribúda 400 000 detí s nadváhou, z nich je 85 000 obéznych. Údaje o náraste počtu obéznych adolescentov a detí sú skutočne alarmujúce, nakoľko ide o veľmi zraniteľnú populáciu, ktorá si zvýšené riziko rozvoja chronických komplikácií obezity nesie so sebou do budúcnosti.

Podľa údajov z HBSC projektu so slovenským adolescentami, malo nadhmotnosť a obezitu:

• 29 % chlapcov a 13 % dievčat vo veku 11 rokov,
• 28 % chlapcov a 10 % dievčat vo veku 13 rokov,
• 18 % a 8 % 15-ročných chlapcov a dievčat.

Podľa prác slovenských pediatrov 32,5 % obéznych detí má prítomný metabolický syndróm (súčasný výskyt viacerých kardiovaskulárnych rizikových faktorov). Centrálna obezita bola identif ikovaná u 76,9 % detí s nadváhou/obezitou, ale aj u 5,9 % detí s normálnou hmotnosťou. Problémom je, že približne 75 – 80 % obéznych detí ostáva obéznymi jedincami aj v dospelosti, čo je samozrejme spojené s nárastom komorbidít sprevádzajúcich nadhmotnosť/obezitu.

Spolu s nárastom obezity rastie aj počet diabetikov 2. typu, hovorí sa u nich o diabezite, ktorá sa stáva reálnym problémom klinickej praxe. Ku koncu roku 2019 sa v Slovenskej republike podľa Národného centra zdravotníckych informácií (NCZI) evidovalo 336 968 liečených pacientov s diabetom. Z hľadiska pohlavia mierne prevažovali ženy (52,8 %). Väčšina pacientov (90,9 %) mala viac ako 45 rokov. Pri pozorovaní dlhodobého vývoja v rokoch 2009 – 2019 vykazuje prevalencia diabetes mellitus 2. typu (DM2T) stúpajúci trend. V porovnaní s rokom 2009 vzrástla miera prevalencie o 10,4 %. Na 3 dispenzarizovaných pacientov s diabetom pripadá 1 nediagnostikovaný a 1 s hyperglykémiou nalačno (HGN) alebo poruchou tolerancie glukózy (PGT). V populácii je vysoká prevalencia „prediabetických“ stavov (12,5 %), s prítomnosťou metabolického syndrómu (20,1 %), všetko sú to osoby s reálne vysokým rizikom rozvoja DM2T. Epidemiologické, klinické a intervenčné štúdie, ale najmä bežná klinická prax potvrdzujú, že takmer 90 % pacientov s diabetom 2. typu trpí nadhmotnosťou alebo obezitou.

Nadhmotnosť a obezita sa v dospelej populácii najčastejšie posudzuje pomocou BMI. Predstavuje podiel aktuálnej telesnej hmotnosti v kilogramoch a druhej mocniny telesnej výšky v metroch (kg/m2).

U dospelých osôb (vek nad 18 rokov) je obezita definovaná BMI ≥ 30 kg/m2 a nadhmotnosť (nazývaná aj preobezita) BMI 25 – 29,9 kg/m2. Veľa dospelých osôb v kategórii telesnej nadhmotnosti s BMI 25 – 29,9 kg/m² sa stane obéznymi v priebehu ďalšieho života. Ľudské telo je tvorené tukovou a beztukovou hmotou, pričom tuk predstavuje najvariabilnejšiu zložku telesnej hmotnosti, ktorú dokážeme ovplyvniť výživou a telesnou aktivitou. BMI však nevypovedá o obsahu tuku, ani o distribúcii tuku v organizme.

Z hľadiska distribúcie tuku v organizme sa rozoznávajú 2 typy obezity:

• Gynoidná obezita (gluteo-femorálna, trup tvaru hrušky) s kumuláciou tuku v oblasti stehien a bokov je z hľadiska vzniku kardiometabolických komplikácií menej riziková.
• Androidná obezita (centrálna, abdominálna, viscerálna, trup tvaru jablka) je charakterizovaná zmnožením viscerálneho tuku (nahromadenie v oblasti brucha), ktorý zohráva dôležitú úlohu pri rozvoji kardiometabolických komorbidít obezity.

Množstvo intraabdominálneho tuku sa môže zhodnotiť meraním obvodu pása, ktorý veľmi úzko koreluje s celkovým objemom vnútrobrušného tuku a má vzťah k riziku rozvoja kardiometabolických komplikácií obezity.

Podľa najnovších IDF (International Diabetes Federation) kritérií je viscerálna, abdominálna obezita definovaná obvodom pása:

• ≥ 94 cm u mužov,
• ≥ 80 cm u netehotných žien pre europoidnú populáciu.

Nižšie hranice pre centrálnu obezitu sú navrhnuté pre mužov v južnej Ázii (90 cm), Číňanov (90 cm) a Japoncov (85 cm), ale vyššie pre japonské ženy (90 cm).

Určenie hraníc pre ďalšie etniká (napr. Južná a Stredná Amerika, Subsaharská Afrika, Stredný Východ si vyžiada ďalšie epidemiologické štúdie).

Z metód hodnotiacich zastúpenie telesného tuku je k dispozícii pomer pás/boky (muži 1,0; ženy 0,85) – od určovania tohto indexu sa však v ostatnom čase ustupuje.

Ďalším je pomer pás/výška (< 0,5 v norme; 0,5–0,6 zvýšené riziko; > 0,6 vysoké riziko), ktorý dobre koreluje s obvodom pása a intraabdominálnym tukom (podobne ako obvod pása).

Obezita je charakterizovaná multifaktorovou etiológiou nakoľko existuje mnoho obezogénnych faktorov podieľajúcich sa na náraste hmotnosti. Avšak viac ako 90 % všetkých prípadov obezity sa rozvíja a udržuje ako dôsledok dlhodobej chronickej energetickej nerovnováhy, ktorá vzniká na podklade interakcie niekoľkých variant génov (polygénová forma) s obezogénnym vonkajším prostredím a nevhodným životným štýlom. V popredí je zvýšený energetický príjem, ktorý dlhodobo prekračuje energetickú potrebu konkrétneho jednotlivca (vysoko-energetická strava, t. j. strava s vysokým obsahom cukru a tuku) môže zvyšovať riziko nadváhy a obezity, a to najmä u osôb so sedavým spôsobom života a tých, ktorí majú k nadváhe a obezite geneticko-biologické predispozície.

Na druhej strane strava s nízkym energetickým obsahom, t. j. prirodzená strava s nízkym obsahom tuku zo všetkých zdrojov a repného cukru, bohatá na vlákninu (čerstvú zeleninu, ovocie, strukoviny, obilniny) a bezkalorické tekutiny (vodu), môže znižovať riziko priberania na hmotnosti a obezitu. Dôležitá je nielen kvantita, ale aj kvalita zloženia potravy, ktorá vo významnej miere ovplyvňuje črevnú mikroflóru.

Na druhej strane klesá energetický výdaj (pokles fyzickej práce súvisiaci s presunom populácie z vidieka do miest, sedavé zamestnanie, pokles chôdze v prospech jazdy dopravnými prostriedkami, nárast zariadení pre úsporu práce v domácnosti, nahradenie aktívneho športu pozeraním televízie a počítačovými hrami). Fyzická aktivita prispieva k udržiavaniu stabilnej telesnej hmotnosti. K znižovaniu telesnej hmotnosti nevedie samostatne, ale pri súčasnej zmene stravovacích návykov.

Vznik a rozvoj obezity v obezogénnom prostredí akcelerujú geneticky podmienené faktory. Medzi faktory, ktoré sú ovplyvňované dedičnosťou, sa okrem telesnej hmotnosti radí aj kľudový a postprandiálny energetický výdaj, spontánna pohybová aktivita, postprandiálna termogenéza, chuťová preferencia tukov a sacharidov, regulácia chute do jedla, schopnosť spaľovať živiny, telesné zloženie a distribúcia tukov. Ani výber potravy (mastné jedlá) a fyzická inaktivita nie sú dané iba vonkajším prostredím. Určité genetické varianty ovplyvňujú aj správanie a stravovacie a pohybové zvyklosti jedinca. Do popredia sa dostáva aj zvýšená miera chronického stresu, nedostatok spánku, zvýšená teplota obydlia (za posledných 50 rokov sa zvýšila o viac ako 5 °C), zmeny črevnej mikroflóry, nárast pôrodov cisárskym rezom.

Veľmi dôležitou súčasťou etiológie obezity sú psychologické faktory. Obézni pacienti majú vyššiu úroveň pocitu hladu, pocit chute na jedlá obsahujúce väčšie množstvo energie – sladké a mastné jedlá. Obézni jedinci, najmä ženy, majú často vyššiu úroveň depresívneho ladenia. Výrazný vplyv zohrávajú aj sociálne, ekonomické, vzdelávacie a kultúrne faktory, ich vplyv na podporu alebo ochranu proti rozvoju obezity je komplexný a značne sa môže líšiť podľa jednotlivých krajín. Osoby so základným vzdelaním majú vyšší výskyt obezity v porovnaní s vysokoškolsky vzdelanými osobami. Významne vyšší výskyt obezity je aj v skupinách s horšou sociálne-ekonomickou situáciou. Výskyt obezity je častejší v menších sídlach ako vo veľkých mestách.

Obezita je výsledkom dlhodobej pozitívnej energetickej bilancie, počas ktorej adipocyty uchovávajú prebytok triacylglycerolov (TAG), čo vedie k ich hypertrofii a hyperplázii a k zmenám v spektre adipokínov (adipocytokínov), teda hormónov, cytokínov a rastových faktorov s auto-, para- a endokrinným účinkom, ktoré sekretuje tukové tkanivo (subkutánne, viscerálne). K adipocytokínom patria antiaterogénne a protizápalovo pôsobiaci adiponektín, proaterogénne a prozápalové adipocytokíny interleukín 6 (IL6) a tumor nekrotizujúci faktor alfa (Tumor Necrosis Factor alpha – TNFα), inhibítor aktivátora plazminogénu 1 (Plasminogen Activator Inhibitor 1 – PAI-1) ako aj leptín, ktorý zvyšuje oxidáciu mastných kyselín a znižuje apetít.

Nepriaznivé účinky prebytočného ukladania tuku sa pripisujú najmä intraabdominálnemu (viscerálnemu) tukovému tkanivu (hoci aj subkutánne tukové tkanivo je sekrečne aktívne). Viscerálne tukové tkanivo považujeme za metabolicky aktívny orgán s výraznou sekrečnou a lipolytickou aktivitou, ktorú sprevádza uvoľňovanie voľných mastných kyselín (VMK). Viscerálna adipozita sa dáva do príčinnej súvislosti s inzulínovou rezistenciou (IR). Za faktory, ktorým sa pripisujú rozdielne metabolické účinky viscerálneho vs subkutánneho tukového tkaniva, sa považujú najmä zvýšené portálne uvoľňovanie voľných mastných kyselín (VMK) a glycerolu z omentálneho/mezenterického tuku priamo do pečene a rozdiely v endokrinných a metabolických funkciách.

V patofyziológii s obezitou spojených komorbidít popri množstve a distribúcii tukového tkaniva nadobúda čoraz väčší význam nahromadenie lipidov v netukovom tkanive (ektopické tukové tkanivo – lokálna obezita orgánov) predovšetkým v pečeni, kostrovom svalstve, pankrease, perivaskulárne, intramyocelulárne a extramyocelulárne, perikardiálne, epikardiálne, renálne.

Syndróm ektopického ukladania tuku súvisí pravdepodobne s neschopnosťou tukového tkaniva absorbovať ďalší tuk, ktorý sa nielen ukladá v netukových tkanivách, ale ich aj mechanicky a funkčne ovplyvňuje. Tukové bunky tak vstupujú do regulácie metabolickej a kardiovaskulárnej homeostázy na systémovej i lokálnej úrovni s potenciovaním rozvoja IR, s potenciovaním prozápalového a proaterogénneho stavu.

Obezita zapríčiňuje významné zvýšenie chorobnosti, invalidity a úmrtnosti, zhoršuje kvalitu života. Obezita je spojená so zvýšeným rizikom úmrtia aj na kardiovaskulárne ochorenia, ako aj na určité onkologické ochorenia, najmä vo vyšších štádiách obezity. Pri BMI medzi 25 – 30 kg/m2, je vzťah k zvýšenej úmrtnosti tesnejší a môže byť vo zvýšenej miere ovplyvnený distribúciou tuku. Spojenie medzi obezitou a mortalitou sa oslabuje so zvyšujúcim sa vekom, najmä nad 75 rokov.

Primerané ciele liečby obezity zdôrazňujú realistické zníženie telesnej hmotnosti s dosiahnutím redukcie zdravotných rizík a majú zahrňovať podporu uchovania redukovanej telesnej hmotnosti a prevenciu priberania na hmotnosti. Liečba musí byť celoživotná. Manažment a liečba obezity má širšie ciele ako len zníženie telesnej hmotnosti a zahrňuje tiež zníženie rizika a zlepšenie zdravotného stavu.

Obezita je chronické ochorenie, a z toho dôvodu musí byť komplexný manažment nadhmotnosti a obezity dlhodobý, celoživotný a zameraný nielen na redukciu a udržanie hmotnosti, ale aj na sledovanie rizika rozvoja s obezitou súvisiacich ochorení, ako aj na liečbu už vzniknutých komorbidít. V krátkodobom časovom horizonte splnením týchto troch hlavných kritérií úspechu sa môže ovplyvniť kardiometabolický rizikový profil, v dlhodobom časovom meradle ide o ovplyvnenie kardiovaskulárnej morbidity a mortality.

Prvou líniou v liečbe obezity je kombinácia nízko kalorickej diéty, zvýšenej pohybovej aktivity a behaviorálnej terapie. Pokiaľ tieto možnosti zlyhávajú, do úvahy prichádza účinná a bezpečná farmakoterapia. Farmakologická liečba obezity je odporúčaná u pacientov s BMI ≥ 30 alebo u pacientov s BMI 27,0 – 29,9 so súčasným výskytom komorbidít (artériová hypertenzia, DM 2. typu, dyslipidémia), po zlyhaní modifikácie životného štýlu, s cieľom zvýšiť adherenciu pacienta a udržať dosiahnutý pokles hmotnosti. Farmakoterapia má byť po užitá v súlade so schválenými indikáciami a obmedzeniami. Účinnosť farmakoterapie vyhodnocujeme po prvých 3 mesiacoch liečby. Za vyhovujúci úbytok hmotnosti sa považuje > 5 % pokles hmotnosti u nediabetikov a > 3 % pokles hmotnosti u pacientov s diabetom. Realistickejším indikátorom pre úspešnosť liečby je pokles obvodu pása alebo meranie zloženia tela. Ak nedochádza k poklesu hmotnosti po prvých 3 mesiacoch, môže ísť o tzv. non-respondera, v tomto prípade sa liečba ukončuje. V súčasnosti si v indikovaných prípadoch svoje miesto nachádza aj bariatrická (metabolická) chirurgia.

Určenie reálnych cieľov pre redukciu hmotnosti zdôrazňuje skôr redukciu zdravotných rizík spojených s obezitou ako výšku poklesu hmotnosti. Odporúčanie normalizácie telesnej hmotnosti pri liečbe obezity je pre väčšinu pacientov s obezitou nereálne.

V ostatných desaťročiach sa používa päť etapový model zmeny správania na hodnotenie pripravenosti pacienta zmeniť svoj životný štýl k zdravším formám správania sa. Model poskytuje stratégiu na usmernenie pacienta v jednotlivých fázach zmien.

Fáza prekontemplácie – pacient nie je pripravený a ani nemá v úmysle v dohľadnej dobe podniknúť kroky v zmene životného štýlu, v redukcii hmotnosti. Vo všeobecnosti si nie je vedomý, že jeho správanie je problematické. Môže byť pesimistický, pokiaľ ide o jeho schopnosť absolvovať zmeny, popiera negatívne účinky jeho existujúceho životného štýlu, selektívne filtruje informácie, ktoré mu pomáhajú potvrdiť jeho rozhodnutie, že nebude robiť žiadne zmeny.

Fáza kontemplácie – pacient síce uvažuje o zmene, ale stále ešte nie je pripravený. Uvedomuje si, že jeho správanie je problematické, začína zvažovať klady a zápory, náklady a prínosy plynúce z pokračovania alebo zmeny jeho súčasného životného štýlu. Mnohí ostávajú v kontemplačnej fáze dlhé roky.

Fáza pripravenosti na zmenu – pacient má v úmysle podniknúť kroky v najbližšej budúcnosti (spravidla do dvoch týždňov) smerom k zmene alebo úprave správania sa. Je pripravený na zmenu a potrebuje poradenstvo, sociálnu podporu a pomoc.

Vo fáze aktívnej zmeny pacient podniká konkrétne kroky na úpravu problematického správania, zmenu životného štýlu alebo na získanie nového, zdravého správania sa. Pacienti v tejto fáze sú vystavení najväčšiemu riziku recidívy, vyžadujú poradenstvo zamerané na zabráneniu relapsu.

Pacient v udržiavacej fáze dodržuje novo nadobudnuté zvyklosti najmenej šesť mesiacov a snaží sa zabrániť recidíve. Toto je fáza úspešnej, dlhodobej a potenciálne trvalej zmeny životného štýlu, trvá spravidla od šiestich mesiacov až po celý život. Pacient môže v ktorejkoľvek fáze opustiť špirálu zmeny – ak tak urobí, dostane sa do nechcenej šiestej fázy recidívy – relapsu, t. j. návrat k starým vzorom správania sa, začne opäť priberať na hmotnosti. Avšak aj vo fáze relapsu to mnohí pacienti nevzdávajú, ale pripravujú sa na reštart zmeny. Mnohí ľudia sa dokážu poučiť z vlastných chýb a pri ďalšom pokuse (môže byť úspešný) zabrániť relapsom. Zhodnotiť, v akej fáze pripravenosti na zmenu sa pacient nachádza, pomôže jednoduchý 4-otázkový dotazník s následným vyhodnotením. Ideálne je, aby pacient do špecializovanej ambulancie prichádzal už vo fáze pripravenosti na zmenu.

Každý pacient s obezitou by mal absolvovať liečebnú výživu v režime medicínskej nutričnej liečby, ktorá je vykonávaná certifikovanou osobou v odbore liečebná výživa (lekár dietológ/diabetológ, asistent výživy, absolvent odboru výživy ľudí s potrebnou klinickou ambulantnou praxou najmenej 3 roky). V prvom polroku po stanovení diagnózy obezity je potrebných šesť sedení, v ďalšom polroku tri sedenia (jedno sedenie za dva mesiace), v druhom roku minimálne štyri sedenia za rok. V prípade relapsu ochorenia (+ 5 % hmotnosti) sa zvyšujú sedenia na jedno mesačne až do stabilizácie stavu.

Riziko vzniku obezity a s ňou súvisiacich chronických ochorení negatívne ovplyvňuje nízka fyzická aktivita a sedavý spôsob života. Veľký význam v prevencii i liečbe obezity má bežná pohybová aktivita počas dňa, prerušovanie sedavých aktivít a pravidelný, dostatočne intenzívny pohyb. Z hľadiska odporúčaní pre pacienta je dôležité, potrebné upozorňovať na dôležitosť prerušovania sedavého správania minimálne každú hodinu krátkymi epizódami pohybovej aktivity s miernou a vyššou intenzitou, čo sa spája s poklesom viscerálneho tuku (redukcia obvodu pása) a so zlepšením kardiometabolického zdravia. Tento efekt nie je závislý od celkového času stráveného sedavými aktivitami, ani od času venovanému pohybu so strednou alebo vysokou intenzitou. Objem a intenzitu každodennej pohybovej aktivity možno objektívne merať pomocou inteligentných technológii, ktoré zaznamenávajú objem (krokomery) a dynamiku pohybovej aktivity (akcelerometre, fit náramky, športové hodinky s GPS, mobilné telefóny). V ideálnom prípade by sa mali objektívne údaje o pohybovej aktivite dostať pomocou telemedicínskych prístupov do rúk lekára/odborníka, a umožniť tak efektívnu komunikáciu a individualizáciu programu pohybovej aktivity.

Rovnako dôležitá je aj adherencia pacienta k pohybovej aktivite a vytvorenie špecializovaných zariadení (resp. využitie už existujúcich zariadení), ktoré budú poskytovať odborne vedené tréningové programy. Pri zostavovaní programu pohybovej aktivity je dôležitá vzájomná spolupráca medzi odborníkom a pacientom. Odborník si s pacientom vytvára terapeutický vzťah založený na empatii a vzájomnej dôvere, pretože pacienta sprevádza a motivuje pri výbere vhodnej pohybovej aktivity, ktorú bude pacient dlhodobo (ideálne celoživotne) terapeuticky, preventívne využívať.

• Aeróbne cvičenie (vytrvalostný tréning)

Dôležitá pre zvýšenie kardiorespiračnej aeróbnej fyzickej zdatnosti (VO2 max, maximálna aeróbna kapacita). Vyššia zdatnosť sa spája s nižšou mortalitou na chronické neprenosné ochorenia. Dôležité je postupné zvyšovanie objemu a intenzity aeróbnej pohybovej aktivity. Začať možno s akumulovanou dennou dávkou 30 minút aktivity s nízkou intenzitou, ktorú možno rozdeliť na dva 15-minútové, alebo tri 10-minutové intervaly. Pri nízkej intenzite záťaže by nemalo dochádzať k respiračnému diskomfortu. Tepová frekvencia by sa mala pohybovať medzi 40 – 60 % maximálnej individuálnej tepovej frekvencie (HRmax). Objem aeróbnej aktivity by sa mal v priebehu 6 týždňov zvýšiť na 60 minút a postupne je možné zvyšovať aj intenzitu záťaže. Vyššia intenzita pohybovej aktivity má výraznejší adaptačný efekt, výraznejšie zvyšuje kardiorespiračnú zdatnosť a významnejšie znižuje kardiometabolické riziko. Aeróbne aktivity s vysokou intenzitou (> 60 – 80 % HRmax) sa odporúčajú len pacientom s primeranou zdatnosťou, a to len pod dohľadom skúseného trénera.

• Silový tréning

Posilňovanie zvyšuje svalovú silu, hmotu i rýchlosť svalovej kontrakcie. Sila a hmota svalu sa spravidla zvyšuje pri aktivite s vyššou záťažou, ktorá by mala už na začiatku tréningového procesu dosahovať aspoň 50 % maximálnej sily (jednorazového maxima). Záťaž v tejto fáze by však nemala byť vyššia ako 80 % jednorazového maxima. Pri takejto záťaži by mal pacient vykonať v jednej sérii 8 – 12 opakovaní. Minimálne v iniciálnej fáze silového tréningu je dôležitá podpora a vedenie skúseného trénera, či fyzioterapeuta. Na úvod možno uskutočniť 1 – 2 série po 10 – 12 cvikov so zameraním na správnosť ich vykonania. V úvodných 4 až 6 týždňoch postačuje vykonávať po jednej sérii z každého cviku na veľké svalové skupiny. U začiatočníkov môže aj relatívne malý objem silových cvičení viesť k významným pozitívnym zmenám. V priebehu ďalších 4 až 6 týždňov je možné zvýšiť počet sérií pre každú svalovú skupinu na 2 až 3. Pacienti by mali vykonávať 2 – 3 tréningy do týždňa. Dôležité je pritom progresívne zvyšovanie záťaže.

• Zdravotné cvičenia

Zmierňujú bolesť, pomáhajú nastaviť duševnú a fyzickú rovnováhu, svalovú harmóniu a odstrániť nerovnováhu pri držaní tela. Sú vhodným doplnkom aeróbne-silového pohybového programu, ktorý zlepšuje flexibilitu, avšak nedokáže nahradiť účinky aeróbneho alebo silového tréningu, v zmysle integrovanej adaptačnej odpovede organizmu na fyzickú záťaž, ktorá sa spája so zvýšením kardiorespiračnej zdatnosti, svalovej sily, metabolizmu glukózy či endokrinnej aktivity svalu.

• Kognitívno-behaviorálna terapia (KBT)

V zmysle modifikácie životného štýlu – stravovacích a pohybových zvyklostí sa vykonáva buď individuálne alebo častejšie skupinovo. Lekár má pacientovi poskytnúť objasnenie princípov tejto liečby.

• Bariatrická/metabolická liečba

Ďalším krokom v manažmente obézneho pacienta je bariatrická/metabolická liečba obezity. Bariatrická/metabolická (B/M) chirurgia sa stáva veľmi účinným spôsobom manipulácie fyziologických mechanizmov, výhodou je, že sa môže (aj musí) kombinovať s ďalšími možnosťami terapie obezity. U vhodne vyselektovaných pacientov s vôľou zmeniť svoj životný štýl táto operácia dáva možnosť návratu do normálneho života s významným dopadom na ich zdravotný stav. Chirurgická liečba obezity by sa mala indikovať v centrách pre diagnostiku a liečbu obezity (lekár zaoberajúci sa obezitou, bariatrický chirurg, diétna sestra, psychológ). Nevyhnutým predpokladom úspešnosti chirurgickej liečby je dodržiavanie diétneho režimu pacientom a následne dlhodobé sledovanie lekárom zaoberajúcim sa obezitou. Výsledky na Slovensku realizovaných metabolických operácií sú v zhode s medzinárodnými štúdiami a poukazujú na významné zlepšenie až normalizáciu glykémie, dyslipidémie, ako aj artériovej hypertenzie u väčšiny pacientov, ktorí absolvovali tento chirurgický výkon.

• Farmakologická liečba obezity

Odporúča sa u pacientov s BMI ≥ 30 kg/m2 alebo u pacientov s BMI 27,0 – 29,9 kg/m2 so súčasným výskytom komorbidít (artériová hypertenzia, DM2T, dyslipidémia, syndróm spánkového apnoe), ktoré nie sú kontraindikáciou podávania príslušného lieku, po zlyhaní základnej diétnej, režimovej a behaviorálnej liečby s cieľom zvýšiť adherenciu pacienta a udržať dosiahnutý pokles hmotnosti.

V súčasnosti je v USA na dlhodobú chronickú liečbu obezity schválených FDA (Food and Drugs Administration) 5 liekov: orlistat (1997), fentermín/topiramát ER (2012), naltrexón SR/bupropión SR (2014) a liraglutid 3,0 mg (2014). Vo februári 2020 bol lorkaserín (selektívny agonista 5HT2c serotonínových receptorov) na základe odporúčania FDA stiahnutý z amerického trhu (zvýšený výskyt rakoviny v bezpečnostných klinických štúdiách). V júni 2021 bol FDA schválený na chronickú liečbu obezity ďalší agonista GLP2-receptorov – semaglutid v dávke 2,4 mg. V EÚ sú schválené 3 lieky na chronickú liečbu obezity: orlistat (1997), kombinácia naltrexón SR/ bupropión SR (marec 2015) a liraglutid 3,0 mg (2015), avšak reálne na Slovensku máme k dispozícii iba kombináciu naltrexón SR/bupropión SR a liraglutid 3,0 mg. Všetky uvedené liečivá mali v rámci svojho rozsiahleho klinického programu realizované štúdie u obéznych diabetikov aj nediabetikov.

Farmakoterapia obezity má viac ako storočnú históriu. Najskôr sa skúšali výťažky zo štítnej žľazy a dinitrofenol. V období pred druhou svetovou vojnou sa začala éra amfetamínových derivátov. V päťdesiatych rokoch sa objavili sympatomimetické anorektiká zo skupiny fenyletylamínov ako amfetamín, fentermín, dietylpropion a fenylpropanolamín. Tieto látky uvoľňujú noradrenalín a dopamín v laterálnom hypotalame. Neskôr sa medzi sympatomimetikami objavil mazindol, ktorý blokuje spätné vychytávanie noradrenalínu v oblasti presynaptických neurónov hypotalamu. Stimulácia β2-adrenergných receptorov navodená týmito látkami mala kardioexcitačné a psychostimulačné účinky a uvoľňovanie dopamínu bolo spojené so vznikom návykovosti. Väčšina týchto liečiv bola na odporúčania liekových agentúr stiahnutá z trhu. Avšak v niektorých krajinách je doteraz dostupný v indikácii krátkodobej liečby obezity (< 3 mesiace) fentermín, zmes efedrínu s kofeínom, dietylpropión a mazindol.

Odborná verejnosť má často skeptický pohľad na možnosti farmakoterapie obezity. Hlavným dôvodom skepticizmu je stiahnutie z trhu (deregistrácia) viacerých antiobezitík v priebehu posledných 20 rokov.

• Fenfluramín a dexfenfluramín

V roku 1997 museli takto opustiť trh fenfluramín a dexfenfluramín, ktorých podávanie viedlo k uvoľňovaniu serotonínu a k inhibícii jeho spätného vychytávania v CNS. Tieto prípravky účinne znižovali chuť k jedlu tým, že serotonín stimuloval melanokortínové receptory 4. typu. Na druhej strane hromadenie serotonínu v periférnych tkanivách navodzovalo chlopňové vady srdca a pľúcnu hypertenziu. V USA bolo obdobnými nežiaducimi účinkami sprevádzané podávanie hojne predpisovanej kombinácie fenfluramínu s fentermínom, kde sa naviac uplatňovalo inhibičné pôsobenie fentermínu na degradáciu serotonínu. Výsledkom týchto negatívnych skúseností bolo v roku 1997 stiahnutie fenfluramínu i dexfenfluramínu z trhu.

• Rimonabant

Ďalším antiobezitikom stiahnutým z trhu v roku 2009 bol rimonabant, ktorý je antagonista centrálnych a periférnych endokanabinoidných CB1 receptorov. V EÚ bol používaný od júna 2006 na dlhodobú liečbu obezity (viac ako 12 týždňov). V čase vydania rozhodnutia o registrácii boli v informáciách o lieku upozornenia týkajúce sa psychiatrických NÚ (depresie, úzkosť, poruchy spánku, agresivita). V ukončených klinických štúdiách bolo dvojnásobne vyššie riziko psychiatrických porúch (aj suicídií) u pacientov užívajúcich rimonabant oproti placebu. Komisia pre humánne lieky (CHMP) Európskej liekovej agentúry (EMA) koncom roka 2008 pozastavila registráciu lieku. Prerušené boli aj klinické štúdie s niektorými ďalšími liekmi z tejto skupiny (taranabant). Blokáda kanabinoidných receptorov má rozsiahle metabolické účinky a je veľmi pravdepodobné, že vývoj liečiv pôsobiacich na tomto princípe nie je ešte úplne uzatvorený.

• Sibutramín

Sibutramín bol stiahnutý z trhu v roku 2010. Liečivo pôsobí ako inhibítor spätného vychytávania serotonínu, noradrenalínu a dopamínu v CNS, avšak nevyvoláva ich uvoľňovanie v CNS. Stimuláciou centrálnych α₁– a β₁-adrenoreceptorov navodzuje pocit sýtosti, pokým stimulácia β₃-adrenergných receptorov vedie k miernemu zvýšeniu energetického výdaja. Dôvodom deregistrácie sibutramínu boli výsledky štúdie SCOUT (Sibutramine Cardiovascular Outcomes Trial). Štúdia zahŕňala viac ako desať tisíc pacientov s nadváhou a obezitou starších ako 55 rokov, ktorí mali kardiovaskulárne ochorenie alebo diabetes mellitus 2. typu. Na základe protokolu štúdie podľa požiadaviek EMA boli zaradení i pacienti s vysokým rizikom vzniku kardiovaskulárnych ochorení. Výsledkom designu štúdie bolo, že takmer 90 % zaradených pacientov bolo na základe SmPC kontraindikovaných na liečbu sibutramínom. Aj z tohto dôvodu sa v skupine liečenej sibutramínom zaznamenal častejší výskyt nefatálneho infarktu myokardu a mozgových cievnych príhod ako v placebovej skupine (11,4 % vs. 10 %, p < 0,02).

Ku skeptickému názoru na úlohu antiobezitík v liečbe obezity taktiež prispeli klinické štúdie s viacerými ďalšími liečivami, ktorých zaradenie do klinickej praxe bolo pozastavené z dôvodu nežiaducich účinkov alebo nízkej účinnosti. Medzi tieto látky patria antagonisti CB1 receptorov (otenabant, tarabanant), β₃ adrenergné stimulátori, antagonista dopaminergných receptorov D₁ /D₅ (ekopipam), analógy rastového hormónu, ciliárny neurotrofický faktor, topiramát, agonisti cholecystokinínu, antagonisti neuropeptidu Y a selektivne homológy tyreoidálnych hormónov.

• Orlistat

Orlistat je najdlhšie používaným a predpisovaným liečivom na dlhodobý manažment obezity, dostupný od roku 1997. Je syntetizovaný z prírodného inhibítora lipázy – lipstatínu izolovaného zo Streptomyces toxytricini. Liečivo inhibuje gastrointestinálnu lipázu (pankreatickú lipázu), potrebnú na hydrolýzu triacylglycerolov na absorbovateľné voľné mastné kyseliny a monoacylglyceroly v lúmene čreva, čím znižuje absorpciu tukov zo stravy cca o 30 %. Orlistat vedie k zníženiu celkového energetického príjmu a v súčinnosti s diétnymi a režimovými opatreniami vedie ku zníženiu hmotnosti.

Denná dávka je 3 x 120 mg pred jedlom, absorbuje sa iba v minimálnej miere. V štúdii XENDOS (Xenical in the Prevention for Diabetes in Obese Subjects) orlistat viedol po 4 rokoch liečby: k redukcii hmotnosti o 2,8 kg oproti placebu, k 37 % redukcii incidencie DM 2. typu, k poklesu systolického aj diastolického krvného tlaku, k zníženiu obvodu pása ako markera abdominálnej obezity.

• Lorkaserín

Lorkaserín je selektívny agonista 5-hydroxytryptamín 2C serotonínových receptorov (5-HT2c) v hypotalame. Aktivácia 5-HT2c iniciuje kaskádu reakcií uvoľňujúcich melanokortín stimulujúci hormón s efektom na reguláciu apetítu. Liečivo neovplyvňuje uvoľňovanie 5HT, dopamínu ani noradrenalínu, neovplyvňuje výdaj energie, má slabú afinitu ku receptorom 5HT2a a 5HT2b, čo s dlhodobým užívaním znižuje riziko srdcovej valvulopatie a pulmonálnej hypertenzie. V klinických štúdiách (BLOOM, BLOSSOM, BLOOM – DM) sa pozoroval pokles hmotnosti a zlepšenie kardiometabolických rizikových faktorov (obvod pása, glykémia na lačno, celkový cholesterol, LDL-C, TAG, hs-CRP, fibrinogén). V júni 2012 bol lorkaserín FDA schválený pre chronickú liečbu obezity s nízkokalorickou diétou a pohybovou aktivitou u pacientov s BMI ≥ 30 alebo s BMI ≥ 27 a ďalším rizikovým faktorom (artériová hypertenzia, DM 2. typu alebo dyslipidémia). Žiadosť o schválenie lorkaserínu v EÚ podaná na EMA bola v máji 2013 stiahnutá. Podľa stanoviska Výboru Európskej únie pre lieky na humánne použitie (Committee for Medicinal Products for Human Use – CHMP) na základe v súčasnosti dostupných dôkazov, benefit používania lieku neprevažuje jeho riziká, preto nebol schválený v Európe.

• Liraglutid

Liraglutid (3 mg) je agonista GLP-1 (glucagon-like peptide-1) receptora. Inkretíny sú inzulínotropné črevné hormóny vylučované L bunkami distálnej časti tenkého červa ako odpoveď na rôzne diétne podnety (ide najmä o GLP-1 – glukagónu podobný peptid – 1). Účinok GLP-1 spočíva v ochrane masy B-buniek pankreasu (prevaha regenerácie nad apoptózou), vo zvýšenej odpovedi B-buniek na stimuláciu glukózou, v potlačení sekrécie glukagónu, v inhibícii vyprázdňovania žalúdka, ako aj redukcii apetítu. GLP-1 okrem efektívneho znižovania HbA1c znižuje hmotnosť (zníženie množstva viscerálneho tuku), zlepšuje lipidový profil (zníženie TAG a zvýšenie HDL-C), znižuje krvný tlak. Pre liečbu obezity sú v popredí záujmu množiace sa údaje o vplyve inkretínov na redukciu hmotnosti, ako aj o oddialení rozvoja DM 2. typu u pacientov s prediabetom.

Liraglutid sa podáva jedenkrát denne s.c.. Doteraz bol schválený v nižších dávkach (do 1,8 mg) na liečbu obéznych pacientov s diabetom 2. typu. Vzhľadom na úzke prepojenie obezity a DM 2. typu bolo len otázkou času rozšírenie jeho indikácie u obéznych nediabetikov alebo pacientov s prediabetom. Indikáciou je chronický manažment hmotnosti u osôb s BMI ≥ 30 kg/m2 alebo BMI ≥ 27 kg/ m2 pri prítomnosti najmenej jednej komorbidity. Liraglutid (3 mg) bol v indikácii antiobezitika schválený FDA v decembri 2014 a EMA ho schválila následne v januári 2015.

Podľa štúdie SCALE ročné používanie liraglutidu 3 mg jedenkrát denne viedlo k poklesu hmotnosti o 5,8 kg, s ďalším poklesom hmotnosti po dvoch rokoch sledovania. 76,1 % pacientov dosiahlo pokles hmotnosti > 5 % a 28,3 % pacientov >10 %. Výsledky 3. fázy klinického skúšania (the SCALE ™ Maintenance randomized study) priniesli údaje o efekte liraglutidu 3,0 mg na ostatné kardiometabolické rizikové faktory, ako aj na schopnosť oddialiť vznik prediabetu (hyperglykémia na lačno, porucha tolerancie glukózy) a oddialiť prechod do DM 2. typu u pacientov s metabolickým syndrómom. Liraglutid 3.0 mg viedol k zlepšeniu závažnosti obštrukčného syndrómu spánkového apnoe, zlepšeniu dĺžky a kvality spánku.

V klinickej praxi sa postupne udomácňuje aj kombinačná antiobezitická liečba (fentermín/topiramát; naltrexon/bupropión), ktorá podobne ako kombinačná liečba v manažmente iných chronických ochorení (artériová hypertenzia, diabetes mellitus, dyslipidémia, nádorové ochorenia) má svoje opodstatnenie. Kombinačná antiobezitická liečba vedie cestou aditívnych a synergických efektov rôznych liečiv ku zvýšeniu účinnosti antiobezitickej liečby. Výhodou je prekonávanie prirodzených kompenzačných mechanizmov v energetickej homeostáze. Používanie nižších dávok účinnej látky vedie k redukcii výskytu nežiaducich účinkov, čo zlepšuje tolerabilitu liečby a následne adherenciu pacienta.

• fentermín + topiramát

Kombinácia fentermínu a topiramátu vedie k potlačeniu chuti do jedla, k zvýšeniu pocitu sýtosti. Fentermín je schválený v USA od roku 1959 na krátkodobú liečbu obezity (maximálna odporúčaná dávka je 30 mg/deň). V USA je aj najčastejšie predpisovaným antiobezitikom. Topiramát je látka s mnohopočetnými farmakologickými mechanizmami účinku (agonista GABA), používa sa ako antiepileptikum (v EÚ od roku 1995, v USA od roku 1996, v maximálnej odporúčanej dávke 400 mg/deň), antidepresívum a na profylaxiu migrenóznych bolestí hlavy (v EÚ od roku 2003, v USA od roku 2004, v dávke 100 mg/deň). V mnohých štúdiách viedlo podávanie topiramátu u obéznych pacientov ku zníženiu chuti do jedla a k redukcii hmotnosti (mechanizmus účinku nie je jasný), ale s neakceptovateľne vysokým výskytom psychiatrických nežiaducich účinkov. Kombinačná liečba umožňuje použiť nižšie dávky s nižším výskytom nežiaducich psychiatrických udalostí. Vedie k redukcii hmotnosti o približne 10 %, s efektom na kardiometabolické rizikové faktory, pokles krvného tlaku, ako aj prevenciu rozvoja ochorenia diabetes mellitus 2. typu v prediabetickej populácii. V roku 2012 a 2013 Výbor Európskej únie pre lieky na humánne použitie hlasoval proti schváleniu používania kombinácie fentermín/topiramát v EÚ. Dôvodom bolo neúplné a nedostatočné definovanie dlhodobej kardiovaskulárnej a psychiatrickej bezpečnosti tejto kombinácie. Postmarketingové sledovanie kardiovaskulárnych príhod by malo zodpovedať otázku kardiovaskulárnej bezpečnosti pri tejto kombinačnej antiobezitickej liečbe. Po stiahnutí rimonabantu z trhu by podľa EMA mali byť revidované všetky centrálne pôsobiace lieky s cieľom zlepšiť odhalenie vzácnych a závažných psychiatrických nežiaducich účinkov.

• naltrexon a bupropión

Kombinácia naltrexon/bupropión je antiobezitikum s centrálnym mechanizmom účinku. Synergizmus naltrexonu SR (antagonista opioidných receptorov) a bupropiónu SR (inhibítor spätného vychytávania dopamínu/noradrenalínu) v dopamínových oblastiach mozgu vedie k redukcii príjmu potravy. Zatiaľ čo bupropión SR vedie k miernemu poklesu hmotnosti, naltrexon SR pridaný k bupropiónu zvyšuje pokles hmotnosti.

Nie je úplne známy presný neurochemický účinok naltrexonu / bupropiónu na potlačenie chuti do jedla. Liek má dve zložky: naltrexon, mí-opioidový antagonista, a bupropión, slabý inhibítor spätného vychytávania dopamínu a noradrenalínu v neurónoch. Tieto zložky ovplyvňujú dve hlavné oblasti v mozgu, najmä oblúkovité jadro hypotalamu a mezolimbický dopaminergný systém odmeny.

V oblúkovitom jadre hypotalamu bupropión stimuluje pro-opiomelanokortínové (POMC) neuróny, ktoré uvoľňujú alfa-melanocyty stimulujúce hormón (α-MSH), ktoré sa potom viažu na receptory pre melanokortín 4 (MC4-R) a stimulujú ich. Keď sa uvoľní α-MSH, POMC neuróny simultánne uvoľnia β-endorfín, endogénneho agonistu mí-opioidových receptorov. Väzba β-endorfínu na mí-opioidové receptory POMC neurónov sprostredkuje negatívnu spätnú väzbu na POMC neurónoch, čo vedie k zníženiu uvoľňovania α-MSH. Blokádou tejto inhibičnej spätnej väzby naltrexonom sa plánuje uľahčiť silnejšiu a dlhšie trvajúcu aktiváciu POMC neurónov, a tým zosilniť účinok bupropiónu na energetickú rovnováhu. Predklinické údaje naznačujú, že ak sa podajú spoločne, môžu mať naltrexon a bupropión v tejto oblasti väčší ako len aditívny účinok na zníženie príjmu potravy.

Výsledky štúdie relatívnej biologickej dostupnosti s jednorázovou dávkou prípravku u zdravých jedincov preukázali, že kombinované tablety sú bioekvivalentné s tabletami naltrexonu s okamžitým uvoľňovaním (IR) alebo bupropiónu s predĺženým uvoľňovaním (ER) podávaným ako samostatné liečivá. Na základe merania plochy pod krivkou sérovej koncentrácie (AUC) neboli zistené žiadne rozdiely v biologickej dostupnosti naltrexonu alebo bupropiónu pri podaní v kombinácii v porovnaní so samostatným podaním oboch liečiv. Avšak vzhľadom k predĺženému charakteru uvoľňovania liečiva v prípade kombinácie bola výrazne znížená hodnota maximálnej plazmatickej koncentrácie naltrexonu v porovnaní s 50 mg naltrexon hydrochloridu IR podávaného samostatne (približne dvojnásobný rozdiel po úprave dávky).

Naltrexon a bupropión sa dobre absorbujú z gastrointestinálneho traktu (viac ako 90 %), avšak naltrexon má významný efekt prvého prechodu pečeňou, a teda obmedzenú systémovú biologickú dostupnosť (5 – 6 % dosahuje systémovú cirkuláciu). Väzba na plazmatické bielkoviny nie je u naltrexonu (21 %) ani u bupropiónu (84 %) vysoká, čo poukazuje na nízky potenciál tohto typu liekových interakcií. Hlavným metabolitom naltrexonu je 6 beta naltrexol. Naltrexon a 6 beta naltrexol sa nemetabolizujú enzýmami cytochrómu P450. Naltrexon a jeho metabolity sa vylučujú predovšetkým obličkami.

Bupropión sa z veľkej časti metaboli zuje na tri aktívne metabolity: hydroxybupropión, treohydroxybupropión a erytrohydroxybupropión. Izoenzým CYP2B6 je hlavným izoenzýmom, ktorý sa podieľa na tvorbe hydroxybupropiónu, podiel CYP1A2, 2A6, 2C9, 3A4 a 2E1 je výrazne nižší.

V 1 – ročných sledovaniach táto kombinácia viedla ku 4,8 % poklesu hmotnosti a redukcii obvodu pása. K dispozícii sú výsledky COR (Contrave Obesity Research) programu, do 3. fázy klinického skúšania COR-I, COR-II a COR-Diabetes bolo zaradených 4 500 pacientov. Kombinácia naltrexon SR/bupropión SR viedla v týchto štúdiách, okrem poklesu hmotnosti a obvodu pása, ku zlepšeniu kardiometabolických rizikových faktorov (priaznivé ovplyvnenie lipidového spektra, pokles glykémie a inzulinémie nalačno, pokles systolického aj diastolického krvného tlaku). Podľa aktuálnych údajov sa zdá byť účinnosť tejto kombinácie nižšia ako pri kombinácii fentermín/topiramát a vyššia ako pri použití monoterapie orlistatom alebo lorkaserínom. Pred schválením uvoľnenia antiobezitika do klinickej praxe mala pripomienky FDA (riešenie vzácnych závažných nežiaducich psychiatrických udalostí) a výbor CHMP požiadal o ďalšie informácie týkajúce sa bilancie prínosov a rizík liečby. Najčastejšie vyskytujúcimi sa NÚ kombinácie naltrexon SR/bupropión SR boli gastrointestinálne ťažkosti (nauzea 27 – 34 % so zvyšujúcou sa incidenciou pri vyšších dávkach naltrexonu), bolesti hlavy (14 – 24 %), zápcha (15 – 24 %), závrate (7 – 14 %), sucho v ústach (8 %).

V januári 2011 FDA zamietla schválenie kombinácie naltrexon SR/ bupropion SR pre používanie v klinickej praxi pre obavy týkajúce sa dlhotrvajúcej KV bezpečnosti a požiadala o doplnenie randomizovanej dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej štúdie s dostatočným počtom pacientom a dostatočným trvaním, ktorá by objasnila, či riziko KV príhod u pacientov s nadhmotnosťou alebo obezitou liečených touto kombináciou neovplyvní pomer prínosov a rizika (štúdia LIGHT). Pred schválením uvoľnenia antiobezitika do klinickej praxe mala FDA pripomienky k výskytu a riešeniu vzácnych závažných nežiaducich psychiatrických udalostí. V roku 2012 a 2013 Výbor Európskej únie pre lieky na humánne použitie hlasoval proti schváleniu používania kombinácie fentermín/topiramát v EÚ, dôvodom bolo neúplné a nedostatočné definovanie dlhodobej KV a psychiatrickej bezpečnosti tejto kombinácie. V októbri 2014 FDA, následne v decembri 2014 EMA schválili kombináciu naltrexon SR/bupropión SR na používanie v klinickej praxi.

V súčasnosti sa pomerne veľký počet potenciálnych antiobezitík nachádza v rôznych štádiách vývoja a výskumu, ako aj v rôznych fázach klinického skúšania. Základný výskum sa sústredí na viaceré oblasti pôsobenia antiobezitík (redukcia apetítu alebo navodenie sýtosti cestou účinku na serotonínergické, noradrenergické, dopamínergické, opioidné, kanabinoidné alebo špecifické hormonálne receptory v mozgu, zvýšenie výdaja energie, oxidácie tukov prostredníctvom aktivácie katecholamínergických mechanizmov v CNS alebo periférnych tkanivách, redukcie absorpcie tukov cestou inhibície lipázy v tráviacom trakte a indukcie deplécie nutrientov – blokáda reabsorpcie glukózy v obličkách. Výskum sa tiež zameriava na vývoj kombinovanej liečby založenej na ovplyvnení črevných hormónov, v snahe napodobiť hormonálno-humorálne-endokrinné prostredie, k vytvoreniu ktorého dochádza po bariatrickej/metabolickej chirurgii.

• Semaglutid

Semaglutid je ďalším z agonistov GLP-1R, ktorý má najbližšie k vstupu do klinickej praxe v manažmente obéznych pacientov. Má 94 % štrukturálnu homológiu s ľudským GLP-1 a vyznačuje sa tromi kritickými modifikáciami:

• substitúcia aminokyseliny v polohe 8 (chráni semaglutid pred degradáciou DPP-4);
• acylácia lyzínu peptidovej kostry a C-18 mastná di-kyselina v polohe 26 poskytuje silnú špecifickú väzbu na albumín,
• ďalšia substitúcia aminokyselín v polohe 34 zabraňuje väzbe C-18 mastných di-kyselín na nesprávnom mieste.

Tieto modifikácie viedli k 3-násobnému zvýšeniu afinity semaglutidu v porovnaní s liraglutidom a predĺžili jeho biologický polčas na 165 hodín (približne jeden týždeň), čo dovoľuje jeho injekčnú aplikáciu raz do týždňa. V porovnaní s prvou generáciou GLP-1 RA, ktoré sa podávajú raz, resp. dvakrát denne, dochádza k výraznému zlepšeniu adherencie a kvality života pacienta. Semaglutid zlepšuje metabolizmus glukózy (v závislosti od dávky na redukciu HbA1c), lipidový profil, znižuje krvný tlak, má protizápalové a antiaterosklerotické účinky a je spojený s kardiovaskulárnym prínosom pri DM2T. Čo sa týka vplyvu na hmotnosť, semaglutid priamo aktivuje oblasti hypotalamu a mozgového kmeňa, o ktorých je známe, že sú zapojené do regulácie chuti do jedla a odmeňovania. Mechanizmus účinku semaglutidu pri redukcii hmotnosti je charakterizovaný:

• znížením apetítu nalačno aj postprandiálne,
• znížením pocitu hladu a zvýšením pocitu sýtosti,
• lepšou kontrolou stravovania,
• znížením príjmu energie a redukciou telesnej hmotnosti hlavne vďaka úbytku tukovej hmoty.

FDA (2017) a EMA (2018) schválili semaglutid v maximálnej dávke 1,0 mg podávaný s. c. na liečbu diabetikov 2. typu, ale zatiaľ nie je schválený na liečbu obezity. Štúdie so semaglutidom u diabetikov 2. typu ukázali, že redukcia hmotnosti sa v porovnaní s placebom pohybovala od -3,6 kg do -5,7 kg. Obézni nediabetici dosiahli pokles hmotnosti 11,6 %, tento úbytok hmotnosti bol o 5,5 % vyšší v porovnaní s úbytkom hmotnosti pri liečbe liraglutidom 3,0 mg v rovnakej štúdii. V štúdiách zameraných na diabetikov a obéznych nediabetikov bol výskyt nežiaducich udalostí pri podávaní liraglutidu či semaglutidu podobný. Najčastejšie sa vyskytovali gastrointestinálne ťažkosti (nauzea, zvracanie, hnačka, obstipácia), ktoré boli mierne až stredne závažné (15 – 38 % pri placebe, 38 – 82 % pri semaglutide). Nevoľnosť pri užívaní semaglutidu, podobne ako pri liraglutide, bola väčšinou prítomná v titračnom období a časom sa znižovala. Liečba semaglutidom indukovala zvýšenie priemernej pulzovej frekvencie približne o 2 – 3 údery/min v porovnaní s placebom. So semaglutidom prebieha u obéznych pacientov rozsiahly klinický program 3. fázy klinického skúšania STEP (The Semaglutide Treatment Effect in People with obesity).

Pri pohľade na predklinické a klinické skúšanie je zrejmé, že personalizovaná liečba DM2T a obezity bude v ďalšom období smerovať k vývoju multifunkčných peptidov – duálnych, resp. trojnásobných (možno aj štvornásobných) agonistov, ktoré reprezentujú viac ako jednu farmakologickú aktivitu. Možnosti kombinácie ďalších peptidov s GLP-1 zahŕňajú:

• glukagón (GCG),
• glukózo-dependentný inzulínotropný peptid (GIP),
• cholecystokinín B (CCKB) a GLP-2.

Výskum je najďalej pri duálnych agonistoch GLP-1 – GIP a GLP1 – GCG. Pri duálnych agonistoch GLP-1 – GCG anorektický efekt agonizmu GLP-1 pôsobí synergicky s glukagónom, ktorý zvyšuje energetický výdaj a výsledkom je vyššia redukcia hmotnosti. Od duálnych agonistov sa očakáva väčší efekt na redukciu hmotnosti u obéznych diabetikov ako od čistých GLP-1 agonistov. Ďalším príkladom je duálny agonista GLP-1 – CCKB, pri ktorom pridanie CCKB agonistu ku GLP-1 obmedzuje hyperglykemický účinok glukagónu, zlepšuje citlivosť na inzulín, vedie k zlepšeniu funkcie B-buniek pankreasu (prevencia progresie DM2T), ako aj k redukcii hmotnosti. V literatúre sú zmienky aj o trojnásobných agonistoch inkretínov (GLP-1 – GIP – GCG) so silnými antiobezitickými, antidiabetickými účinkami, so zlepšením steatohepatitídy a dyslipidémie. Dostupné sú aj informácie o multifunkčných peptidoch zameraných na štyri rôzne receptory, čo je chemicky uskutočniteľné, ale zatiaľ iba v počiatočných fázach predklinického výskumu.

• Tirzepatid

Tirzepatid je syntetický peptid, ktorý pôsobí ako duálny agonista receptora glukagónu podobného peptidu-1, tak i receptora glukózo-dependentného inzulínotropného polypeptidu. Ide o 39-aminokyselinový lineárny polypeptid, kde je konjugovaný k C20 lyzín. Duálny agonistický účinok tirzepatidu na receptory GLP-1 a GIP je navrhnutý tak, aby poskytoval lepšiu kontrolu glykémie a úbytok hmotnosti v porovnaní s agonistami s jedným receptorom. Toto dvojité pôsobenie má za následok zvýšenú sekréciu inzulínu, zníženú sekréciu glukagónu a spomalené vyprazdňovanie žalúdka, čo spoločne prispieva k lepšej kontrole glukózy v krvi. Tirzepatid má afinitu k receptoru GIP rovnakú ako natívny GIP a afinitu k receptoru GLP-1 ~ 5× slabšiu než natívny GLP. Aktiváciou receptorov GLP-1 a GIP tirzepatid zlepšuje citlivosť na inzulín v periférnych tkanivách, ako sú kostrové svaly a tukové tkanivo. Táto zlepšená citlivosť pomáha uľahčiť vychytávanie a využitie glukózy a ďalej prispieva k lepšej kontrole glykémie u pacientov s diabetom 2. typu. Pôsobenie tirzepatidu na receptor GLP-1 podporuje sýtosť a znižuje chuť do jedla, čo vedie k zníženiu príjmu potravy, spomaľuje pasáž potravy a podporuje chudnutie. Receptory pre GLP-1 sú prítomné i v mozgu čo vysvetľuje centrálne pôsobenie GLP-1 agonistov.

Podávanie lieku je prijateľné i pre pacientov, ktorí všeobecne nepreferujú injekčné podávanie. Aplikácia lieku subkutánne je nutná iba 1 × týždenne. Po subkutánnej injekcii sa tirzepatid pomaly vstrebáva do krvného riečiska. Pomalá rýchlosť absorpcie umožňuje liečivu udržiavať účinné koncentrácie dlhší čas, čím sa znižuje frekvencia požadovaného dávkovania. Tirzepatid má vysokú afinitu k väzbe na albumín, ku ktorému sa viaže z 99 %. Väzba k albumínu pomáha predĺžiť polčas liečiva tým, že ho chráni pred rýchlou degradáciou a vylúčením. Biodostupnosť je 80 %. Stredný polčas rozpadu je 116,7 hodín (okolo 5 dní). Štruktúra tirzepatidu je navrhnutá tak, aby bola menej náchylná na degradáciu proteolytickými enzýmami. Táto odolnosť voči degradácii pomáha udržovať stabilitu tirzepatidu v tele a predlžuje dobu jeho pôsobenia. Proteolýzou sa degraduje peptidové jadro, beta oxidácii podlieha zvyšok molekuly so štruktúrou mastnej diacylkyseliny a amidový zvyšok podstupuje hydrolýzu. Tieto farmakokinetické vlastnosti tirzepatidu umožňujú stabilné hladiny liečiva a umožňujú dávkovanie raz týždenne. Toto predĺženie trvania účinku je pre pacientov výhodné, pretože môže zjednodušiť liečebné režimy a potenciálne zlepšiť adherenciu k liečbe. Plazmatické koncentrácie tirzepatidu sa nemenia u ľudí s renálnou alebo pečeňovou poruchou funkcie.

Klinické štúdie SURPASS sú štúdie fázy 3. navrhnuté na zhodnotenie účinnosti a bezpečnosti tirzepatidu v porovnaní s inými liekmi znižujúcimi hladinu glukózy u pacientov s diabetom 2. typu. Tirzepatid sa skúmal v rôznych dávkach, ako je 5 mg, 10 mg a 15 mg, podávaných raz týždenne subkutánnou injekciou. Tieto štúdie ukázali, že tirzepatid významne zlepšuje kontrolu glykémie a znižuje hmotnosť u pacientov s diabetom 2. typu. Program týchto štúdií sa skladá z niekoľkých samostatných protokolov:

• SURPASS-1 je placebom kontrolovaná štúdia hodnotiaca účinnosť a bezpečnosť tirzepatidu ako monoterapie u pacientov s diabetom 2. typu, ktorí majú nedostatočnú kontrolu glykémie iba diétou a cvičením.
• SURPASS-2 je štúdia porovnávajúca účinnosť a bezpečnosť tirzepatidu so semaglutidom, agonistom receptora GLP-1, u pacientov s diabetom 2. typu, ktorí nemajú dostatočnú kontrolu glykémie metformínom.
• SURPASS-3 je štúdia porovnávajúca účinnosť a bezpečnosť tirzepatidu s inzulínom degludek, dlhodobom pôsobiacim inzulínom, u pacientov s diabetom 2. typu, ktorí nemajú dostatočnú kontrolu glykémie so stabilnými dávkami bazálneho inzulínu a metformínu.
• SURPASS-4 je štúdia porovnávajúca účinnosť a bezpečnosť tirzepatidu s inzulínom glargin, ďalším dlhodobo pôsobiacim inzulínom, u pacientov s diabetom 2. typu a zvýšeným kardiovaskulárnym rizikom, ktorí majú nedostatočnú kontrolu glykémie so stabilnou dávkou bazálneho inzulínu a až dvomi ďalšími perorálnymi antidiabetikami.
• SURPASS-5 je štúdia hodnotiaca účinnosť a bezpečnosť tirzepatidu ako prídavnej terapie k inzulínu glargin s metformínom alebo bez neho u pacientov s diabetom 2. typu, ktorí nemajú adekvátnu kontrolu glykémie bazálnym inzulínom a metformínom.

V štúdii SURPASS-1 tirzepatid počas 40 týždňov viedol k významnému zníženiu glykovaného hemoglobínu (HbA1c) a telesnej hmotnosti v porovnaní s placebom. Zlepšenie bolo závislé na dávke, pričom vyššie dávky tirzepatidu všeobecne viedli k väčšiemu zníženiu HbA1c a telesnej hmotnosti. Pokles glykovaného hemoglobínu HbA1c bol v rozsahu od 20,80 – 23,10 mmol/mol oproti placebu P < 0,001, -2,30% p < 0,001) a úbytok hmotnosti v porovnaní so semaglutidom (podľa dávky -1,9 kg, -3,6 kg, a -5,5 kg, p < 0,0001), pričom vyššie dávky tirzepatidu vykazovali najpodstatnejšie zlepšenie. SURPASS-3 štúdia zistila, že tirzepatid viedol k významne väčšiemu zníženiu HbA1c (-1,93 %, 2,20 %, 2,37 %; p < 0,01) a telesnej hmotnosti v porovnaní s inzulínom glargin (-9,8, -13,0, -15,2; p < 0,01).

Ďalšími klinickými štúdiami venujúcimi sa tirzepatidu sú štúdie z ktorých boli vylúčení diabetici, ide tak čisto o štúdie na redukciu hmotnosti. SURMOUNT-1 je 72 týždňová multicentrická, dvojito zaslepená, randomizovaná, placebom kontrolovaná štúdia, do ktorej bolo zaradených 2 539 dospelých bez diabetu, ale s nadváhou (index telesnej hmotnosti BMI ≥ 27 kg/m2 ) s aspoň jednou komplikáciou súvisiacou s hmotnosťou (hypertenzia, dyslipidémia, obstrukčné spánkové apnoe alebo kardiovaskulárne ochorenie), alebo obézni (BMI ≥ 30 kg/m2). Primárnym cieľom bolo preukázať superioritu nad placebom v percentuálnom poklese hmotnosti a v percente účastníkov, ktorí dosiahnu pokles väčší alebo rovný 5 % telesnej hmotnosti. Priemerná telesná hmotnosť a BMI na začiatku boli 105 kg a 38 kg/m2. Priemerné zmeny hmotnosti v 72. týždni boli 15 % (95% CI 14,2 – 15,9 %), 19,5 % (18,5 – 20,4 %), 20,9 % (19,9 – 21,8 %) a 3,1 % (1,9 – 4,3 %) s 5 mg, 10 mg, 15 mg a placebom, v danom poradí.

Kardiovaskulárna metaanalýza zahŕňala všetky randomizované kontrolované štúdie SURPASS. Vopred definovaným primárnym cieľom tejto metaanalýzy bolo porovnanie času do prvého výskytu potvrdených závažných nežiaducich kardiovaskulárnych príhod (MACE-4; kardiovaskulárne úmrtie, infarkt myokardu, cievna mozgová príhoda a hospitalizovaná nestabilná angína pectoris) medzi združenými skupinami s tirzepatidom a kontrolnou skupinou. Analyzovali sa dáta od 4 887 účastníkov liečených tirzepatidom a 2 328 kontrolných účastníkov. Celkovo 142 účastníkov, 109 zo štúdie s vysokým kardiovaskulárnym rizikom a 33 zo šiestich štúdií s nižším kardiovaskulárnym rizikom, malo aspoň jednu príhodu. Tirzepatid nezvyšoval riziko závažných kardiovaskulárnych príhod.

Duálny mechanizmus pôsobenie tirzepatidu môže viesť k potenciálnym interakciám s inými liekmi, ktoré ovplyvňujú metabolizmus glukózy alebo majú podobné mechanizmy účinku. Pri použití v kombinácii s inými antidiabetickými liekmi, ako je inzulín alebo deriváty sulfonylmočoviny, môže tirzepatid zvýšiť riziko hypoglykémie. Ak je tirzepatid pridaný k aktuálnemu antidiabetickému liečebnému režimu, môže byť potrebné upraviť dávkovanie iných liekov, aby sa minimalizovalo riziko hypoglykémie. Tirzepatid môže spomaliť vyprázdňovanie žalúdka, čo môže ovplyvniť absorpciu perorálne podávaných liekov. Ak sa tirzepatid používa s inými liekmi, ktoré taktiež spomaľujú vyprázdňovanie žalúdka, môžu sa objaviť aditívne účinky, ktoré by mohli ovplyvniť absorpciu a účinnosť týchto liekov. Nakoľko tirzepatid môže ovplyvniť vyprázdňovanie žalúdka, môže taktiež ovplyvniť absorpciu a biologickú dostupnosť liekov s úzkym terapeutickým indexom (liekov, u ktorých môžu mať malé zmeny v krvných hladinách významný vplyv na bezpečnosť a účinnosť). V týchto prípadoch môže byť nutné starostlivé sledovanie a prípadná úprava dávky.

V priebehu klinických štúdií SURPASS sa preukázala redukcia hmotnosti 10 – 15 % vstupnej telesnej hmotnosti. V časti SURPASS 2 preukázal tirzepatid lepší efekt na redukciu hmotnosti i na zníženie hodnôt glykovaného hemoglobínu než semaglutid. V štúdii SURMOUNT malo v 72. týždni 50 % a 57 % pacientov v skupinách s 10mg a 20 mg tirzepatidu zníženie telesnej hmotnosti o ≥ 20 %, to je výsledok, ktorý je už obdobný ako po bariatrickom chirurgickom zákroku. Súčasne sa prejavil účinok redukcie hmotnosti na znížení hodnôt krvného tlaku a upravilo sa i lipidové spektrum. Metaanalýza dát štúdií SURPASS a SURMOUNT preukázala pokles kardiovaskulárnych príhod MACE (major adverse cardiovascular event) i úmrtí z kardiovaskulárnych príčin.

Tirzepatid sa zatiaľ javí ako účinné liečivo, jednak pre obéznych diabetikov 2. typu, tak i pre pacientov zatiaľ iba s obezitou. Výhodný je v liečbe pacientov s diabetom, nakoľko sa u nich zaznamenal nižší výskyt hypoglykemií v porovnaní s inými hodnoteným liečivami.

3. Nežiaduce účinky

Nežiaduce účinky (NÚ) fenterminu zahŕňajú predovšetkým vplyv na kardiovaskulárny systém (zrýchlenie tepovej frekvencie) a CNS (úzkostné stavy, insomnie). Vzhľadom k potenciálnej návykovosti (chemická štruktúra je podobná amfetamínom) platí nutnosť predpisu na recept s modrým pruhom a obmedzenie dĺžky užívania na 3 mesiace.

Systémové NÚ orlistatu sú zanedbateľné. Častý je výskyt nechcených príznakov malabsorpcie (urgentná defekácia, hnačky, abdominálny diskomfort) u pacientov, ktorí prijímajú 50 – 60 g tukov denne. V prípade výskytu ťažkostí ide skôr o non – adherenciu pacienta s liečbou. Pacienti majú byť pred začatím liečby informovaní o nutnosti dodržiavania požadovaných diétnych opatrení a o blokovaní vstrebávania v tukoch rozpustných vitamínov, preto sa odporúča zvážiť ich suplementáciu.

Z nežiaducich účinkov lorkaserínu sa zaznamenala nauzea, bolesti hlavy, sucho v ústach, závrate, slabosť, zvracanie a infekcie močového traktu, ale vo všeobecnosti bol lorkaserín pomerne dobre tolerovaný. V októbri 2010 FDA zamietla jeho schválenie kvôli možnému spojeniu s tumormi mliečnej žľazy u potkanov, navyše si vyžiadala nové dôkazy o jeho účinku u pacientov s diabetom.

Hlavné popisované nežiaduce účinky kombinácie bupropion/naltrexon sú prechodný výskyt nauzey, zvracania, zápchy (napriek tomu, že ide o terapiu opioidným antagonistom), bolesť hlavy a sucho v ústach. Liek taktiež môže mierne zvyšovať TK (o 1,1 – 2,6 mmHg systolického TK).

Liek sa nesmie podávať pacientom s bipolárnou afektívnou poruchou pre riziko prešmyku do mánie, ďalej pacientom s nekontrolovanou hypertenziou, epilepsiou (bupropion znižuje kŕčový prah), mozgovými nádormi, pacientom s odvykacou liečbou od alkoholu a benzodiazepínom, prípadne u pacientov závislých na opioidoch alebo s recentne prerušenou opioidnou terapiou (riziko hyperalgézie).

Pre liraglutid 3,0 mg boli nežiaduce účinky v programe SCALE veľmi podobné tým, ktoré sa vyskytli v klinických štúdiách s liraglutidom (maximálna dávka liraglutidu 1,8 mg) u pacientov s DM2T. Pacienti na 3,0 mg liraglutidu nemali vyšší počet nežiaducich gastrointestinálnych udalostí v porovnaní s pacientami užívajúcimi nižšie dávky liraglutidu. Najčastejšie sa vyskytovali gastrointestinálne ťažkosti– nauzea, zvracanie, zápcha a hnačka. Väčšina epizód gastrointestinálnych ťažkostí mala mierny až stredne závažný prechodný charakter a väčšina z nich neviedla k ukončeniu liečby. Reakcie sa zvyčajne objavovali počas prvých týždňov liečby a pominuli v priebehu niekoľkých dní alebo týždňov pokračujúcej liečby. V klinickej praxi sa na elimináciu gastrointestinálnych ťažkostí ujala pomalá a postupná eskalácia dávky v priebehu 5 týždňov. Začína sa dávkou 0,6 mg počas prvého týždňa, následne po týždňoch sa zvyšuje dávka na 1,2 mg, 1,8 mg a 2,4 mg, až kým nedosiahneme dávku 3,0 mg. Pokiaľ pacient netoleruje zvýšenie dávky, eskalácia sa môže odložiť o 7 dní. O bezpečnosti liečby liraglutidom 3,0 mg svedčí aj jeho schválenie FDA a EMA na chronickú liečbu obezity u dospievajúcich pacientov vo veku od 12 rokov na základe výsledkov štúdie SCALE-TEENS.

Medzi najčastejšie nežiaduce účinky patrí nauzea, hnačky, zápcha a zvracanie na začiatku liečby. Zaujímavé je, že prechodný rozvoj nauzey na začiatku terapie liraglutidom bol spojený s následným väčším poklesom telesnej hmotnosti. Ďalej môže dôjsť k miernemu zrýchleniu tepovej frekvencie a tvorbe žlčových kameňov.

Na základe výsledkov z programu klinických štúdií SURMOUNT sú niektoré potenciálne nežiaduce účinky a komplikácie spojené s užívaním tirzepatidu závislé od dávky. Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky v klinických štúdiách boli gastrointestinálnej povahy, nauzea (24,6 – 33,3 %), zvracanie (8,3 – 1,2 %), hnačka (18,7 – 23,0 %) a bolesti brucha (4,9 – 5,3 %). Tieto nežiaduce účinky boli všeobecne mierne až stredne závažné a mali tendenciu sa časom znižovať, tak ako sa telo prispôsobilo medikácii. Komplikáciami súvisiacimi so žlčovými cestami sú podľa štúdie SURMONT cholelitiáza (1,1 – 1,4 %) a akútna cholecystitída (0,5 –0,6 %). Tirzepatid zvyšuje sekréciu inzulínu a znižuje sekréciu glukagónu, čo môže znížiť hladinu cukru v krvi. Pri použití v kombinácii s inými liekmi znižujúcimi hladinu glukózy, ako je inzulín alebo sulfonylmočovina, môže byť zvýšené riziko hypoglykémie. V realizovaných štúdiách bola početnosť hypoglykémie pod 1 %. Agonisti receptoru GLP-1, ako je tirzepatid, sú spajané s malým zvýšením rizika pankreatitídy. U pacientov užívajúcich tirzepatid je potrebné sledovať príznaky pankreatitídy a v prípade podozrenia by mal byť liek vysadený. Metaanalýza na 102 000 pacientov liečených GLP-1 agonistami alebo inhibítormi dipeptydylpeptidázy-4 nepreukázala zvýšený výskyt pankreatitídy celej tejto skupiny liekov.

Agonisti GLP-1 nejasným mechanizmom zvyšujú tepovú frekvenciu. Dĺžka ovplyvnenia tepovej frekvencie je daná trvaním pôsobenia GLP-1 agonistov. U GLP-1 agonistov s krátkym polčasom tento efekt na tepovú frekvenciu rýchle mizne. U dlhodobých je trvalejšieho rázu. Tento efekt nebol zatiaľ korelovaný s negatívnym klinickým dopadom. Vo všetkých štúdiách SURPASS bol pri tirzepatide pozorovaný vzostup tepovej frekvencie priemerne o 1 – 6 tepov/min.

Rovnako ako u iných liekov existuje potenciálne riziko alergických reakcií na tirzepatid. Tieto reakcie sa môžu pohybovať od miernej kožnej vyrážky až po závažnejšie reakcie, ako je anafylaxia. U niektorých pacientov sa môžu objaviť reakcie v mieste vpichu, ako je začervenanie, opuch alebo bolesť v mieste podania tirzepatidu. Výskyt reakcií je podľa štúdie SURMOUT (2,9 – 4,6 %). Tieto reakcie sú zvyčajne mierne a sami odoznejú. Presná pravdepodobnosť výskytu týchto reakcií však závisí na individuálnych faktoroch pacienta a injekčnej technike. Odporúča sa striedať miesta vpichu, aby nedošlo k podráždeniu alebo poškodeniu tkaniva.

4. Interakcie

4.1 Farmakokinetické interakcie

Bupropión je na svoj hlavný aktívny metabolit hydroxybupropión metabolizovaný primárne cytochrómom P450 CYP2B6; preto existuje možnosť interakcie, ak sa podá s liečivom, ktoré indukuje alebo inhibuje CYP2B6. Aj keď bupropión nie je metabolizovaný izoenzýmom CYP2D6, bupropión a jeho hlavný metabolit, hydroxybupropión, inhibujú metabolickú dráhu CYP2D6 a je možné, že ovplyvňujú liečivá metabolizované CYP2D6.

V klinických skúšaniach bol naltrexon/bupropión (32 mg naltrexoniumchloridu/360 mg bupropiónchloridu denne) podávaný spolu s 50 mg dávkou metoprololu (substrát CYP2D6). Naltrexon/bupropión zvýšili AUC metoprololu približne 4-krát a Cmax metoprololu približne 2-krát, v porovnaní so samotným metoprololom. Podobné klinické interakcie liečiv, ktorých dôsledkom bolo zvýšenie farmakokinetickej expozície substrátu CYP2D6, boli pozorované aj pri bupropióne ako samotnom liečive s dezipramínom a venlafaxínom.

Odporúča sa pristupovať s opatrnosťou k súbežnému podávaniu bupropiónu s liečivami, ktoré sú metabolizované izoenzýmom CYP2D6, kam patria aj určité antidepresíva (dezipramín, imipramín, paroxetín), antipsychotiká (haloperidol, risperidón, tioridazín), beta-blokátory (metoprolol) a antiarytmiká typu 1C (propafenón, flekainid). Vhodné je začať na dolnej hranici rozmedzia dávky súbežne podávaného liečiva.

Aj keď citalopram (SSRI) nie je primárne metabolizovaný prostredníctvom CYP2D6, v jednom skúšaní bupropión zvýšil Cmax citalopramu o 30 % a AUC citalopramu o 40 %. Liečivá, ktoré vyžadujú metabolickú aktiváciu prostredníctvom CYP2D6 na to, aby boli účinné (tamoxifén), môžu mať zníženú účinnosť, ak sa podávajú súčasne s inhibítormi CYP2D6 (bupropiónom).

Bupropión sa metabolizuje na svoj hlavný aktívny metabolit, hydroxybupropión najmä prostredníctvom izoenzýmu CYP2B6. Existuje možnosť liekovej interakcie medzi naltrexonom/bupropiónom a liečivom, ktoré indukuje alebo je substrátom izoenzýmu CYP2B6.

Keďže sa bupropión v rozsiahlej miere metabolizuje, odporúča sa opatrnosť pri súbežnom podávaní naltrexonu/bupropiónu s liečivami, o ktorých je známe, že indukujú CYP2B6 (karbamazepín, fenytoín, ritonavir, efavirenz), pretože tieto potom môžu ovplyvniť klinickú účinnosť naltrexonu/bupropiónu. V skupine skúšaní so zdravými dobrovoľníkmi sa preukázalo, že ritonavir (v dávke 100 mg dvakrát denne alebo 600 mg dvakrát denne) alebo ritonavir 100 mg + 400 mg lopinaviru dvakrát denne znížili expozíciu bupropiónu a jeho hlavných metabolitov v závislosti na dávke o 20 % a 80 % v uvedenom poradí. Podobne, efavirenz v dávke 600 mg raz denne počas dvoch týždňov znížil expozíciu bupropiónu u zdravých dobrovoľníkov približne o 55 %.

Súbežné podávanie liečiv, ktoré môžu ovplyvniť metabolizmus bupropiónu cez izoenzým CYP2B6 (substráty pre CYP2B6: cyklofosfamid, ifosfamid a inhibítory CYP2B6: orfenadrín, tiklopidín, klopidogrel), môže viesť k zvýšeným plazmatickým hladinám bupropiónu a nižším hladinám aktívneho metabolitu, hydroxybupropiónu. Klinické následky inhibície metabolizmu bupropiónu cez enzým CYP2B6 a následné zmeny v pomere medzi bupropiónom a hydroxybupropiónom v súčasnosti nie sú známe, ale potenciálne by mohli viesť k zníženej účinnosti naltrexonu/bupropiónu.

Bupropión a jeho metabolity kompetitívne inhibujú OCT2 v bazolaterálnej membráne renálnych tubulov, ktoré sú zodpovedné za sekréciu kreatinínu, spôsobom podobným ako substrát OCT2 cimetidín. Preto je mierne zvýšenie kreatinínu pozorované po dlhodobej liečbe naltrexonom/bupropiónom skôr spôsobené inhibíciou OCT2 a nie je prejavom zmien v klírense kreatinínu. Použitie naltrexonu/bupropiónu spolu s inými substrátmi OCT2 (napr. metformínom) v klinických skúšaniach neznamenalo potrebu úpravy dávky alebo iných opatrení.

Keďže sa bupropión v rozsiahlej miere metabolizuje, odporúča sa opatrnosť pri súbežnom podávaní naltrexonu/bupropiónu s liečivami, o ktorých je známe, že inhibujú metabolizmus (valproát), pretože môžu ovplyvniť klinickú účinnosť a bezpečnosť.

Naltrexon/bupropión sa má radšej užívať s jedlom, keďže je známe, že plazmatické koncentrácie naltrexonu aj bupropiónu sú vyššie pri jedle a údaje o bezpečnosti a účinnosti z klinických skúšaní sú založené na podávaní s jedlom.

4.2 Farmakodynamické interakcie

Vzhľadom na to, že inhibítory monoaminooxidázy A a B taktiež zvyšujú aktivitu katecholaminergných dráh, mechanizmom odlišným od bupropiónu, naltrexon/bupropión sa nesmie užívať spolu s IMAO.

Z dôvodu antagonistického účinku naltrexonu na opioidných receptoroch nemôže pacient, ktorý užíva naltrexon/bupropión úplne profitovať z liečby liekom obsahujúcim opioid, ako sú lieky na kašeľ a prechladnutie, lieky proti hnačke a opioidné analgetiká. U pacientov, ktorých stav si vyžaduje intermitentnú liečbu opiátmi, liečba naltrexonom/bupropiónom sa má dočasne prerušiť a dávka opiátu sa nemá zvyšovať nad štandardnú dávku.

Je potrebná opatrnosť pri predpisovaní naltrexonu/bupropiónu pacientom s predispozičnými faktormi, ktoré môžu zvýšiť riziko záchvatov. Nakoľko liečba naltrexonom/bupropiónom môže viesť k nižším hladinám glukózy u pacientov s diabetom, dávka inzulínu a/ alebo perorálnych antidiabetík sa má nastaviť tak, aby sa minimalizovalo riziko hypoglykémie, ktorá by mohla predisponovať pacienta k záchvatu. Odporúča sa taktiež zvážiť súčasné podávanie iných liečiv, ktoré môžu znižovať záchvatový prah, vrátane antipsychotík, antidepresív, antimalarík, tramadolu, teofylínu, systémových steroidov, chinolónov a sedatívnych antihistaminík.

5. Poznámky pre klinickú prax

Pri úvahách o farmakoterapii obézneho pacienta sa spravidla riešia 3 základné problémy:

• pri zahájení liečby novým liekom je potrebné posúdiť farmakokinetické zmeny spojené so zmenami telesného zloženia a zvoliť vhodné dávky pre jeho optimálny účinok,
• pri nastavovaní dlhodobej terapie je potrebné zvoliť vhodné liečivá v terapii chronických ochorení tak, aby neprispievali k ďalšiemu nárastu hmotnosti alebo v ideálnom prípade napomáhali k ich redukcii, prípadne sa volí farmakoterapia antiobezitikami znižujúcimi hmotnosť,
• rovnako je nutné farmakoterapiu pravidelne prehodnocovať v prípade, že pacient prechádza redukčnou liečbou, prípadne sa podrobí reštriktívnej bariatrickej operácii, v ktorej dôsledku dôjde ku zmenám absorpcie liečiv na podklade anatomických zmien gastrointestinálneho traktu.

Pri dávkovaní liečiv v klinickej praxi sa využíva jedna z troch základných stratégií:

• fixné dávky pro všetkých pacientov,
• dávkovanie podľa celkovej hmotnosti (TBW – Total Body Weight),
• dávkovanie podľa iného telesného deskriptora (BMI – Body Mass Index, BSA – Body Surface Area).

U obéznych pacientov nemožno predpokladať jednoduchú lineárnu závislosť farmakokinetických parametrov na vzrastajúcej hmotnosti. Pri perorálnych liekoch sú väčšinou k dispozícii iba 2 – 3 rôzne sily, takže dávku často nemožno prispôsobiť ideálnym spôsobom. Pri liečivách so stratifikáciou dávky podľa hmotnosti pacienta nemožno automaticky predpokladať nutnosť navýšenia dávok u obéznych (napr. prasugrel, u ktorého sa odporúča udržiavacia dávka 5 mg 1krát denne pre pacientov s hmotnosťou < 60 kg, pre pacientov s vyššou hmotnosťou potom dávka 10 mg denne. Teoreticky tak podľa SmPC môže pacient s hmotnosťou 60 kg dostať dávku 2 násobnú oproti pacientovi, ktorý váži iba o 1 kg menej. Naproti tomu navýšenie dávky pre pacienta vážiaceho 3 krát viac (teda 180 kg) na základe doterajších výsledkov štúdií nie je indikované, rovnako ako u ostatných anti- agregancií. K úpravám dávky iba na základe hmotnosti pacienta sa musí pristupovať s opatrnosťou. Variabilita v hmotnosti medzi jednotlivými pacientami je vždy väčšia než variabilita vo výške, a dávkovanie liečiv podľa hmotnosti teda v porovnaní s dávkovaním podľa indexu telesnej hmotnosti (BMI – Body Mass Index) alebo podľa telesného povrchu (BSA – Body Surface Area) vedie k najväčším rozdielom. Zmeny zloženia tela u obéznych pacientov (relatívne vyšší podiel tukového tkaniva vzhľadom k celkovej hmotnosti) viedli k úvahám o stanovení rôznych dávkovacích hmotností. Na základe dostupných údajov o zmenách farmakokinetiky sa možno stretnúť u niektorých liečiv s odporučeným dávkovaním buď podľa TBW, alebo podľa upravenej telesnej hmotnosti (Adjusted Body Weight, ABW) pre liečivá, ktoré sa obmedzene distribuujú do tukového tkaniva. Podkladom pre výpočet ABW je ideálna telesná hmotnosť (IBW – Ideal Body Weight), čo je hmotnosť, pri ktorej má pacient danej výšky teoreticky najnižšiu mortalitu. Samotné využitie IBW pre dávkovanie liečiv je väčšinou nevhodné, pretože v tomto prípade dvaja pacienti rovnakej výšky vždy dostanú rovnakú dávku liečiva a vzhľadom k nízkej interindividuálnej variabilite v telesnom vzraste vedie prípadná úprava dávok podľa IBW ku stanoveniu veľmi úzkeho dávkovacieho rozmedzia. ABW je charakterizovaná ako IBW plus určité percento z rozdielu TBW a IBW. Toto percento sa môže u jednotlivých liečiv líšiť, najčastejšie sa udáva 40 % (ABW0,4). Ďalším deskriptorom upravenej telesnej hmotnosti je telesná hmotnosť bez tuku (LBW – Lean Body Weight), ktorá zohľadňuje výšku, hmotnosť, pohlavie a BMI na odhad hmotnosti a približne zahŕňa extracelulárnu tekutinu, kostné a svalové tkanivo a vitálne orgány.

V publikovaných štúdiách sa pomerne často možno stretnúť s rozdelením pacientov podľa BMI. BMI má však na posúdenie vhodného dávkovania liečiv niekoľko nevýhod – výpočet nezohľadňuje pohlavie a je založený iba na výške a hmotnosti. Napríklad muž s výškou 191 cm a hmotnosťou 146 kg a žena s výškou 159 cm a hmotnosťou 101 kg, obaja budú mať BMI 40 kg/m2 , avšak v prvom prípade je TBW o viac než 40 % vyššia a možno predpokladať i odlišné zloženie tela, ktoré sa vo výpočte neprejaví; taktiež nemožno odlíšiť typ obezity alebo množstvo svalového tkaniva. Etnické rozdiely môžu taktiež zohrávať určitú úlohu. Napríklad v európskej populácii sa používa rozdelenie stupňov obezity podľa WHO, podľa ktorého je obezita definovaná ako BMI ≥ 30 kg/m2 , avšak pre ázijskú populáciu je hranicou už BMI ≥ 27,5 kg/m2; tento faktor je potrebné zohľadniť pri hodnotení publikovaných informácií o dávkovaní liečiv u pacientov s obezitou. Výpočet BSA sa pre dávkovanie liečiv využíva hlavne v onkológii. Americká asociácia klinickej onkológie odporúča na stanovenie dávky chemoterapie, s výnimkou vybraných liečiv (karboplatina, bleomycín, vinkristín), výpočet BSA podľa TBW.

Absorpcia perorálnych liečiv je u obéznych pacientov relatívne málo ovplyvnená, avšak pri pridružených chorobách (diabetes mellitus) môže dochádzať k oneskorenému vyprázdňovaniu žalúdka (vplyvom gastroparézy alebo terapie GLP1-analógmi), a teda k neskoršiemu nástupu účinku, čo môže byť významné u liečiv, u ktorých je potrebný promptný efekt. Z dôvodu zvýšeného množstva subkutánneho tuku možno očakávať zmeny v absorpcii liečiv po subkutánnom, transdermálnom alebo intramuskulárnom podaní. Pri podaní intramuskulárnych injekcií obéznym pacientom môže dôjsť k aplikácii lieku do tukového tkaniva miesto do svalu. Dôsledkom takého nezamýšľaného subkutánneho podania môžu byť lokálne nežiaduce účinky, ale taktiež nedostatočný terapeutický efekt niektorých vakcín (proti hepatitíde B), adrenalínu alebo niektorých depotných antipsychotík (risperidónu). Vhodné je teda preferenčné podanie do deltoidného svalu, použitím dostatočne dlhých ihiel a teda i starostlivé zhodnotenie predplnených pier na intramuskulárne podanie (adrenalín, peginterferón beta 1), ktorých konštrukcia nemusí nevyhnutne zaistiť vhodnú hĺbku podania i pre pacientov s vyšším stupňom obezity. Ďalšie faktory, ktoré ovplyvňujú hrúbku vrstvy tuku nad svalovým tkanivom, sú vek (väčšie množstvo tuku u starších pacientov) a pohlavie (u žien je väčší pomer tuku ku svalovému tkanivu než u mužov s väčšou kumuláciou v gluteálnej oblasti a problematické tak môže byť dorzogluteálne podanie už pri BMI > 25 kg/m². Napriek tomu, že sa u obéznych predpokladajú zmeny pľúcnych funkcií (hlavne redukcia pľúcneho objemu), k dispozícii nie je dostatok údajov o absorpcii inhalačných liečiv.

Distribúcia liečiva v organizme sa popisuje pomocou distribučného objemu (Vd – Volume of distribution), čo je fiktívny objem rozpúštadla, v ktorom by podané množstvo liečiva dosiahlo rovnakú koncentráciu, akú dosahuje v plazme. Vd je významne ovplyvnený rozpustnosťou liečiva v tukoch a jeho distribúciou a kumuláciou do tukového tkaniva. S nárastom telesnej hmotnosti stúpa množstvo tukového tkaniva i tkaniva bez tuku, ich vzájomné zastúpenie sa mení a obézni pacienti majú relatívne vyššie množstvo tuku. Distribúcia liečiv závisí od mnohých faktorov a výsledné zmeny Vd sú často dané kombináciou viacerých týchto faktorov. Jednoduché univerzálne pravidlo pre prípadné zmeny dávkovania neexistuje a je potrebné sa vždy zoznámiť so štúdiami u konkrétneho liečiva. Vd nekoreluje vždy s lipofilitou liečiva (pri digoxíne dávka koreluje skôr s množstvom svalového tkaniva než s TBW, pri takrolime má významnú úlohu väzba na erytrocyty). Zmeny Vd u obéznych sú dôležité predovšetkým na stanovenie nasycovacej dávky, čo má najväčší význam pri liečivách podávaných v akútnej situácii. Medzi liečivá u ktorých je vhodné z tohoto dôvodu nasycovaciu dávku upraviť patrí vysoko lipofilné liečivo fen

ytoín. Podanie nasycovacej dávky zohľadňujúcej TBW sa využíva pri bolusových dávkach benzodiazepínov podávaných v anesteziológii.

Clearance (CL) je farmakokinetický parameter popisujúci množstvo krvi očistenej od liečiva za jednotku času. Jedná sa o kľúčový parameter na stanovenie udržiavacej dávky. Závisí predovšetkým od krvného prietoku eliminačnými orgánmi a schopnosti orgánov eliminovať liečivo. CL väčšiny liečiv je sprostredkovaný pečeňou a obličkami. Vzhľadom k tomu, že tieto orgány sú súčasťou hmotnosti bez tuku, ich objem bude u obéznych zväčšený, ale nie proporčne k celkovej telesnej hmotnosti. Faktory uplatňujúce sa pri zmenách eliminácie u pacientov s obezitou zahŕňajú protichodné javy, ktoré sa prejavujú rôzne v čase podľa trvania obezity a výsledné zmeny v eliminácii liečiv budú teda závisieť od veku pacienta, času trvania obezity a ďalších komorbidít. Vo včasných štádiách a u mladších inak zdravých pacientov sa uplatní významnejšie zvýšený srdcový výdaj a prietok krvi pečeňou. U starších polymorbidných pacientov sa môže predpokladať skôr zníženie CL navodené často prítomnou nealkoholickou steatohepatitídou (NASH – NonAlcoholic SteatoHepatitis, až 50 % prípadov) a nealkoholickou steatózou pečene (NAFDL – Non-Alcoholic Fatty Liver Disease, až 20 % prípadov), ktorá môže negatívne ovplyvniť prietok pečeňou, tak ich enzymatickú aktivitu. Schopnosť pečene očistiť cirkulujúcu krv od liečiva je charakterizovaná tzv. hepatálnym extrakčným koeficientom (EH). Ak je EH 1, znamená to, že pečeň odstráni z krvi všetko liečivo, ak je EH 0,5, znamená to, že odstráni 50 % liečiva. CL liečiv s vysokým EH (morfín, fentanyl, verapamil, tricyklické antidepresíva) je primárne určená prietokom krvi pečeňou, zatiaľ čo u liečiv so stredným a nízkym EH (amiodaron, benzodiazepíny, valproát, nesteroidné anti- flogistiká) je rozhodujúca metabolická kapacita pečene. V závislosti od typu liečiva teda dôjde pri zmene prietoku krvi pečeňou, zmene aktivity biotransformačných enzýmov a prítomnosti NASH/NAFLD k rozdielnemu ovplyvneniu hepatálneho CL. Odhad zmien CL u metabolicky eliminovaných liečiv v konkrétnej klinickej situácii je často komplikované, pretože z výsledkov bežne dostupných biochemických vyšetrení nemožno jednoducho odvodiť schopnosť pečene metabolizovať liečivá. Naviac liečivá môžu byť enzymaticky nielen eliminované, ale taktiež aktivované, prípadne vznikajú metabolity zodpovedné za ich nežiaduce účinky.

Zmeny v hepatálnom metabolizme prostredníctvom cytochrómu P450 sú závislé na type konkrétneho izoenzýmu a do úvahy sa musia vziať i ďalšie faktory (genetický polymorfizmus izoenzýmov, nikotinizmus ovplyvňujúci CYP1A2). Podobne ako pri pečeni dochádza vo včasných štádiách u mladých a inak zdravých pacientov ku zvýšeniu renálnej eliminácie vplyvom glomerulárnej hyperfiltrácie. Po dlhšom čase trvania obezity sa môže rozvinúť chronické renálne ochorenie (Obesity-Related Nephropathy). U liečiv významne eliminovaných obličkami (vankomycín, metformin, aciklovir, digoxin) môže prítomná renálna insuficiencia ovplyvňovať rozhodovanie o podávanej udržiavacej dávke často omnoho významnejšie než hmotnosť pacienta.

Eliminačný polčas (T1/2) závisí priamoúmerne od Vd a nepriamo- úmerne od CL. Nakoľko u obéznych pacientov môže byť T1/2 ovplyvnený na podklade zmien oboch týchto parametrov, nemožno zo samotnej hodnoty T1/2 jednoducho odvodiť zmeny eliminačných funkcií alebo Vd. Nakoľko Vd a CL sú od seba nezávislé parametre a môžu byť ovplyvnené obezitou do rôznej miery, môže rovnako nastať situácia, v ktorej sa dávkuje nasycovacia dávka podľa inej hmotnosti než dávky udržiavacie. Praktické využitie T1/2 spočíva v posúdení doby do dosiahnutia ustáleného stavu a doby do vylúčenia liečiva pri prerušení jeho podávania (pri stabilnom dávkovaní po 4 × T1/2). Skúsenosti z klinickej praxe ukazujú, že pri individualizácii farmakoterapie je nutné okrem prítomnej obezity venovať pozornosť všetkým ďalším faktorom ovplyvňujúcim bezpečnosť a účinnosť danej liečby.

Obezita (predovšetkým 3. stupňa) predstavuje stav, v ktorom môže dochádzať ku zmenám farmakokinetických parametrov liečiv a zaužívané dávkovanie vychádzajúce z výsledkov klinických štúdií nezahŕňajúcich adekvátny počet obéznych pacientov v mnohých prípadoch nemusí byť porovnateľne účinné či bezpečné. Obézni pacienti sú naviac heterogénna skupina, v ktorej zloženie tela a eliminačné funkcie môžu nadobúdať významných rozdielov, svoju úlohu zohráva tiež vek alebo pohlavie, a niektoré z bežne používaných parametrov (TBW alebo BMI) úplne nepostihnú tieto faktory a nemôžu tak byť jediným merítkom posudzovania pri rozhodovaní o vhodnej dávke. Dávkovanie liečiv u obéznych pacientov je vždy potrebné posudzovať v kontexte ďalších charakteristík pacienta. V prípadoch liečiv s úzkym terapeutickým indexom (aminoglykozidové antibiotiká, vankomycín, antiepileptiká, imunosupresíva, lítium, digoxín, teofylín) je vždy vhodné využiť možnosť stanovenia plazmatických hladín a terapeutického monitorovania liečiv (TDM).

Na populačnej úrovni niet pochybností, že obezita/diabezita úzko súvisia s nárastom kardiovaskulárnej (KV) morbidity a mortality spojenej so skrátením očakávanej dĺžky života. Obezita je asociovaná a spájaná najmä s rozvojom aterosklerózou podmienených kardiovaskulárnych ochorení (AS CVD), vrátane koronárnej artériovej choroby (KACH), periférneho artériového ochorenia (PAO), cievnych mozgových príhod, fibrilácie predsiení. Avšak pacienti s diabezitou majú viac ako 3-násobné zvýšenie rizika vzniku srdcového zlyhávania (SZ). Morbiditu a mortalitu na KV ochorenia zvyšuje diabezita priamymi aj nepriamymi účinkami. Priame účinky sú sprostredkované obezitou indukovanými štrukturálnymi a funkčnými adaptáciami KV systému na excesívny objem telesného tuku, ako aj účinkami adipocytokínov na faktory zápalu a vaskulárnej homeostázy, ktorých výsledkom je rozvoj a podpora zápalu a trombogenézy. Nepriame pôsobenie je sprostredkované konkomitantnými KV rizikovými faktormi, ako sú inzulínová rezistencia (IR), metabolický syndróm, DM2T, artériová hypertenzia, viscerálna adipozita a aterogénna (adipozopatická) dyslipidémia, ktoré posúvajú špirálu rizika na vyššiu úroveň rozvoja KV ochorení. DM2T (hlavne nedostatočne kompenzovaný) je spojený s vysokým rozvojom ako mikrovaskulárnych, tak aj makrovaskulárnych komplikácií.

Historicky boli obezita a ateroskleróza považované zjednodušene za poruchy ukladania lipidov, triacylglycerolov (TAG) v tukovom tkanive a esterov cholesterolu v aterosklerotických plátoch. Preukázalo sa však, že zdieľajú viaceré spoločné patofyziologické črty a obe sa v súčasnosti považujú za chronické zápalové ochorenia s aktiváciou imunitných procesov. Adipocyty predstavujú aktívny endokrinný sekrečný orgán, ale aj imunitný orgán produkujúci rôzne adipocytokíny modulujúce chronický subklinický zápal v cievnej stene a rôzne metabolické procesy. Účinkujú autokrinne, parakrinne alebo endokrinne. Za fyziologických okolností adipocyty uvoľňujú protizápalové faktory (adiponektín, transformačný rastový faktor beta (TGFβ), interleukín 10 a oxid dusnatý (NO) – marker endotelovej funkcie), ktoré podporujú inzulínovú senzitivitu a antiaterogénne účinky. Excesívna adipozita vedie k patologickej odpovedi adipocytov a tukového tkaniva s rozvojom adipozopatického (chorého tukového tkaniva) s následným rozvojom metabolických (kardiometabolických) ochorení. Adipocytokíny uvoľňované tukovým tkanivom indukujú inzulínovú rezistenciu (IR), endotelovú dysfunkciu, hyperkoagulačný stav a systémový zápal, čo všetko podporuje rozvoj aterosklerózy. Pozitívna kalorická bilancia a sedavý spôsob života u geneticky a enviromentálne náchylných osôb vedú k hypertrofii adipocytov a k akumulácii viscerálneho tuku, obzvlášť u osôb s porušenou adipogenézou v periférnom tukovom tkanive. Patologická hypertrofia adipocytov zapríčiňuje dysfunkciu organel (najmä mitochondrií a endoplazmatického retikula), produkciu prozápalových cytokínov – leptín, TNFα (tumor necrosis factor alpha), rezistín a interleukín 6 (IL6), CRP (C reaktívny proteín) s rozvojom chronického subklinického zápalu, hormonálnu dysreguláciu, zhoršené skladovanie mastných kyselín, zvýšenie cirkulujúcich voľných mastných kyselín (VMK), lipotoxicitu v netukových tkanivových orgánoch (pečeň, sval, pankreas), ako aj inhibítora aktivátora plazminogénu 1 (PAI-1). Keďže adipocyty a tukové tkanivo rastú rýchlejšie ako cievne zásobovanie, v dôsledku zníženej angiogenézy dochádza k hypoxii, zvýšenej produkcii voľných kyslíkových radikálov (VKR), oxidačnému stresu, so zvýšenou prozápalovou odpoveďou a zníženou protizápalovou odpoveďou (pokles koncentrácií adiponektínu). Viaceré prospektívne klinické štúdie ukázali, že u obéznych pacientov sú zvýšené koncentrácie CRP nezávislým prediktorom rizika rozvoja infarktu myokardu (IM), PAO, ale aj rozvoja DM2T. Hyperleptinémia u obéznych pacientov vedie k nepriaznivému kardiovaskulárnemu statusu prostredníctvom rozvoja chronického vaskulárneho zápalu, oxidačného stresu, aterotrombózy, hypertrofie ľavej komory a inzulínovej rezistencie.

V centre pozornosti pri výskume obezity sú aj plazmatické endokanabinoidy – anandamid a 2-arachidonoyl glycerol (2-AG) – pochádzajúce z dysfunkčného tukového tkaniva. Ich koncentrácia sa zvyšuje prostredníctvom inzulínovej rezistencie a zápalu u obéznych, čo vedie k zvýšenej expresii endokanabinoidných receptorov a prispieva k hromadeniu viscerálneho tuku so súčasným znížením hladiny adiponektínu. Endokanabinoidy môžu hrať kľúčovú úlohu v patogenéze komplikácií súvisiacich s obezitou, ako je nefropatia, ateroskleróza, kardiálna dysfunkcia prostredníctvom zápalu a oxidačného stresu. Zmena životného štýlu zameraná na redukciu hmotnosti a redukciu viscerálneho tukového tkaniva vedie k poklesu hladiny adanandamidu a 2-AG v krvi abdominálne obéznych, dyslipidemických mužov so znakmi metabolického syndrómu. Pokles hmotnosti sprevádzajúci gastrický bypass viedol k normalizácii koronárnej cirkulačnej funkcie prostredníctvom poklesu hladín endokanabinoidov a zvýšenia koncentrácie adiponektínu. Práve tieto uvedené patogénne endokrinné a prozápalové následky adipozopatie v závislosti od interakcií s ostatnými tkanivami – ukladanie ektopického tukového tkaniva (svaly, pečeň, pankreas, obličky, CNS, pečeň, srdce) môžu prispieť k rozvoju aterosklerózy priamo (rozvoj endotelovej dysfunkcie, vaskulopatií cez perikardiálnu a perivaskulárnu dysfunkciu tukového tkaniva) alebo nepriamo cez rozvoj alebo zhoršenie metabolických ochorení, ako je DM2T, AHT alebo aterogénna (adipozopatická) dyslipidémia, všetko rizikových faktorov kardiovaskulárnych ochorení.

Obezita je podľa Svetovej zdravotníckej organizácie považovaná za šiestu hlavnú príčinu úmrtnosti na svete, čím sa stáva globálnou pandémiou. Prevalencia obezity a jej komorbidít má narastajúcu tendenciu. Vo väčšine európskych krajín sa prevalencia nadhmotnosti a obezity pohybuje okolo 50 % v dospelej populácii a zodpovedá za rozvoj až 80 % prípadov DM 2. typu. Otázka, či by sa obezita, ktorá postihuje veľkú časť svetovej populácie, mala nazývať chorobou, vyvolala polemiku po mnohé roky minulého a až do 21. storočia. Až v roku 2013 Americká lekárska spoločnosť (AMA – American Medical Association) uznala obezitu za chorobu. Napriek dostupnosti odporúčaní je však liečba nedostupná. Praktickí lekári zohrávajú kľúčovú úlohu v rámci prvej komunikácie s pacientom s nadváhou a obezitou. Výskumy ukázali, že na ich ambulanciách viac ako polovica pacientov trpí nadváhou a obezitou. V manažmente nadváhy a obezity existujú prekážky zo strany pacienta, ale aj zo strany lekára prvého kontaktu. Zo strany pacienta je to hlavne podceňovanie nadváhy a obezity ako rizikového faktora ďalších ochorení a neuznanie obezity za chronické ochorenie. Ďalej sú to faktory enviromentálne a socioekonomické. Zo strany praktických lekárov je to najmä nedostatok času, vedomostí z oblasti výživy, pohybovej aktivity, psychológie, komunikačných zručností, niekedy aj obava z negatívnych reakcií pacientov a nedostatok podpory. Praktickí lekári majú kľúčovú úlohu v manažmente nadváhy a obezity, avšak nemôžu zostať v tomto procese osamotení.

Manažment pacienta s obezitou si vyžaduje multidisciplinárny prístup zahŕňajúci odbornú medicínsku starostlivosť a poradenstvo v oblasti výživy, pohybovej aktivity a kognitívno-behaviorálnej liečby. Inštitút pre prevenciu a intervenciu (IPI) v rámci projektu Visegrad fund realizoval výskum Multidimenzionálny prístup v dosiahnutí zdravého správania v krajinách V4. V rámci výskumu sa v krajinách V4 zisťoval výskyt nadváhy a obezity, komorbidít, návyky v oblasti výživy, pohybovej aktivity, spánku, zvládanie stresu, užívanie liekov, ktoré by mohli byť príčinou nadváhy a obezity, abúzus fajčenia, alkoholu, ale aj vplyv pandémie a izolácie na hmotnosť. Osobitne autorov zaujímalo, či by sa v prípade snahy o riešenie problému s nadváhou a obezitou pacienti obrátili na praktického lekára a v prípade negatívnej odpovede ich zaujímali aj dôvody. Ako najčastejšie dôvody nekontaktovania praktického lekára uviedli nedostatok času lekára, nedostatok vedomostí, nezáujem lekára, a nedostatok svojho času na riešenie problému, snaha nezaťažovať lekára týmto problémom, ale aj negatívny príklad lekára s nadhmotnosťou a obezitou.

Obezita predstavuje komplexný problém, ktorý je potrebné začať urýchlene riešiť. Obezitu je potrebné liečiť v rámci systému zdravotnej starostlivosti ako ktorékoľvek iné chronické ochorenie. Manažment obezity je celoživotnou úlohou, vyžaduje si dispenzarizáciu. Praktickí lekári zohrávajú kľúčovú úlohu pri identifikácii a prvotnom manažmente pacientov s nadhmotnosťou a obezitou. Je nevyhnutnosťou zaradiť do siete poskytovateľov zdravotnej starostlivosti ambulancie zamerané na manažment obezity a systémovo riešiť úhradu ich výkonov zdravotnými poisťovňami.

Používanie výživových doplnkov s úmyslom adjuvantnej terapie na chudnutie získalo čoraz väčšiu obľubu medzi spotrebiteľmi a dietológmi – výživovými odborníkmi. Napriek častej upokojujúcej nálepke prírodných (a teda falošne neškodných) prostriedkov na chudnutie, výživové doplnky obsahujú širokú škálu zložiek, o ktorých sú dostupné informácie skôr sporné a vedecky neúplné. V súčasnosti existuje len málo dôkazov o tom, že doplnky na chudnutie ponúkajú účinnú pomoc pri redukcii hmotnosti a spĺňajú kritériá pre odporúčané užívanie. Chýbajú robustné, randomizované, placebom kontrolované štúdie, ktoré by poskytli jasné vedecké dôkazy o ich účinnosti a potenciálnych nežiaducich účinkoch v klinickej praxi. Pozícia farmaceuta vo verejnej lekárni je ideálna z pohľadu dostupnosti kvalifikovaného zdravotníckeho pracovníka, ktorý má možnosť významným spôsobom prispieť k zvyšovaniu povedomia laickej verejnosti o reálnom význame užívania doplnkov výživy pri riešení konkrétnych zdravotných či výživových problémov.

V súčasnosti existuje na Slovensku i vo svete veľká potreba online intervenčných programov zameraných na podporu znižovania a dlhodobej kontroly nadmernej telesnej hmotnosti u pacientov s obezitou. Skúsenosti posledných rokov potvrdili, že online behaviorálne intervenčné programy poskytované formou dištančného poradenstva, môžu byť rovnako efektívne ako prezenčne poskytované intervencie, a to najmä z hľadiska psychologického a nutričného poradenstva. Z hľadiska pohybovej aktivity je potrebné uskutočniť aspoň úvodnú časť intervenčného programu prezenčnou formou. Ako veľmi účinné sa pri znižovaní a kontrole telesnej hmotnosti, nutričnom poradenstve a podpore pohybovej aktivity, ukázali online intervencie v spolupráci so zainteresovanými ošetrujúcimi lekármi primárneho kontaktu, alebo lekármi iných špecializačných odborov (internisti, diabetológovia).

Viacero randomizovaných kontrolovaných štúdií (RCT) potvrdilo veľmi dobré výsledky komplexnej obezitologickej starostlivosti u pacientov s nadmernou telesnou hmotnosťou, sprostredkovanej formami telemedicíny (TM). TM dokáže obéznym pacientom zabezpečiť edukáciu, kontrolu i motiváciu nielen telefonickým kontaktom alebo zasielaním textov a obrázkov pomocou e-mailov, ale predovšetkým prostredníctvom webinárov a videokonferencií s možnosťou zdieľania prezentácií a publikácií, a komunikácie s odborníkom, či komunitou ľudí, ktorí majú spoločný cieľ. Dodnes málo využívanou formou obezitologických intervencií poskytovaných pomocou prostriedkov TM sú online cvičenia obéznych pacientov s vyškolenými kondičnými trénermi a fyzioterapeutmi, a to práve preto, že efektívnej pohybovej intervencii online by mala predchádzať fáza, v ktorej sa motivovaný pacient zoznámi s kľúčovými prvkami pohybového programu a vytvorí si doma prostredie, ktoré bude jeho aktivitu vhodne stimulovať. Na prenos obrazu a zvuku možno používať akékoľvek dostupné IKT (Google Meet, Zoom, MS Teams, WhatsApp, Messenger, Skype, Facetime). Pacientom možno v rámci telemanažmentu obezity na diaľku pripraviť, poslať a pri osobnom rozhovore predstaviť personalizované stravovacie plány s presným zadaním denného príjmu energie a základných nutrientov. Pre tieto účely slúži na Slovensku vytvorená a už rokmi odskúšaná nutričná aplikácia Planeat (https://planeat.sk/). Tento program nie je určený na priame používanie pre širokú verejnosť, ale je orientovaný na profesionálnych poskytovateľov nutričných alebo obezitologických služieb (lekári, nutriční terapeuti, asistentky výživy, kondiční tréneri).

Veľkým prínosom pri samokontrole stravovacích návykov sú počítačové a mobilné aplikácie, ktoré umožňujú pacientom s obezitou vytvárať si vlastné stravovacie plány a denné jedálničky (www.kaloricketabulky.sk, https://www.stobklub.cz/sebekoucink-new/, http:// www.sebekoucink.cz/). Kalorické tabuľky aj STOBklub–Sebekoučink môžu pacienti, ktorých cieľom je znížiť alebo kontrolovať svoju hmotnosť používať celkom samostatne, pričom aplikácie ich do značnej miery kontrolujú a edukujú samé, ale informácie môžu byť zdieľané s lekárom, nutričným terapeutom, či fitness trénerom, teda so zainteresovaným lektorom, ktorý môže pacienta vhodne podporovať a zvyšovať tak motiváciu a adherenciu k zvolenému programu. Na podobnom princípe funguje aj veľké množstvo počítačových a najmä mobilných aplikácií, ktoré u pacientov kontrolujú rôzne formy fyzickej aktivity a zároveň ich motivujú k podávaniu výkonov primeraných ich veku a fyzickej kondícii. Aj používanie týchto aplikácií možno zdieľať so svojím lektorom (kondičný tréner), čo umožňuje zvýšiť motiváciu účastníkov, ako aj samotnú kvalitu vykonávanej aktivity. Novým prínosom k prevencii i kompletnému manažmentu obezity sú aj prenosné technológie lokalizované v mobilných telefónoch (smartfónoch) a v inteligentných hodinkách, ktoré nielen kontrolujú celkový objem a intenzitu pohybovej aktivity, ale navyše aj povzbudzujú a motivujú používateľov k dodržiavaniu primeranej frekvencie a náležitej intenzity jednotlivých aktivít. Prezenčná alebo online komunikácia plánov alebo výsledkov pohybovej aktivity používateľov s lektormi a trénermi môže mať pre pacientov s obezitou motivačný potenciál a dodatočne zvyšovať efektivitu týchto technológií.

Nárast nadhmotnosti/obezity sa spája s mnohopočetnými komplikáciami (metabolické, štrukturálne, zápalové, neoplastické, degeneratívne), čo významne prispieva k nízkej priemernej dĺžke života, zaostávaní v dosahovaní zdravej dĺžky života, vysokému podielu preventabilných úmrtí na Slovensku.

Očakávaná dĺžka života pacienta s obe zitou 3. stupňa (BMI ≥ 40kg/m²) sa skracuje približne o 8 – 10 rokov, pacienti s BMI 30 – 35 kg/m² žijú kratšie približne o 3 roky a pri každom ďalšom náraste BMI o 5 kg/m² dochádza k 40 % zvýšeniu rizika vaskulárnej mortality pre ischemickú chorobu srdca, cievnu mozgovú príhodu a ostatné cievne ochorenia.

Naopak pri redukcii hmotnosti dochádza k zlepšeniu prognózy ochorení súvisiacich s obezitou, k poklesu morbidity a mortality.

Veľké kohortové prospektívne a retrospektívne štúdie potvrdili, že bariatrická chirurgia vedie k výraznej redukcii mortality. V SOS (The Swedish Obese Subjects) štúdii bola po 15. rokoch sledovania celková úmrtnosť v skupinách po bariatrickej chirurgii o 30,7 % nižšia v porovnaní s kontrolnými skupinami. Došlo k signifikantne významnému poklesu rakoviny endometria. V retrospektívnej kohortovej štúdii sa priemerná dlhodobá úmrtnosť z akejkoľvek príčiny v skupine pacientov liečených bariatrickou operáciou znížila o 40 % v porovnaní s kontrolnou skupinou. Špecifická miera úmrtnosti sa v skupine po bariatrickej chirurgii znížila o 56 % pre ochorenia koronárnych artérií, o 92 % pre DM a o 60 % pre rakovinu. Aj ďalšie štúdie potvrdili, že redukcia hmotnosti je spojená s redukciou morbidity a mortality.

6. Záver

Viscerálna obezita s endokrinnou dysfunkciou tukového tkaniva a chronickým adipogénnym a vaskulárnym systémovým subklinickým zápalom, inzulínovou rezistenciou a oxidačným stresom významne ovplyvňujú rozvoj kardiometabolických, renálnych, hepatálnych a ďalších komorbidít obezity. Na rozvoji uvedených porúch sa okrem genetickej predispozície, rizikového životného štýlu (nadmerný kalorický príjem, fyzická inaktivita, sedavosť), starnutia (senescencia) podieľajú aj dysbióza črevnej mikrobióty, chronické infekcie, nedostatok spánku a xenobiotiká. Pre lepšie pochopenie, ako aj vývoj nových preventívnych a liečebných stratégií je potrebné identifikovať a charakterizovať mechanizmy, ktoré sú základom vzťahu medzi obezitou a s ňou asociovanými chronickými ochoreniami. Prelomovým bol pred rokmi objav, že tukové tkanivo je aktívny endokrinný orgán produkujúci proteínové hormóny a množstvo ďalších látok s endokrinným, parakrinným, či autokrinným účinkom. Tieto látky sa významnou mierou podieľajú na regulácii glukózového a lipidového metabolizmu, príjmu potravy, modulácii imunitných a zápalových procesov. Mnohé z nich môžu predstavovať hľadané prepojenia medzi dysfunkciou tukového tkaniva pri obezite a kardiometabolickými, renálnymi a hepatálnymi ochoreniami súvisiacimi s obezitou.

V súčasnosti je jasné, že obezita/diabezita/adipozopatia sú rizikovým markerom, ale aj rizikovým faktorom pre rozvoj kardiovaskulárnych ochorení. V ostatnom čase bolo identifikovaných množstvo biologických mechanizmov, ktoré ich spájajú s nárastom kardiovaskulárnej morbidity a mortality. Dôležitú úlohu pri rozvoji vzťahu ku kardiovaskulárnym komplikáciám zohráva regionálne rozloženie tukového tkaniva (adipozopatia), ako aj akumulácia ektopického tukového tkaniva v rôznych telesných orgánoch. Rôznorodosť problematiky podčiarkuje aj fakt, že obezita je často spojená so zlepšením prežívania pri niektorých kardiovaskulárnych ochoreniach (paradox obezity). V súčasnosti sa chápe prevencia rozvoja nadhmotnosti/obezity ako paralelná prevencia rozvoja DM2T a aj ďalších chronických kardiometabolických, nádorových a niektorých neurodegeneratívnych ochorení. V rámci primárnej prevencie najlepším legitímnym prístupom je zlepšenie stravovacích zvyklostí, zvýšenie dennej pohybovej aktivity, zníženie sedavosti, zlepšenie životného štýlu s cieľom udržať normálnu hmotnosť, prípadne redukovať hmotnosť. V rámci prevencie je vhodné identifikovať osoby s vyšším rizikom rozvoja kardiometabolických ochorení súvisiacich s obezitou. V prípade pacientov s rozvinutou obezitou/diabezitou okrem personalizovanej úpravy životného štýlu do úvahy prichádza medikamentózna liečba antiobezitikami (u obéznych diabetikov antidiabetikami nezvyšujúcimi hmotnosť a antiobezitikami), u indikovanej skupiny pacientov prichádza do úvahy aj bariatrická/metabolická chirurgia. Obezita, diabetes mellitus, poruchy metabolizmu lipidov a lipoproteínov a kardiovaskulárne ochorenia spôsobujú väčšinu všetkých úmrtí. V ostatných rokoch však narastá prevalencia srdcového zlyhávania, ktoré je jednou z najčastejších a najzávažnejších kardiovaskulárnych komplikácií u obéznych diabetikov 2. typu. Viaceré recentné klinické štúdie dokázali prínos novej skupiny antidiabetík (SGLT2 inhibítorov) v redukcii kardiovaskulárnych príhod, hospitalizácií aj úmrtia na srdcové zlyhávanie. V súčasnosti je klinickým lekárom jasné, že by bolo výhodnejšie prejsť čo najskôr z postupu zameraného na manažment ochorení súvisiacich s obezitou (DM2T, artériová hypertenzia, adipozopatická dyslipidémia) na prístup zameraný na prevenciu a manažment obezity, s ktorým sa spája aj prevencia kardiometabolických ochorení.

Podľa súčasných štatistických údajov pochádzajúcich z celého sveta je veľmi malá pravdepodobnosť, že by miera obezity klesala, práve naopak, neustále relatívne rýchlo narastá najmä v skupine pacientov s 3. stupňom obezity (BMI ≥ 40 kg/m²). Obezita/diabezita je v klinickej praxi nedostatočne liečená, dôvodom je aj to, že v mnohých krajinách obezita nie je považovaná za chronickú celoživotnú chorobu, čím sa upiera pacientom právo na reálnu pomoc. Dôvodom na zlepšenie starostlivosti by malo byť najmä to, že obezita generuje ďalšie chronické ochorenia, a to nielen kardiometabolické (DM2T, AHT, a-DLP, IM, CMP, poruchy srdcového rytmu), ale aj nádorové a neurodegeneratívne (Alzheimerova a Parkinsonova choroba).

Pri manažmente obezity nám podobne ako pri iných chronických ochoreniach (DM2T, DLP, AH) nejde iba o pokles hmotnosti (glykémie, úpravu lipidového spektra, krvného tlaku), ale v konečnom dôsledku o redukciu KV rizikových faktorov, KV príhod, ako aj o pokles KV a celkovej mortality. Doteraz realizované klinické štúdie ukázali, že pokles hmotnosti vedie k rapídnej redukcii KV rizikových faktorov, avšak zatiaľ nemáme k dispozícii štúdiu, ktorá by jednoznačne dokázala, že pokles hmotnosti nezvyšuje, resp. vedie k zníženiu KV morbidity a mortality. V súčasnosti chýba ako primárna, tak aj sekundárna prevencia obezity s následnou liečbou. Iba 1 % obéznych pacientov dostane reálnu pomoc pri manažmente obezity a ešte dôležitejšom manažmente udržania už zredukovanej hmotnosti (diétne a režimové opatrenia, kognitívno-behaviorálna terapia, farmakoterapia, bariatrická/metabolická chirurgia). Dnes vieme, že farmakoterapia obezity jedinou účinnou látkou dostatočne nefunguje. Pri pohľade na predklinické a klinické skúšanie je zrejmé, že personalizovaná liečba DM2T a obezity bude smerovať k vývoju multifunkčných peptidov – duálnych, resp. trojnásobných (možno aj štvornásobných) agonistov, ktoré reprezentujú viac ako jednu farmakologickú aktivitu.

Farmakoterapia obezity je veľmi rýchle sa rozvíjajúca oblasť. Postupne sa ukazuje niekoľko možných farmakodynamických mechanizmov, ktorými možno ovplyvniť excesívny nárast telesnej hmotnosti. Okrem centrálne pôsobiacich liečiv a lokálne pôsobiaceho orlistatu, ktorý blokuje vstrebávanie tukov v GIT, sa dostávajú do popredia látky ovplyvňujúce niektoré cytokínové mechanizmy zúčastňujúce sa v patogenéze obezity (GLP-1, aktivínové receptory). Pri terapii obezity je vždy potrebné liečiť i pridružené ochorenia (diabetes mellitus, psychiatrické ochorenia) a vyberať pritom lieky, ktoré ak je to možné nemajú negatívny vplyv na nárast telesnej hmotnosti. Naopak i v spektre liečiv na terapiu obezity je vhodné vyberať liek, ktorý prispeje k terapii prípadných komorbidít (GLP-1 analógy pre diabetika, bupropion/naltrexon pre pacientov trpiacich depresiou) a prispôsobiť tak farmakoterapiu na mieru konkrétnemu pacientovi.

Napriek neustálemu pokroku v manažmente obezity jej prevalencia neustále narastá, čo zdôrazňuje potrebu preventívnych a intervenčných stratégií nielen u jednotlivcov, ale aj v komunitách a populácii ako celku. Je potrebné urobiť ešte veľa práce na zvýšenie povedomia o obezite ako chronickom ochorení s početnými závažnými komplikáciami, tak v širokej verejnosti, ako aj v radoch zdravotníckych pracovníkov. Dôležitým cieľom je vytvárať povedomie o problémoch súvisiacich s obezitou na legislatívnej úrovni, pripraviť vhodné podmienky na zvýšenie zapojenia sa lekárskych aj nelekárskych profesií do procesu manažmentu obezity, zhodnotiť prínosy všetkých dlhodobých terapeutických stratégií na zníženie a udržanie hmotnosti z hľadiska zdravotných rizík, kvality života a nákladovej efektívnosti.

Literatúra

ABDELAAL M., le ROUX C.W., DOCHERTY N.G.: Morbidity and mortality associated with obesity. Ann Tansl Med, 5, 2017, 161 – 173.

ANANDHAKRISHNAN A:, KORBONITS M.: Glucagon-like peptide 1 in the pathophysiology and pharmacotherapy of clinical obesity. World journal of diabetes, 7, 2016, 572 – 598.

ASTRUP A. et al.: Safety, tolerability and sustained weight loss over 2 years with the once-daily human GLP-1 analog, liraglutide. Int J Obes (Lond), 36, 2012, 843 – 854.

BLUNDELL J. et al.: Effects of once-weekly semaglutide on appetite, energy intake, control of eating, food preference and body weight in subjects with obesity. Diabetes Obes Metab, 19, 2017, 1242 – 1251.

BRAY G.A. et al.: Management of obesity. Lancet, 387, 2016, 1947 – 1956.

BRANDL K., SCHNABL B.: Intestinal microbiota and nonalcoholic steatohepatitis. Curr Opin Gastroenterol, 33, 2017, 128 – 133.

CAINA L.: Glutazumab, a novel long-lasting GLP-1/anti-GLP-1R antibody fusion protein, exerts anti-diabetic effects through targeting dual receptor binding sites. Biochem Pharmacol, 150, 2018, 46 – 53.

CHRISTENSEN R.M., JUHLL R.C., TOREKOV S.S.: Benefit-risk assessment of obesity drugs: focus on glucagon-like peptide-1 receptor agonists. Drug Safety, 42, 2019, 957 – 971.

CRANE J., McGOWAN B.: The GLP-1 agonist, liraglutide, as a pharmacotherapy for obesity. Ther Adv Chronic Dis, 7, 2016, 92 – 107.

DAHL D. et al.: Effect of subcutaneous tirzepatide vs placebo added to titrated insulin glargine on glycemic control in patients with type 2 diabetes: The SURPASS-5 randomized clinical trial. JAMA, 327, 2022, 534 – 545.

DAVIES M.J. et al.: Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care, 41, 2018, 2669 – 2701.

DAVIES M. et al.: STEP 2 Study Group. Semaglutide 2,4 mg once a week in adults with overweight or obesity, and type 2 diabetes (STEP 2): a randomised, double-blind, double dummy, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet, 10278, 2021, 971 – 984.

DURRER S.D. et al.: European practical and patient-centred guidelines for adult obesity management in primary care. Obes Facts, 12, 2019, 40 – 66.

ELAGIZI A. et al.: An overview and update on obesity and the obesity paradox in cardiovascular diseases. Prog Cardiovasc Dis, 2, 2018, 142 – 150.

FÁBRYOVÁ Ľ.: Nové medikamenty v liečbe obezity: ich dostupnosť pre klinickú prax. Forum Diab, 5, 2016, 29 – 34.

FÁBRYOVÁ Ľ.: Účinnosť a bezpečnosť moderných antiobezitík: najnovšie dôkazy a manažment pacientov. Interná Med, 11, 2016, 447 – 454.

FÁBRYOVÁ Ľ.: Súčasná situácia v manažmente obéznych pacientov na Slovensku: koncept národného komplexného manažmentu obezity v Slovenskej republike. Forum Diab, 7, 2018, 89 – 97.

FÁBRYOVÁ Ľ.: Obezita, diabetes mellitus (diabezita) a kardiovaskulárne ochorenia: nebezpečná metabolická triáda. Forum Diab, 3, 2019, 178 – 183.

FÁBRYOVÁ Ľ.: Novinky vo farmakoterapii obezity. Forum Diab, 2, 2019, 71 – 79.

FÁBRYOVÁ Ľ.: Antiobezitiká v manažmente obézneho diabetika 2. typu. Via pract., 5, 2020, 198 – 203.

FÁBRYOVÁ Ľ.: Postavenie agonistov receptorov GLP-1 v manažmente obéznych pacientov s/bez diabetes mellitus 2. typu. Interná med.,5, 2020, 229 – 233.

FÁBRYOVÁ Ľ.: Obezita a jej manažment. Interdisciplinárne odporúčania pre diagnostiku a liečbu diabetes mellitus – 2021. Forum Diab, Suppl 2, 2021,180 – 201.

FÁBRYOVÁ Ľ. a kol.: Štandardný diagnostický a terapeutický postup na komplexný manažment nadhmotnosti/obezity v dospelom veku – 1. revízia. MZ SR, 2021, 47 s.

FÁBRYOVÁ Ľ.: Novinky vo farmakologickej liečbe obezity/diabezity. Via Pract, 5, 2022, 199 – 204.

FÁBRYOVÁ Ľ.: Prítomnosť a blízka budúcnosť farmakologickej liečby obezity/diabezity. Forum Diab, 3, 2022, 135 – 142.

FÁBRYOVÁ Ľ.: Zhodnotenie súčasnej situácie a možností v manažmente obezity na Slovensku. Diab Obez, 45, 2023, 22 – 28.

FÁBRYOVÁ Ľ.: Obezita ako podhubie kardio-nefro-hepato-metabolických ochorení. Forum Diab, 1, 2023, 11 – 18.

FILIPATTOS T.D. et al.: Orlistat-associated adverse effects and drug interactions: a critical review. Drug Saf, 31, 2008, 53 – 65.

FUJIOKA K. et al.: Early weight loss with liraglutide 3.0 mg predicts 1-year weight loss and is associated with improvements in clinical markers. Obesity (Silver Spring, Md), 24, 2016, 2278 – 2288.

GANGULY R. et al.: Persistence of newer anti-obesity medications in a real-world setting. Diabetes Res Clin Pract, 143, 2018, 348 – 356.

GARITO T. et al.: Bimagrumab improves body composition and insulin sensitivity in insulin- -resistant individuals. Diabetes Obes Metab, 1, 2018, 94 – 102.

GARVEY W.T. et al.: Efficacy and safety of liraglutide 3.0 mg in individuals with overweight or obesity and type 2 diabetes treated with basal insulin: The SCALE insulin randomized controlled trial. Diabetes Care, 5, 2020, 1085 – 1093.

GASTALDELLI A. et al.: Effect of tirzepatide versus insulin degludec on liver fat content and abdominal adipose tissue in people with type 2 diabetes (SURPASS-3 MRI): a substudy of the randomised, open-label, parallel-group, phase 3 SURPASS-3 trial. Lancet Diabetes Endocrinol, 6, 2022, 393 – 406.

GHONEIM S.: Tirzepatide: A new anti-obesity medication. Gastroenterology, 1, 2023, 159.

HALSETH A. et al.: Method-of-use study of naltrexone sustained release (SR)/bupropion SR on body weight in individuals with obesity. Obesity (Silver Spring), 25, 2017, 338 – 345.

HARTINGER J.M.: Novinky ve farmakoterapii obezity. Prakt Lékáren, 2, 2021, 74 – 80.

HOLÉCZY P.: Novinky v léčbě obezity. Med. praxi, 4, 2019, 259 – 262.

IEPSEN E.W., TOREKOV S.S., HOLST J.J.: Therapies for interrelating diabetes and obesity – GLP-1 and obesity. Expert Opin Pharmacother, 17, 2014, 2487 – 2500.

JASTREBOFF A.M. et al.: Tirzepatide once weekly for the treatment of obesity. N Engl J Med, 3, 2022, 205 – 216.

KAHAN S., ZVENYACH T.: Obesity as a disease: current policies and implications for the future. Curr Obes Rep, 2, 2016, 291 – 297.

KAHAN S., MANSON J.E.: Obesity treatment, beyond the guidelines practical suggestions for clinical practice. JAMA, 14, 2019, 1349 – 1350.

KASALICKY M.: Chirurgicka lecba tezke obezity – bariatrie. Vnitrni lekarstvi, 66, 2020, 472 – 477.

KOENEN M. et al.: Obesity, adipose tissue and vascular dysfunction. Circ Res, 7, 2021, 951 – 968.

KIDO K. et al.: Use of direct oral anticoagulants in morbidly obese patients. Pharmacotherapy, 1, 2020, 72 – 83.

KIM S.H., DESPRES J.P., KON K.K.: Obesity and cardiovascular disease: friend or foe? Eur Heart J, 48, 2016, 3560 – 3568.

KOLIAKI C., LIATIS S., KOKKINOS A.: Obesity and cardiovascular disease: revisiting an old relationship. Metabolism, 92, 2019, 98 – 107.

KUSHNER R.F. et al.: Semaglutide 2.4 mg for the treatment of obesity: key elements of the STEP Trials 1 to 5. Obesity (Silver Spring), 6, 2020, 1050 – 1061.

LINGVAY I. et al.: Achievement of glycaemic targets with weight loss and without hypoglycaemia in type 2 diabetes with the once–weekly glucosedependent insulinotropic polypeptide and glucagon–like peptide-1 receptor agonist tirzepatide: A post hoc analysis of the SURPASS-1 to-5 studies. Diabetes Obes Metab, 4, 2023, 965 – 974.

MANNING S., PUCCI A., FINER N.: Pharmacotherapy for obesity: novel agents and paradigms. Ther Adv Chronic Dis, 3, 2014, 135 – 148.

MARKO Ľ. a kol.: Štandardný diagnostický a terapeutický postup pre chirurgickú liečbu obezity v dospelom veku. MZ SR, 2021, 23 s.

MARSO S.P. et al.: Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med, 4, 2016, 311 – 322.

MARTIN F. et al.: Společné stanovisko odborných společností k farmakologické léčbě obezity. Gatroent Hepatol, 74, 2020, 499 – 512.

MATOULEK M. et al.: Fyzicka aktivita v lecbe obezity v praxi. Vnitrni lekarstvi, 66, 2020, 483 – 488.

MEIER T et al.: GBD 2017 Diet Collaborators. Health effects of dietary risks in 195 countries, 1990 – 2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet, 10184, 2019, 1958 – 1972.

MENG L. et al.: Comprehensive guidance for antibiotic dosing in obese adults. Pharmacotherapy, 11, 2017, 1415 – 1431.

MOREIRA F.A., CRIPPA J.A.S.: The psychiatric side-effects of rimonabant. Brazilian Journal of Psychiatry, 31, 2009, 145 –153.

MOSENZON O., MILLER E.M., WARREN M.L.: Oral semaglutide in patients with type 2 diabetes and cardiovascular disease, renal impairment, or other comorbidities, and in older patients. Postgrad Med, Suppl 2, 2020, 37 – 47.

NISSEN S. E. et al.: Effect of naltrexone-bupropion on major adverse cardiovascular events in overweight and obese patients with cardiovascular risk factors: A randomized clinical trial. JAMA, 315, 2016, 990 – 1004.

ONAKPOYA I.J.et al.: Naltrexone-bupropion (Mysimba) in management of obesity: A systematic review and meta-analysis of unpublished clinical study reports. Br J Clin Pharmacol, 86, 2020, 646 – 667.

O’NEIL P.M. et al.: Efficacy and safety of semaglutide compared with liraglutide and placebo for weight loss in patients with obesity: a randomised, double-blind, placebo and active controlled, dose-ranging, phase 2 trial. Lancet, 10148, 2018, 637 – 649.

OSTRIHOŇOVÁ T. et al.: Prevalence and trends of metabolic syndrome in Slovakia during the period of 2003 – 2012. Cent Eur J Public Health, 4, 2017, 313 – 320.

PATEL D.K., STANFORD F.C.: Safety and tolerability of new generation anti-obesity medications: a narrative review. Postgrad Med, 2, 2018, 173 – 182.

PATOULIAS D. et al.: Updated meta-analysis assessing the cardiovascular efficacy of tirzepatide. Am J Cardiol, 181, 2022, 139 – 140.

PICHLEROVÁ D.: Léčba obezity a zkušenosti s centrálně působícím antiobezitikem. Interní Med, 4, 2018, 198 – 200.

PILITSI E. et al.: Pharmacotherapy of obesity: Available medications and drugs under investigation. Metabolism Clinical and Experimental, 92, 2019, 170 – 192.

PILKOVA A., HARTINGER M.J.: Změny farmakokinetiky léčiv u obézních pacientů. Vnitř Lék, 8, 2020, 465 – 471.

PILKOVA A., HARTINGER M.J.: Specifika farmakoterapie u obézních pacientů. Forum Diab, 1, 2023, 19 – 29.

Pi-SUNYER X. et al.: A randomized, controlled trial of 3.0 mg of liraglutide in weight management. New England Journal of Medicine, 373, 2015, 11 – 22.

POWELL-WILEY T.M. et al.: Obesity and cardiovascular disease: A scientific statement from the American Heart Association. Circulation, 21, 2021, e984 – 1010.

PROSECKÝ R., VÍTOVEC J.: Tirzepatid – nová naděje v léčbě obezity a nové antidiabetikum. Klin Farmakol Farm, 2, 2023, 68 – 71.

ROSENSTOCK J. et al.: Efficacy and safety of a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist tirzepatide in patients with type 2 diabetes (SURPASS-1): a double-blind, randomised, phase 3 trial. Lancet Lond Engl., 10295, 2021, 143 – 155.

SANGEETA P.B.: Current drug targets in obesity pharmacotherapy – a review. Curr Drug Targets, 8, 2017, 983 – 993.

SATTAR N. et al.: Tirzepatide cardiovascular event risk assessment: a pre-specified metaanalysis. Nat Med, 3, 2022, 591 – 598.

SHARRETTS J. et al.: Cancer risk associated with Lorcaserin — The FDA’s Review of the CAMELLIA- -TIMI 61 Trial. New England Journal of Medicine, 383, 2020, 1000 – 1002.

SINGH A.K., SINGH R.: Pharmacotherapy in obesity: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials of anti–obesity drugs. Expert Review of Clinical Pharmacology, 13, 2020, 53 – 64.

SMIT C. et al.: Obesity and drug pharmacology: a review of the inf luence of obesity on pharmacokinetic and pharmacodynamic parameters. Expert Opin Drug Metab Toxicol, 3, 2018, 275 – 285.

SmPC výrobcov liekov

SRIVASTAVA G., APOVIAN C.: Future pharmacotherapy for obesity: new anti-obezity drugs on the horizon. Curr Obes Rep, 2, 2018, 147 – 161.

STEFAN N., BIRKENFELD A.L., SCHULZE M.B.: Global pandemics interconnected – obesity, impaired metabolic health and COVID-19. Nat Rev Endocrinol, 3, 2021, 135 – 149.

SVAČINA Š.: Minulost a současnost centrálně působících antiobezitik. Medicína po promoci, 17, 2016, 265 – 268.

SVAČINA Š.: Soucasnost a perspektivy farmakoterapie obezity. Vnitrni lekarstvi, 66, 2020, 478 – 482.

SVAČINA Š.: Semaglutid – zlom v léčbě obezity. Acta medicinae, 1, 2020, 37 – 39.

TATRO D.S. et al.: Drug Interaction Facts 2008. Wolters Kluwer Health, St. Louis, 2008, 1889 s.

TICHÁ Ľ. et al.: Prevalence of overweight/obesity among 7-year-old children-WHO Childhood Obesity Surveillance Initiative in Slovakia, trends and differences between selected European countries. Eur J Pediatr, 6, 2018, 945 – 953.

TOPLAK H. et al.: 2014 EASO Position statement on the use of anti-obesity drugs. Obes Facts, 8, 2015, 166 – 174.

UERLICH M. F. et al.: Obesity management in Europe: current status and objectives for the future. Obes Facts, 9, 2016, 273 – 283.

UKROPCOVÁ B., UKROPEC J., HAMAR D.: Odporúčania pohybovej aktivity v manažmente pacienta s obezitom a diabetom mellitom 2. typu. Preskripcia pohybovej aktivity: odporúčania pre prax. Via Pract, 2, 2020, 11 – 16.

URVA S. et al.: Effects of renal impairment on the pharmacokinetics of the dual GIP and GLP-1 Receptor agonist tirzepatide. Clin Pharmacokinet, 8, 2021, 1049 -1059.

URVA S. et al.: Effects of hepatic impairment on the pharmacokinetics of the dual GIP and GLP-1 Receptor agonist tirzepatide. Clin Pharmacokinet, 7, 2022, 1057 – 1067.

VALSAMAKIS G., KONSTANTAKOU P., MASTORAKOS G.: New targets for drug treatment of obesity. Annu Rev Pharmacol Toxicol, 57, 2017, 585 – 605.

VELAZQUES A., APOVIAN C.M.: Updates on obesity pharmacotherapy. Ann. N.Y. Acad. Sci., 141, 2018, 106 – 119.

VERPEUT J.L., BELLO N. T.: Drug safety evaluation of naltrexone/ bupropion for the treatment of obesity. Expert Opin Drug Saf, 13, 2014, 831 – 841

WADDEN T.A. et al.: Liraglutide 3.0 mg and intensive behavioral therapy (IBT) for obesity in primary care: The SCALE IBT randomized controlled trial. Obesity, 28, 2020, 529 – 536.

WADDEN T.A. et al.: STEP 3 Investigators. Effect of subcutaneous semaglutide vs placebo as an adjunct to intensive behavioral therapy on body weight in adults with overweight or obesity: The STEP 3 Randomized Clinical Trial. JAMA, 14, 2021, 1403 – 1413.

WHARTON S. et al.: Real-world clinical effectiveness of liraglutide 3.0 mg for weight management in Canada. Obesity (Silver Spring), 6, 2019, 917 – 924.

WHARTON S. et al.: Weight loss and persistence with liraglutide 3.0 mg by obesity class in the real-world effectiveness study in Canada. Obes Sci Pract, 4, 2020, 439 – 444.

WILDING J.P.H. et al. Once-weekly semaglutide in adults with overweight or obesity. N Engl J Med, 11, 2021, 989 – 1002.

YANOVSKI S.Z., YANOVSKI J.A.: Long-term drug treatment for obesity: a systematic and clinical review. JAMA, 1, 2014, 74 – 86.

YEN H.Y., CHIU H.L.: The effectiveness of wearable technologies as physical activity interventions in weight control: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Obesity Reviews, 20, 2019, 1485 – 1493.

YUMUK V. et al. European guidelines for obesity management in adults. Obes Facts, 6, 2015, 402 – 424.

ZELNIKER T.A. et al.: SGLT2 inhibitors for primary and secondary prevention of cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcomes trial. Lancet, 10166, 201931–39.