AI knižnica Raabe

1. Úvod

Osteoporóza je progresívne systémové ochorenie kostí charakterizované znížením kostnej denzity (BMD – Bone Mineral Density) a kvalitatívnymi zmenami na kostiach v organickom a anorganickom komponente s poruchou mikroarchitektúry. Tento stav následne spôsobuje fragilitu kostí a vyššie riziko zlomenín. Osteoporóza predstavuje závažný zdravotný, sociálny a ekonomický problém. Výskyt ochorenia rastie s vekom, postihuje ženy aj mužov. V Európskych krajinách je postihnutých osteoporózou približne 20 % žien a 5 % mužov vo veku 50 – 70 rokov. Prevalencia osteoporózy sa v slovenskej populácii odhaduje približne na 6 %.

Liečba si vyžaduje multidisciplinárnu spoluprácu, pričom v komplexnej liečbe sa dôraz kladie na farmakologické a nefarmakologické postupy, ktorých spoločným základom je dostatočný príjem vápnika a vitamínu D. Z nefarmakologických postupov sa odporúča zmena životného štýlu: úprava stravy (vyvážené množstvo prijatých bielkovín, primerané množstvo vitamínu D a vápnika), úprava BMI, primeraná fyzická aktivita, eliminácia fajčenia, primeraná konzumácia alkoholu a kávy, ale i opatrenia zamerané na prevenciu pádov v domácom prostredí a pravidelné denzitometrické vyšetrenia.

Farmakologická liečba si vyžaduje individuálny prístup, zohľadňuje laboratórne parametre krvi a moču, výsledky diagnostických zobrazovacích metód, riziko fraktúry, prítomné komorbidity. Liečba je dlhodobá, spravidla celoživotná pri zohľadnení kontraindikácií tejto liečby. Liečivá s EBM preukázanou redukciou rizika fraktúr sú antiresorpčne pôsobiace bisfosfonáty (alendronát, ibandronát, rizedronát, kyselina zoledrónová), denosumab, raloxifén, romosozumab a osteoanabolicky pôsobiaci teriparatid.

Farmakoterapeutické riziko a možné nežiaduce účinky používaných liečiv sú sprievodným a objektívnym javom ich používania, pričom adekvátne hodnotenie ich rizika prispieva k prevencii morbidity a mortality pacientov. Bezpečnosť farmakoterapie je v priamej úmere k percepcii rizika a závisí od množstva faktorov na strane pacienta a lieku, ktoré musí lekár, resp. farmaceut zohľadniť pri poskytovaním zdravotnej starostlivosti. Vzhľadom na možnosť dlhodobého podávania a známe bezpečnostné riziká spojené s užívaním diskutovanej skupiny liečiv je dôležité rešpektovanie ich kontraindikácií a poznanie možných nežiaducich účinkov a potenciálnych liekových interakcií.

2. Základné charakteristiky osteoporózy

Osteoporóza (OP) je progresívne systémové ochorenie kostí charakterizované znížením kostnej denzity (BMD – Bone Mineral Density) a kvalitatívnymi zmenami na kostiach v organickom a anorganickom komponente s poruchou mikroarchitektúry. Tento stav následne spôsobuje fragilitu kostí a  vyššie riziko zlomenín. Osteoporóza predstavuje závažný zdravotný, sociálny a  ekonomický problém. Výskyt ochorenia rastie s vekom, postihuje ženy aj mužov. V Európskych krajinách je postihnutých osteoporózou približne 20 % žien a 5 % mužov vo veku 50 – 70  rokov. Prevalencia osteoporózy sa v  slovenskej populácii odhaduje približne na 6 %. Výskyt osteoporózy je častejší u žien v období postmenopauzy oproti ženám pred menopauzou. Postmenopauzálna osteoporóza súvisí s  poklesom estrogénov v  hormonálnom profile ženy a prítomnými rizikovými faktormi. Priemerný vek menopauzy je v  súčasnosti približne 49 – 51  rokov života ženy. Menopauza sa môže vyskytnúť aj u mladších žien, kedy ide o predčasnú menopauzu.

Kostné tkanivo je živý orgán, ktorého najmenej jednu tretinu tvoria organické časti, dominantne kolagén typu I a elastín. Dve tretiny sú tvorené kostným minerálom, dominantne kalciumfostátom, ktorého kryštalická forma sa označuje ako hydroxyapatit (Ca5(PO4)3OH). Metabolizmus kostí zaisťujú špecifické bunky  – osteoklasty, osteoblasty a  osteocyty. Osteoklasty, veľké, mnohojadrové bunky, pochádzajú z  kmeňových buniek monocyto-makrofágovej línie a  sú schopné resorbovať kosť znížením pH (a  narušením minerálnych súčastí) a  produkciou proteolytických enzýmov, rozrušujúcich organickú zložku. Osteoblasty produkujú novú organickú bázu pre kostný minerál, osteoid, do ktorého sa následne ukladá kalcium-fosfát. Osteocyty, pôvodom zrejme z osteoblastov zakomponovaných do kostného tkaniva, sú medzi sebou prepojené mimoriadne hustou sieťou kanálikov s  prúdiacou tekutinou. Porušenie týchto kanálikov je zrejme jedným zo  signálov, ktoré spúšťajú kostnú remodeláciu. Kostné tkanivo sa od narodenia až do smrti organizmu stále prestavuje. V mladosti dominuje novotvorba kostného tkaniva, v dospelosti potom vyvážená osteoresorpcia s  novotvorbou. Práve kostné bunky sú hlavnými aktérmi trvalej remodelácie, ktorá umožňuje regeneráciu a opravu drobných poškodení a mikrofraktúr a taktiež adaptáciu na záťaž. Remodelácia prebieha v rámci mikroskopických remodelačných jednotiek, ktorých je v skelete viac než 1 milión. Ide o cyklický proces, ktorý je rýchlejší v trámcovitej kosti a pomalší v kosti kortikálnej. Nerovnováha osteoresorpcie a kostnej novotvorby vedie k poruche kostného tkaniva – nadmerná resorpcia pri nedostatočne zvýšenej novotvorbe (stav typický pri deficite estrogénov) vedie k osteoporóze.

Osteoporóza je ochorenie charakterizované znížením obsahu kostnej hmoty, ktorá je výsledkom remodelácie kosti. V detstve prevláda tvorba kostí, v dospelosti sú procesy tvorby aj resorpcie vyvážené. Maximum kostnej hmoty (PBM – peak bone mass) človek dosahuje vo veku 25 – 35 rokov, pričom muži dosahujú podstatne vyšších hodnôt, než tomu býva u žien. PBM je až z 80 % určené genetickými faktormi, avšak až 30 % z nich má človek možnosť ovplyvniť životosprávou do svojho 25. roku života, a to predovšetkým dostatočným pohybom a stravou bohatou na bielkoviny a vápnik. Po tomto období sa kostná hmota z prirodzených príčin odbúrava. Kosti tak strácajú vápnik rýchlejšie, než ho dokážu nahradiť. Taktiež je spomalená prestavba kostí, v ktorých začína s pribúdajúcim vekom dochádzať k pomalému poklesu kostnej masy. Rýchlosť ubúdania býva rovnaká u oboch pohlaví. Výrazné zrýchlenie znižovania obsahu kostnej hmoty nastáva u žien v období menopauzy, na podklade straty ochranného účinku estrogénov. Čím viac a rýchlejšie ubúda kostná hmota, tým sú kosti slabšie a viac krehké. Množstvo kostnej hmoty je dôležitým faktorom vzniku osteoporózy. Čím je kostnej hmoty viac, tým sa znižuje riziko vzniku osteoporózy. Naopak, hlavnou príčinou tohto ochorenia je nerovnováha v remodelácii, pri ktorej resorpcia kosti prevláda nad jej novotvorbou. Na vytváranie kostnej hmoty má vplyv viacero činiteľov, mimo iné aj genetické faktory, príjem vitamínu D a príjem vápnika (hlavne v detstve), výživa a pohybová aktivita.

Kosti sú najväčšou zásobárňou vápnika v ľudskom tele. Jeho nedostatočný príjem, či znížená schopnosť absorpcie z potravy, vedú k rozvoju osteoporózy. U staršej populácie ľudí býva často negatívna kalciová bilancia. Vápnik sa radí medzi látky ktoré potláčajú resorpciu kostí vďaka potlačeniu pôsobenia parathormónu.

Vitamín D sa radí medzi steroidné hormóny. Hlavný biologický účinok má jeho metabolicky aktívny metabolit D3, kalcitriol [1,25-(OH)2-D]. Vitamín D3 pôsobí priamo na enterocyty, kde zvyšuje črevnú absorpciu vápnika, čím napomáha k udržaniu jeho celkovej sérovej koncentrácie v organizme. Tvorba vitamínu D3 je zabezpečená pomocou slnečného žiarenia pôsobiaceho na kožu, ktoré dostačujúco pokrýva potreby organizmu. V staršom veku dochádza k prirodzenému poklesu syntézy vitamínu D3 z dôvodu starnutia miesta jeho syntézy – kože. Osoby staršie 70 rokov produkujú až o 30 % menej vitamínu D3, než mladšie osoby vystavené rovnakému množstvu slnečného žiarenia. Vitamín D má podstatný význam pre vývin kostí a ich celoživotný metabolizmus. V detstve jeho nedostatok spôsobuje nedostatočný rast. V dospelosti vedie k vzniku sekundárnej hyperparatyreózy z následným vyplavovaním vápnika z kostí, čoho dôsledkom je vzniknutie osteomalácie či osteoporózy.

Parathormón (PTH) je hormón produkovaný prištítnymi telieskami pri nedostatku vápnika v obvodovej krvi. Jeho úlohou je udržanie sérovej koncentrácie vápnika vo fyziologickom rozmedzí 2,2 – 2,7 mmol/l. Pre zvýšenie tejto hladiny pôsobí PTH priamo na osteoblasty a osteoklasty kosti, ktoré podmieňuje k zvýšenej resorpcii kostného tkaniva, čo vedie k zvýšenému vyplavovaniu vápnika do obvodovej krvi. PTH taktiež nepriamo pôsobí na tvorbu vitamínu D3, ktorý zvyšuje črevnú absorpciu vápnika.

Kalcitonín má na osteoresorpciu opačný vplyv ako PTH. Taktiež pôsobí na osteoklasty, ktoré však v tomto prípade strácajú pohyblivosť, čím sa znižuje odbúravanie kalcia z kostí a nastáva pokles jeho sérovej koncentrácie.

Ženské pohlavné hormóny – estrogény majú protektívny a komplexný vplyv na kosť a celkovú bilanciu vápnika. Inhibujú účinky osteoresorpčných hormónov štítnej žľazy a PTH. Regulujú vplyvy kalcitonínu a vitamínu D3. Deficit estrogénov má za následok nadprodukciu interleukínu 1 (IL-1) a tumor nekrotizujúceho faktoru alfa (TNF-α), ktoré majú priame účinky na kostné straty. Zásahom do kalcium – fosfátového metabolizmu pod vplyvom nedostatku estrogénov sa taktiež zvyšuje resorpcia kostí. Estrogén deficitné stavy zapríčiňujú prostredníctvom PTH nárast koncentrácie fosfátov v sére, ktoré spätne inhibujú účinky PTH, čo vedie k zníženiu produkcie kalcitriolu. Tieto mechanizmy prehlbujú primárne poškodenie kostí nedostatkom estrogénov.

Mužský pohlavný hormón – testosterón, ktorý patrí do skupiny androgénov, má priamy vplyv na stimuláciu tvorby a aktivity osteoblastov. Jeho nedostatok môže spôsobiť zníženú produkciu kalcitonínu a kalcitriolu. Príčina vzniku osteoporózy u mužov však nie je natoľko podmienená androgénmi, ako tomu je pri estrogénoch u žien.

Hormóny štítnej žľazy sa zúčastňujú intrauterinného vývoja kostí, modulácie kostného tkaniva v detstve a v dospelosti zasahujú do remodelácie. Zvýšené hladiny týchto hormónov, označované ako hypertyreóza, spôsobujú zvýšený kostný obrat a urýchľujú remodeláciu. Nadbytok kortizolu v organizme vzniká predovšetkým pri dlhodobej liečbe glukokortikoidmi. Spôsobuje zníženie novotvorby kostí tým, že navodzuje apoptózu osteoblastov. Kortizol ovplyvňuje transkripciu génov pre zložky kostnej matrix, ako sú kolagén typu I a osteokalcín.

Signálna cesta OPG-RANK-RANKL má vplyv na reguláciu cyklu remodelácie kosti vzájomnou aktivitou osteoblastov a osteoklastov.

RANK → receptor exprimovaný na osteoklastoch, účastní sa ich diferenciácie,

RANKL → ligand pre RANK, tvorený osteoblastmi pod vplyvom vitamínu D, kortizolu a hormónov štítnej žľazy, reguluje diferenciáciu a apoptózu osteoklastov, je považovaný za indikátor kostnej resorpcie,

OPG → proteín tvorený osteoblastmi, inhibuje aktiváciu osteoklastov blokáciou účinku RANKL, považuje sa za indikátor kostnej novotvorby.

V patogenéze osteoporózy je podstatná resorpčná aktivita osteoklastov, ktorá je navodená interakciou RANK/RANKL. Táto cesta aktivácie resorpcie je regulovaná pôsobením endogénneho proteínu OPG. Zamedzenie interakcie RANK/RANKL pomocou OPG spôsobuje inhibíciu tvorby, životnosti a funkčnosti osteoklastov. Mechanizmus pôsobenia OPG sa využíva pri niektorých liečebných postupoch osteoporózy.

V etiológii osteoporózy hrá významnú úlohu aj genetická výbava človeka. Podmieňuje celý rad faktorov, ako napríklad kostnú minerálovú hustotu (BMD), dosiahnutie maxima kostnej hmoty (PBM), remodeláciu a celkovú kvalitu kostí. Na vzniku osteoporózy sa podieľa viacero génov spoločne s ovplyvniteľnými faktormi prostredia – strava, pohyb, vystavenie organizmu slnečnému žiareniu. Predpokladá sa, že genetické faktory zohrávajú úlohu v patogenéze tohto ochorenia z 50 – 80 %, avšak konkrétne mechanizmy vplyvu dedičných faktorov zatiaľ nie sú presne známe. Genetika osteoporózy má vysokú perspektívu v prevencii a liečbe ochorenia. V posledných desaťročiach sú skúmané genetické faktory ovplyvňujúce prestavbou kostí úroveň BMD, ktorá je využívaným parametrom pre určenie pevnosti kostí. Za gény najviac späté s osteoporózou sú považované tie, kódujúce VDR (receptor pre vitamín D) a ER (receptor pre estrogén). Tieto dva gény sa taktiež podieľajú na dosiahnutí PBM v mladosti.

Genetická analýza osteoporózy začala v 90. rokoch minulého storočia, pričom prvé boli skúmané polymorfizmy v génoch zodpovedných za vznik kostí a BMD. Nasledovalo skúmanie množstva ďalších konkrétnych génov, ktoré však podávali málo relevantných informácií. Vzostup nastal v roku 2007, kedy sa začali uplatňovať genómové asociačné štúdie. Týmto spôsobom nebol výskum cielený na konkrétny gén, ale na celkový genóm pacienta. Bolo zistené, že množstvo jednonukleotidových polymorfizmov (SNPs) je možné spojiť s hodnotou BMD. Vďaka týmto štúdiám bolo možné identifikovať viac ako 500 chromozomálnych lokusov asociovaných s kostnou hustotou a ďalšími faktormi, ktoré spoločne prispievajú malými čiastkami do celkového genetického efektu na kvalitu kostí.

Klinický obraz osteoporózy je vo väčšine prípadov asymptomatický a nezriedka je prvou manifestáciou fraktúra. Typické osteoporotické zlomeniny sú zlomenina proximálneho femuru, zápästia a vertebrálne zlomeniny. Vertebrálne zlomeniny môžu vzniknúť akútne alebo pozvoľne. Akútne vzniknuté zlomeniny sa manifestujú náhlou ostrou bolesťou. Subakútne vertebrálne zlomeniny sa prejavujú chronickými statickými bolesťami chrbta a  stratou výšky, no až dve tretiny zlomenín stavcov môžu byť asymptomatické. Ostatné osteoporotické zlomeniny sú nízkotraumatické zlomeniny humeru, panvy, rebier a  najmä u  pacientov s obezitou a DM 2. typu aj zlomeniny distálnej časti horných a dolných končatín. Za osteoporotické zlomeniny sa nezvyknú považovať zlomeniny kostí lebky a drobných kostí rúk a nôh. V klinickom obraze je preto potrebné sa zamerať na zhodnotenie rizika fraktúry. Medzi neovplyvniteľné rizikové faktory patria vek, ženské pohlavie, genetická predispozícia, biela rasa a gracilný habitus, pozitívna rodinná anamnéza osteoporotických fraktúr, už prekonaná zlomenina po neadekvátnej traume. K ovplyvniteľným rizikovým faktorom patria faktory životného štýlu, chronické ochorenia a lieky s negatívnym vplyvom na kostný metabolizmus.

Pri osteoporóze je v diagnostike cieľom všestranné zhodnotenie pevnosti kosti. Aj napriek tomu, že je ochorenie definované znižujúcou sa hodnotou kostnej hustoty (BMD), sám o sebe tento údaj nestačí. Je potrebné prihliadať na celkovú anamnézu pacienta, a zamerať sa na individuálne vyhodnotenie rizík spojených so vznikom zlomeniny. Na kvalitu zloženia a pevnosti kosti vplýva okrem zníženej BMD aj rad iných faktorov, ako napríklad mikro a makroarchitektúra kosti, rýchlosť kostného obratu, štruktúra matrixu kostí a ich kolagénovej siete, či anatomické tvarové obmeny kostí. Veľké množstvo parametrov kvality kostnej hmoty sa nedá v praxi merať ani kvantifikovať. Preto sú špecialisti limitovaní na meranie a hodnotenie BMD, kostnej remodelácie a niektorých zmien tvaru kostí.

Kľúčové súčasti diagnostiky sú: anamnéza pacienta a jeho rodinnej histórie, klinické vyšetrenie, zobrazovacie techniky vrátane denzitometrického stanovenia BMD a laboratórne vyšetrenia. Každá z týchto štyroch zložiek je dôležitá v diagnostike a komplexnej starostlivosti o pacienta. Národná nadácia pre osteoporózu (The National Osteoporosis Foundation; NOF) odporúča vyšetrenie v spojitosti s rizikom osteoporózy všetkým ženám po menopauze a mužom starším 50 rokov. Závažnosť osteoporózy možno posúdiť diagnostickými metódami, a to meraním rozličných vlastností kostí. Osteoporóza spôsobuje rednutie kompaktného kostného tkaniva a znehodnotenie stavu hubovitej kostnej siete. Keďže hubovitá kostná hmota podlieha štrukturálnym zmenám na podklade osteoporózy oveľa skôr ako kosť kompaktná, využíva sa k poskytnutiu citlivejších výsledkov meraní a môže napomáhať pri včasnej diagnostike osteoporózy.

Kvantitatívne zobrazovacie techniky boli vyvinuté k určovaniu výšky BMD a mikroarchitektúry kostí pre diagnostiku osteoporózy, rovnako tak pre monitorovanie osteoporotickej liečby. Tieto techniky sú široko využívané kvôli ich vysokej presnosti, reprodukovateľnosti a validácii vo veľkom počte populačných štúdií.

Biochemické markery merané zo vzoriek krvi či moču síce môžu poskytovať informácie o kostnej prestavbe využiteľné pri meraní zmien v BMD, ale vzhľadom na ich biologické a analytické variácie sa v klinickej praxi bežne k stanoveniu osteoporózy nevyužívajú.

V  diagnostickom postupe pri  osteoporóze nie sú v  rovnováhe tri klasické diagnostické piliere  – klinický nález, laboratórne parametre a zobrazovacie techniky. Vlastné klinické príznaky osteoporózy sú veľmi chudobné a na stanovenie diagnózy nestačia. Veľakrát je prvým klinickým príznakom až osteoporotická fraktúra, čo je samozrejme už prejav komplikácie choroby, a  teda veľmi neskorý prejav. Ku klinickým príznakom patria väčšinou nešpecifické prejavy typu bolesti krížov, únava a slabosť. Charakteristické je zníženie telesnej výšky, zvyčajne sa uvádza väčšie než 3 – 6 cm oproti výške v mladosti. Ide ale väčšinou o následok kompresívnych fraktúr stavcov, teda znovu o veľmi neskorý prejav.

Laboratórne vyšetrenia, či už základné stanovenie koncentrácie minerálnych látok (predovšetkým Ca a P, Mg, ale i Na) v sére a moči, či stanovenie špecifických Bone Turnover Markers (BTM), teda markerov kostnej remodelácie, sú zásadné predovšetkým v  diferenciálnej diagnostike a  sú veľmi dobrým ukazovateľom rýchlosti kostného obratu a  vývoja ochorenia a  úspešnosti či neúspešnosti liečebných postupov, nemožno ich ale použiť ako základné diagnostické ukazovatele. K špeciálnym laboratórnym ukazovateľom typu BTM patrí aktivita alkalickej fosfatázy v  sére, optimálne i  jej kostnej izoformy, stanovenie P1NP (prokolagén 1 N-terminálny propeptid) ako ukazovateľ kostnej novotvorby a CTx (C-terminálny oktapeptid kolagénu typu 1) ako ukazovateľ kostnej rezorpcie. K novším laboratórnym parametrom patrí stanovenie koncentrácie sklerostínu či FGF-23.

Základné spektrum laboratórnych vyšetrení pri osteoporóze by malo obsahovať:

• sérové koncentrácie Ca, P, Mg, prípadne 25(OH)D vitamínu, parathormónu, prínosom je i stanovenie pomeru Ca/ kreatinín v rannom moči,
• P1NP, CTx: kostné markery informujú o rýchlosti a stupni kostného obratu a riziku zlomeniny (významne zvýšené hodnoty vzbudzujú podozrenie na sekundárnu etiológiu)
• krvný obraz s diferenciálom a ELFO bielkovín séra (k vylúčeniu hematologických ochorení a myelómu).

Základným diagnostickým postupom zostávajú zobrazovacie techniky. RTG vyšetrenie hrudnej a bedrovej chrbtice je veľmi potrebné na vylúčenie či potvrdenie prítomnosti kompresívnych fraktúr tiel stavcov (odporučená je klasifikácia kompresívnych fraktúr podľa Genanta). Prítomná kompresívna fraktúra je súčasne i  významným rizikovým faktorom pre ďalšie zlomeniny, či už boli klinicky nemé alebo mali klinické prejavy. Veľmi vhodné, i  z  hľadiska minimalizácie radiačnej dávky, je využitie LVA (Lateral Vertebral Assessment) či VFA (Vertebral Fracture Assessment), ktoré možno realizovať pri stanovení BMD na DXA prístroji vyššieho typu s väčším počtom detektorov. Samotné rtg vyšetrenie na diagnostiku osteoporózy nepostačuje a zreteľný nález osteoporózy na rtg snímke je veľmi neskorým prejavom choroby.

Použitie CT so zodpovedajúcim softwarom by malo byť vyhradené pre komplikované situácie, keď nemožno objektívne posúdiť nález DXA. Radiačná záťaž je ale neporovnateľne vyššia než pri vyšetrení DXA. Pokročilé techniky typu μCT zatiaľ do bežnej praxe neprenikli.

Rozhodujúcou diagnostickou metódou tak zostáva DXA (Dual Energy X-Ray Absorptiometry). Ide v princípe o rtg vyšetrenie, ktoré využíva súčasné použitie dvoch rtg lúčov rôznej energetickej hladiny, ktoré prechádzajú meranou oblasťou tela. Tieto rtg lúče sú rôzne pohlcované mäkkými tkanivami a v kostnom minerále. Systém detektorov zachytí preniknuté lúče a softwarový systém porovná hodnoty s referenčnou databázou. Štandardným meraným miestom je oblasť bedrovej chrbtice (L1–L4), oblasť proximálneho femuru (prípadne oboch) a  distálneho predlaktia. Na  vyhodnotenie je potrebné výsledky porovnať s hodnotami u mladých zdravých žien rovnakého etnika (20 – 29 rokov), optimálne s referenčnou databázou NHANES III. Odchýlka od referenčnej hodnoty (pokles), vyjadrený v smerodajných odchýlkach (tzv. T-skóre), je kľúčovým diagnostickým ukazovateľom. Normálne hodnoty sú 0 ± 1, pokles T-skóre do hodnôt – 1,0 až -2,5 – je označovaný ako znížená kostná denzita alebo osteopénia, a pokles pod hodnotu -2,5 T-skóre je diagnosticky označované ako osteoporóza. Za potvrdenú diagnózu osteoporózy možno taktiež považovať prítomnosť preukázateľnej osteoporotickej fraktúry v anamnéze. Z-skóre, teda hodnota počtu smerodajných odchýlok korigovaná na pohlavie a vek sa používa na hodnotenie kostnej denzity predovšetkým u detí, premenopauzálnych žien a mužov pod 50 rokov.

Na posúdenie mikroarchitektúry trabekulárneho kostného tkaniva, predovšetkým v telách stavcov, sa používa meranie tzv. TBS (Trabecular Bone Score), softwarového nástroja posudzujúceho kontinuitu trámcov trabekulárnej kosti (priestorovej nehomogenity trámcovitej kosti). Hodnota TBS je samostatným ukazovateľom, nezávislým na BMD.

Snaha o  individualizáciu rizika fraktúry v  nasledujúcom období života viedla k  vývoju softwarovej metódy FRAX (Fracture Risk Assessment Tool). Tento systém zohľadňuje predovšetkým vek, BMI a rizikové faktory, či už v rodinnej anamnéze, tak u sledovanej osoby, a súčasne zahŕňa i rizikové faktory životného štýlu pacienta. FRAX je voľne dostupný na webových stránkach a odhaduje riziko fraktúry krčka stehennej kosti alebo inej hlavnej osteoporotickej fraktúry v nasledujúcich desiatich rokoch. Možno ho použiť jak s uvedením hodnoty BMD podľa DXA, tak i bez tohoto údaju. FRAX je jedným z možných a zároveň medzinárodne validovaných nástrojov na zhodnotenie a kvantifikáciu rizika osteoporotickej zlomeniny. Podáva informáciu o 10 ročnom riziku vzniku tzv. hlavnej osteoporotickej zlomeniny (stavce, panva, humerus, predlaktie) a 10 ročnom riziku zlomeniny proximálneho femuru. Pri hodnotení výsledku je nevyhnutné používať špecifickú kalkuláciu pre danú krajinu.

Pri výpočte rizika pomocou FRAX vieme využiť tri metódy:

• FRAX bez BMD
• FRAX za použitia BMD
• FRAX adjustovaný na TBS.

Za vysokorizikových sa považujú pacienti s  hodnotou FRAX ≥ 20 % pre akúkoľvek veľkú osteoporotickú zlomeninu a/alebo FRAX ≥ 3 % pre fraktúru proximálneho femuru. FRAX špecifický pre slovenskú populáciu je na webovej stránke: https:// www.sheffield.ac.uk/FRAX/tool.aspx?country=44.

Osteoporózu (OP) môžeme rozdeliť na primárnu a sekundárnu.

Primárna osteoporóza je metabolické ochorenie kosti, najčastejšie asociované s postmenopauzálnym stavom alebo vekom, bez prítomnosti sekundárnej príčiny straty kostnej hmoty. Výskyt primárnej OP je výrazne vyšší v porovnaní so sekundárnou OP, ktorá vzniká ako dôsledok inej základnej choroby alebo vonkajších vplyvov. Rozdeľuje sa na postmenopauzálnu a senilnú osteoporózu.

Sekundárna osteoporóza sa rozvíja popri inom známom aj neznámom (v čase odhalenia kostných zmien) ochorení alebo vonkajšej príčine, napríklad hypo- alebo hyperparatyreóze, hypertyreóze, Cushingovom syndróme, hypogonadizme, diabetes mellitus, zápaloch a malabsorpcii, reumatoidnej artritíde, nefropatiách a poruchách pečene, prípadne pôsobením niektorých liečiv. Výrazný vplyv má na vznik osteoporózy určite aj genetika. Sekundárna osteoporóza je zodpovedná približne za 20 % všetkých osteoporotických fraktúr.

Postmenopauzálna osteoporóza sa vyskytuje u žien po menopauze a je navodená nedostatkom estrogénov v tomto období. Postihuje hlavne trabekulárnu kosť a komplikáciou ochorenia sú kompresívne zlomeniny stavcov a Collesova fraktúra predlaktia. Príčinou týchto zlomenín je rýchly úbytok kostnej hmoty, ktorý je spojený s nedostatkom estrogénov v priebehu menopauzy. Estrogény znižujú odbúravanie kosti tým, že inhibujú aktiváciu osteoklastov osteoblastmi a podporujú apoptózu osteoklastov. U žien vo fertilnom veku estrogény bránia nadmernej osteoresorpcii. Po menopauze tento ochranný vplyv chýba. Riziko, že sa vyvinie osteoporóza, veľmi výrazne závisí od množstva kostnej hmoty, ktoré bolo k dispozícii na začiatku menopauzy. Prídavné riziká sú napríklad nedostatok pohybu, fajčenie cigariet, abúzus alkoholu, znížená telesná hmotnosť, diéta chudobná na kalcium, včasný nástup menopauzy a rodinná predispozícia.

Senilná osteoporóza postihuje ženy a mužov v pomere 2 : 1. Po 70. roku veku sa prejavuje predilekčnými zlomeninami stavcov klincovitého typu a proximálnej časti stehennej kosti. Zmeny postihujú trabekulárnu aj kortikálnu kosť. Presná príčina vzniku senilnej OP nie je úplne známa, predpokladá sa multifaktoriálna etiológia:

• vekom podmienený pokles aktivity osteoklastov s následnou redukciou kostnej formácie;
• znížená absorpcia vápnika pri zníženom príjme a syntéze vitamínu D;
• sekundárna hyperparatyreóza (čiastočne aj pri zníženej absorpcii vápnika), ktorá vedie k zvýšenému kostnému obratu a strate kosti;
• znížená hladina cirkulujúceho testosterónu a relatívny deficit estrogénov v porovnaní s pacientmi bez evidentnej OP.

Vekom podmienený pokles tvorby rastového hormónu a IGF-1 pravdepodobne tiež participuje na vzniku kostných zmien vo vyššom veku.

Geneticky podmienená osteoporóza – existuje celý rad dedičných faktorov, ktoré majú vplyv na rýchlejší rozvoj a manifestáciu OP. Ide o samotnú stavbu a metabolizmus kostí, o celkovú telesnú konštitúciu, ale aj hormonálnu charakteristiku typu nepravidelnosti menštruačného cyklu alebo predčasného prechodu u žien. Za potenciálne gény zodpovedné za kostný obrat sa považujú gén syntetizujúci kolagén typu I (COLL 1 A1 gén), gény pre estrogénový receptor, cytokíny a rastové faktory. Zistené boli aj zmeny v alele pre receptor vitamínu D, aj na géne pre estrogénový receptor a na géne pre prokolagén typu I. Tieto predpoklady by vysvetlili širokú variáciu v PBM (peak bone mass) u zdravých osôb, ako aj rozdiely v odpovedi na liečbu vitamínom D. Ovplyvniť genetické vlohy zatiaľ, pochopiteľne, nevieme, naopak, nesmie sa zabúdať na informačnú hodnotu rodinnej anamnézy týkajúcej sa OP a zlomenín v rodine.

Endokrinne podmienená osteoporóza – podobne ako endotel či tukové tkanivo, aj kosť je aktívnym a hormón-senzitívnym endokrinným orgánom. Z hľadiska osteoporózy má najväčší klinický význam parathormón (jeho nadbytok aj deficit), hormóny štítnej žľazy a glukokortikoidy (v nadbytku), inzulín a pohlavné hormóny (ich nedostatok). Menší význam majú rastový hormón (respektíve IGF I) a prolaktín. V nadbytku pôsobí parathormón na kosť katabolicky, podobne ako iné hormonálne stavy podmieňujúce osteoporózu. Hyperparatyreóza pôsobí najmä na kortikálnu kosť v štádiu, keď dochádza k subperiostálnej resorpcii. Nadbytok hormónov štítnej žľazy má vplyv na zvýšenie aktivity osteoklastov, zvýšenie osteoresorpcie a skrátenie remodelačného cyklu takmer o tretinu. Aj keď častejšou príčinou osteoporózy indukovanej glukokortikoidmi je farmakoterapia syntetickými preparátmi s glukokortikoidným účinkom (kortizonoidmi), v praxi je nutné myslieť aj na možný endogénny nadbytok glukokortikoidov – Cushingov syndróm. Starnutie i nadbytok glukokortikoidov zhoršujú mechanickú silu kosti omnoho viac, ako môže byť vysvetlené znížením BMD (bone mineral density). Je potrebné podotknúť, že hypogonadizmus u žien sa môže vyskytnúť už vo fertilnom veku, teda pred fyziologickým nástupom menopauzy. Deficit gonadotropínov a estrogénov vyžadujúci adekvátnu substitučnú liečbu spôsobujú taktiež stavy po operáciách hypofýzy či ovárií. Získaný hypogonadizmus u mužov taktiež môže byť príčinou sekundárnej osteoporózy. Účinok androgénov na kostný metabolizmus u mužov je sprostredkovaný väzbou na androgénny receptor prítomný na osteoblaste. Pomocou nich sprostredkujú androgény proliferáciu a diferenciáciu osteoblastov, produkciu rastových hormónov, cytokínov, produkciu proteínov kostnej matrix a cez signálne faktory osteoblastov nepriamo ovplyvňujú osteoklasty. Pri hyperprolaktinémii nie je úbytok kostnej hmoty spôsobený priamo zvýšenými hladinami prolaktínu, ale sekundárnym hypogonadizmom, keď v dôsledku zvýšených hladín prolaktínu dochádza k inhibícii sekrécie gonadoliberínov (GnRH) a následne gonadotropínov (luteinizačný hormón, folikulostimulačný hormón). Rastový hormón účinkuje na kosť viacerými mechanizmami. Priamo, ale aj nepriamo prostredníctvom IGF I stimuluje vznik a diferenciáciu osteoblastov, a tým aj osteoformáciu. Okrem toho dochádza k stimulácii syntézy vitamínu D3 a následne k zvýšeniu resorpcie vápnika črevom. Pri deficite rastového hormónu sú tieto mechanizmy porušené.

Farmakologicky indukovaná osteoporóza – osteoporóza indukovaná glukokortikoidmi je najčastejšou formou sekundárnej osteoporózy, najmä pri respiračných ochoreniach (40 %), zápalových ochoreniach čreva, reumatoidnej artritíde a systémovom lupus erythematosus. Glukokortikoidy negatívne ovplyvňujú kostný metabolizmus predovšetkým útlmom kostnej novotvorby a urýchlením apoptózy osteocytov. Primárna prevencia by sa mala zvážiť u všetkých pacientov s vysokým rizikom zlomeniny pred dlhodobou liečbou glukokortikoidmi (> 3 mesiace) v dávkach vyšších ako 2,5 mg prednizonu či jeho ekvivalentov denne. Taktiež inhalačné podávanie kortikoidov je spojené s vyšším rizikom osteoporózy. Toto riziko súvisí s kumulatívnou dávkou kortikoidov a individuálnou citlivosťou organizmu, s resorpciou inhalovaného kortikoidu a tiež s používaním nesprávnych inhalačných techník. Inhibítory aromatázy (anastrozol, exemestan, letrozol) sú liečivá brániace endogénnej tvorbe estrogénu blokovaním enzýmu aromatázy. Pacientky s karcinómom prsníka, ktoré sa liečia týmito liečivami, je potrebné sledovať vzhľadom k zvýšenému riziku vzniku a rozvoja osteoporózy. Thiazolidíndióny (pioglitazon), ktoré sa využívajú k liečbe diabetes mellitus II. typu, sú spojené s dvojnásobným rizikom vzniku zlomenín. Inhibítory protónovej pumpy znižujú vstrebávanie vápnika zvyšovaním pH žalúdka a tým bránia premene vápnika na jeho vstrebateľné formy. Rizikové sú taktiež antiepileptiká.

Osteoporóza v spojení s onkologickým ochorením – niektoré onkologické choroby majú pomerne dobrú prognózu a pacienti dosahujú vo vysokom percente dlhodobé prežívanie bez príznakov choroby, ale sú spojené s rizikom poklesu kostnej denzity a so vznikom osteoporózy. K takýmto chorobám patrí karcinóm prsníka a karcinóm prostaty, ktoré sa liečia hormonálnou manipuláciou.

Metabolické ochorenia ako príčiny sekundárnej osteoporózy – zníženie kostnej denzity patrí medzi časté a závažné komplikácie u pacientov s chronickými nešpecifickými zápalovými ochoreniami čreva. Zápalové ochorenia čreva (Inflammatory Bowel Disease – IBD) – Crohnova choroba (CD) a ulcerózna kolitída (UC) sú spojené s vysokým rizikom osteoporózy a zlomenín. V patogenéze ochorenia majú dôležitú úlohu zvýšené hladiny zápalových cytokínov, ako sú napríklad interleukín 1 (IL-1), tumor necrosis factor (TNF), interleukín 6 (IL-6). IL-6 prispieva k diferenciácii osteocytov na osteoklasty. Osteo- klasty sú aktivované v kosti IL-1 a TNF, čo vedie k zvýšeniu kostnej resorpcie.

Sekundárna osteoporóza je veľmi častá pri reumatoidnej artritíde, a to aj u chorých nikdy neliečených kortikosteroidmi, avšak u chorých liečených systémovou kortikoterapiou je častejšia. Etiológia je komplexná, ale dominuje základné ochorenie. Nefropatie – redukcia funkcie obličiek vedie k retencii fosfátov, zníženiu koncentrácie vápnika a stimuláciou prištítnych teliesok k zvýšenej sekrécii parathormónu (sekundárny hyperparatyreoidizmus), ktorý spolu so zníženým metabolizmom D -kalcitriolu v obličkách a zníženou resorpciou vápnika v čreve vedie k hypokalcémii. Osteoporóza je len jedným z prejavov kostného ochorenia pri renálnom zlyhávaní. Diabetes mellitus (DM) – pri DM 1. typu vzhľadom na deficit inzulínu dochádza k zníženiu mineralizácie osteoidu, poklesu syntézy proteínov kostnej matrix (kolagén, vychytávanie aminokyselín), klesá syntéza kalcitonínu a tvorba aktívnych metabolitov vitamínu D. Osmotickou diurézou dochádza k hyperkalciúrii, znižuje sa resorpcia kalcia črevom (steatorea). Kombináciou uvedených faktorov dochádza k postupnej strate kostnej hmoty (negatívna kalciová bilancia, zvýšená osteoresorpcia). Príčinou sekundárnej osteoporózy môžu byť aj ďalšie nehormonálne ochorenia, ako sú chronická malnutrícia a malabsorpcia či chronické pečeňové ochorenia.

Primárna prevencia

– jej účelom je nadobudnúť čo najväčšie množstvo kostnej hmoty, preto sa tieto opatrenia týkajú hlavne detstva a veku do 30 rokov. Súčasný životný štýl so svojimi stravovacími návykmi a nedostatkom pohybu a fyzickej aktivity zvyšuje riziko vzniku osteoporózy so všetkými jej dôsledkami. Preto by sa na preventívne opatrenia malo myslieť už v mladosti. Hlavnú úlohu hrá primeraná strava s obsahom vápnika, prísun D vitamínu a fyzická aktivita.

Sekundárna prevencia

týka sa obdobia dospelosti a u žien zvlášť obdobia menopauzy. Cieľom je spomaliť odbúravanie kosti a obmedziť straty kostnej hmoty. Spočíva takisto v primeranom zložení stravy, dostatočnej pohybovej aktivite a prípadnom zvládnutí abúzov (kofeín, nikotín, alkohol).

Terciárna prevencia

sa týka osôb s už prítomnými komplikáciami osteoporózy. Zmyslom je redukcia rizika následných fraktúr a takisto aspoň udržanie aktuálnej kostnej hmoty. Okrem prostriedkov, spomínaných pri primárnej a sekundárnej prevencii, patrí sem liečba pridružených chorôb a opatrenia na zníženie rizika pádov.

Základným preventívnym a čiastočne i liečebným prístupom je zabezpečenie dostatočného prísunu vápnika. V súčasnosti sa intenzívne skúma vzťah medzi suplementáciou kalciom a rizikom kardiovaskulárnej morbidity, vrátane akútnych koronárnych príhod a ischemických cievnych mozgových príhod. Jednotný názor a odporúčania doteraz neexistujú. V súčasnosti sa pokladá za optimálnu dávka kalcia u postmenopauzálnych žien 1000 –1200 mg denne. V tomto prípade je však nutné užívať súčasne D vitamín a tiež sa ukazuje, že je vhodnejšie dopĺňať kalcium v strave ako formou prípravkov. Fyzická a pohybová aktivita napomáha stimulácii osteoblastov, vedie k akcelerácii remodelačných procesov, dochádza pri nej k zmenám hladín niektorých hormónov a v neposlednom rade dlhodobo zachovávaná fyzická aktivita a cvičenie vedie k lepšej koordinácii pohybov v starobe, a tým k prevencii pádov. Inaktivita so stratou stimulácie kosti vedie k rýchlejšiemu rozvoju osteoporózy a je jedným z jej rizikových faktorov.

Osteoporóza nepatrí medzi vyliečiteľné ochorenia. Primárnym zmyslom terapie je spomalenie či zastavenie ďalšieho rozvoja tejto choroby. Rovnako je podstatné zvýšiť kvalitu života osobám trpiacim osteoporózou, vďaka zníženiu rizika vzniku osteoporotických fraktúr. Dosiahnutie týchto zámerov je možné zvýšením či udržaním kvality kostného tkaniva a hodnoty BMD, rovnako ako znížením rizika pádov.

Veľmi podstatným krokom v zvládaní osteoporózy je včasná indikácia zahájenia terapie. V prvom rade je nutné rozpoznanie rizikových osôb vďaka diagnóze osteoporózy, vylúčenie sekundárnych typov osteoporózy a iných metabolických ochorení skeletu s podobnými prejavmi, aké vykazuje osteoporóza. Rovnako dôležité je správne identifikovanie osteoporotickej fraktúry. Veľká časť pacientov býva diagnostikovaná až na základe prvej prekonanej zlomeniny prípadne zlomenina vznikla u pacientov, ktorých BMD je ešte klasifikované ako osteopénia. Aj tieto skutočnosti zapríčiňujú oneskorené nasadenie liečby proti ďalšiemu rozvoju osteoporózy. Preto je snaha o komplexné hodnotenie pacienta a jeho rizikových faktorov inými spôsobmi, ako čisté zameranie sa na denzitometrické výsledky T-skóre. Nástroj na hodnotenie rizika fraktúr FRAX je schopný vyhodnotiť rizikový profil pacienta na základe zohľadnenia viacerých podstatných faktorov. Využitie tohto algoritmu k indikácii liečby však nie je všeobecne akceptované, pretože sa nedá stanoviť univerzálne kritérium pri akej výške rizika je adekvátne nasadiť terapiu, pričom veľkú rolu hrajú ekonomické možnosti jednotlivých krajín. Preto o indikácii farmakoterapie pre konkrétneho pacienta rozhoduje ošetrujúci lekár, a to na základe individuálneho zhodnotenia stavu pacienta. Úspešná liečba osteoporózy musí prebiehať dlhodobo, za vzájomnej spolupráce lekára a pacienta. Rovnako najlepšie výsledky vykazuje komplexná liečba, pozostávajúca z farmakoterapie v súčinnosti s cvičením a vyváženou stravou. Tieto nefarmakologické prístupy sa úzko prelínajú s odporúčaniami k prevencii vzniku osteoporózy, či progresii osteopénie do štádia osteoporózy.

Farmakoterapia osteoporózy je indikovaná u rizikových pacientov bez závažných kontraindikácií, ktorí podstúpili dôkladné klinické hodnotenie a vylúčenie možných sekundárnych príčin úbytku kostného tkaniva. Medzi kontraindikácie zahájenia liečby patrí výskyt hypokalcémie, precitlivenosti, tehotenstvo či laktácia. Antiosteoporotiká spadajú do skupiny liečiv relatívne bezpečných, sprevádzaných zväčša nezávažnými vedľajšími účinkami. Cieľom farmakoterapie, ako aj všetkých ďalších podporných liečebných postupov osteoporózy, je zabránenie vzniku osteoporotických komplikácií – fraktúr. V placebom kontrolovaných štúdiách bolo preukázané, že farmakoterapia dokáže znížiť riziko vzniku zlomenín. Zlomeniny stavcov je zvyčajne možné znížiť o 30 – 70 %, riziko fraktúr bedra až o 50 % a zlomeniny ostatných oblastí skeletu o 15 – 35 %, v závislosti od použitého liečiva. Medzi faktory ovplyvňujúce účinnosť a bezpečnosť liečby patrí primárne výber lieku, rovnako ako aj individuálne rozdiely medzi liečenými pacientmi, medzi ktoré patrí závažnosť ochorenia, vek či funkcia obličiek.

Vďaka značnému pokroku v štúdiu a pochopení mechanizmov patogenézy regulácie kostného metabolizmu ako dôsledok osteoporózy, boli zistené ciele na ktoré je možné zamerať farmakoterapiu. Základnou teóriou liečby ochorenia charakterizovaného zníženým obsahom kostného tkaniva, je stimulácia kostných buniek k produkcii kostnej hmoty, či naopak potlačenie činnosti kostných buniek zodpovedných za odbúravanie kostnej hmoty. Na základe spomínaných prístupov k liečbe, je snaha o úpravu a usmernenie kostnej remodelácie k zvýšenej novotvorbe sprostredkovanej osteoblastmi, a k zníženej resorpcii sprostredkovanej osteoklastmi. V procese kostnej remodelácie sú oba tieto deje úzko späté a regulované endokrinnými, parakrinnými aj mechanickými vplyvmi.

Všeobecne je možné antiosteoporotickú farmakoterapiu rozdeliť podľa účinku na kostné bunky do dvoch základných kategórií, a to na anabolickú a antiresorpčnú (ktorá môže byť nazývaná aj antikatabolická či antiremodelačná). Avšak kvôli spomínanej úzkej spätosti resorpcie a novotvorby je veľmi náročné nájsť anabolické liečivá, ktoré okrem požadovanej novotvorby kostí nezvyšujú aj kostnú resorpciu, rovnako ako antiresorpčné lieky, ktoré nespôsobujú pokles v novotvorbe. Preto je nutné, aby pacienti dodržiavali presne stanovené dávkovanie liečiv, ktoré je nastavené ako najlepší kompromis medzi požadovaným efektom a spoločne prichádzajúcim sekundárnym efektom. Rovnako je v posledných rokoch vyvíjané úsilie k vývoju nových látok, schopných oddeliť tento spätý proces resorpcie a novotvorby, čo umožní mieriť terapiu cielene len na jednu z týchto zložiek.

Antiresorpčné lieky hrajú úlohu predovšetkým v inhibícii resorpčnej aktivity tým, že znižujú počty aktívnych osteoklastov a zabraňujú tvorbe nových resorpčných dutín (Howshipových lakún) = antiremodelačný účinok. Týmto spôsobom pozastavia činnosť osteoklastov = antikatabolický účinok, avšak v dutinách vytvorených ešte pred nasadením liečby pokračuje novotvorba kosti. Preto je možné v počiatku terapie zaznamenať relatívne rýchle zvýšenie kostnej minerálovej hustoty (BMD). Tento nárast však nie je dlhodobý, pretože antiresorpčná terapia spôsobuje sekundárnu inhibíciu činnosti osteoblastov, zodpovedných za kostnú novotvorbu. Výsledným terapeutickým efektom antiresorpčnej liečby je zvýšenie mechanickej odolnosti kosti, a tým aj zníženie pravdepodobnosti vzniku fraktúry. Je odporúčané, aby antiresorpčná terapia prebiehala minimálne po dobu dvoch rokov. Zástupcami tohto typu liečby sú aminobisfosfonáty, denosumab, a pre ženskú populáciu je dostupná hormonálna substitučná liečba (HRT) a selektívne modulátory estrogénových receptorov (SERMs).

Anabolická liečba pôsobí na kosť prostredníctvom spomalenia apoptózy a podpory diferenciácie nových osteoblastov. Rovnako spôsobuje zvýšenie celkovej kostnej remodelácie. Z počiatku liečby vzniká takzvané anabolické okno, čo znamená zvýšenú kostnú novotvorbu v existujúcich resorpčných dutinách, pričom kostná resorpcia zostáva stabilná. Týmto spôsobom sa dosiahne rapídneho zvýšenia kostnej hustoty. V priebehu niekoľkých mesiacov sa ale zvyšuje resorpcia kostí a anabolické okno sa uzatvára. To je spôsobené už spomínanou spätosťou kostnej novotvorby a resorpcie. Zástupcom anabolickej liečby je teriparatid.

Vzhľadom na súvislosť poklesu estrogénov v období klimaktéria s nástupom osteoporózy, patrila pomerne dlhú dobu hormonálna substitučná liečba (hormone replacement therapy; HRT) medzi popredné terapeutické prístupy pre ženy trpiace týmto ochorením. Estrogény vplývajú na kosť a jej metabolizmus rôznymi spôsobmi, výsledkom ktorých je rovnováha kostnej remodelácie a stabilita kostného zdravia. Nedostatok tohto hormónu, zapríčinený menopauzou, je jedným zo zásadných faktorov rozvoja postmenopauzálnej osteoporózy žien. Substitúcia nedostatočného estrogénu preto dokáže toto ochorenie zastaviť. Pod pojmom HRT sa rozumie substitučná aplikácia hormónu estrogénu či už samotného, alebo v kombinácii s gestagénmi. Táto terapia dokáže efektívne brániť úbytku kostnej hmoty, zvýšiť hodnotu BMD a znižovať riziko vzniku zlomenín, a to predovšetkým ak je podávanie týchto hormónov sprevádzané dostatočnou suplementáciou vápnikom.

Estrogény využívajúce sa k liečbe sú prirodzenými alebo semisyntetickými molekulami estradiolu, 17β-estradiolu a konjugovaných estrogénov. Medzi využívané gestagény patrí napríklad medroxyprogesteronacetát, levonorgestrel, dydrogesterón či drospirenon. Liečba estradiolom pôsobí na kostný metabolizmus tak, že sa v bunkách kostnej novotvorby − osteoblastoch obnoví syntéza osteoprotegerinu. Tento proteín pôsobí inhibične na RANKL, čím bráni nadmernej resorpcii kosti osteoklastmi. Pri vysadení HRT a prerušení liečby sa znovu naštartuje kostná resorpcia, pričom úbytok kostnej hmoty pokračuje rovnakou rýchlosťou, ako tomu bolo pri nástupe menopauzy.

Do roku 2002 bola HRT považovaná za prvú líniu terapie a prevencie postmenopauzálnej osteoporózy. Analýzy Iniciatívy pre zdravie žien (Women’s Health Initiative; WHI) však naznačujú, že dlhodobé riziká hormonálnej substitučnej liečby prevažujú nad jej prínosmi. V tejto štúdii, ktorej sa zúčastnilo viac ako 16 000 postmenopauzálnych žien vo veku 50 až 79 rokov, bol podávaný estrogén spoločne s medroxyprogesteronacetátom. Táto liečba bola spájaná s 30 % zvýšením rizika koronárnych srdcových chorôb a rakoviny ženských orgánov, a so 40 % zvýšením cievnej mozgovej príhody. Prístup k hormonálnej substitučnej terapii sa neodporúča u žien ktoré majú viac ako 10 rokov od nástupu menopauzy, práve kvôli obavám vyplývajúcim zo štúdií WHI. Avšak u mladších žien s nedostatočnou produkciou hormónov vaječníkmi, či u žien s nástupom predčasnej menopauzy sa predpokladá, že prínos HRT prevažuje nad jej rizikami a predstavuje účinnú variantu v prevencii aj terapii osteoporózy. Rovnako nasadenie HRT krátko po nástupe menopauzy nie je spájané so zvýšeným kardiovaskulárnym rizikom. Zatiaľ však neexistuje žiadna placebom kontrolovaná štúdia, ktorá by bola schopná preukázať dlhodobý vplyv a bezpečnosť takéhoto postupu.

HRT má EBM dokumentovaný efekt na redukciu vertebrálnych fraktúr ako aj fraktúr proximálneho femuru. Vzhľadom na zvýšené riziko invazívneho karcinómu prsníka, tromboembolických príhod a kardiovaskulárnych a cerebrovaskulárnych komplikácií nie je hormonálna substitučná liečba indikovaná na liečbu osteoporózy. Indikáciou HRT je liečba klimakterického syndrómu. Androgénna liečba má priaznivý vplyv na kostné tkanivo, ale jej efekt na redukciu fraktúr nebol dostatočne preukázaný. Na liečbu osteoporózy u mužov s hypogonadizmom je indikovaná aj špecifická antiporotická liečba.

V poslednom desaťročí boli selektívne modulátory estrogénových receptorov (selective estrogen receptor modulators; SERMs) intenzívne študované ako predmet veľkého vedeckého a klinického záujmu. Je to z dôvodu ich schopnosti udržania prospešných účinkov estrogénov, pričom nežiaduce účinky vyvolávané estrogénmi pôsobiace na prsníky, maternicu a kardiovaskulárny systém žien, sú v prípade selektívnych modulátorov estrogénových receptorov zväčša eliminované. SERMs sú syntetické nesteroidné látky, ktoré poskytujú tkanivovo špecif ické agonistické alebo antagonistické účinky na receptory pre estrogén. Zjednodušene povedané, v niektorých tkanivách sa SERMs správajú ako estrogén = majú agonistické účinky na estrogénový receptor, na ktorý sa viažu a vyvolávajú bunkovú odpoveď analogickú estrogénu. Naopak v iných tkanivách, prevažne tých na ktoré má estrogén nepriaznivé účinky, sa SERMs na estrogénový receptor síce naviažu, ale nespúšťajú odpoveď. Naopak svojou prítomnosťou bránia aktivácii daného receptoru aj v prítomnosti estrogénu = ide o antagonistické účinky. Väčšina selektívnych modulátorov estrogénových receptorov vykazuje agonistické účinky na metabolizmus kostí a lipidov. Naopak, antagonistickými účinkami ovplyvňujú estrogénové receptory nachádzajúce sa v prsnom tkanive a urogenitálnom trakte, vrátane endometria maternice. Farmakologickým cieľom pri vývoji SERMs bolo vyvolať špecificky pozitívne účinky na určité cieľové tkanivá, ako sú v prípade osteoporózy kosti, s neutrálnymi alebo antagonistickými účinkami na iné tkanivá, konkrétne prsné tkanivo a endometrium. V posledných dvoch spomínaných môže totiž dlhodobá stimulácia estrogénových receptorov v priebehu hormonálnej substitučnej liečby vyvolať závažné negatívne účinky.

Prvý SERM ktorý našiel uplatnenie v klinickej praxi je tamoxifén. Využívaný bol primárne jeho antagonizmus k estrogénovým receptorom prsného tkaniva k liečbe rakoviny prsníka. Dlhodobé používanie tamoxifénu bolo však spájané so zvýšeným výskytom rakoviny maternice, čo viedlo k pátraniu po selektívnych modulátoroch s inými farmakologickými profilmi. Boli vyvinuté nové SERMs – raloxifén, bazedoxifén, lasofoxifén a arzoxifén, ktoré majú rovnako pozitívny efekt na prsné tkanivo. Pre osteoporózu majú SERMs vo všeobecnosti najväčší význam vďaka poskytnutiu ochrany proti úbytku kostnej hmoty spojenej s menopauzou, hoci s menej výraznými účinkami na BMD v porovnaní so štandardnými dávkami estrogénu pri HRT. Pre osteoporózu najvýznamnejším selektívnym modulátorom estrogénových receptorov je raloxifén. Je to momentálne jediný zo široko dostupných SERMs, využívaný k prevencii a liečbe postmenopauzálnej osteoporózy. Účinok raloxifénu na kostné tkanivo spočíva v potlačení kostnej resorpcie pomocou stimulácie osteoblastov k sekrécii osteoprotegerínu, a rovnako pomocou redukcie tvorby cytokínov aktivujúcich osteoklasty. Rôznymi štúdiami bol potvrdený priaznivý vplyv raloxifénu na zníženie rizika vzniku osteoporotických fraktúr stavcov, bez výrazného vplyvu na zlomeniny iných častí skeletu. U vysoko rizikových pacientok je však predpokladaný dostačujúci účinok aj v prevencii nevertebrálnych fraktúr.

Raloxifén vykazuje EBM dokumentovaný efekt na redukciu vertebrálnych fraktúr. Je indikovaný na liečbu osteoporózy u postmenopauzálnych žien s:

• denzitometricky verifikovanou osteoporózou na základe kritérií WHO,
• nízkotraumatickou zlomeninou stavca alebo proximálneho femuru,
• u pacientiek s  kostnou denzitou v  pásme osteopénie a súčasne vysokým rizikom zlomeniny definovanom na základe kalkulátora FRAX ako 10-ročné riziko veľkej osteoporotickej zlomeniny > 20 % alebo riziko zlomeniny femuru  > 3 %.

Prínos liečby je aj u pacientiek s osteoporózou a vysokým rizikom karcinómu prsníka. Liečba nie je vhodná u pacientiek s klimakterickým syndrómom a s rizikom tromboembolizmu. Dávkovanie, spôsob podania a kontraindikácie sa riadia platným SmPC. Dĺžka liečby nie je stanovená, po 5-ročnej liečbe je vhodné prehodnotenie rizikového profilu pacienta. Pri vysokom riziku je možné pokračovanie v liečbe alebo zmena liečby s iným mechanizmom účinku.

Bisfosfonáty patria k najbežnejšie používanej farmakoterapii osteoporózy. Táto skupina liečiv predstavuje stabilné syntetické látky, svojou štruktúrou nápadne podobné endogénnym anorganickým pyrofosfátom, ktoré in vitro spôsobujú potlačenie hromadenia fosforečnanu vápenatého a tým pádom aj tvorby hydroxyapatitu, ale rovnako bránia aj v rozpustení už vzniknutého kryštalického hydroxyapatitu. Štruktúra bisfosfonátov sa od pyrofosfátu (inak nazývaného aj difosfát, či soľ alebo ester kyseliny difosforečnej − H4P2O7) líši tým, že vo väzbe fosfor-kyslík-fosfor obsahujú namiesto kyslíku uhlík, na ktorý sú viazané ďalšie dve funkčné skupiny. Tieto bočné reťazce hrajú podstatnú úlohu v mechanizme účinku jednotlivých liečiv spadajúcich do skupiny bisfosfonátov. Stabilitu týchto zlúčenín zaisťuje takzvaná bisfosfonátová väzba fosfor-uhlík-fosfor, vďaka ktorej nie sú molekuly liečiva v organizme metabolizované, ani hydrolyticky či enzymaticky štiepené.

Podobne ako spomínaný pyrofosfát, aj bisfosfonáty preukazujú vysokú afinitu ku kryštálikom hydroxyapatitu nachádzajúcimi sa v mineralizovanom kostnom tkanive, čo je základným princípom v možnosti ich klinického využitia. Bisfosfonáty sú schopné selektívnej fixácie na kostný povrch, a to prevažne v miestach so zvýšenou mierou kostnej remodelácie. Tam spôsobujú zvýšenie apoptózy a zníženie produkcie a aktivity osteo-klastov. Bisfosfonáty týmto spôsobom dokážu znížiť kostný obrat a zvýšiť kostnú denzitu. Konkrétny mechanizmus účinku závisí od chemickej štruktúry daného liečivého preparátu.

V súčasnosti existujú dve triedy bisfosfonátov. Tie, ktoré v postrannom reťazci neobsahujú dusík a tie, ktoré dusík naopak obsahujú. Rozdiel v prítomnosti či neprítomnosti jediného prvku má na svedomí spomínané rozdiely v mechanizme pôsobenia liečiv týchto dvoch skupín. Spoločnou charakteristikou bisfosfonátov je ich schopnosť pevného naviazania na hydroxyapatit, odkiaľ sa počas procesu remodelácie kostného tkaniva dostávajú do vnútra osteoklastov − resorbujúcich buniek.

Medzi nedusíkaté bisfosfonáty sa radí etidronát, klodronát a tiludronát. Tieto sú v osteoklastoch metabolizované na zlúčeniny, ktoré sa viažu do molekuly adenozíntrifosfátu (ATP) namiesto pyrofosfátu, čím vznikajú nefunkčné molekuly. ATP je hlavnou súčasťou energetického metabolizmu bunky. Bez prítomnej energie osteoklast nedokáže vykonávať žiadnu zo svojich funkcií, a preto podstupuje programovanú bunečnú smrť − apoptózu.

Medzi dusíkaté bisfosfonáty, inak nazývané aj aminobisfosfonáty, patrí neridronát, pamidronát, olpadronát, alendronát, ibandronát, risedronát a zoledronát. Na kostný metabolizmus pôsobia prostredníctvom naviazania sa a následnej inhibície farnezylpyrofosfátsyntázy, kľúčového enzýmu syntézy cholesterolu a regulačných proteínov, ktoré sprostredkovávajú aktivitu osteoklastov. K liečbe osteoporózy sú v EÚ registrované a využívané práve aminobisfosfonáty, konkrétne alendronát, risedronát, ibandronát a zoledronát. Účinnosť dusíkatých bisfosfonátov do značnej miery závisí od intenzity inhibície spomínaného enzýmu, farnezylpyrofosfátsyntázy, ktorá sa navyšuje v postupnosti alendronát < ibandronát < risedronát < zoledronát. Po terapeutickej aplikácii bisfosfonátov nie sú tieto látky štiepené ani metabolizované. Približne polovica molekúl ktorá sa dostala do krvného obehu, je vďaka jej afinite ku kostnému minerálu udržiavaná v kosti. Zbytok liečiva sa z organizmu vylučuje močom v nezmenenej podobe. Účinok jednotlivých aminobisfosfonátov preto taktiež závisí aj na sile väzby, ktorou sú schopné viazať sa na hydroxyapatit. Táto afinita stúpa v rade ibandronát < zoledronát < risedronát < alendronát. Schopnosť liečiva naviazať sa na hydroxyapatit umožňuje bisfosfonátom poskytovať účinok na kostnú remodeláciu aj niekoľko rokov po vysadení liečby. Tento účinok samozrejme závisí na sile vzniknutej väzby. Národná nadácia pre osteoporózu (The National Osteoporosis Foundation; NOF) preto odporúča komplexné prehodnotenie rizík pacienta k vzniku osteoporotických fraktúr, vrátane merania kostnej minerálovej hustoty, po prvých troch až piatich rokoch liečby bisfosfonátmi. Pacienti s vysokým rizikom by mali pokračovať v liečbe, zatiaľ čo u pacientov s miernym rizikom zlomenín je odporúčané bisfosfonáty vysadiť.

Všetky bisfosfonáty využívajúce sa k liečbe osteoporózy majú významný účinok na inhibíciu resorpcie kosti. Placebom kontrolované klinické štúdie jednotlivých liečiv preukazujú ich účinnosť v ochrane proti zlomeninám. Sú schopné znížiť výskyt zlomenín stavcov, bedra, rovnako ako nevertebrálnych fraktúr. Existujú dve rôzne liekové formy aminobisfosfonátov využívaných v terapii osteoporózy. Risedronát a alendronát sú dostupné len vo forme tabliet k perorálnemu užitiu, zolendronát iba vo forme intravenózneho roztoku. Ibandronát je naopak dostupný v oboch týchto liekových formách.

Perorálne tablety risedronátu a alendronátu musia byť podávané nalačno po celonočnom pôste, najmenej 30 minút pred konzumáciou akéhokoľvek jedla či nápoja iného ako čistá voda, rovnako ako pred požitím iných liekov a výživových doplnkov. Tablety sa majú prehltnúť vcelku a zapiť pohárom čistej vody, nie minerálnej, o objeme približne 200 ml. Počas podávania tablety a v nasledujúcom tridsaťminútovom intervale, by pacient nemal ležať ale sedieť alebo stáť vo vzpriamenej polohe. Pri ibandronáte platia rovnaké zásady, ale časový odstup je predĺžený na 60 minút. Tieto striktné opatrenia sú odporúčané kvôli nízkej absorpcii bisfosfonátov z gastrointestinálneho traktu. Biologická dostupnosť tejto skupiny liečiv po perorálnom podaní je približne len 1 %. Vstrebávanie je ovplyvnené interakciou s vápnikom, železom, jedlom, kávou, čajom či pomarančovým džúsom, rovnako ako aj nízkou afinitou liečiva k lipidom uľahčujúcim prechod črevnou stenou.

Pre intravenózne podávané bisfosfonáty nie je potrebné dodržiavanie špeciálnych opatrení, pretože účinná látka je aplikovaná priamo do krvného riečiska. Jediným odporúčaním je zabezpečenie dostatočnej hydratácie pacienta pred a po aplikácii. Zolendronát je podávaný infúziou trvajúcou najmenej 15 minút. Injekčná aplikácia ibandronátu trvá 15 až 30 sekúnd.

V liečbe postmenopauzálnej osteoporózy sú indikované alendronát, rizedronát, ibandronát a kyselina zoledrónová. Liečba bisfosfonátmi je indikovaná u pacientov s:

• denzitometricky verifikovanou osteoporózou na základe kritérií WHO,
• nízkotraumatickou zlomeninou stavca alebo proximálneho femuru,
• u žien po menopauze, ktoré majú T-skóre od -1,0 do -2,5 SD a anamnézu zlomeniny proximálneho humeru, panvy alebo distálneho predlaktia alebo anamnézu viacnásobných zlomenín na iných miestach (okrem tváre, chodidiel a rúk),
• u pacientov liečených glukokortikoidmi > 3 mesiace a v dávke > 5 mg prednizónu (resp. jeho ekvivalentu), ak je hodnota T-skóre v oblasti chrbtice alebo femuru < -2,0 SD,
• u žien aj u mužov s kostnou denzitou v pásme osteopénie a súčasne vysokým rizikom zlomeniny definovanom na základe FRAX kalkulátora ako 10-ročné riziko veľkej osteoporotickej zlomeniny > 20 % alebo riziko zlomeniny femuru > 3 %.

Na liečbu GIOP sú indikované alendronát, rizedronát a kyselina zoledrónová. Na liečbu osteoporózy u mužov majú indikáciu alendronát, rizedronát a kyselina zoledrónová.

Pred začatím liečby bisfosfonátmi je nutné informovať pacienta o potenciálnych rizikách liečby:

• riziku osteonekrózy čeľuste počas liečby a o nutnosti dodržiavania správnej ústnej hygieny, absolvovania pravidelných stomatologických prehliadok, či potrebe informovať stomatológa o prebiehajúcej liečbe pred plánovaným stomatochirurgickým zákrokom,
• atypických fraktúrach femuru, najmä pri ich dlhodobom používaní.

Dĺžka liečby perorálnymi bisfosfonátmi by mala trvať minimálne 5 rokov. Pri intravenóznej liečbe kyselinou zoledrónovou sa odporúča minimálna dĺžka liečby 3 roky. Po 3 – 5 rokoch liečby bisfosfonátmi je potrebné prehodnotiť rizikový profil pacienta. Ak je riziko fraktúry nízke, je možné liečbu prerušiť a pacienta naďalej pravidelne monitorovať (DXA a  kostný obrat). Pri vysokom alebo veľmi vysokom riziku fraktúry je indikovaná dlhodobá liečba bisfosfonátmi. Horná hranica dĺžky liečby bisfosfonátmi u vysoko rizikových pacientov nie je definovaná. Pacient je považovaný za rizikového, ak je prítomný aspoň jeden z uvedených rizikových faktorov. Dĺžka prerušenia liečby je individuálna a závisí aj od typu bisfosfonátu a od vývoja kostnej denzity a zmeny markerov kostného obratu.

Znovu nasadenie liečby alebo nasadenie liečby s iným mechanizmom účinku je vhodné:

• pri poklese denzity o viac ako je LSC,
• pri signifikantnom vzostupe markerov kostného obratu,
• pri novovzniknutej nízkotraumatickej fraktúre.

Antiresorpčné liečivo denosumab bolo prvou schválenou biologickou terapiou v liečbe osteoporózy. Je to plne ľudská monoklonálna protilátka triedy IgG2, ktorá sa s vysokou špecif ickosťou a afinitou viaže na ligand pre receptorový aktivátor nukleárneho faktoru kappa B – RANKL. Ten je po naviazaní denosumabu inhibovaný, a tak nedokáže sprostredkovať medzibunkovú komunikáciu medzi osteoblastmi (exprimujúcimi RANKL) a prekurzormi osteoklastov (s receptorom RANK), potrebnú k diferenciácii, proliferácii a funkcii osteoklastov. Osteoprotegerin (OPG) syntetizovaný osteoblastmi je fyziologickým antagonistom RANKL a sprostredkováva analogickú cestu inhibície interakcie RANK/RANKL, ako bola popísaná. Nerovnováha medzi RANKL a OPG je spájaná s osteoporózou. Antiosteoporotické liečivo denosumab napodobňuje mechanizmus účinku osteoprotegerinu, čím navodzuje potlačenie nadmernej resorpcie kosti osteoklastmi.

Hodnoteniu účinnosti denosumabu, ako liečiva schopného znížiť výskyt osteoporotických fraktúr, sa venovalo niekoľko štúdií, z ktorých najväčšia nesie názov FREEDOM (Fracture REduction Evaluation of Denosumab in Osteoporosis every 6 Months). V tejto štúdii bola potvrdená znížená prevalencia fraktúr stavcov, bedra aj nevertebrálnych zlomenín. Primárne bola táto placebom kontrolovaná štúdia koncipovaná na tri roky, avšak po tomto období bola predĺžená na desať rokov. V nadväzujúcich siedmich rokoch pacienti liečení denosumabom pokračovali v tejto liečbe, pričom kontrolnej skupine pacientov bolo placebo nahradené denosumabom. Zistilo sa, že kontinuálna desaťročná liečba udržiava riziko vzniku fraktúr na stabilnej úrovni. Pacienti, ktorým bolo prvé tri roky podávané placebo a ďalších 7 denosumab, vykazovali významný pokles vo výskyte fraktúr medzi tretím a štvrtým rokom štúdie, čiže v čase, kedy bolo placebo vymenené za účinnú látku. Tým pádom sa potvrdil priaznivý efekt denosumabu pri liečbe osteoporózy.

Denosumab je liečivo podávané injekčne do podkožia, v časových intervaloch s odstupom šiestich mesiacov. Nástup účinku zníženia kostnej remodelácie a nárast BMD je veľmi rýchly, dokonca rýchlejší ako tomu je u bisfosfonátov. Markery kostnej resorpcie klesnú v prvých dvanástich hodinách od podania denosumabu až o 80 % pod základnú úroveň týchto markerov, stanovených pred zahájením liečby. Pokles je stále prítomný počas doby medzi jednotlivými dávkami. Účinok však pretrváva iba v priebehu aktívneho podávania terapeutických dávok, pretože sa na rozdiel od bisfosfonátov nezačleňuje do štruktúry kosti. Ukončenie liečby denosumabom preto vedie k náhlemu nárastu kostnej remodelácie a poklesu hodnoty BMD, rovnako ako k zvýšeniu hodnôt markerov kostnej remodelácie nad základnú úroveň. Preto sa po ukončení terapie odporúča pokračovať v liečbe iným antiosteoporotikom.

Znížený kostný obrat vyvolaný denosumabom rovnako znižuje hladiny vápnika v sére, čo niekedy môže viesť až ku hypokalcémii. Preto je odporúčané počas liečby suplementovať pacienta primeraným množstvom vápnika a vitamínu D či už v strave, alebo potravinovými doplnkami. Nežiaduce účinky spojené s liečbou denosumabom môžu zahŕňať kožné problémy ako sú ekzémy, infekcie či alergické kožné reakcie vrátane dermatitíd a vyrážok. Zo závažných nežiaducich účinkov bol pozorovaný výskyt osteonekrózy čeľuste a atypickej zlomeniny stehennej kosti, avšak len veľmi zriedkavo. Denosumab je preto považovaný za relatívne bezpečné liečivo, bez často sa vyskytujúcich vedľajších účinkov.

Liečba denosumabom je indikovaná u postmenopauzálnych žien a u mužov s:

• denzitometricky verifikovanou osteoporózou na základe kritérií WHO,
• nízkotraumatickou zlomeninou stavca alebo proximálneho femuru,
• u žien po menopauze, ktoré majú T-skóre od -1,0 do -2,5 SD a anamnézou zlomeniny proximálneho humeru, panvy alebo distálneho predlaktia, alebo anamnézou viacnásobných zlomenín na iných miestach (okrem tváre, chodidiel a rúk),
• u žien aj u mužov s kostnou denzitou v pásme osteopénie a súčasne vysokým rizikom zlomeniny definovanom na základe FRAX kalkulátora ako 10-ročné riziko veľkej osteoporotickej zlomeniny > 20 % alebo riziko zlomeniny femuru > 3 %,
• u žien a u mužov liečených glukokortikoidmi > 3 mesiace a v dávke > 5 mg prednizónu (resp. jeho ekvivalentu), ak je hodnota T-skóre v oblasti chrbtice alebo femuru < -2,0 SD,
• u mužov s nemetastázujúcim karcinómom prostaty, ktorí sú liečení ADT a majú BMD T-skóre v lumbálnej chrbtici, celkovej oblasti proximálneho femuru (total hip) alebo krčku femuru < -1,0 SD alebo s osteoporotickou fraktúrou v anamnéze.

Pred začatím liečby denosumabom je nutné informovať pacienta o  potrebe dlhodobej liečby osteoporózy a oboznámiť ho o:

• rizikách z vynechania aplikácie alebo prerušenia liečby (riziko vzniku rebound fenoménu s mnohopočetnými vertebrálnymi fraktúrami),
• riziku osteonekrózy čeľuste a  jej prevencii v  zmysle nutnosti dodržiavania správnej ústnej hygieny, absolvovania pravidelných stomatologických prehliadok, či potrebe informovať stomatológa o prebiehajúcej liečbe denosumabom pred plánovaným stomatochirurgickým zákrokom,
• riziku atypických fraktúr femuru.

Liečba denosumabom je dlhodobá. Účinnosť a bezpečnosť liečby bola preukázaná minimálne počas 10 rokov kontinuálneho podávania. Pacienti s  vysokým rizikom vzniku osteoporotických zlomenín môžu pokračovať v  liečbe denosumabom dlhodobo. Ak nie je možné ďalšie podávanie denosumabu, treba pokračovať v inej antiporotickej liečbe. U pacientov so stredným a nízkym rizikom vzniku osteoporotických zlomenín sa môže po 5 – 10  rokoch kontinuálnej liečby denosumabom uvažovať o ukončení liečby. Ak boli pacienti liečení denosumabom minimálne 12 mesiacov, je nevyhnutné podávanie antiresorpčnej liečby bisfosfonátmi na elimináciu možného rebound fenoménu. Klinické štúdie preukázali efekt pri podávaní alendronátu a kyseliny zoledrónovej. Perorálny bisfosfonát alendronát je potrebné nasadiť 6  mesiacov po poslednej dávke denosumabu. Parenterálne podávanie kyseliny zoledrónovej je vhodné po 9 mesiacoch po poslednej dávke denosumabu. Liečba bisfosfonátmi po ukončení denosumabu by mala trvať 2 roky za pravidelnej kontroly kostnej denzity a laboratórnych markerov kostného metabolizmu. U pacientov s mnohopočetnými vertebrálnymi fraktúrami v dôsledku rebound fenoménu, na základe doteraz publikovaných dát, nie sú vertebroplastika ani kyfoplastika vhodné.

Medzi antiosteoporotické liečivá, ktoré majú anabolické účinky a dokážu podporiť kostnú novotvorbu, patrí teriparatid – rekombinantná frakcia humánneho parathormónu a abaloparatid, ktorý je syntetickým analógom peptidu príbuzného parathormónu (parathormone related peptid; PTHrP). V súčasnej dobe je v Európskej únii pre liečbu osteoporózy registrované len jedno z týchto liečiv, a to teriparatid. Európska lieková agentúra (European Medicines Agency; EMA) vydala v roku 2019 negatívne stanovisko k využitiu abaloparatidu pre liečbu osteoporózy. Tento postoj bol odôvodnený tým, že štúdie tohto liečiva neboli dostatočne spoľahlivé a neboli v súlade so správnou klinickou praxou, rovnako taktiež nepreukázali prínos lieku v prevencii nevertebrálnych fraktúr. Boli vznesené bezpečnostné obavy z používania abaloparatidu, vzhľadom k jeho účinkom na kardiovaskulárny systém, ako sú palpitácie či zvýšená srdcová frekvencia. Keďže sa väčšina osteoporotických pacientov nachádza v pokročilom veku so zvýšeným výskytom srdcových problémov, podľa Výboru pre lieky na humánne použitie (Committee for Medicinal Products for Human Use; CHMP) preto výhody abaloparatidu nedokážu prevýšiť možné riziká, v čoho dôsledku nebolo povolené toto liečivo používať v európskych krajinách. V USA je však abaloparatid schválený a využívaný k liečbe osteoporózy.

Teriparatid je aktívnym, rekombinantne získaným fragmentom aminoterminálnej časti ľudského parathormónu (PTH). Pozostáva zo sekvencie 34 aminokyselín, ktorá je v molekule hormónu PTH zodpovedná za jeho biologické účinky. Medzi PTH a teriparatidom existujú však zásadné rozdiely. Nepretržitá endogénna produkcia, spôsobená primárnou alebo sekundárnou hyperparatyreózou, či exogénne podávanie parathormónu, môžu mať kvôli jeho mobilizačným účinkom na vápnik kostného tkaniva nepriaznivé katabolické účinky na kostnú štruktúru. Prerušované podávanie teriparatidu však vedie k zvýšeniu aktivity a počtu osteoblastov, čo podmieňuje kostnú novotvorbu. Táto stimulácia nastáva v miestach resorpčných dutín kde už prebieha kostná remodelácia, rovnako ako aj na kľudových povrchoch kosti. Kvôli spätosti kostnej novotvorby a resorpcie pôsobí teriparatid na kostnú remodeláciu ako celok. Avšak po dobu mesiacov až roku terapie sú účinky na osteoblasty, a tým pádom kostnú novotvorbu, oveľa výraznejšie, než tomu je u osteoresorpcie. Túto skutočnosť podporujú rýchlo sa zvyšujúce hladiny markeru kostnej novotvorby PINP v prvých šiestich mesiacoch terapie teriparatidom, zatiaľ čo NTx ako marker kostnej resorpcie vykazuje miernejší a oneskorený vzostup hodnôt.

Ukázalo sa, že liečba teriparatidom je spojená s významným znížením rizika vzniku fraktúr stavcov, rovnako ako aj nonvertebrálnych fraktúr, v porovnaní s placebom. Tento efekt je veľmi výrazný a nastupuje oveľa rýchlejšie, než u antiresorpčnej terapie. Neexistujú však žiadne štúdie o vplyve tohto liečiva na fraktúry bedra či celej proximálnej časti femuru. Terapia teriparatidom má taktiež priaznivé účinky na histomorfometriu kosti. Bol preukázaný zvýšený objem hubovitého kostného tkaniva, rovnako ako nárast v konektivite a hrúbke jednotlivých kostných trámcov. Na kompaktné kostné tkanivo pôsobí teriparatid taktiež, a to primárne posilnením jeho hrúbky.

Kvôli vysokým nákladom spojeným s terapiou teriparatidom je jeho používanie vyčlenené pre špecifické skupiny osteoporotických pacientov. Indikácia k nasadeniu liečby teriparatidom je postmenopauzálna osteoporóza u žien a osteoporóza u mužov pri denzitometricky zistenom T-skóre < -2,5  SD v  oblasti krčka femuru alebo oblasti total hip alebo v oblasti L-chrbtice + jedno z nasledujúcich kritérií:

• verifikovaná zlomenina stavca po neadekvátnej traume,
• dlhodobá liečba glukokortikoidmi (> 3 mesiace v dávke > 5 mg prednizónu alebo v ekvivalentnej dávke iného glukokortikoidu),
• ak po 2 rokoch antiresorbčnej liečby došlo k poklesu kostnej denzity o viac, ako je hodnota LSC v danej oblasti, alebo utrpeli osteoporotickú fraktúru.

Dĺžka liečby je 18 až 24 mesiacov. Po ukončení liečby sa odporúča nasadenie antiresorpčnej terapie.

Terapia teriparatidom pozostáva z injekčného roztoku naplneného do aplikačného pera, podávaného subkutánne do miest na bruchu či stehne. Jedna dávka odpovedá 20 μg účinnej látky, ktorá sa podáva každodenne po dobu maximálne 24 mesiacov. Táto dĺžka terapie bola stanovená z dôvodu vzniku teoreticky zvýšeného rizika osteosarkómu, po dlhšom podávaní liečiva. Na Slovensku je doba terapie určená na 18 mesiacov. V priebehu života by táto terapia nemala byť podávaná opakovane. Po ukončení liečby teriparatidom dochádza k rýchlemu úbytku kostnej hmoty, preto je nevyhnutné pokračovať v terapii osteoporózy pomocou antiresorpčných látok ako sú bisfosfonáty či denosumab, ktoré dokážu zachovať kostnú minerálovú hustotu.

Romosozumab je ľudská monoklonálna protilátka proti sklerostínu, s potenciálom využitia v terapii osteoporózy. Sklerostín je proteín produkovaný osteocytmi, pôsobiaci v jednej zo signálnych dráh regulačnej cesty pre osteoblastickú kostnú novotvorbu. Prítomnosť sklerostínu bráni osteoformácii tým, že sa jeho naviazaním na receptory osteoblastov znižuje ich diferenciácia, funkčnosť a životnosť. Naopak v neprítomnosti sklerostínu môžu osteoblasty vykonávať svoju funkciu. Sklerostín taktiež zasahuje do signalizačnej cesty RANK/RANKL, pričom podporuje tvorbu osteoklastov zodpovedných za osteoresorpciu. Klinická štúdia pacientov s geneticky podmienenou nedostatočnosťou sklerostínu zistila, že u nich prevažuje zvýšená kostná hustota a rovnako sú ich kosti odolnejšie voči vzniku fraktúr. U osteoporotických pacientov je fyziologicky možné potlačiť sekréciu sklerostínu pomocou mechanickej záťaže vyvíjanej na kosť, inak povedané cvičením. Farmakologicky je tento účinok možné dosiahnuť pomocou protilátky namierenej proti sklerostínu, čím sa dá cielene podmieniť osteoformácia a potlačiť resorpcia.

Účinok romosozumabu na kosť bol skúmaný a porovnávaný s klinicky využívanými antiosteoporotickými liečivami – alendronátom a teriparatidom, v randomizovanej štúdii kontrolovanej placebom. Počas jedného roku podávania romosozumabu každý mesiac do podkožia, bol zistený jeho priaznivý vplyv na hodnotu kostnej minerálovej hustoty. Nárast BMD bol významne preukázateľný v oblasti bedra, krčku kosti stehennej a rovnako aj v oblasti bedrovej časti chrbtice. Už po šiestich mesiacoch štúdie boli hodnoty kostnej minerálovej hustoty zvýšené najviac v skupine pacientov, ktorým bol podávaný práve romosozumab. V štúdii boli taktiež skúmané vplyvy romosozumabu na hladiny markerov kostnej remodelácie, ako indikátorov jeho vplyvu na osteoformáciu a resorpciu. Marker kostnej resorpcie CTx zaznamenal najväčší pokles v prvom týždni podávania romosozumabu. V priebehu prvých troch mesiacov hladina CTx stúpla až na východiskové hodnoty, pričom medzi tretím a dvanástym mesiacom znova klesala. PINP ako marker kostnej formácie zaznamenal rýchly nárast v hladinách v počiatku terapie, s píkom približne v prvom mesiaci. Po dosiahnutí týchto hladín, množstvo PINP klesalo až na východiskové hodnoty aj napriek pokračujúcemu podávaniu romosozumabu. S týchto pozorovaní bol vyvodený záver, že účinky romosozumabu na kostnú remodeláciu vedú k rýchlemu, významnému, avšak prechodnému zvýšeniu osteo- formácie, rovnako ako k miernemu ale trvalejšiemu poklesu osteoresorpcie. Dôvod prechodného charakteru účinku romosozumabu však nie je jasný.

Romosozumab bol v Európskej únii schválený k liečbe osteoporotických pacientov s vysokým rizikom vzniku zlomenín. Európska lieková agentúra (EMA) schválila toto liečivo koncom roku 2019, hodnotiaca správa týkajúca sa romosozumabu bola vydaná koncom februára 2020.

Inhibítor katepsínu-K, odanacatib, je jednou z potenciálnych terapeutických látok pre liečbu osteoporózy. Katepsín-K je proteolytickým enzýmom syntetizovaným osteoklastmi, ktorý zohráva úlohu predovšetkým v štiepení kolagénu typu I v priebehu kostnej resorpcie. Výsledkom jeho štiepenia je vznik terminálnych telopeptidov CTx a NTx, ktoré slúžia ako stanoviteľné markery osteoresorpcie. Dôležitosť tohto enzýmu pri degradácii kostného tkaniva z neho robí vhodný farmakologický cieľ k liečeniu osteoporózy. Odanacatib je reverzibilným inhibítorom katepsínu-K. Toto potenciálne liečivo interferuje len s aktivitou osteoklastov, nie s ich životnosťou. Vďaka tomuto mechanizmu sú preto osteoklasty schopné naďalej aktivovať osteoblasty, čo poskytuje odanacatibu potenciál v separácii kostnej resorpcie od novotvorby.

Odanacatib bol subjektom klinických štúdií, v ktorých sa potvrdil jeho účinok na potlačenie osteoresorpcie, vďaka detekcii znížených hodnôt markeru resorpcie CTx. Rôzne výsledky však boli pozorované v hladinách markerov osteoformácie. PINP zaznamenal v prvých šiestich mesiacoch zníženie o 40 – 50 % od počiatočných hodnôt. V niektorých štúdiách hladiny PINP zostali v týchto znížených hladinách po zvyšok trvania štúdie. V iných prípadoch však hodnota markeru kostnej formácie PINP postupne stúpala, až do východiskových hodnôt. V prevencii vzniku fraktúr obstál odanacatib úspešne, a to rovnako v miestach bedra a bedrovej časti chrbtice, tak aj u nonvertebrálnych zlomenín. Tiež bolo zaznamenané významné zvýšenie hodnôt BMD v oblastiach bedra a bedrovej časti chrbtice.

3. Nežiaduce účinky

Medzi najčastejšie nežiaduce účinky raloxifénu patria symptómy podobajúce sa klimakterickému syndrómu, ako napríklad návaly tepla či kŕče v nohách. Preto sa tento prípravok neodporúča podávať ženám na začiatku ich menopauzy a ženám už trpiacim klimakterickým syndrómom, pretože raloxifén môže jeho príznaky ešte viac prehĺbiť. Všeobecne sú všetky SERMs, rovnako ako HRT, spájané so zvýšeným rizikom tromboembolických príhod, preto nie je terapia raloxifénom odporúčaná pacientkam, ktoré prekonali alebo sa u nich vyskytuje riziko vzniku žilnej trombózy. Medzi kontraindikácie tejto terapie sa radí aj pečeňová a renálna insuficiencia, taktiež aj maternicové krvácanie nejasného pôvodu. SERMs by sa rovnako nemali podávať ženám v reprodukčnom veku, čiže pred menopauzou.

Medzi nežiaduce účinky perorálne podávaných bisfosfonátov sa radia mierne gastrointestinálne problémy, ako sú ťažkosti s prehĺtaním či ojedinelý výskyt zápalu žalúdka a pažeráka. Prítomnosť týchto komplikácií sa dá minimalizovať dodržiavaním vyššie spomínaných odporúčaní, a to podávanie lieku nalačno, zapitie dostatočným množstvom čistej vody a zotrvanie vo vzpriamenej polohe. Intravenózne podanie bisfosfonátov je spájané s príznakmi podobnými chrípke (horúčka, bolesť kostí a kĺbov), trvajúcimi jeden až tri dni po aplikácii. Vo väčšine sa však tieto symptómy objavujú iba po prvej aplikácii, odznievajú do niekoľkých hodín či dní, prípadne sú dobre zvládnuteľné podaním paracetamolu. Medzi vzácnejšie nežiaduce účinky aminobisfosfonátov patrí osteonekróza čeľuste a atypické zlomeniny stehennej kosti, ktoré sa však vyskytujú u terapie trvajúcej viac ako 5 rokov, prípadne pri liečbe vysokými dávkami bisfosfonátov u pacientov s rakovinou.

Kontraindikácia využitia bisfosfonátov v liečbe osteoporózy je u tehotných či kojacich žien, pri hypokalcémii a u pacientov s poškodeniami obličiek s kreatinínovou clearance pod 30 ml/min. Perorálne preparáty by nemali byť podávané osobám s ochoreniami hornej časti tráviaceho traktu, kvôli riziku vzniku závažnejších nežiaducich účinkov.

Perorálne bisfosfonáty (pBF) sú základným kameňom liečby osteoporózy, nakoľko sú účinnou a finančne prístupnou voľbou. V poslednom desaťročí sa eviduje aj nárast terapie priamymi perorálnymi antikoagulanciami (priame orálne antikoagulanciá – DOAK), často v súbežnej preskripcii s pBF. Závažným nežiaducim účinkom pBF aj DOAK je zvýšené riziko výskytu peptických vredov.

Práca dánskych autorov hodnotila výskyt peptických vredov u pacientov užívajúcich súbežne pBF a DOAK na základe výstupov z národného registra pacientov. Identifikovali 3 samostatné kohorty: (1) jednotlivci, ktorí si vyzdvihli aspoň 3 predpisy pBF, (2) jednotlivci, ktorí si vyzdvihli aspoň 3 predpisy DOAK, (3) jednotlivci, ktorí si vyzdvihli aspoň 3 predpisy pBF aj DOAK v rovnakom časovom období. Primárnym výstupom bol výskyt prvého peptického vredu. Kódovanie diagnózy vredu bolo na uvážení lekára na urgentnom príjme a na lôžkovom oddelení na základe gastroskopie, prípadne chirurgického nálezu, ako aj klinického nálezu.

8 077 pacientov dostalo súbežnú liečbu DOAK a pBF, 96 451 pacientov užívalo len DOAK a 118 675 pacientov užívalo len pBF. Priemerná dĺžka sledovania bola 1,9 roka pre súbežných užívateľov, 2,5 roka pre užívateľov DOAK a 4,5 roka pre užívateľov pBF. Celkovo sa identifikovalo 4 742 pacientov s peptickými vredmi. V upravenej analýze sa pozorovalo zvýšené riziko výskytu vredov u užívateľov DOAK a pBF, v porovnaní s liečbou DOAK. Tento efekt sa však nepozoroval v kohorte po vylúčení pacientov s peptickým vredom v anamnéze. Autori zistili zvýšené riziko výskytu vredov u užívateľov DOAK a pBF v porovnaní s užívateľmi pBF. Po vylúčení pacientov so súčasnou liečbou inhibítormi protónovej pumpy (PPI) sa nezaznamenal zvýšený výskyt vredov v skupine DOAK + pBF.

Vo všeobecnosti sa DOAK používajú namiesto warfarínu a je sporné, či sa riziko gastrointestinálneho (GI) krvácania líši medzi liečbou DOAK a warfarínom. Udáva sa, že DOAK v porovnaní s warfarínom má nižšie riziko krvácania z hornej časti GI-traktu. Autori tejto štúdie nepozorovali žiadny rozdiel vo výskyte peptických vredov medzi rôznymi typmi DOAK. V populačných štúdiách apixaban vykazoval najnižšie riziko GI-krvácania v porovnaní s inými DOAK, kým v randomizovaných kontrolovaných štúdiách rivaroxaban a dabigatran, avšak priame porovnania rôznych DOAK nie sú k dispozícii. Autori podobne nepozorovali žiadne rozdiely v riziku peptických vredov medzi typmi pBF. V randomizovaných kontrolovaných štúdiách výskyt endoskopicky zistených erózií bol podobný u pacientov užívajúcich alendronát a rizedronát. Táto štúdia naznačuje, že kombinované použitie liečby pBF a DOAK je spojené so zvýšeným rizikom peptických vredov, avšak užívanie týchto liekov chráni pred trombózou, embóliou do a. pulmonalis a zlomeninami. U pacientov s vysokým rizikom peptických vredov s nutnosťou užívania DOAK možno zvážiť inú antiosteoporotickú terapiu bez vedľajších GI-účinkov.

Denosumab (DNM) má výrazný vplyv na odďaľovanie a prevenciu kostných komplikácií vyplývajúcich z metastatického postihnutia skeletu. Zriedkavo môže vysadenie DNM viesť k rebound hyperkalciémii v podmienkach zvýšenej kostnej resorpcie. V literatúre je popísaný prípad 49-ročnej pacientky s touto komplikáciou. Išlo o pacientku s diagnózou glioblastoma multiforme, po resekcii nádoru a chemorádioterapii v r. 2011, a oligometastatickým karcinómom prsníka (pozitívne receptory pre estrogén a progesterón) s bilaterálnou mastektómiou v r. 2021 a následnou rádioterapiou pre izolovanú metastázu v 5. rebre vľavo. Zahájená súbežná hormonálna liečba, v úvode tamoxifén a neskôr anastrozol. Za účelom prevencie kostných komplikácií pacientka bola liečená denosumabom v dávke 120 mg od augusta 2013 do marca 2020, celkovo 42 dávkami. Počas tohto obdobia bola 3-krát hospitalizovaná pre hyperkalciémiu, so suprimovanými sérovými hodnotami parathormónu (PTH). Prvé prijatie bolo 8 mesiacov po poslednej dávke DNM, sérový vápnik (Ca-S) (upravený podľa hladiny albumínu) bol 3,29 mmol/l, PTH 0,8 pmol/l (N 1,57,0), 25-hydroxy vitamín D 75 nmol/l. Podanie 60 mg intravenózneho pamidronátu viedlo k vymiznutiu hyperkalciémie s prechodnou hypokalciémiou. Podobné príhody sa vyskytli 10 (Ca-S 3,52 mmol/l, s úpravou po podaní pamidronátu) a 11 mesiacov po poslednej dávke DNM (Ca-S 3,01 mmol/l, zvládnuté pomocou 4 mg kyseliny zoledrónovej). Pomocnými vyšetreniami (laboratórne a zobrazovacie metódy) iná príčina hyperkalciémie bola vylúčená. Markery kostného obratu (BTM – Bone Turnover Markers) boli zvýšené aj po 5 mesiacoch po podaní zoledronátu (N – terminálny propeptid prokolagénu I – P1NP 153 μg/l; C-terminálny telopeptidový fragment kolagénu typu I – CTx 1059 ng/l).

Rebound hyperkalciémia po vysadení denosumabu (DNM) je zriedkavá, v literatúre bolo zatiaľ popísaných 31 prípadov, vrátane detských pacientov. Tento fenomén je spojený s dramatickým zvýšením kostného obratu, čo vedie k výraznej kostnej resorpcii sprevádzanej stratou kostnej denzity a rizikom fraktúr stavcov. Predpokladané mechanizmy zahŕňajú aktiváciu prekurzorov osteoklastov alebo zvýšený pomer RANKL/osteoprotegerín po klírense DNM z obehu. Dôsledkom zvýšenej kostnej resorpcie môže byť uvoľňovanie vápnika zo skeletu s následnou hyperkalciémiou. Trvanie liečby DNM môže ovplyvniť rozsah rebound fenoménu, pričom niektoré štúdie spájajú dlhšiu liečbu s väčším úbytkom kostnej denzity. Doteraz popísané hyperkalciémie u dospelých pacientov liečených DNM 120 mg pre malignitu boli v rozmedzí 3,10 – 4,27 mmol/l, kým u pacientov liečených dávkou 60 mg pre osteo- porózu to bolo rozmedzí 2,83 – 3,35 mmol/l. Vyššie dávky DNM viedli ku kratšiemu časovému intervalu medzi ukončením liečby a objavením sa hyperkalciémie (4 – 6 mesiacov oproti 6 – 10 mesiacov).

Po prerušení liečby DNM je prechod na bisfosfonáty (BF) nevyhnutný na minimalizáciu straty kostnej denzity a zníženie rizika fraktúr stavcov. Existuje niekoľko stratégií, avšak optimálne načasovanie a režim zostávajú nejasné. V prípade i. v. podávaných BF zatiaľ nie je jasné, či je lepšie ich podávať v stanovenom časovom intervale po poslednej dávke DNM, alebo až keď hodnoty BTM začnú stúpať. Viacnásobné dávky i. v. BF môžu byť potrebné počas obdobia rýchleho kostného obratu po poklese efektu DNM. Alternatívou je liečba perorálne podávaným BF 3 – 6 mesiacov po poslednej dávke DNM, avšak účinky môžu byť obmedzené biologickou dostupnosťou v porovnaní s i. v. preparátmi. V prípade ukončenia liečby DNM pre nežiaduce účinky, ako je osteonekróza čeľuste alebo atypická zlomenina stehennej kosti, liečba je komplikovaná relatívnou kontraindikáciou ďalších antiresorpčných liekov. Ak prechod na BF nie je okamžite možný, je nutné vyšetriť Ca-S 3 – 4 mesiace po poslednej dávke DNM, s následnou kontrolou každý 1 – 2 mesiace až do 10 mesiacov po poslednej dávke. Napriek tomu, že rastúce hodnoty BTM môžu identifikovať pacientov s vyšším rizikom rebound hyperkalciémie, v súčasnosti existujú obmedzené dôkazy na odporúčanie ich rutinného stanovovania.

Kyselina zoledrónová (ZOL) je účinnou liečebnou modalitou osteoporózy. Výskyt nežiaducich účinkov (NÚ) po prvej infúzii podľa výsledkov klinickej štúdie HORIZON-PFT bol 31,6 %, vrátane pyrexie (16,1 %), myalgií (9,5 %), influenze podobných symptómov (7,8 %), artralgií (7,1 %) a bolesti hlavy (6,3 %). Väčšina NÚ odpovede akútnej fázy mala ľahký alebo stredne ťažký priebeh do 3 dní od podania infúzie. Patomechanizmus tejto reakcie nie je úplne jasný. Predpokladá sa aktivácia γ/δ T-lymfocytov po stimulácii ZOL a následne zvýšená produkcia TNF, IL6 a IFNγ. Táto akútna zápalová odpoveď môže byť priaznivo ovplyvnená liekmi (paracetamol, NSA, statíny) alebo predchádzajúcou liečbou bisfosfonátmi alebo kalcitonínom. Sledoval sa vznik NÚ u pacientov s osteoporózou po i. v. podaní prvej infúzie ZOL 5 mg. Okrem ZOL pacienti užívali vápnik 500 mg a vitamín D 800 IU denne. Počnúc dňom aplikácie ZOL a ďalších 3 – 7 dní kontrolná skupina užila paracetamol 500 mg 4-krát denne, kým v druhej skupine okrem tejto medikácie bol podaný aj dexametazón (DXM) 4 mg denne 3 – 7 dní (v prípade absencie nežiaducich účinkov po 3 dňoch po podaní ZOL táto terapia bola ukončená). V skupine pacientov užívajúcich len paracetamol bol signifikantne vyšší výskyt myalgií s ťažším priebehom v porovnaní so skupinou užívajúcou aj DXM. Výskyt ostatných sledovaných symptómov (influenza-like syndróm, artralgie, cefalea, teplota) bol podobný v oboch skupinách. Febrility sa vyskytli u 2 % pacientov. Podľa výsledkov štúdie paracetamol sa javí ako efektívne antipyretikum a analgetikum, avšak DXM vplyvom na produkciu cytokínov pravdepodobne zasahuje aj do odpovede akútnej fázy a dokáže znížiť aj incidenciu myalgií. Ďalším pozorovaním tejto štúdie bol znížený výskyt NÚ u pacientov v minulosti liečených rôznymi preparátmi vrátane teriparatidu a iných antiresorpčných liekov. Výskum v budúcnosti by mal byť zameraný na identifikáciu možných mechanizmov vedúcich k zníženej odpovede akútnej fázy možným ovplyvnením adaptívnej imunity bisfosfonátmi obsahujúcimi dusík. Zatiaľ nie je jasné ani najvhodnejšie dávkovanie DXM, ktoré by viedlo k dosiahnutiu čo najlepšieho pomeru benefit/riziko.

V súčasnosti sú známe viaceré nežiaduce účinky antiporotickej liečby a množstvo nežiaducich účinkov narastá s dĺžkou trvania liečby. Vo vzťahu k liečbe premenopauzálnych žien je nutné si uvedomiť, že potenciálna liečba začína už v pomerne nízkom veku, čo môže viesť k dlhoročnému užívaniu antiporotickej liečby. Navyše bisfosfonáty sa akumulujú v kostnom tkanive a ich účinok môže pretrvávať aj roky po skončení ich užívania. Celková dĺžka užívania týchto preparátov pri jednotlivých indikáciách u premenopauzálnych žien nie je zatiaľ jednoznačne stanovená. Napríklad pri dlhotrvajúcej liečbe bisfosfonátmi sa zvyšuje riziko zastavenia remodelácie kosti, môže dochádzať k predĺženému hojeniu kosti, s dĺžkou terapie bisfosfonátmi sa taktiež zvyšuje riziko atypických zlomenín femuru alebo osteonekrózy čeľuste. Bisfosfonáty majú aj antianginózny efekt, čo môže viesť k redukcii množstva trans- kortikálnych ciev, ktoré zabezpečujú 80 % krvného zásobenia kosti, a tým takisto k ovplyvneniu hojenia kostného tkaniva.

Keďže premenopauzálne ženy sú zároveň v reprodukčnom veku, ďalšou dôležitou témou sú možné nežiaduce účinky antiporotickej liečby na plod. Bisfosfonáty prechádzajú placentou a akumulujú sa vo fetálnom skelete. V doterajších štúdiách sa nepreukázal výrazný teratogénny efekt, ale výsledky zároveň poukazujú na zvýšené riziko neonatálnych komplikácií.

Liečba teriparatidom môže navodzovať menej závažné nežiaduce účinky, ako napríklad nevoľnosť, bolesť či motanie hlavy a kŕče dolných končatín. U pacientov s normálnymi hladinami sérového vápnika môžu byť po podaní teriparatidu tieto koncentrácie prechodne zvýšené, avšak takto navodená hyperkalcémia býva zvyčajne asymptomatická. Kontraindikáciu pre liečbu teriparatidom predstavuje výskyt hyperkalcémie, ktorá by sa touto terapiou mohla závažne prehĺbiť. Taktiež by tento liek nemal byť podávaný pacientom s Pagetovou chorobou, hyperparatyreózou, či u osôb s malignitami a kostnými metastázami. Terapii teriparatidom by sa mali vyhýbať aj pacienti, ktorí podstúpili rádioterapiu kostí.

Medzi nežiaduce účinky objavujúce sa pri podávaní romosozumabu patrí zvýšená frekvencia miernych kožných reakcií v mieste vpichu liečiva. Pri porovnávaní nežiaducich účinkov, vzniknutých medzi skupinami liečenými alendronátom a romosozumabom, bola zistená zvýšená prítomnosť rizika kardiovaskulárnych príhod práve u pacientov, ktorým bol podávaný romosozumab. Po prehodnotení výsledkov však tieto rozdiely neboli štatisticky významné.

Medzi nežiaduce účinky odanacatibu zistené v priebehu klinickej štúdie LOFT (the Long-Term Odanacatib Fracture Trial) patria infekcie dýchacích ciest, osteonekróza čeľuste, atypické zlomeniny femuru, fibrilácia predsiení srdca a závažné kardiovaskulárne príhody. Táto štúdia bola preto s ohľadom na nežiaduce účinky a nerovnováhu medzi prínosom a rizikom zastavená. Vplyv na kardiovaskulárny systém však hrá pri tomto potenciálnom liečive významnú rolu. Je preto potrebné o nežiaducich účinkoch získať viacero relevantných informácií, pred uplatnením tejto zlúčeniny vo farmakoterapii osteoporózy.

4. Interakcie

4.1 Farmakokinetické interakcie

Perorálne podávané soli vápnika vytvárajú s perorálne podávanými tetracyklínmi nerozpustné cheláty, absorpcia a účinnosť tetracyklínu aj kalcia sa podstatne znižuje. To isté platí pre kanamycín. Je potrebné sa vyhnúť takejto kombinácii liečiv. Ak je podávanie oboch liečiv nevyhnutné, musí byť medzi perorálnym podávaním vápnika a tetracyklínu interval najmenej tri hodiny.

Soli vápnika zvyšujú účinnosť a toxicitu digitalisových glykozidov (digoxín).

Fluorid sodný (NaF) vytvára so soľami kalcia ťažko rozpustný a ťažko vstrebateľný fluorid vápenatý (CaF2 ).

Vápnik znižuje absorpciu vitamínov rozpustných v tukoch.

Vstrebávanie vápnika zhoršuje: kyselina fytová, kyselina šťavelová, soli horčíka, soli draslíka a soli sodíka.

Pri súbežnej liečbe alfakalcidolu s barbiturátmi alebo antikonvulzívami indukujúcimi pečeňové enzýmy sú na dosiahnutie požadovaného účinku nutné vyššie dávky alfakalcidolu.

Difenylhydantoín (fenytoín) môže celkom inhibovať účinok alfakalcidolu.

Keďže pre absorpciu alfakalcidolu sú dôležité soli žlčových kyselín, dlhodobé súbežné užívanie alfakalcidolu a liekov, ktoré obsahujú cholestyramín, sukralfát alebo antacidá s vysokým obsahom hliníka tiež nie je vhodné, pretože tieto lieky môžu znižovať vstrebávanie a účinok alfakalcidolu. Alfakalcidol a antacidá obsahujúce hliník sa preto nemajú podávať súbežne, ale aspoň s odstupom 2 hodín.

Rifampicín a izoniazid môžu zvýšiť metabolizmus vitamínu D₃ a znížiť jeho účinnosť.

Perorálna biologická dostupnosť kyseliny ibandrónovej je vo všeobecnosti znížená v prítomnosti jedla. Obzvlášť produkty obsahujúce vápnik a iné multivalentné katióny (napríklad hliník, horčík, železo) vrátane mlieka pravdepodobne narúšajú absorpciu kyseliny ibandrónovej, čo je v súlade s výsledkami štúdií vykonanými na zvieratách. Preto by pacienti, predtým ako užijú kyselinu ibandrónovú nemali nič jesť (najmenej 6 hodín) a po užití kyseliny ibandrónovej nemajú jesť aspoň 1 hodinu.

Kyselina zoledrónová sa eliminuje vylučovaním obličkami. Opatrnosť je potrebná, keď sa kyselina zoledrónová podáva spolu s liekmi, ktoré môžu významne ovplyvniť funkciu obličiek (aminoglykozidy alebo diuretiká, ktoré môžu spôsobiť dehydratáciu).

Pozorovaný bol mierny pokles protrombínového času, a ak sa raloxifén podáva súbežne s warfarínom alebo inými kumarínovými derivátmi, má sa monitorovať protrombínový čas. V prípade, že je liečba zahájená u pacientok, ktoré už podstupujú antikoagulačnú liečbu kumarínovými derivátmi, môže sa vplyv na protrombínový čas vyvíjať niekoľko týždňov.

Raloxifén by sa nemal podávať súčasne s cholestyramínom (alebo s inými živicovýmimi aniónovými meničmi), ktoré významne znižujú absorpciu a enterohepatálny obeh raloxifénu.

Maximálne koncentrácie raloxifénu sú znížené pri súčasnom podávaní ampicilínu. Pretože celkový rozsah vstrebávania a rýchlosť vylučovania raloxifénu nie sú ovplyvnené, môže sa podávať súbežne s ampicilínom.

Raloxifén mierne zvyšuje koncentráciu hormóny viažucich globulínov, vrátane pohlavné steroidy viažucich globulínov (SHBG), tyroxín viažuceho globulínu (TGB) a kortikosteroid viažuceho globulínu (CBG) s príslušným vzostupom celkových hormonálnych koncentrácií. Tieto zmeny nepostihujú koncentrácie voľných hormónov.

Potrava, mlieko a mliečne výrobky a lieky obsahujúce vápnik môžu znížiť biologickú dostupnosť stroncium ranelátu približne o 60 – 70 %. Preto podávanie stroncium ranelátu a takýchto produktov má byť oddelené najmenej 2-hodinovým odstupom.

Keďže divalentné katióny môžu vytvárať komplexy s perorálnymi tetracyklínmi (doxycyklín) a chinolónovými antibiotikami (ciprofloxacín) na úrovni gastrointestinálneho traktu, a tým znižovať ich absorpciu, súčasné podávanie stroncium ranelátu s týmito liekmi sa neodporúča. Ako preventívne opatrenie sa má liečba stroncium ranelátom počas liečby perorálnymi tetracyklínmi alebo chinolónovými antibiotikami dočasne prerušiť.

Štúdia klinickej interakcie in vivo ukázala, že podanie hydroxidov hlinitého a horečnatého buď dve hodiny pred alebo spolu so stroncium ranelátom spôsobilo mierne zníženie absorpcie stroncium ranelátu (pokles AUC o 20 – 25 %), pričom absorpcia bola takmer neovplyvnená, keď antacídum bolo podávané dve hodiny po stroncium raneláte. Z tohto dôvodu je vhodnejšie užitie antacíd najmenej dve hodiny po stroncium raneláte. Ak však tento dávkovací režim nie je možný vzhľadom na odporúčané podávanie stroncium ranelátu pred spaním, súbežné podávanie je prijateľné.

V štúdii s 15 zdravými dobrovoľníkmi, ktorí denne užívali digoxín až do dosiahnutia rovnovážneho stavu, neovplyvnilo podanie jednorazovej dávky teriparatidu účinok digoxínu na srdce. Avšak zo sporadických hlásení vyplýva, že pacienti s hyperkalciémiou môžu mať sklon k digitalisovej toxicite. Pretože teriparatid prechodne zvyšuje koncentráciu vápnika v sére, mal by teda byť u pacientov užívajúcich digoxín podávaný s opatrnosťou.

4.2 Farmakodynamické interakcie

Súčasné podávanie vápnika a vitamínu D zvyšuje riziko hyperkalciémie. Súbežne s alfakalcidolom sa nemá podávať vitamín D a jeho deriváty. Súbežné užívanie pôsobí aditívne a vzniká zvýšené riziko hyperkalciémie.

Hyperkalciémia môže spôsobiť srdcovú arytmiu u pacientov liečených digoxínom.

Pacienti užívajúci súbežne digoxín a alfakalcidol majú byť pod zvýšeným dohľadom lekára. U pacientov je potrebné kontrolovať EKG a hladiny kalcia.

Je pravdepodobné, že glukokortikoidy môžu ovplyvniť účinky alfakalcidolu.

Antacidá alebo laxatíva obsahujúce horčík sa u dialyzovaných pacientov počas liečby alfakalcidolom majú užívať veľmi opatrne vzhľadom na riziko hypermagneziémie.

Účinok alfakalcidolu zvyšuje súbežná aplikácia estrogénov v období perimenopauzy a postmenopauzy.

Pri súbežnej liečbe alfakalcidolu s prípravkami obsahujúcimi vápnik alebo tiazidy je zvýšené riziko hyperkalciémie.

5. Poznámky pre klinickú prax

Aj napriek tomu, že sú markery kostného obratu využívané v klinickom výskume už pomerne dlhú dobu, v klinickej praxi stále nie sú široko prijaté kvôli ich rôznorodým variabilitám. Variability vo vyšetrení BTMs spôsobujú náročnosť v porovnaní výsledkov a stanovení referenčných hodnôt. Kvôli tomuto stanovila Národná aliancia pre zdravie kostí (National Bone Health Alliance; NBHA) odporúčania pre štandardizáciu manipulácie so vzorkami a prípravu pacienta pred odberom, k redukcii variabilít v preanalytickej fáze stanovenia.

Markery osteoresorpcie vykazujú cirkadiánny rytmus a krátko po jedle klesá ich hodnota až o 20 – 40 %. Vzorku krvi pre stanovenie CTx je najlepšie odoberať po celonočnom pôste, medzi pol ôsmou a desiatou hodinou rannou, vo forme plnej krvi alebo s prídavkom antikoagulačného činidla EDTA. Po stočení plnej krvi je získané sérum nutné spracovať do dvoch hodín od odberu, plazmu získanú z nezrážajúcej sa krvi je možné spracovať aj po tejto dobe. Vzorka môže byť zmrazená, pokiaľ možno pri teplote –80° C, avšak TRAP sa stáva vplyvom dlhodobého skladovania nestabilný. V prípade markerov stanovovaných v moči (DPD, NTx a CTx) by sa vzorka mala odobrať po raňajkách, ako druhý prúd moču daného dňa. Deň vopred by sa mal pacient vyvarovať nadmernej spotrebe tekutín. U vzoriek moču nie sú potrebné žiadne konzervačné látky. Výsledky by sa mali vyjadriť ako pomer ku kreatinínu v moči pri jednorazovom odbere, pri hodnotení 24-hodinového zberu moču nie je vyjadrenie pomeru potrebné.

Markery osteoformácie sú málo ovplyvnené cirkadiánnym rytmom (menej ako 10 %) čo znamená, že vzorku je možné odobrať kedykoľvek počas dňa, a to bez ovplyvnenia výsledných hodnôt. Tieto markery je možné stanoviť výhradne z krvi, z ktorej získané sérum alebo plazma môžu analýze podstúpiť ihneď, prípadne je možné ich zmraziť a vyšetriť neskôr. Vzorky k stanoveniu osteokalcínu však vyžadujú špecifické zachádzanie kvôli jeho nestabilite. Spracovanie vzoriek by malo nastať do štyroch hodín od odberu. Uchovávanie je odporúčané pri 4 °C spoločne so sledovaním hemolýzy vzoriek, ktorá by viedla k abnormálne zníženým hladinám OC v dôsledku jeho degradácie. Rovnako je nutné brať v úvahu prípadnú liečbu warfarínom. Tento antikoagulačný liek funguje ako antagonista vitamínu K, čím spôsobuje inhibíciu karboxylácie osteokalcínu, ktorá môže pôsobiť na zníženie hladín OC v cirkulácii.

V roku 2011 uverejnila Medzinárodná nadácia pre osteoporózu (IOF) a Medzinárodná federácia klinickej chémie a laboratórneho lekárstva (IFCC) odporúčanie k používaniu jedného markeru osteoresorpcie a jedného markeru osteoformácie, ako referenčných markerov meraných štandardizovanými testami v observačných a intervenčných štúdiách. Toto odporúčanie má za cieľ rozšíriť medzinárodné skúsenosti s využitím markerov v klinickom lekárstve, a taktiež pomôcť vyriešiť nezhody týkajúce sa ich klinického použitia. IOF a IFCC odporúčajú CTx ako referenčný marker resorpcie kosti a PINP ako referenčný marker tvorby kosti. Tieto markery sú dobre charakterizované, stabilné, špecifické pre kosť a merateľné v sére alebo plazme.

Flavonoidy z čaju a čajového extraktu, ako sú katechíny, tearubigíny a teaflavíny majú osteoprotektívne účinky vďaka svojim antioxidačným a protizápalovým vlastnostiam. Výsledky animálnych štúdií svedčia pre ich protektívny vplyv na stratu kosti a mikroarchitektonické zmeny, s následným zlepšením minerálnej hustoty kosti (Bone Mineral Density – BMD) a jej pevnosti. Zlepšenie BMD v populácii postmenopauzálnych a starších žien konzumujúcich čaj bolo dokázané viacerými štúdiami, avšak výsledky týchto prác neboli konzistentné.

Taiwanskí experti prospektívne sledovali (medián sledovania 8,5 roka) 42 742 jedincov (25 775 žien) vo veku 45 až 74 rokov, ktorí boli klasifikovaní podľa dotazníkom zistenej týždennej konzumácie čaju – žiadna spotreba (No Tea Consumption – NTC), nízka spotreba (Low Tea Consumption – LTC – 1- až 4-krát týždenne) a vysoká spotreba čaju (High Tea Consumption – HTC – viac ako 5-krát týždenne). Zaznamenali aj typ konzumovaného čaju: zelený, čierny, oolong a ďalšie druhy. Údaje o demografických charakteristikách, životnom štýle a návykoch ako aj komorbiditách sa zbierali pomocou dotazníka. Osteoporóza bola diagnostikovaná na základe BMD meranom dvojenergetickou röntgenovou absorpciometriou (DXA) a zlomeniny bedra röntgenovým vyšetrením.

Výsledky tejto štúdie dokázali signifikantný nižší výskyt osteoporózy u žien konzumujúcich čaj, avšak významná súvislosť u mužov sa nedokázala. Pozitívny vplyv čaju bol výraznejší u populácie stredného veku (vo veku 45 až 59 rokov) v porovnaní so staršími ľuďmi, zatiaľ z neznámej príčiny. Vysoká spotreba čaju bola spojená aj s nižším rizikom zlomeniny bedra (NTC vs HTC aHR = 0,69, 95% CI 0,55–0,86). Pre relatívne nízky počet zlomenín bedra (454 prípadov) štatistická analýza v jednotlivých podskupinách nebola možná.

Nadmerný oxidačný stres alebo chronický zápal môže urýchliť osteoresorpciu. Flavonoidy z čajového extraktu majú antioxidačné a protizápalové vlastnosti, čo môže znamenať protektívny efekt na kosť. Mnohé druhy čajov však obsahujú aj kofeín, ktorého účinok môže urýchliť úbytok kostnej hmoty a u starších žien je spojený so zvýšeným rizikom zlomenín. Nízke BMD nie je však jediným determinantom rizika osteoporotickej fraktúry. Ďalšie okolnosti, ktoré ovplyvňujú pravdepodobnosť vzniku traumy (napr. pád), vrátane neuromuskulárneho poškodenia, kognitívnej poruchy, môžu byť pozitívne ovplyvnené flavonoidmi, čo môže viesť k zníženiu rizika zlomeniny pri syndróme krehkosti. Ďalšie štúdie sú potrebné na preskúmanie vplyvu týchto determinantov a optimálnej konzumácie čaju na vznik osteoporózy a fraktúr.

Nutričné faktory majú zásadný vplyv na prevalenciu osteoporózy, pričom vápnik a vitamín D sa považujú za kritické pre zdravie kostí. Existuje však viac dôkazov, že iné mikronutrienty vrátane minerálov a stopových prvkov, vitamínov a polyfenolov, môžu zmeniť riziko rozvoja osteoporózy. Vitamíny A, E, K, C a B sa podieľajú na regulácii kostného obratu a ich nedostatok možno považovať za diétny rizikový faktor osteoporózy. Epidemiologické štúdie sú však nekonzistentné, ako aj hypotézy molekulárnych mechanizmov, ktoré sú základom pochopenia úlohy vitamínov pri modulácii zdravia kostí (okrem vitamínu D). Predpokladá sa, že účinky vitamínov na metabolizmus kostí a patogenézu osteoporózy závisia od konkrétnej formy vitamínu alebo expozičnej dávky.

Vitamín E má osteoprotektívny efekt, ale biologické účinky sú silne závislé od jednotlivých foriem. Epidemiologické štúdie preukázali, že hladina α-tokoferolu v sére je významne spojená s BMD, zatiaľ čo jeho nedostatok súvisí so zvýšeným rizikom zlomenín. Izoméry tokoferolu a tokotrienolu zvyšujú kvalitu kostí a podporujú regeneráciu na zvieracích modeloch osteoporózy. Osteogénne účinky tokoferolu sa pripisujú antioxidačnému efektu vitamínu E, inhibícii osteoblastovej feroptózy a apoptózy, ako aj aktivácii dráh TGF1β/Smad a PI3K/ Akt. Ešte silnejšie osteogénne účinky boli preukázané pre tokotrienol, ktorý podporuje signalizáciu BMP-2 a Wnt/β-katenínu, a chráni bunky pred oxidačným stresom a apoptózou. Obe formy inhibujú osteoklastogenézu cestou RANKL.

Vitamín K (VK) je vitamín rozpustný v tukoch, ktorý sa nachádza vo forme VK1 (fylochinón), VK2 (menachinón), VK3 (menadión) a syntetických derivátov. Ukázalo sa, že VK2, ktorý je najčastejšie prítomný vo forme menachinónu 4, 7 a 10 (udávajúceho počet izoprenylových skupín v polohe C3), sa podieľa na regulácii kostnej remodelácie. Klinické a laboratórne údaje ukazujú, že suplementácia VK účinne zvyšuje BMD a znižuje riziko zlomenín u žien po menopauze. Okrem toho zvyšuje antiosteoporotické účinky suplementácie vitamínu D a kalcia. Ukázalo sa, že osteogénny účinok VK2 ako MK4 a MK7 sa pripisuje aktivácii signalizácie BMP2 (Bone Morphogenetic Protein 2) a Wnt/β-katenínu a zlepšeniu inhibičných účinkov prozápalových cytokínov, bráni apoptóze a feroptóze osteoblastov. Inhibuje aj kostnú resorpciu inhibíciou osteoklastogenézy a aktiváciu downreguláciou signalizácie RANKL s posunom k aktivácii osteoprotegerínu. Ukázalo sa tiež, že VK zabraňuje vaskulárnej kalcifikácii aktiváciou MGP (Matrix Gla Protein), čím smeruje kalcium z cievnej steny k jeho ukladaniu v kostiach. Preto VK možno považovať za protektívny faktor aj vaskulárnej kalcifikácie.

Vitamín A (VA) sa podieľa na regulácii fyziológie kostí prostredníctvom signalizácie receptora kyseliny retinovej, avšak jeho úloha pri osteoporóze sa javí ako nejasná. Zatiaľ čo viaceré štúdie preukázali, že nadmerný príjem VA v potrave a jej akumulácia v organizme je spojená so zníženou BMD a osteoporózou, pozorovania u jedincov s depléciou VA poukázali na nepriaznivé účinky jeho nedostatku. In vitro štúdie však naznačujú pozitívne účinky VA v mikromolárnych dávkach na osteogenézu, zatiaľ čo nižšie nanomolárne dávky majú inhibičné účinky. Efekt na kosť je sprostredkovaný hlavne moduláciou kostného morfogenetického proteínu 2 (Bone Morphogenetic Protein 2 – BMP2) a dráhou Wnt/p-katenín. Tieto zistenia ukazujú, že príjem VA je potrebné starostlivo monitorovať u jedincov, ktorí sú ohrození, aby sa predišlo nebezpečným účinkom hypovitaminózy aj hypervitaminózy na zdravie kostí.

Vitamín C (VC) má priaznivé účinky na tvorbu trabekulárnej kosti. Ukázalo sa, že suplementácia VC u žien po menopauze je spojená so zvýšením BMD na viacerých miestach, zatiaľ čo najvyššia BMD bola pozorovaná u žien užívajúcich VC, estrogén a kalcium. Viaceré štúdie dokázali nižšiu prevalenciu zlomenín bedra pri vyššom príjme VC. Predpokladá sa pozitívny vplyv VC na diferenciáciu a aktivitu osteoblastov. VC tiež významne moduluje kostnú resorpciu prostredníctvom regulácie osteoklastogenézy (cez RANKL) a aktivity osteoklastov. Je pozoruhodné, že VC podporuje tvorbu osteoklastov iba v skoršom štádiu osteoklastogenézy, zatiaľ čo v neskorom štádiu zvyšuje apoptózu osteoklastov. Predpokladá sa aj osteogénny efekt VC prostredníctvom aktivácie signalizácie BMP2 a Wnt/β-katenínu.

Vitamíny skupiny B predstavujú skupinu štrukturálne heterogénnych vo vode rozpustných molekúl, ktoré plnia úlohu kofaktora pre množstvo enzýmov zapojených do ľudského energetického metabolizmu vrátane fyziológie kostí a ochrany pred osteoporózou. Existujú však určité rozpory týkajúce sa ochranných účinkov vitamínov skupiny B na kosť. Analýza údajov štúdie Framingham Offspring Osteoporosis Study preukázala, že muži a ženy s hladinami vitamínu B12 v plazme < 148 pM sú charakterizovaní zníženou BMD v oblasti bedra a chrbtice. V súlade s tým sa nedostatočný príjem B12 považuje za rizikový faktor osteoporózy u vegánov. Výsledky štúdií hodnotiace vplyv vitamínu B6 na kosť sú kontroverzné – pri vyššom príjme B6 dokumentujú aj nižší aj vyšší výskyt zlomenín. Podľa viacerých prác sú hladiny kyseliny listovej významne spojené s BMD. Predpokladá sa, že suplementácia kyselinou listovou v dávke 0,5 – 5 mg denne môže viesť k zlepšeniu BMD u pacientov s nízkou hladinou kyseliny listovej alebo hyperhomocysteinémiou.

Vzhľadom na epidemiologické a laboratórne nálezy sa ukazuje, že antioxidačné vitamíny skupiny E, najmä vo forme α-tokoferolu a VC, by sa mali považovať za účinné mikronutrienty na redukciu osteoporózy. Zdá sa, že terapeutické okno VA pre zlepšenie zdravia a kvality kostí je dosť úzke a nedostatočný aj nadmerný príjem VA znižuje kvalitu kostí, preto by sa mal suplementovať len u jedincov s nedostatkom VA. Priaznivé účinky suplementácie kyseliny listovej a B12 na zdravie kostí sú pravdepodobne vlastné aj pacientom s nedostatočným príjmom vitamínov, takže udržiavanie optimálneho príjmu vitamínov skupiny B v strave je tiež nevyhnutné na prevenciu osteoporózy. Vzhľadom na existujúce údaje sú potrebné ďalšie štúdie na odhalenie účinkov a mechanizmov, ktoré sú základom vplyvu rôznych foriem a dávok vitamínov na fyziológiu kostí, ako aj závislosť týchto účinkov od základného stavu vitamínov.

Osteoporóza sa dlhé roky považovala za typické ženské ochorenie, mužská osteoporóza je stále podceňovaná, nedostatočne diagnostikovaná a nedostatočne liečená. Aj keď je výskyt osteoporózy u mužov nižší ako u žien, bolo by potrebné zvýšiť povedomie o tejto diagnóze ako u laickej, tak aj odbornej verejnosti. Diagnóza sa často vysloví až po vzniku osteoporotickej zlomeniny a aj po zlomenine je menej pravdepodobné, že sa muž dostane na diagnostiku a bude adekvátne liečený. Celoživotné riziko osteoporotickej zlomeniny u starších mužov sa pohybuje od 13 do 25 %. Usmernenia o prevencii, skríningu, hodnotení rizikových faktorov, diagnostiky, klinickom manažmente a liečby osteoporózy u mužov nie sú také jednoznačné ako u žien, ale objavujú sa novšie stratégie, kedy by sme u mužov mali myslieť na osteoporózu. Mužská osteoporóza na rozdiel od žien je častejšie sekundárna pri iných ochoreniach, preto je potrebná podrobnejšia diferenciálna diagnostika. Muži majú viac komplikácií súvisiacich s osteoporózou a vyššiu úmrtnosť spojenú so zlomeninami. Na liečbu osteoporózy u mužov sú v súčasnosti schválené bisfosfonáty, denosumab a teriparatid.

Zdá sa, že osteoporóza nezvyšuje riziko infekcie alebo komplikácií COVID-19. Všeobecné opatrenia manažmentu osteoporózy by sa nemali prerušiť v čase alebo po očkovaní proti COVID-19. Nie sú dôkazy o tom, že by akákoľvek liečba osteoporózy zvyšovala riziko alebo závažnosť infekcie COVID-19, menila priebeh ochorenia alebo zasahovala do účinnosti alebo profilu vedľajších účinkov očkovania proti COVID-19. Vzhľadom na súčasnú obmedzenú dostupnosť vakcín proti COVID-19 je vhodné uprednostniť očkovanie pred možnými miernymi zmenami v štandardných režimoch liečby osteoporózy.

Odporúčania pre konkrétne liečivá v súvislosti s očkovaním proti COVID-19:

Perorálne bisfosfonáty (alendronát, rizedronát, ibandronát) – odporúča sa, aby sa v perorálnych bisfosfonátoch pokračovalo bez prerušenia alebo oneskorenia podania aj u pacientov, ktorí sú očkovaní proti COVID-19.

Intravenózne bisfosfonáty (kyselina zoledrónová, ibandronát) – odporúča sa týždenný interval medzi infúznou aplikáciou intravenózneho bisfosfonátu a očkovaním proti COVID-19. Tým je možné rozlíšiť medzi eventuálnymi reakciami akútnej fázy, ktoré sú výsledkom podania intravenózneho bisfosfonátu, a nežiaducimi prejavmi očkovania proti COVID-19.

Denosumab – odporúča sa medzi liečbou denosumabom a očkovaním proti COVID-19 interval 4 až 7 dní, tak aby sa zohľadnil možný výskyt reakcií v mieste vpichu pri ktorejkoľvek liečbe. Alternatívne je možné liečbu denosumabom podať do kontralaterálneho ramena alebo do alternatívneho miesta (brucho alebo horná časť stehna), ak je potrebné jeho podanie súbežne s vakcínou proti COVID-19. Odporúča sa, že načasovanie podania denosumabu sa môže mierne upraviť, tak aby sa zohľadnilo načasovanie očkovania. Podanie denosumabu by sa ale nemalo odkladať o viac ako 7 mesiacov od predchádzajúcej dávky.

Teriparatid, abaloparatid – odporúča sa, aby sa u pacientov očkovaných proti COVID-19 pokračovalo v liečbe teriparatidom aj abaloparatidom bez prerušenia.

Romosozumab – odporúča sa medzi podaním injekcie a vakcináciou proti COVID-19 interval 4 až 7 dní. Alebo, ak sa vakcína proti COVID-19 podáva súbežne, aby sa zvážilo podanie romosozumabu do brucha.

Raloxifén – odporúča sa, aby sa v liečbe raloxifénom pokračovalo aj u pacientov očkovaných proti COVID-19 bez prerušenia.

S rastúcim výskytom chronických ochorení zohrávajú v primárnej a sekundárnej prevencii dôležitú úlohu najmä zdravotnícki pracovníci. Vzájomná spolupráca v multidisciplinárnom tíme (lekári, sestry, fyzioterapeuti, výživoví poradcovia) vo vzťahu k pacientovi môže výrazne znížiť výskyt chronických chorôb a predísť mnohým komplikáciám. Nevyhnutné je včasné zahájenie preventívnych a liečebných postupov a opatrení. Prevencii osteoporózy stále nie je v dostatočnej miere venovaná pozornosť. Potvrdzuje to aj zahraničná štúdia, realizovaná v roku 2007 na vzorke 525 praktických lekárov, ktorí boli zapojení do prevencie sekundárnej osteoporózy. Závery štúdie potvrdzujú zvýšenú potrebu edukácie chorých zo strany odborníkov najmä v oblasti prevencie komplikácií osteoporózy, preventívnych opatrení pádu a v oblasti manažmentu liečby osteoporotických fraktúr.

V uvedenej činnosti je potrebné zvážiť adherenciu chorého, t. j. schopnosť, mieru, ochotu a vzájomnú spoluprácu, nakoľko prispievajú k rýchlejšiemu dosahovaniu želateľného preventívneho a terapeutického výsledku. V klinickej praxi sa možno stretnúť s non-adherenciou, demotiváciou, prípadne rezignáciou chorých, ktoré vedú k neúčinnej liečbe a vzniku komplikácií. Riešením tejto problematiky je vhodný edukačný prístup k chorému, jeho psychická podpora a podpora účinných intervencií s cieľom zvýšiť efektívnosť liečby. Spôsob učenia a jeho metódy je vhodné prispôsobiť veku chorého, jeho aktuálnym zdravotným ťažkostiam (bolesť, únava, psychický diskomfort) a schopnosti učiť sa.

So zvyšujúcim vekom jedinca dochádza k prirodzenému poklesu fyzickej kondície. Preto je vhodné v tomto veku udržiavať telesnú hmotnosť, prípadne eliminovať nadváhu a udržiavať fyzickú kondíciu na takej úrovni, aby sa predišlo ďalším komplikáciám súvisiacim so zníženou aktivitou. Do krátkodobého rehabilitačného programu sa odporúča vybrať vhodný postup pohybovej liečby, určiť vhodnú dennú dobu, frekvenciu, intenzitu a dĺžku trvania cvičenia. Do dlhodobého programu je vhodné zaradiť následnú rehabilitačnú liečbu, ako je kúpeľná liečba, resp. cvičenie v domácom prostredí za asistencie fyzioterapeuta a rodinného príslušníka. Efektívne je používanie protetických a kompenzačných pomôcok pri chôdzi.

Dôležité je individuálne prehodnotenie výživy chorého (energetické zloženie stravy, najmä príjem bielkovín), aby sa predišlo nadváhe, resp. malnutrícii. Liečebný proces negatívne ovplyvňuje nikotinizmus a závislosť chorého na alkohole. Dôležité je poradiť sa s chorým o vhodných metódach eliminácie fajčenia a konzumácie alkoholu. Mnohým metabolickým zmenám na kostiach a komplikáciám súvisiacich s osteoporotickými fraktúrami možno efektívne predísť dostatočným príjmom vápnika (1 200 mg/deň) a vitamínu D, spolu s pravidelnou kontrolou kostnej denzity najmä u žien vo veku nad 50 rokov.

Bisfosfonáty (BF) vďaka ich selektívnej afinite k hydroxyapatitu predstavujú účinnú antiresorpčnú terapiu osteoporózy rôznej etiológie (senilná, postmenopauzálna, posttransplantačná, liekmi indukovaná – glukokortikoidmi, inhibítormi aromatáz, androgén-deprivačnou liečbou). Indikované sú aj na liečbu ďalších ochorení kosti, ako napr. Pagetova choroba kosti, osteogenesis imperfecta, pri pridruženej malignite (prsníka, prostaty, solídnych tumorov, mnohopočetného myelómu), metastatickom postihnutí kostí alebo hyperkalciémii pri malignite.

Výsledky štúdií svedčia pre pozitívny vplyv BF na strednú dĺžku života a zníženie celkovej mortality, a to pravdepodobne znížením výskytu kardiovaskulárnych (KV) príhod, KV-mortality, incidencie a progresie malignity. Viaceré predklinické vedecké práce demonštrovali možné patomechanizmy pleiotropného efektu BF. Predpokladá sa, že znižujú vaskulárnu kalcifikáciu a progresiu aterosklerózy, zlepšujú endoteliálnu funkciu, znižujú proliferáciu/aktiváciu premalígnych a premetastatických nádorových buniek, aktivitu tumorom-asociovaných makrofágov a nádorovú angiogenézu.

Existujúce klinické štúdie zamerané na účinok BF v liečbe metabolických ochorení kosti zatiaľ neboli dizajnované na hodnotenie možných extraskeletálnych účinkov. Väčšinou išlo o krátkodobé sledovanie pacientov (3 – 4 roky). Randomizované klinické štúdie s dlhším trvaním so zameraním na hodnotenie vplyvu BF na mortalitu (napr. zoledronát) naznačujú pozitívny efekt BF na zníženie KV-rizika ako aj neoplázií, avšak ďalšia analýza týchto štúdií by mala dať odpoveď na viaceré nejasnosti: aká populácia by mohla profitovať z tohto účinku, aký je optimálny interval podávania liečby (napr. zoledronát s intervalom ≥ 18 mesiacov) na dosiahnutie čo najlepšieho benefitu. Aj keď v súčasnosti nemáme vedecké dáta podporujúce liečbu extraskeletálnych chorôb bisfosfonátmi, podľa výsledkov existujúcich klinických štúdií a metaanalýz môžeme vyhlásiť, že užívanie BF nie je asociované so zvýšenou mortalitou, KV-rizikom a incidenciou malignity.

Pri miernej hyperkalcinúrii a chronickej insuficiencii obličiek je potrebné monitorovať množstvo vylúčeného kalcia a podľa potreby znížiť alebo vysadiť ďalšie podávanie lieku. Pri kombinácii s väčším množstvom vitamínu D ako 1 000 I.U. nesmie celodenná dávka lieku prevýšiť 1 000 mg vápnika a je potrebné sledovať vylučovanie vápnika močom. Veľmi vysoké dávky kalciových solí môžu po intravenóznom podaní vyvolať hyperkalciémiu. S vápnikom vo forme šumivých tabliet neprichádza predávkovanie do úvahy.

Príznaky hyperkalciémie: anorexia, nauzea, zvracanie, obstipácia, abdominálne bolesti, v ťažkých prípadoch srdcové arytmie a kóma. Liečenie hyperkalciémie vyžaduje predovšetkým zníženie koncentrácie vápnika v krvi.

Počas terapie alfakalcidolom sa má vykonávať pravidelný monitoring hladín vápnika a fosfátov v krvi. Tieto vyšetrenia sa majú robiť v týždenných alebo mesačných intervaloch. Na začiatku liečby sú nutné častejšie kontroly.

U pacientov s nádorovým ochorením, ktorí v liečbe dostávali najmä intravenózne podávané bisfosfonáty, sa zaznamenala osteonekróza čeľuste väčšinou v súvislosti s extrakciou zubu a/alebo lokálnou infekciou (vrátane osteomyelitídy). Mnoho z týchto pacientov dostávalo tiež chemoterapiu a kortikosteroidy. Osteonekróza čeľuste sa zaznamenala aj u pacientov s osteoporózou, ktorí dostávali perorálne bisfosfonáty. Pred začiatkom liečby s bisfosfonátmi sa má u pacientov s rizikovými faktormi (nádorové ochorenie, chemoterapia, rádioterapia, kortikosteroidy, slabá ústna hygiena), zvážiť zubné vyšetrenie a primeraný preventívny stomatologický výkon. Ak je to možné, liečení pacienti sa majú vyhýbať invazívnym stomatologickým procedúram. U pacientov, u ktorých sa počas liečby bisfosfonátmi vyvinula osteonekróza čeľuste, môže stomatochirurgický zásah stav zhoršiť. Pre pacientov, ktorí vyžadujú stomatologické procedúry, nie sú dostupné údaje, či prerušenie liečby bisfosfonátmi redukuje riziko osteonekrózy čeľuste. Klinické rozhodnutie ošetrujúceho lekára, ako postupovať, má zohľadniť individuálne zhodnotenie prínosu/rizika pre pacienta.

Odporúčaná dávka pre dospelých je jedna 35 mg tableta kyseliny rizedrónovej perorálne raz týždenne. Tableta sa má užiť vždy v ten istý deň každý týždeň. Absorpcia nátriumrizedronátu je ovplyvnená jedlom, preto na zaručenie primeranej absorpcie majú pacienti užívať liečivo: pred raňajkami: aspoň 30 minút pred prvým denným jedlom, užitím iného lieku alebo nápojom (s výnimkou čistej vody).

Pacienti majú byť upozornení, že ak zabudnú užiť jednu tabletu nátriumrizedronátu, majú tabletu užiť v deň, keď si spomenú. Pacienti sa potom majú vrátiť v užívaní jednej tablety raz týždenne v pôvodne určený deň. V jeden deň sa nemajú užiť dve tablety.

Tablety sa majú prehltnúť celé a nemajú sa cmúľať alebo žuvať. Aby sa tableta ľahšie dostala do žalúdka, nátriumrizedronátu sa má užiť vo vzpriamenej polohe s pohárom čistej vody (120 ml). Pacienti si po užití tablety nemajú ľahnúť 30 minút.

Ak v strave nie je primeraný príjem vápnika a vitamínu D, má sa zvážiť ich suplementácia.

U pacientok s rizikom venóznej tromboembolickej príhody akéhokoľvek pôvodu sa má zvážiť riziko a prínos podávania raloxifénu. Podávanie raloxifénu by sa malo prerušiť v prípade ochorenia alebo pri stavoch spôsobujúcich predĺženú imobilizáciu. Podávanie sa má prerušiť v prípade ochorenia čo najskôr, ako je to možné alebo v prípade plánovanej imobilizácie tri dni predtým. Liečba by sa nemala znovu zahájiť, kým sa nedosiahne počiatočný stav a pacientka nie je úplne mobilná.

U pacientov s osteoporózou sa stretávame s častým výskytom bolestí, hlavne v dôsledku vertebrálnych zlomenín, ktoré sú častou príčinou nielen chronických bolestí, ale aj sekundárnych deformít. Okrem toho môžu vyvolať psychické problémy v  dôsledku zníženia fyzických schopností, sociálnu izoláciu a stratu výšky. Kvalitu života u pacientov s osteoporózou môžeme stanovovať rôznymi dotazníkmi, ako napríklad SF-36 a EQ-5D, ktoré sa dajú použiť pri viacerých ochoreniach alebo dotazníkmi špeciálne používanými na meranie kvality života pacientov trpiacich osteoporózou (napríklad Qualeffo-41 alebo OPAQ). Štúdie, v ktorých boli použité dotazníky Qualeffo-41 a OPAQ ukázali, že s výskytom fraktúr klesá u pacientov aj kvalita života. Uskutočnené štúdie zamerané na hodnotenie kvality života pacientov s osteoporózou či už stanovené prostredníctvom dotazníka SF-36, alebo Qualeffo-41 poukázali na to, že najvýraznejšie sa znižuje kvalita života u pacientov s osteoporózou po zlomeninách bedrovej kosti ako pri iných typoch zlomenín. Je to spôsobené najmä znížením mobility alebo stratou mobility. Nepriaznivé dôsledky osteoporózy môžu výrazne znižovať kvalitu života pacientov trpiacich týmto ochorením. Preto je veľmi dôležité venovať pozornosť nielen samotnej terapii pacientov s osteoporózou, ale hlavne prevencii jej vzniku.

Neexistuje jednoznačná zhoda v definovaní osteoporózy u premenopauzálnych žien a  jej diagnostika nemôže byť postavená iba na základe denzitometrického vyšetrenia. Nízka hodnota BMD u  premenopauzálnych žien nie je asociovaná s rovnakým rizikom fraktúry ako u žien po menopauze. Väčšina prípadov osteoporózy u premenopauzálnych žien je v dôsledku identifikovateľnej sekundárnej príčiny, ktorej správna diagnostika a liečba môže viesť aj k zlepšeniu kvality kosti. Až po dôslednom vylúčení všetkých príčin sekundárnej osteoporózy sa môže stanoviť diagnóza idiopatickej osteoporózy. Všetky premenopauzálne ženy by mali byť edukované o základných odporučeniach prevencie osteoporózy. Antiporotická liečba nemusí fungovať rovnako u premenopauzálnych aj postmenopauzálnych žien, najmä vo vzťahu k redukcii rizika fraktúr. Zahájenie špecifickej antiporotickej liečby treba u premenopauzálnych žien posudzovať individuálne. Zatiaľ vieme len veľmi málo o neskorých nežiaducich účinkoch antiporotickej liečby v mladom veku a jej možnom vplyve na vývoj plodu u tehotných žien. Preto potrebujeme viac kvalitných štúdií, ktoré by objasnili u koho, kedy a ako liečiť premenopauzálnu osteoporózu.

Osteoporóza asociovaná s graviditou (PAO) je zriedkavým typom osteoporózy s vyšším výskytom najmä u starších prvorodičiek s nižšou telesnou hmotnosťou. Častým klinickým prejavom osteoporózy v  gravidite je lumbalgia, ktorá býva prítomná najčastejšie v priebehu 3. trimestra gravidity. Väčšinou sa PAO vyskytuje v prvom tehotenstve, ale môže sa objaviť v rôznych štádiách tehotenstva. Torakolumbálna oblasť je najviac postihnutou oblasťou. V  porovnaní s postmenopauzálnymi osteoporotickými fraktúrami sú pri PAO zvyčajne viacnásobné vertebrálne fraktúry. V súčasnosti neexistujú žiadne usmernenia pre diagnostiku a  liečbu PAO. Najpoužívanejšími špecifickými liekmi pri PAO sú na základe dostupných informácií bisfosfonáty. Pri ich využití pri tejto diagnóze treba u pacientiek zvážiť riziko a benefit tejto liečby, nakoľko žiadny zo špecifických liekov na liečbu osteoporózy nie je schválený pre túto indikáciu.

6. Záver

Osteoporóza patrí medzi rastúce celosvetové problémy vplývajúce na kvalitu života prevažne staršej populácie ľudí. S narastajúcou strednou dĺžkou života a zvyšovaním počtu starších obyvateľov, zaznamenáva aj osteoporóza rozmach v počte prípadov. Základným krokom v zvládaní tohto ochorenia je nepochybne jeho včasná diagnóza. Keďže ranné fázy osteoporózy nemajú žiadne klinické prejavy, ochorenie je asymptomatické a bezbolestné, je veľmi ťažké včasné zastavenie progresie ochorenia. Kosti sa postupne stávajú viac krehkými, ako následok úbytku kostnej hmoty, čo vedie k vyššej náchylnosti k ich zlomeniu. Vo väčšine prípadov je osteoporóza diagnostikovaná až následne po vzniknutej osteoporotickej komplikácii – fraktúre.

Indikácia liečebnej intervencie pri osteoporóze by sa mala odvíjať od určenia absolútneho rizika zlomenín, ktoré berie do úvahy vyhodnotenie vybraných rizikových faktorov i kostnej denzity. Ďalej je potrebné pri výbere lieku zohľadniť skeletárne i extraskeletárne účinky liečiva u konkrétneho pacienta z pohľadu jeho komorbidít, zlej tolerancie liečiv či ďalších rizikových faktorov.

Základným problémom antiosteoporotickej liečby, je podobne ako u iných chronických chorôb dlhodobá adherencia a spolupráca pacienta. Liečba nemá priamy subjektívny efekt a mnohí pacienti jej pozitívny účinok v dlhodobom znížení rizika zlomenín bezprostredne nevnímajú. Spolupráca preto často v čase klesá, terapia je potom neefektívna jak medicínsky, tak ekonomicky. Úloha lekára, ktorý je v častom styku s pacientom, teda všeobecného praktického lekára, je v tejto pozícii nezastupiteľná a môže zásadným spôsobom ovplyvniť starostlivosť o pacientov s osteoporózou.

Osteoporóza u mužov zostáva aj v dnešnej dobe nedocenenou, nedostatočne diagnostikovanou a z toho vyplývajúc aj neadekvátne liečenou chorobou. V porovnaní so ženami, či už po zlomenine, alebo po liečbe glukokortikoidmi, je zhodnotenie rizika pádu a  kostnej denzity u mužov realizované v oveľa menšej miere. Štúdií uskutočnených na mužoch je nedostatok, aj preto je nutné niektoré aspekty manažmentu osteoporózy extrapolovať zo štúdií zameraných na ženské pohlavie, čo však neplatí absolútne. Aj keď sa pri algoritme FRAX začali používať hodnoty referenčné pre ženy, je otázka, či by sa mali používať aj pri diagnostikovaní mužskej osteoporózy, naďalej otvorená. Tým pádom vznikajú pochybnosti o skutočnej prevalencii mužskej osteoporózy. V  priemere dochádza ku osteoporotickej fraktúre u  mužov približne o 10 rokov neskôr v porovnaní so ženami, avšak 25 – 35 % mužov s fraktúrou bedrovej kosti umiera do jedného roka, čo je 2-krát viac ako u žien. Z prežívajúcich mužov si zachová sebestačnosť oveľa menšie percento ako u žien. Zatiaľ čo incidencia fraktúry je u mužov nižšia, dôsledky sú závažnejšie. Sú nutné ďalšie štúdie zaoberajúce sa potencionálnym úžitkom merania sérových hladín estradiolu a testosterónu pomocou štandardizovaných mass spectroscopy assays pri hodnotení pacientov so stratou kostnej hmoty. Je preto nutné zamerať sa v prvom rade na dnes podceňovanú prevenciu vzniku osteoporózy, identifikovať mužov s rizikom fraktúry. V prípade indikácie tak povedie následná liečba k nižšiemu riziku vzniku fraktúry, nižšej úmrtnosti a v neposlednom rade aj nižším finančným výdavkom na zdravotnú starostlivosť.

Hlavným cieľom všetkých liečebných postupov osteoporózy je obmedzenie vzniku zlomenín a zvýšenie pevnosti kostí, ktoré sa odráža v hodnote kostnej minerálovej hustoty (BMD). Najväčším obmedzením je však stále fakt, že resorpcia a novotvorba kosti zostávajú v procese remodelácie veľmi úzko spojené, čo nie je pre terapiu osteoporózy ideálne. Nové poznatky z počiatku 21. storočia v oblasti osteológie, zmerané predovšetkým na kostné bunky a ich signálne dráhy, vedú však k možnosti rozpoznania nových potenciálnych cieľov pre terapiu.

Literatúra

ADLER R.A.: Update on osteoporosis in men. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab, 5, 2018, 759 – 772.

BALLANE G. et al.: Worldwide prevalence and incidence of osteoporotic vertebral fractures. Osteoporos Int, 5, 2017, 1531 – 1542.

BENUCCI M. et al.: Vaccination against SARS-CoV-2 in patients with rheumatic diseases: doubts and perspectives. Clin Experimental Rheumatol, 1, 2021, 196 – 202.

BILLINGTON E.O., REID I.R.: Benefits of bisphosphonate therapy: beyond the skeleton. Curr Osteoporos Rep, 5, 2020, 587 – 596.

BLANCH – RUBIÓ J. et al.: Influence of anti-osteoporosis treatments on the incidence of COVID-19 in patients with non-inflammatory rheumatic conditions. Aging, 12, 2020, 19923 –19937.

BROULÍK P.: Význam suplementace kalcia a vitaminu D v léčbě osteoporózy. Remedia, 1, 2016, 62 – 66.

BROULÍK P.,  KOČÍ K.: Zamyšlení nad příčinami senilní osteoporózy. Clinical Osteology, 1 – 2, 2023, 24 – 30.

CANOY D. et al.: Elevated blood pressure, antihypertensive medications and bone health in the population: revisiting old hypotheses and exploring future research directions. Osteoporos Int, 2, 2022, 315 – 326.

CHEN F.P. et al.: Addition of dexamethasone to manage acute phase responses following initial zoledronic acid infusion. Osteoporos Int, 4, 2021, 663 – 670.

COHEN A. et al.: Effect of teriparatide on bone remodeling and density in premenopausal idiopathic osteoporosis: a phase II trial. J Clin Endocrinol Metab, 10, 2020, e3540 – e3556.

ČIERNY D., KILLINGER Z., PAYER J.: Farmakologická liečba osteoporózy. Via pract., 11, 2008, 462 – 464.

ČIERNY D., KILLINGER Z., PAYER J.: Súčasné možnosti liečby postmenopauzálnej osteoporózy. Medinews, 3, 2013, 17 – 20.

DAS S., CROCKETT J.C.: Osteoporosis a current view of pharmacological prevention and treatment. Drug Des Devel T her. 7, 2013, 435 – 448.

EASTELL R. et al.: Pharmacological management of osteoporosis in postmenopausal women: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab, 5, 2019, 1595 –1622.

FAIT T.: Má hormonální substituční terapie své místo v prevenci osteoporózy? Clinical Osteology, 4, 2022, 131 – 134.

FINK H.A. et al.: Long-term drug therapy and drug discontinuations and holidays for osteoporosis fracture prevention: a systematic review. Ann Int Med 2019; 171(1): 37–50.

GOETZ T. G. et al.: In premenopausal women with idiopathic osteoporosis, lower bone formation rate is associated with higher body fat and higher IGF-1.Osteoporos Int, 3, 2022, 659 – 672.

GONG Z. et al.: Exogenous melatonin prevents type 1 diabetes mellitus-induced bone loss, probably by inhibiting senescence. Osteoporos Int, 2, 2022, 453 – 466.

HAMPSON G. et al.: Diagnosis and management of osteoporosis during COVID-19: Systematic review and practical guidance. Calcif Tissue Int, 4, 2021, 351 – 362.

HARDCASTLE S.A.: Pregnancy and lactation associated osteoporosis. Calcif Tissue Int, 5, 2022, 531 – 545.

HAUSER B., ALONSO N., RICHES P.L.: Review of current real-world experience with teriparatide as treatment of osteoporosis in different patient groups. J Clin Med, 7, 2021, 1403.

HUANG Y.P. et al.: Tea consumption and the risks of osteoporosis and hip fracture: a population- based longitudinal follow-up study. Osteoporos Int, 1, 2023, 101 – 109.

JACKULIAK P., PAYER J.: Osteoporóza a diabetes mellitus. Forum Diab, 3, 2014, 129 –134.

JIANG X., KAGAN R.: Hormone therapy for osteoporosis management. Climacteric, 1, 2022, 50 – 55.

KANIS J.A. et al:. European guidance for the diagnosis and management of osteoporosis in postmenopausal women. Osteoporos Int, 1, 2019, 3 – 44.

KANIS J.A. et al.: Algorithm for the management of patients at low, high and very high risk of osteoporotic fractures. Osteoporosis International, 1, 2020, 1 – 12.

KANEUCHI Y. et al. Pregnancy and lactation associated osteoporosis successfully treated with romosozumab: A case report. Medicina (Kaunas), 1, 2023, 19.

KHAN M., CHEUNG A. M., KHAN A.A.: Drug-related adverse events of osteoporosis therapy. Endocrinol Metab Clin North Am, 1, 2017, 181 – 192.

KLČOVÁ S.: Osteoporóza – súčasné trendy v diagnostike a terapii. Bakalárska práca. Hradec Králové, 2020, s. 80.

KURIPLACHOVÁ G. et al.: Dodržiavanie nefarmakologických postupov v liečbe postmenopauzálnej osteoporózy: pilotná štúdia. Clinical Osteology, 1, 2021,15 – 21.

LANGDAHL B.L. et al.: Romosozumab (sclerostin monoclonal antibody) versus teriparatide in postmenopausal women with osteoporosis transitioning from oral bisphosphonate therapy: a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet, 10102, 2017, 1585 − 1594.

LIM S.Y., BOLSTER M.B.: Clinical utility of romosozumab in the management of osteoporosis: focus on patient selection and perspectives. Int J Womens Health, 14, 2022, 1733 − 1747.

LINDSAY R. et al.: Teriparatide for osteoporosis: importance of the full course. Osteoporos Int, 8, 2016, 2395 – 2410.

MASARYKOVÁ L. a kol.: Osteoporóza a kvalita života. Prakt. lekárn., 4, 2014, 98 – 102.

MATALOVÁ P.: Osteoporóza – 1. část. Etiopatogeneze, rizikové faktory a diagnostika. Interní Med, 5, 2018, 247 – 252.

MATALOVÁ P.: Osteoporóza – 2. část. Farmakoterapie. Interní Med, 1, 2019, 14 – 19.

MARKHAM A.: Romosozumab: First Global Approval. Drugs, 4, 2019, 471 – 476.

McCLUNG M.R. et al.: Romosozumab in postmenopausal women with low bone mineral density. N Engl J Med, 5, 2014, 412 – 420.

MICHALSKÁ D.: Nové perspektivy léčby osteoporózy. Interní Med, 8-9, 2012, 309 – 311.

NELSON B. W. et. al.: Osteoporosis in men: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab, 97, 2012, 1802 – 1822.

NÚTITE R., BRANDI M.L., CHECCHIA G.: Guidelines for the management of osteoporosis and fragility fractures. Intern Emerg Med, 1, 2019, 85 – 102.

PAYER J. a kol.: Farmakoterapia osteoporózy a adherencia pacienta. Via pract., 7, 2010, 202 – 206.

PAYER J., JACKULIAK P.: Dlhodobá účinnosť a bezpečnostný profil bisfosfonátov v liečbe osteoporózy. Medinews, 4, 2016, 34 – 37.

PAYER J. a kol.: Postmenopauzálna osteoporóza: štandardný diagnostický a terapeutický postup. Clin Osteol, 1, 2018, 18 – 27.

PAYER J. a kol.: Súčasný pohľad na premenopauzálnu osteoporózu. Clinical Osteology, 2, 2019, 75 – 81.

PAYER J. a kol.: Očkovanie proti COVID-19 a liečba osteoporózy. Clinical Osteology, 1, 2021, 6.

PAYER J. a kol.: Osteoporóza u premenopauzálnych žien. Vnitř Lék, 5, 2021, 284 – 290.

PLACHÝ P., SOBOLÍKOVÁ K., STANKO P.: Antiresorpčné látky a osteonekróza čeľustí z pohľadu stomatológie. Klin Farmakol Farm, 3, 2017, 19 – 22.

RIZZOLI R. et al.: Adverse reactions and drug-drug interactions in the management of women with postmenopausal osteoporosis. Calcif Tissue Int, 2, 2011, 91 – 104.

ROSA J.: Péče o pacienty s osteoporózou v období pandemie COVID-19. Clin Osteol, 4, 2021, 186 – 190.

ROSSINI M. et al.: Osteoporosis treatment: why ibandronic acid? Expert Opin Pharmacother, 10, 2013, 1371 – 1381.

ROVENSKÝ J., MASARYK P., BLAŽÍČKOVÁ S.: Ovplyvnenie kostnej resorpcie inhibíciou rank ligandu denosumabom. Súč Klin Pr, 2, 2011, 19 – 22.

ROZENBERG S. et al.: How to manage osteoporosis before the age of 50. Maturitas, 138, 2020, 14 – 25.

RUŽIČKOVÁ O.: Možnosti léčby osteoporózy. Interní Med, 19, 2017, 237 – 245.

SÁGOVÁ I. a kol.: Osteoporóza počas gravidity. Clin Osteol, 1 – 2, 2023, 11 – 18.

SmPC výrobcov liekov

SIEGEL C.A. et al.: SARS-Cov-2 vaccination for patients with imflammatory bowel diseases: recommendations from an international consensus meeting. Gut, 4, 2021, 635 – 640.

SLEEMAN A., CLEMENTS J. N.: Abaloparatide: A new pharmacological option for osteoporosis. Am J Health Syst Pharm, 3, 2019, 130 – 135.

SOKAL A. et al.: Pregnancy and newborn outcomes after exposure to bisphosphonates: a case-control study. Osteoporos Int, 1, 2019, 221 – 229.

STARUP – LINDE J. et al.: Incident peptic ulcers and concomitant treatment of direct oral anticoagulants and oral bisphosphonates – a real-world cohort study. Osteoporos Int, 6, 2022, 1323 – 1334.

ŠTĚPÁN J.: Farmakoterapie osteoporózy II.: aminobisfosfonáty, kalcitonin, teriparatid a parathormon. Prakt lékáren, 5, 2009, 210 – 213.

ŠTĚPÁN J.: Stroncium ranelát nemá při léčení osteoporózy osteoanabolické (duální) účinky. Čes Revmatol, 1, 2014, 18 – 24.

ŠTĚPÁN J.: Vývoj nových léčiv v terapii osteoporózy. Klin Farmakol Farm, 3, 2014, 108 – 111.

ŠTĚPÁN J.: Prevence a léčba osteoporózy: kauzální, nebo symptomatická? Clinical Osteology, 2, 2019, 69 – 73.

ŠTEŇOVÁ E., ŠTEŇO B., BRNKA R.: Diagnostika a liečba sekundárnej osteoporózy. Súč Klin Pr, 2, 2008, 46 – 51.

ŠTEŇOVÁ E.: Výber z najnovších vedeckých informácií v osteológii. Clinical Osteology, 2, 2021, 103 – 104.

ŠTEŇOVÁ E.: Výber z najnovších vedeckých informácií v osteológii. Clinical Osteology, 4, 2023, 139 – 141.

SÝKORA J.: Denosumab – nová monoklonálna protilátka na liečbu osteoporózy. Farm Obzor, 1, 2011, 25 – 35.

TATRO D.S. et al.: Drug Interaction Facts 2008. Wolters Kluwer Health, St. Louis, 2008, 1889 s.

TOMKOVÁ S., VRŠKO M.: Osteoporóza u mužov: čo sa zmenilo? Clin Osteol, 3, 2019, 93 –100.

TUNA F. et al.: Risk factors, fractures, and management of pregnancy associated osteoporosis: a retrospective study of 14 Turkish patients. Gynecol Endocrinol, 3, 2020, 238 – 242.

TSOURDI E. et al.: Fracture risk and management of discontinuation of denosumab therapy: a systematic review and position statement by ECTS.. J Clin Endocrinol Metab, 106, 2021, 264 – 281.

VANDENBROUCKE A. et al.: Pharmacological treatment of oseoporosis in oldest. Clin Intery Aging, 12, 2017, 1065 – 1077.

WANG R., RENOUF D.A.: Rebound hypercalcemia post–denosumab cessation in metastatic breast cancer. Osteoporos Int, 7, 2022, 1625 – 1629.

WARRINER A.H., SAAG K.G.: Osteoporosis diagnosis and medical treatment. Orthop Clin North Am, 2, 2013, 125 – 135.

WEAVER C.M. et al.: The National Osteoporosis Foundation’s position statement on peak bone mass development and lifestyle factors: a systemic review and implementation recommendations. Osteoporos Int, 4, 2016, 1281 – 1386.

WOTTON C.J. et al.: Use of oral bisphosphonates and risk of hospital admission with osteonecrosis of the jaw: Large prospective cohort study in UK women. Bone, 124, 2019, 69 –74.

YANG J. et al.: Vertebral fracture assessment (VFA) for osteoporosis screening in US postmenopausal women: is it cost-effective? Osteoporos Int, 12, 2020, 2321 – 2335.