1. Úvod
Antikoagulačná liečba patrí medzi piliere farmakoterapie hlavne v oblasti prevencie a liečby kardiovaskulárnych a cerebrovaskulárnych ochorení. Zatiaľ čo pred 10 rokmi dominoval v tejto oblasti antivitamín K – warfarín, v súčasnosti je zrejmý presun záujmu k priamo pôsobiacim perorálnym antikoagulanciám nazývaným súhrnne DOAK (nové priame perorálne antikoagulanciá – NOAK).
Do tejto skupiny patria:
- priame inhibítory faktora Xa (xabany – apixaban, edo-xaban, rivaroxaban)
- priame inhibítory trombínu (gatrany – dabigatran)
Dôvodom väčšej obľuby DOAK je hlavne:
- lepšia bezpečnosť (nižší výskyt intrakraniálneho krvácania, nižší výskyt veľkých a klinicky významných krvácaní pri liečbe tromboembolickej choroby),
- väčší komfort pre pacienta – absencia periodických kontrol INR a nutnosti dodržiavania diétnych opatrení ako pri liečbe warfarínom.
Avšak väčšia bezpečnosť podávania DOAK v porovnaní s klasickými antikoagulanciami či nízkomolekulárnymi heparínmi nie je samozrejmosťou. Vo viacerých krajinách sa pri zavedení DOAK do klinickej praxe zaznamenal vzostup hemoragických príhod. Príčinou bolo často nedodržiavanie zásad liečby, nakoľko u klinikov prevládal pocit „bezpečného antikoagulancia“.
Výsledky veľkých randomizovaných klinických štúdií s dabigatranom, rivaroxabanom, apixabanom a edoxabanom v porovnaní s warfarínom potvrdili:
- vyššiu účinnosť a bezpečnosť inovatívnej liečby voči warfarínu,
- hlavný prínos: významná redukcia výskytu intrakraniálneho krvácania a účinnejšia redukcia tromboembolizmu.
Farmakoterapeutické riziko a možné nežiaduce účinky používaných liečiv sú sprievodným a objektívnym javom ich používania, pričom adekvátne hodnotenie ich rizika prispieva k prevencii morbidity a mortality pacientov.
Bezpečnosť farmakoterapie je v priamej úmere k percepcii rizika a závisí od množstva faktorov na strane pacienta a lieku, ktoré musí lekár, resp. farmaceut zohľadniť pri poskytovaní zdravotnej starostlivosti.
Vzhľadom na možnosť dlhodobého podávania a známe bezpečnostné riziká spojené s užívaním diskutovanej skupiny liečiv je dôležité rešpektovanie ich kontraindikácií a poznanie možných nežiaducich účinkov a potenciálnych liekových interakcií.
2. Základné charakteristiky priamo pôsobiacich perorálnych antikoagulancií
Historický vývoj antikoagulačnej liečby možno charakterizovať ako hľadanie tzv. ideálneho antikoagulans, ktoré by malo spĺňať nasledujúce podmienky:
- terapeutická účinnosť pri dobrom bezpečnostnom profile,
- možnosť perorálneho i parenterálneho podávania,
- rýchly nástup účinku,
- predvídateľný účinok bez nutnosti rutinnej laboratórnej kontroly,
- minimum liekových a potravinových interakcií,
- existencia špecifického antidota,
- ekonomická dostupnosť.
Najdlhšie rutinne používaným antikoagulačným prípravkom je nefrakcionovaný heparín (UFH). V súčasnosti sa UFH používa už menej často, vo väčšine indikácií bol postupne nahradený nízkomolekulárnymi heparínmi (LMWH), ktoré priniesli výhodu podkožnej aplikácie a viac predvídateľného účinku, bez nutnosti rutinnej laboratórnej kontroly, čo je dané rozdielnosťou účinkov oboch foriem heparínu. Zatiaľ čo UFH bráni premene fibrinogénu na fibrín a znižuje koagulačný potenciál, potom LMWH účinkom na úrovni pôsobenia faktora Xa (FXa) na premenu protrombínu na trombín temperujú množstvo vznikajúceho trombínu. Prvý popísaný účinok označujú niektorí autori ako antikoagulačný, druhý popísaný účinok ako antitrombotický, t.j. ten, ktorý iba znižuje narastanie trombu, bez toho že by krvnému zrážaniu bránil. V súčasnosti hrá UFH stále dôležitú úlohu v situáciách, v ktorých je potrebné antikoagulačnú liečbu pružne upravovať – vzhľadom ku krátkemu polčasu a možnosti efektívnej antagonizácie protamínom.
Miľníkom na ceste k perorálnej antikoagulácii bolo zavedenie kumarínových derivátov, teda antagonistov vitamínu K (VKA), ktoré po dobu viac než 60 rokov predstavovali zlatý štandard chronickej antikoagulačnej liečby. I cez svoj nesmierny prínos je však ich podávanie zaťažené radom všeobecne zná‑mych limitácií, preto bolo nutné pokračovať na ceste v hľadaní ideálneho antitrombotika.
V ďalšom priebehu sa pozornosť zamerala na priamu inhibíciu koagulačných faktorov, a to buď trombínu alebo FXa. Vyvinuli sa parenterálne podávané priame inhibítory trombínu (hirudín) a následne priame inhibítory FXa (pentasacharidy). V poslednom desaťročí došlo vo vývoji antikoagulačnej liečby k zásadnému posunu, a to zavedením tzv. nových perorálnych antikoagulancií (NOAK) do klinickej praxe. Jedná sa o priame inhibítory trombínu či FXa, preto sa tieto prípravky označujú taktiež ako priame perorálne antikoagulanciá (DOAK).
V uplynulých rokoch bolo do klinickej praxe uvedených niekoľko nových antikoagulancií, ktoré sa podávajú perorálne a s vysokou selektivitou blokujú aktivitu koagulačných faktorov priamo v plazme. Celá táto farmakologická skupina sa preto nazýva priame perorálne antikoagulanciá (direct oral anticoagulants – DOAK) alebo nové priame perorálne antikoagulanciá – NOAK). Avšak priame perorálne antikoagulanciá nie sú farmakologicky jednotnou skupinou.
Po farmakologickej stránke sú významné rozdiely medzi xabanmi (inhibítory faktora Xa) a dabigatranom (inhibítor trombínu). Dabigatran je z dôvodu lepšej absorpcie podávaný ako proliečivo a na úrovni enterocytu je hydrolýzou aktivovaný na účinný dabigatran. Absorpcia dabigatran etexilátu prebieha lepšie v kyslom prostredí (inhibítory protónovej pumpy absorpciu znižujú asi na polovicu) a znižuje sa aktivitou eliminačnej pumpy P‑glykoproteínu (P‑gp). Pri zníženej aktivite tohoto transportéra (geneticky alebo inhibíciou liekmi či potravou) sa vstrebávanie zvyšuje asi na dvojnásobok (z 5 % na 10 %). Pre klinickú prax z toho vyplýva, že nie je vhodné podávať počas liečby dabigatranom ani inhibítory protónovej pumpy (zníženie biodostupnosti) ani inhibítory P‑gp (zvýšenie biodostupnosti). Ďalej je významné, že dabigatran sa eliminuje dominantne renálne. Renálna insuficiencia vedie nielen k významnému zvýšeniu koncentrácie liečiva, ale tiež k výraznému predĺženiu účinku. Pri poklese clearance kreatinínu (ClCr) pod 50 ml/min dávka dabigatranu sa redukuje a pri poklese pod 30 ml/min je liek kontraindikovaný. Pri znížení renálnych funkcií je nutné počítať s odznievaním účinku v trvaní okolo 72 hodín.
Xabany (inhibítory faktora Xa) – apixaban, edoxaban a rivaroxaban, majú podobné farmakokinetické vlastnosti, eliminácia je prevažne extrarenálna (nie je nutné tak prísne sledovať clearance kreatinínu a prípadne dávky redukovať). Absorpciu a elimináciu ovplyvňuje aktivita oxidázy CYP3A4 i transportéra P‑gp, riziko liekových interakcií s inhibítormi a s induktormi tohoto tandemu je prakticky rovnaké ako u dabigatranu, avšak neinteragujú s inhibítormi protónovej pumpy. Súčasné podávanie silných a stredne silných inhibítorov (amiodaron, verapamil) zvyšuje koncentráciu DOAK o 50 až 100 %. Vzájomné porovnanie účinnosti a bezpečnosti DOAK zatiaľ nemáme, avšak pravdepodobne rozdiely nebudú zásadné. Ak sa hodnotí celkový klinický benefit, teda súčasne účinnosť i bezpečnosť (mozgové či koronárne príhody, vaskulárna mortalita, tromboembolické príhody spolu s veľkými krvácavými príhodami), potom absolútne rozdiely oproti warfarínu sú pod jedno absolútne percento.
Je potrebné mať na pamäti určité rozdiely medzi jednotlivými DOAK – jednak čo do nutnosti iniciálnej liečby heparínom alebo nízkomolekulárnymi heparínmi, jednak vo farmakokinetike. Prípravky sa odlišujú podielom renálneho vylučovania (najvyššie u dabigatranu), zapojením systému cytochrómu P450 do metabolizmu, gastrointestinálnou toleranciou (výskyt dyspepsií po dabigatrane), vplyvom potravy na absorpciu – zvýšenie u rivaroxabanu (preto sa odporúča jeho podávanie s jedlom). Rivaroxaban, apixaban i edoxaban majú zachovanú biologickú dostupnosť, ak sa podávajú rozdrvené v nazogastrickej sonde, zatiaľ čo kapsule dabigatranu by sa nemali otvárať.
DOAK sú kontraindikované pri pokročilej renálnej insufi‑ciencii (dabigatran pri hodnote clearance kreatinínu CrCl < 30 ml/min, apixaban, edoxaban a rivaroxaban pri CrCl < 15 ml/min), pri stredne ťažkej renálnej insuficiencii sa odporúča redukcia dávky. Ďalšou kontraindikáciou DOAK je pokročilá hepatopatia, spojená s koagulopatiou a rizikom krvácania. Všetky DOAK sú kontraindikované v gravidite a pri dojčení.
Problematickými v klinickej praxi sú pacienti s extrémnymi odchýlkami telesnej hmotnosti. U pacientov vážiacich > 120 kg sa odporúča zvoliť skôr warfarín. Redukcia dávky sa odporúča pri edoxabane pri hmotnosti ≤ 60 kg, pri užívaní všetkých DOAK u pacientov vážiacich < 50 kg je nutná opatrnosť.
V niektorých situáciách je účinok DOAK nedostatočný a je nutné použiť na antikoagulačnú liečbu warfarín – hlavne u pacientov s mechanickou náhradou chlopne a pri antifosfolipidovom syndróme (ak sa klasifikuje ako vysokorizikový). Taktiež u jedincov s nejasnou adherenciou k liečbe sú DOAK menej vhodné, nakoľko pravidelné používanie nie je dobre overiteľné rutinnými koagulačnými testami.
Ešte pomerne nedávno panovala obava indikovať DOAK pacientom s malignitou (odporučenia uvádzali preferenciu nízkomolekulárnych heparínov v iniciálnej i následnej liečbe v tejto indikácii). Na základe nových štúdií s apixabanom, edoxabanom a rivaroxabanom možno tieto liečivá použiť i u onkologických pacientov, ak nehrozí vysoké riziko krvácania či riziko interakcií s protinádorovou liečbou.
Pre klinickú prax má význam rozdielne dávkovanie DOAK. Rivaroxaban a edoxaban sú určené v najčastejších indikáciách (fibrilácia predsiení) na podávanie v jednej dennej dávke. Naopak u dabigatranu a apixabanu je dávka rozdelená do dvoch intervalov. Podávanie jeden krát denne je síce výhodný markentingový ťah, avšak na začiatku dávkového intervalu je u významnej časti pacientov koncentrácia príliš vysoká s rizikom krvácania, naopak na konci intervalu efekt odznieva a zvyšuje sa riziko trombotických komplikácií. Z tohoto pohľadu je výhodnejšie dávkovanie dva krát denne. Apixaban i dabigatran majú pri nepriamom porovnaní najväčšiu účinnosť pri najlepšej bezpečnosti. Taktiež pri vynechaní dávky je podávanie 2× denne významne výhodnejšie.
Každý zásah do hemostázy nesie so sebou riziko krvácania. Nakoľko neexistuje účinné a pritom absolútne bezpečné antikoagulancium. Súčasná stratégia je cielená na spoločnú cestu koagulačnej kaskády, teda inhibuje hemostázu spúšťanú poškodením cievnej steny (vonkajšia cesta), tak i hemostázu iniciovanú kontaktom, stázou krvi či zápalom (vnútorná cesta). Neprekvapuje teda relatívne vysoké riziko klinicky významného krvácania, ktorá sa naprieč indikáciami (fibrilácia predsiení, tromboembolická choroba) i naprieč typmi antikoagulancií (DOAK, warfarín) pohybuje okolo 1 – 3 % ročne. Nespornou výhodou všetkých DOAK, v porovnaní s warfarínom, je zásadne menšie riziko intrakraniálneho krvácania. Taktiež medzi jednotlivými DOAK sú rozdiely v riziku závažného gastrointestinálneho krvácania. Pri štandardnom dávkovaní iba apixaban (v porovnaní s warfarínom) nezvyšuje riziko, ostatné DOAK naopak riziko výrazne zvyšujú (klinické štúdie RELY, ROCKET AF, ARISTOTLE, ENGAGE). U pacientov s vyšším rizikom krvácania do tráviaceho traktu sa preto indikuje radšej apixaban či redukovaná dávka dabigatranu či edoxabanu.
Ak dôjde k významnému krvácaniu, je nutné ho riešiť. Vedľa klasických metód (chirurgický zákrok), je výhodné ukončenie antikoagulačnej liečby. Pri liečbe xabanmi je síce schválené účinné antidotum – andexanet α, avšak jeho dostupnosť je nedostatočná. Naopak pri liečbe dabigatranom je dobre dostupný idarucizumab, ktorý je výhodnejší i ekonomicky. Ak teda hrozí vyššie riziko intervenčného zákroku, potom je racionálna indikácia dabigatranu.
Ďalšou možnosťou na zvýšenie bezpečnosti je redukcia dávky antikoagulancia. Riziko krvácania je závislé na dávke antikoagulancia. Z klinickej praxe je známe, že zníženie dávky dabigatranu o tretinu, znížilo výskyt krvácania do tráviaceho traktu tiež o tretinu. Teda pri stavoch zvyšujúcich expozíciu liečiva (nízka hmotnosť, liekové interakcie zvyšujúce dostupnosť či znižujúce elimináciu pri znížení renálnych funkcií, či pri významne zvýšenom riziku krvácaní u krehkého pacienta ‑ senior, pacient po ikte, s anamnézou krvácaní alebo pri kombinácii viac faktorov aj menej významných, je nutné zvážiť redukciu dávky. Na základe súčasných poznatkov sa za optimálne DOAK pre pacienta s vysokým rizikom krvácania, pokladá apixaban. Nakoľko má zdokumentovaný najnižší výskyt hemoragických príhod, hlavne gastrointestinálneho krvácania. Výhodný je tiež dabigatran, jeho prednosťou je reálna možnosť ukončiť krvácanie dostupným antidotom (idarucizumab).
Dabigatran je priamy inhibítor trombínu. Liečivo blokuje proces koagulácie tým, že sa bez potreby plazmatického kofaktora viaže priamo na katalytické miesto molekuly trombínu. Dochádza ku špecifickej a selektívnej inhibícii voľného solubilného trombínu, taktiež i trombínu, ktorý je viazaný v trombe. Tým je blokovaná nielen premena fibrinogénu na fibrín, ale súčasne aj obmedzená aktivácia krvných doštičiek a koagulačných faktorov V, VIII a XI. Účinok dabigatranu je reverzibilný, dochádza k jednoduchej disociácii molekuly z väzby na trombín, takže stále zostáva k dispozícii malé množstvo enzymaticky aktívneho trombínu na udržanie normálnej hemostázy. Antikoagulačné účinky dabigatranu nastupujú veľmi rýchlo a pretrvávajú po dobu 24 hodín. Korelácia medzi plazmatickou koncentráciou a účinkom je veľmi tesná. Nie je preto nutné laboratórne monitorovať účinnosť liečby. Spoľahlivosť účinku, bez rizika navodenia prokoagulačného efektu, je významnou prednosťou dabigatranu.
Farmakokinetická štúdia hodnotiaca pooperačnú absorpciu dabigatranu (1 – 3 hodiny po operácii) demonštrovala relatívne pomalú absorpciu v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi. Maximálne plazmatické koncentrácie sa dosiahli 6 hodín po podaní v pooperačnom období vzhľadom na spolupôsobiace faktory (anestézia, gastrointestinálna paréza, vplyvy chirurgického výkonu) nezávisle od perorálnej liekovej formy. Ďalšia štúdia demonštrovala, že pomalá a oneskorená absorpcia je zvyčajne prítomná iba v deň chirurgického výkonu. V nasledujúcich dňoch je absorpcia dabigatranu rýchla, s maximálnymi plazmatickými koncentráciami dosiahnutými 2 hodiny po podaní liečiva.
Dabigatran etexilát je proliečivo bez farmakologickej aktivity, ktoré sa po perorálnom podaní rýchle vstrebáva z tráviaceho traktu. Jeho biologická dostupnosť je však pomerne nízka. Vstrebávanie dabigatranu ovplyvňuje aktivita transportného systému glykoproteínu P v membránach enterocytov. Pôsobením plazmatických esteráz sa dabigatran etexilát hydrolyzuje na aktívny metabolit dabigatran. K aktivácii dochádza taktiež v pečeni.
Potrava neovplyvňuje biologickú dostupnosť dabigatranu, ale oneskoruje čas dosiahnutia maximálnych plazmatických koncentrácií o 2 hodiny. Perorálna biologická dostupnosť sa môže zvýšiť o 75 % v porovnaní s liekovou formou referenčnej kapsuly, keď sa pelety užijú bez hydroxypropylmetylcelulózovej (HPMC) kapsule. Preto sa v klinickej praxi vždy musí dbať na zachovanie celistvosti kapsuly, aby sa predišlo neúmyselne zvýšenej biologickej dostupnosti. Pacientov sa odporúča poučiť, aby kapsuly neotvárali a aby neužívali iba pelety (napr. vysypané do jedla alebo do nápojov).
Ustálená plazmatická koncentrácia pri dávke dvakrát 150 mg denne nastáva v priebehu 3 dní. Iba 35 % dabigatranu sa viaže na plazmatické bielkoviny. Riziko liekových interakcií v dôsledku tejto väzby je preto nízke a molekulu možno odstrániť dialýzou. Dabigatran preniká do extravaskulárneho priestoru, takže jeho distribučný objem je približne 50 – 70 l.
Molekula dabigatranu sa metabolizuje konjugáciou s kyselinou glukurónovou na acylglukuronidy, ktoré taktiež vykazujú farmakologickú aktivitu. Vylučovanie prebieha prevažne (až z 80 %) obličkami. Renálny klírens dabigatranu je 50 – 100 ml/min. Pri renálnej nedostatočnosti je potrebné znížiť dávku dabigatranu z 220 mg na 150 mg denne a to už pri poklese klírensu kreatinínu na 30 – 50 ml/min., pri poklese filtrácie pod 30 ml/min. je dabigatran kontraindikovaný.
Hradená liečba dabigatranom sa môže indikovať:
1. Na prevenciu žilových tromboembolických príhod u pacientov po elektívnej aloplastike bedrového alebo kolenného kĺbu.
2. Na prevenciu cievnej mozgovej príhody a systémovej embolizácie u dospelých pacientov s nevalvulárnou fibriláciou predsiení (NVAF) podľa znenia terapeutickej indikácie uvedenej v platnom súhrne charakteristických vlastností lieku.
3. Na liečbu a sekundárnu prevenciu proximálnej hlbokej žilovej trombózy a/alebo pľúcnej embólie. Indikácia časovo obmedzenej liečby v dĺžke 3 mesiacov sa odporúča a je hradená pri vyprovokovanej proximálnej hlbokej žilovej trombóze a/alebo pľúcnej embólii. Indikácia predĺženej (6 – 12 mesiacov) a dlhodobej (časovo neobmedzenej) antikoagulačnej liečby sa odporúča a je hradená po 1. epizóde idiopatickej proximálnej hlbokej žilovej trombózy a/alebo pľúcnej embólie, alebo po recidivujúcej proximálnej hlbokej žilovej trombóze a/alebo pľúcnej embólii, resp. po dobu pretrvávania provokujúceho faktora pri súčasnom pravidelnom prehodnocovaní rizika krvácania. Proximálna hlboká žilová trombóza sa potvrdzuje kompresívnym ultrasonografickým vyšetrením alebo venografiou. Pľúcna embólia sa potvrdzuje kontrastným vyšetrením – CT pulmoangiografiou alebo v prípade jej kontraindikácie – ventilačno‑perfúznym scintigrafickým vyšetrením.
Rivaroxaban je selektívny priamy inhibítor koagulačného faktora Xa. Viaže sa na molekulu faktora Xa prostredníctvom interakcie medzi svojim oxazolidinónovým centrom a chlorotiofenovou a morfolínovou doménou faktora Xa. Maximálna inhibícia aktivity faktora Xa sa pohybuje v rozmedzí 22 – 68 % a trvá pri podaní dávky 5 mg približne 12 hodín. Intenzita inhibičnej aktivity sa pritom výrazne nelíši prvý deň liečby a po dosiahnutí ustáleného stavu. In vitro rivaroxaban neovplyvňuje aktivitu trombínu indukovanú ekarínom, čo znamená, že priamo neovplyvňuje existujúci trombín. V klinických štúdiách in vitro rovnako neovplyvňoval indukovanú agregáciu trombocytov.
V závislosti na veľkosti podanej dávky rivaroxaban inhibuje tvorbu trombínu až po dobu 24 hodín. Inhibícia faktora Xa bráni explózii tvorby trombínu a následnej potenciácii generácie trombínu mechanizmom pozitívnej spätnej väzby. Inhibícia funkcie jednej molekuly faktora Xa môže predísť vzniku až 1 000 molekúl trombínu. Rivaroxaban neblokuje existujúcu trombínovú aktivitu, a tým (na rozdiel od inhibítorov trombínu) umožňuje i naďalej aktiváciu endogénnych antikoagulačných faktorov – proteínov C a S. Tento mechanizmus účinku vedie k relatívne širokému terapeutickému rozmedziu a zároveň k neexistencii rebound fenoménu (syndrómu z vysadenia). Farmakodynamika je dobre predikovateľná vďaka priamej závislosti účinku na dávke. Z hľadiska účinku nie sú významné rozdiely medzi skupinami pacientov rôzneho pohlavia, medzi vekovými skupinami a ani pri rozdieloch v hmotnosti. Rivaroxaban ovplyvňuje INR i aPTT s maximom 1 – 4 hod po podaní, avšak rutinné koagulačné testy nemožno použiť na hodnotenie jeho účinnosti.
Rivaroxaban sa po perorálnom podaní veľmi dobre vstrebáva, biologická dostupnosť sa pohybuje medzi 80 a 100 %. Maximálnych plazmatických koncentrácií sa dosahuje 2 – 4 hod po podaní. Absorpcia dávky menšej než 15 mg nie je významne ovplyvňovaná potravou. Vo vyšších dávkach sa biologická dostupnosť postupne znižuje a absorpcia je nepriamo úmerná dávke. Tento efekt sa viac prejavuje nalačno, preto sa odporúča užívať dávky vyššie než 10 mg súčasne s jedlom. Pri podaní tablety s obsahom 20 mg účinnej látky súčasne s potravou sa zvyšuje AUC priemerne o 39 %. Strop absorpcie sa dosahuje pri dávke 50 mg. Súčasné podanie ranitidínu, omeprazolu ani antacíd s obsahom hydroxidov hliníka a horčíka neovplyvňuje absorpciu rivaroxabanu.
Priemerné maximálne plazmatické koncentrácie po jednorazovom perorálnom podaní dávky 10 mg v roztoku zdravým dobrovoľníkom dosahovali 266 μg/ l, maximálne koncentrácie v ustálenom stave pri podávaní 10 mg 2 × denne boli priemerne 158 μg/l. Pri dávke 20 mg 1 × denne pri liečbe hlbokej žilovej trombózy dosahovali maximálne a minimálne koncentrácie 215 (22–535) a 32 (6–239) μg/l. Čas na dosiahnutie Cmax sa po perorálnom podaní pohybuje v rozmedzí 2 – 4 hod. Liečivo sa viaže z 92 – 95 % na plazmatické proteíny, predovšetkým albumín. Distribučný objem v ustálenom stave je priemerne 50 litrov.
V pečeni sa metabolizujú 2/3 podanej dávky za vzniku neúčinných metabolitov, pričom hlavnými degradujúcimi systémami sú cytochrómy P450 3A4 a 2J2. Hlavnými metabolickými cestami sú oxidatívna degradácia morfolínonovej časti a hydrolýza amidových väzieb. Rivaroxaban je substrátom transportných proteínov – P‑glykoproteínu (P‑gp) a BCRP (breast cancer resistance protein).
Vylučovanie sa deje prevažne obličkami, asi 1/3 podaného množstva sa vylučuje nezmenená prevažne tubulárnou sekréciou. Zvyšné 2/3 sa vylučujú vo forme inaktívnych metabolitov zhruba rovnakým podielom do moča a do žlče. Po intravenóznom podaní dávky 1 mg je stredný terminálny polčas eliminácie 4,5 hod. Po perorálnom podaní dávky 20 mg je to 5 – 9 hod u mladších osôb a 11 – 13 hod u starších vzhľadom k obmedzeniu eliminácie absorpciou. Pri opakovanom podávaní nedochádza k významnejšej kumulácii účinnej látky v organizme.
Monitorovanie hladín ani farmakodynamického efektu pri liečbe rivaroxabanom sa štandardne nevyžaduje. Vo výnimočných situáciách (predávkovanie, aktívne krvácanie, neodkladné chirurgické výkony) je možné použiť kalibrovaný test anti‑Xa aktivity a kvalitatívny odhad poskytne i protrombínový čas. Iné koagulačné testy sa na hodnotenie účinku neodporúčajú.
Postup pri vynechaní dávky závisí od toho, v akom dávkovacom režime sa rivaroxaban užíva. Ak sa rivaroxaban užíva raz denne, mal by pacient užiť ďalšiu tabletu čo najskôr a pokračovať s užívaním 1 × denne nasledujúci deň podľa odporučenia. Dávka by nemala byť v rovnaký deň po nahradení vynechanej dávky zdvojnásobená. Ak dôjde k vynechaniu dávky počas tej fázy liečby, keď sa liek podáva v 2 denných dávkach, mal by pacient užiť ďalšiu tabletu čo najskôr a mal by pokračovať obvyklým dávkovaním nasledujúci deň. Odporučený postup v prípade nutného chirurgického výkonu je veľmi jednoduchý. Rivaroxaban sa vysadzuje pred výkonmi s nízkym rizikom 24 hodín a pred výkonmi s vysokým rizikom 48 hodín pred operáciou bez ohľadu na renálne funkcie pacienta.
Hradená liečba rivaroxabanom sa môže indikovať:
1. na liečbu a sekundárnu prevenciu proximálnej hlbokej žilovej trombózy a/alebo pľúcnej embólie. Indikácia časovo obmedzenej liečby v dĺžke 3 mesiacov sa odporúča a je hradená pri vyprovokovanej proximálnej hlbokej žilovej trombóze a/alebo pľúcnej embólii. Indikácia predĺženej (6 ‑ 12 mesiacov) a dlhodobej (časovo neobmedzenej) antikoagulačnej liečby sa odporúča a je hradená po 1. epizóde idiopatickej proximálnej hlbokej žilovej trombózy a/alebo pľúcnej embólie, alebo po recidivujúcej proximálnej hlbokej žilovej trombóze a/alebo pľúcnej embólii, resp. po dobu pretrvávania provokujúceho faktora pri súčasnom pravidelnom prehodnocovaní rizika krvácania. Proximálna hlboká žilová trombóza sa potvrdzuje kompresívnym ultrasonografickým vyšetrením alebo venografiou. Pľúcna embólia sa potvrdzuje kontrastným vyšetrením – CT pulmoangiografiou, alebo v prípade jej kontraindikácie ‑ ventilačno – perfúznym scintigrafickým vyšetrením.
2. na prevenciu cievnej mozgovej príhody a systémovej embolizácie u dospelých pacientov s nevalvulárnou fibriláciou predsiení podľa znenia terapeutickej indikácie uvedenej v platnom súhrne charakteristických vlastností lieku (SmPC).
Apixaban patrí medzi perorálne, vysokoselektívne pôsobiace, reverzibilné a priame inhibítory aktivovaného koagulačného faktora X (FXa), ktorý predstavuje koncovú molekulu vonkajšej a vnútornej časti koagulačnej kaskády. Liek na svoj antitrombínový účinok nevyžaduje prítomnosť antitrombínu. Viaže sa na aktívne miesto FXa. Apixaban inhibuje nielen na trombus viazaný, ale aj voľný FXa a vykazuje protrombinázovú aktivitu. Preto môže spôsobiť predĺženie protrombínového času (PT) a aktivovaného parciálneho tromboplastínového času (aPTT). Anti‑Xa aktivita selektívne hodnotiaca účinnosť apixabanu má dobrú koreláciu a reprodukovateľnosť s očakávanými koncentráciami lieku. Apixaban taktiež nepriamo inhibuje trombínom‑indukovanú agregáciu trombocytov.
Apixaban má lineárnu farmakokinetiku s dostupnosťou proporcionálnou dávkam v rozmedzí 2,5 – 10 mg. Má biologickú dostupnosť vymedzujúcu množstvo lieku potrebné na dosiahnutie požadovanej plazmatickej koncentrácie približne viac ako 50 %. Maximálnu plazmatickú koncentráciu (Cmax) apixabanu je možné dosiahnuť približne za 3 – 4 hodiny po podaní u zdravých dospelých jedincov s priemerným eliminačným polčasom približne 12 hodín (rozmedzie 8 – 15 hodín). Medián času, za ktorý môže byť Cmax meraná, sa pohybuje v rozmedzí 1,5 – 3,3 hodiny po perorálnom podaní. Relatívne krátky polčas apixabanu prispieva k rapídnemu poklesu jeho antikoagulačného (antitrombotického) účinku, ak sa podanie vynechá. Keďže neexistuje žiadna lag fáza medzi jeho plazmatickou koncentráciou a farmakodynamickými indikátormi, apixaban má rýchly nástup, ale aj rýchle odoznenie svojho účinku. V jeho farmakokinetike a farmakodynamike nie sú žiadne klinicky relevantné rozdiely v závislosti od veku alebo pohlavia. V dôsledku pomerne malého distribučného objemu má tento liek výhodné farmakokinetické a farmakodynamické vlastnosti. Podanie celej tablety s vysokokalorickým jedlom znížilo maximálnu koncentráciu apixabanu o 14,9 % a oblasť pod krivkou (AUC) o 20,1 %. Z výsledkov dostupných štúdií vyplýva, že tablety môžu byť podané rozdrvené alebo aj celé, s jedlom aj nalačno, čo umožňuje jeho podávanie u pacientov s ťažkosťami pri prehĺtaní. Vplyv apixabanu na medzinárodný normalizovaný pomer (INR), protrombínový čas (PT) a aktivovaný parciálny tromboplastínový čas (aPTT) bol taktiež porovnateľný u pacientov nalačno a po konzumácii potravy.
Apixaban je absorbovaný predovšetkým v hornej časti gastrointestinálneho traktu – v žalúdku a tenkom čreve a väčšina absorpcie nastáva v distálnej časti tenkého čreva a ascendentnej časti hrubého čreva, čo môže byť dôležité u pacientov podstupujúcich resekciu úseku tráviacej trubice. Pri dávkach ≥ 25 mg je absorpcia závislá od rozpustenia a biologická dostupnosť lieku je redukovaná. Apixaban má malý distribučný objem (0,3 l/kg). Tento liek je metabolizovaný cez cytochróm P450 3A4 (CYP3A4) a v menšej miere pomocou cytochrómov CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 a 2J2. Je aj substrátom pre P‑glykoproteín (P‑gp) a proteíny inhibujúce vznik rakoviny prsníka. Apixaban sa viaže na bielkoviny v rozsahu asi 87 %, takže hemodialýzou sa môže odstrániť len limitované množstvo lieku. Eliminácia sa uskutočňuje prostredníctvom jeho metabolizmu, obličkového vylučovania nemodifikovanej molekuly a exkréciou gastrointestinálnym traktom. Približne 12 – 29 % podanej dávky sa vylúči obličkami.
Apixaban sa môže podávať s opatrnosťou u pacientov s ľahkým alebo stredne ťažkým poškodením pečeňových funkcií alebo u osôb s 2‑ a viacnásobne zvýšenou aktivitou alanínaminotransferázy a aspartátaminotransferázy. Avšak neodporúča sa u pacientov so závažným hepatálnym poškodením a je kontraindikovaný u pacientov s manifestnou koagulopatiou a klinicky signifikantne zvýšeným rizikom krvácania.
U pacientov s obličkovým poškodením je eliminačný polčas DOAK predĺžený. Preto pred elektívnym chirurgickým zákrokom pre znížený renálny klírens je na vysadenie DOAK u osôb s chronickým ochorením obličiek (CKD) potrebné dlhšie časové obdobie. Avšak podľa výsledkov farmakokinetických a farmakodynamických štúdií bol apixaban schválený FDA aj u pacientov zaradených do dialyzačného programu. Odporúčania podávania apixabanu u pacientov s CKD boli odvodené od výsledkov štúdie Apixaban Versus Acetylsalicylic Acid to Prevent Strokes (AVERROES) a Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation (ARISTOTLE). Pri porovnaní s kyselinou acetylsalicylovou (ASA) u pacientov s CKD, štádium III apixaban signifikantne znižoval riziko ischemickej cievnej mozgovej príhody (iCMP) bez výrazne zvýšeného rizika rozsiahlejšieho krvácania.
Výskyt kardiovaskulárnych komplikácií a krvácavých epizód bol u pacientov s poškodením renálnych funkcií (≤ 80 ml/min) zvýšený. Pri porovnaní s warfarínom bol apixaban úspešnejší pri prevencii iCMP, systémovej embolizácie a úmrtia bez ohľadu na obličkové funkcie a metódu stanovovania eGFR. U pacientov užívajúcich apixaban sa zaznamenal nižší počet významných krvácavých epizód vo všetkých kategóriách eGFR. Toto poukazuje na skutočnosť, že v skupine pacientov s CKD by apixaban mohol byť výhodnejšou alternatívou warfarínu. Poškodenie obličkových funkcií pri hodnote ClCr 15 ml/min neovplyvnilo Cmax alebo vzťah medzi koncentráciou apixabanu a jeho antikoagulačným účinkom. V porovnaní s konvenčnými antikoagulanciami je krvácavé riziko u pacientov užívajúcich apixaban s ľahkým poškodením obličkových funkcií signifikantne nižšie. U osôb so stredne ťažkým alebo závažným obličkovým poškodením je krvácavé riziko pri oboch liekoch podobné.
Obličkové funkcie u pacientov užívajúcich DOAK by mali byť kontrolované minimálne raz ročne a častejšie u starších pacientov, pacientov s CKD alebo komorbiditou asociovanou s dehydratáciou a poškodením obličkových funkcií.
Apixaban je kontraindikovaný u pacientov s klinicky signifikantným aktívnym krvácaním alebo pri klinických stavoch, ktoré môžu s takýmto krvácaním súvisieť, u pacientov s hepatálnym poškodením sprevádzaným koagulopatiou (závažná porucha hepatálnych funkcií pri cirhóze). Potrebné je venovať zvýšenú pozornosť aj liekom vrátane ASA a ostatným antiagreganciám, ďalším antikoagulanciám, trombolytikám, selektívnym inhibítorom spätného vychytávania sérotonínu, inhibítorom spätného vychytávania sérotonínu a noradrenalínu a nesteroidovým protizápalovým liečivám. Hypersenzitívne reakcie na apixaban (anafylaktická reakcia) predstavujú ďalšiu kontraindikáciu. U pacientov s CrCl < 30 ml/min sú DOAK vo všeobecnosti kontraindikované. Odporúčania The Euro‑pean Heart Rhythm Association pre užívanie antikoagulancií iných ako VKA u pacientov s NVAF sa u pacientov s CrCl < 15 ml/min apixaban neodporúča.
Podobne ako ostatné DOAK aj apixaban patrí medzi lieky s výhodnými vlastnosťami pre jeho predpovedateľnú farmakokinetiku a farmakodynamiku, rýchly nástup a odznenie účinku, jeho relatívne krátky biologický polčas, široké terapeutické okno, pomerne nízky počet liekových a potravinových interakcií a absenciu potreby diétneho obmedzenia počas jeho užívania. Stále je však potrebné brať do úvahy aj komorbidity, ďalšie užívané lieky a celkový klinický stav pacienta.
Hradená liečba apixabanom sa môže indikovať:
1. Na prevenciu žilových tromboembolických príhod u pa-cientov po elektívnej aloplastike bedrového alebo kolen-ného kĺbu;
2. Na prevenciu mozgovej príhody a systémovej embólie u dospelých pacientov s nevalvulárnou fibriláciou predsiení (non‑valvular atrial fibrillation – NVAF) podľa znenia terapeutickej indikácie uvedenej v platnom súhrne charakteristických vlastností lieku (SmPC).
Liečba je hradenou v prípade, že pacient spĺňa popri horeuvedených aspoň jednu z podmienok:
a) vek ≥ 75 rokov, alebo
b) prekonal mozgovú príhodu, tranzitórny ischemický atak alebo systémovú embolizáciu (SEE), alebo
c) má vyššie riziko krvácania (vyjadrené v prípade fibrilácie predsiení škálou HASBLED ≥ 3) alebo anamnézu závažného krvácania,
d) u pacientov s pľúcnou embóliou bez malignity s potrebou prevencie recidívy po 6‑tich mesiacoch antikoagulačnej liečby, alebo alergia alebo dokázaná intolerancia na rivaroxaban.
3. Na liečbu a sekundárnu prevenciu proximálnej hlbokej žilovej trombózy a/alebo pľúcnej embólie. Indikácia časovo obmedzenej liečby v dĺžke 3 mesiacov sa odporúča a je hradená pri vyprovokovanej proximálnej hlbokej žilovej trombóze a/alebo pľúcnej embólii. Indikácia predĺženej (6 ‑ 12 mesiacov) a dlhodobej (časovo neobmedzenej) antikoagulačnej liečby sa odporúča a je hradená po 1. epizóde idiopatickej proximálnej hlbokej žilovej trombózy a/alebo pľúcnej embólie, alebo po recidivujúcej proximálnej hlbokej žilovej trombóze a/alebo pľúcnej embólii, resp. po dobu pretrvávania provokujúceho faktora pri súčasnom pravidelnom prehodnocovaní rizika krvácania. Proximálna hlboká žilová trombóza sa potvrdzuje kompresívnym ultrasonografickým vyšetrením alebo venografiou. Pľúcna embólia sa potvrdzuje kontrastným vyšetrením – CT pulmoangiografiou alebo v prípade jej kontraindikácie ‑ ventilačno – perfúznym scintigrafickým vyšetrením.
Edoxaban je priamy perorálny antikoagulans (DOAK) s rýchlou absorpciou a predikovateľným, od dávky závislým účinkom. Priamo a selektívne inhibuje aktivovaný faktor zrážanlivosti (FXa) a serínovú proteázu zodpovednú za tvorbu trombínu. Liečivo sa viaže priamo na aktívne miesto FXa a blokuje interakciu s protrombínom, čím prirodzene dosahuje antikoagulačnú aktivitu.
Absorpcia edoxabanu je rýchla, maximálnu plazmatickú koncentráciu dosahuje 1 – 2 hodiny po podaní. Proces prebieha prevažne v proximálnom tenkom čreve a obmedzene v hrubom čreve (13 %). Biologická dostupnosť je vyjadrená 62 %. Rozpustnosť edoxabanu je závislá od pH s maximálnymi hodnotami pri pH 3 – 5, pričom je prakticky nerozpustný v zásaditom prostredí. Napriek uvedenej skutočnosti nebola pozorovaná signifikantná interakcia medzi inhibítorom protónovej pumpy (PPI) esomeprazolom a edoxabanom. Významnou charakteristikou edoxabanu je, že súbežný príjem potravy nemá relevantný klinický vplyv. Približne 50 % z podanej dávky sa vylučuje v nezmenenej forme močom. Polčas rozpadu pri perorálnom podaní je 10 – 14 hodín. Zvyšné množstvo sa metabolizuje v pečeni hydrolýzou a enzymatickými procesmi sprostredkovanými CYP3A4. V priebehu 3 dní užívania sú dosiahnuté koncentrácie rovnovážneho stavu. Je preukázaná znížená adherencia k liečbe u pacientov nevyliečiteľne chorých, starších, trpiacich dysfágiou. Enterálne podanie nazogastrickou sondou slúži eventuálne ako vhodná alternatíva. Potenciálnymi miestami liekovej interakcie s edoxabanom sú interakcie na úrovni absorpcie v žalúdku, na úrovni P‑gp a na úrovni CYP3A4. Účasť edoxabanu na cytochróme je zanedbateľná, a preto je menej náchylná na interakciu s induktormi alebo inhibítormi CYP3A4 v porovnaní s inými anti‑Xa inhibítormi. Prostredníctvom hydrolýzy metabolizmom edoxabanu vzniká aktívny metabolit M‑4. Z tohto dôvodu interakcia so silnými induktormi (napr. rifampicín) môže znížiť expozíciu edoxabanu. Účinok je čiastočne kompenzovaný tvorbou M‑4. Spomenutý efekt sa nepozoroval pri iných DOAK.
Hradená liečba edoxabanom sa môže indikovať na prevenciu cievnej mozgovej príhody a systémovej embólie dospelým pacientom s nevalvulárnou fibriláciou predsiení (non‑valvular atrial fibrillation – NVAF) podľa znenia terapeutickej indikácie uvedenej v platnom súhrne charakteristických vlastností lieku (SmPC).
Liečba edoxabanom je hradenou v prípade, že pacient spĺňa popri horeuvedených aspoň jednu z podmienok:
a) vek ≥ 75 rokov, alebo
b) prekonal mozgovú príhodu, tranzitórny ischemický atak alebo systémovú embolizáciu (SEE), alebo
c) má vyššie riziko krvácania (vyjadrené škálou HAS‑BLED ≥ 3), alebo anamnézu závažného krvácania,
d) alergia alebo dokázaná intolerancia na rivaroxaban.
3. Nežiaduce účinky
Doterajšie klinické skúsenosti svedčia o dobrej znášanlivosti dabigatranu, nežiaduce účinky sú pomerne vzácne. V štúdiách prevencie VTE boli najčastejším nežiaducim účinkom rôzne formy krvácavých komplikácií, ktoré sa vyskytli u približne 14 % pacientov. Frekvencia klinicky závažnejších krvácaní bola pod 2 %. Ďalším častejším nežiaducim účinkom sú gastrointestinálne ťažkosti (dyspepsia, nauzea, bolesti brucha, hnačka). V štúdii RE‑LY sa dyspepsia vyskytla u 11,8 % pacientov na dávke 2 x 110 mg dabigatranu, u 11,3 % pacientov na dávke 2 x 150 mg dabigatranu a u 5,8 % pacientov na warfaríne. Hypersenzitivita je vzácna, vyskytuje sa u menej než 0,1 % pacientov.
K častým nežiaducim účinkom rivaroxabanu (s frekvenciou výskytu viac než 1/100) patria bolesti hlavy, závrate, tachykardia, hypotenzia, zvýšená hladina transamináz a pruritus. Ďalšie časté nežiaduce účinky, rovnako ako u všetkých antikoagulancií, sú najrôznejšie krvácavé komplikácie. I relatívne malé slizničné krvácania ako epistaxa či hematúria môžu postupne vyústiť v anémiu rovnako ako veľké krvácania. Vo zverejnených výsledkoch štúdie Xantus s 6 784 pacientami, ktorí užívali rivaroxaban sa veľké krvácania vyskytli u 1,9 % pacientov, pričom v 0,8 % prípadoch sa jednalo o krvácania do gastrointestinálneho traktu a 0,4 % pacientov prekonalo intrakraniálne krvácanie. Pre 0,2 % pacientov bolo krvácanie fatálne. Nezávažné krvácanie sa pozorovalo u 12,9 % pacientov. Uvedené údaje sa výrazne nelíšia od výsledkov pôvodnej registračnej štúdie ROCKET AF, v ktorej medzi 1 475 pacientami liečenými rivaroxabanom bola celková incidencia veľkého i malého krvácania 14,9 %, fatálne krvácanie sa vyskytlo u 0,4 % pacientov, teda významne menej než u warfarínu. Významne menej bolo po rivaroxabane i intrakraniálnych krvácaní.
V registračných štúdiách sa pozorovali i prípady poškodenia pečene. Riziko hepatotoxicity sa taktiež popísalo niekoľkými sériami kazuistík a hlásených prípadov. Väčšinou sa vyskytli u pacientov bezprostredne po celkovej anestézii pri ortopedických výkonoch a najčastejšie sa jednalo o nezávažné zvýšenie hodnôt pečeňových testov, ktoré odznelo po vysadení lieku.
Okrem krvácania a trombózy sa u pacientov užívajúcich apixaban v < 1 % prípadov vyskytovali hypersenzitívne reakcie (kožná vyrážka a anafylaktické reakcie, ako aj alergický edém) a synkopa. U osôb podstupujúcich implantáciu totálnej endoprotézy bedrového alebo kolenného kĺbu patrili medzi ďalšie nežiaduce účinky nauzea, rozvoj anémie (vrátane pooperačnej a posthemoragickej anémie), vzostup alanínaminotransferázy, aspartátaminotransferázy a gamaglutamyltransferázy. Nežiaduce účinky popisované u ≥ 0,1 % až < 1 % pacientov boli trombocytopénia, artériová hypotenzia, vzostup sérovej alkalickej fosfatázy a sérového bilirubínu.
Krvácanie spojené s liečbou DOAK je veľmi diskutovanou témou už od začiatku ich používania. Napriek relatívne nižšiemu počtu závažných krvácaní v porovnaní s liečbou warfarínom sa v klinickej praxi stretávame, z dôvodu ich stále častejšieho používania, s krvácaním asociovaným s liečbou DOAK stále častejšie. Výhodou warfarínu je dobrá dostupnosť jeho antidota, na druhej strane vitamín K nie je reálnym antidotom v emergentých stavoch, a to z dôvodu jeho veľmi pomalého nástupu účinku (niekoľko hodín). V prípade manažmentu krvácania asociovaného s liečbou DOAK máme v prípade dabigatranu dostupné priame antidotum (idarucizumab) a u inhibítorov faktora Xa (FXai) existuje tiež priame antidotum (andexanet alfa), ktoré v našich podmienkach ale nie je dostupné.
Štúdia RE‑LY s dabigatranom nepreukázala vyšší výskyt klinický závažného TIMI (Thrombolysis In Myocardial Infarction) krvácania v porovnaní s warfarínom. V klinickej praxi sa ale z dôvodu narastajúceho trendu používania v porovnaní s warfarínom stretávame s dabigatranom asociovaným krvácaním stále častejšie. Niekoľko prác popísalo prípady pacientov s ireverzibilným dabigatranom asociovaným krvácaním, ako je srdcová tamponáda, intrakraniálna hemorágia, závažné gastrointestinálne krvácanie a náhla smrť. Ross et al. v retrospektívnej analýze u dabigatranom liečených pacientov preukázali, že 11 pacientov za obdobie od januára 2011 do januára 2013 malo klinicky závažné krvácanie, pričom 7 pacientov malo intrakraniálnu hemorágiu a 4 pacienti mali krvácanie do gastrointestinálního traktu.
Dabigatran v klinickej štúdii RE‑LY preukázal v porovnaní s warfarínom priaznivý účinnostný a bezpečnostný profil. Toto priaznivé pôsobenie dabigatranu potvrdili RWD (real world data) analýzy z nezávislých zdrojov. Larsen et al. publikovali výsledky prospektívneho sledovania troch dánskych a nórskych zdravotníckych registrov z rokov 2011 – 2015, v ktorých autori porovnávali účinnosť a bezpečnosť liečby chorých s fibriláciou predsiení (FP). Išlo o pacientov s nevalvulárnou FP, ktorí doteraz neužívali žiadne perorálne antikoagulanciá. Pacienti boli de novo liečení dabigatranom, apixabanom, rivaroxabanom alebo warfarínom (n = 61 678; z toho 12 701 dabigatran, 6 349 apixaban, 7 192 rivaroxaban, 35 436 warfarín). Pacienti užívajúci dabigatran alebo apixaban mali signifikantne menej krvácaní a úmrtí v porovnaní s liečbou rivaroxabanom a warfarínom. Podobné výsledky priniesla aj analýza údajov z troch dánskych registrov publikovaná Gorst ‑ Rasmussenom et al. v roku 2016. Aj tu išlo o chorých de novo nastavených na perorálne antikoagulanciá. Spolu sledovali 22 358 chorých, z toho 3 588 užívalo dabigatran 110 mg, 5 320 dabigatran 150 mg, 776 rivaroxaban 15 mg, 1 629 rivaroxaban 20 mg a 11 045 warfarín. Skupina liečených dabigatranom preukázala nižší výskyt krvácania a mortalitu ako rivaroxaban.
Podobnú analýzu publikovali Tepper et al. v novembri 2018. Išlo o retrospektívne sledovanie pacientov z registra zdravotníckej databázy MarketScan. Analyzovaná bola preskripcia DOAK v rokoch 2013 – 2014. Podobne ako v predošlých prípadoch išlo primárne o analýzu bezpečnosti liečby u de novo antikoagulovaných pacientov (n = 60 277; z toho 20 963 užívalo dabigatran, 30 529 rivaroxaban, 8 785 apixaban). Táto RWD štúdia priniesla významné poznatky o bezpečnosti antikoagulancií v skupine starých a veľmi starých pacientov, priemerný vek v súbore bol 70 rokov. Liečba dabigatranom bola v porovnaní s apixabanom rovnako bezpečná, v oboch skupinách pacientov bol dokumentovaný rovnaký výskyt intrakraniálneho, veľkého alebo akéhokoľvek krvácania. V sledovanom rozsiahlom súbore viedla liečba rivaroxabanom k signifikantne vyššiemu počtu všetkých typov krvácaní ako liečba oboma komparatórmi. Prácu s podobným dizajnom zameraným primárne na analýzu bezpečnosti, t.j. výskyt krvácaní publikovali i Lin et al. v roku 2015. Do sledovania bolo zaradených spolu 35 757 pacientov (2 440 dabigatran, 6 407 rivaroxaban, 2 038 apixaban, 24 872 warfarín). Ich priemerný vek bol 70 rokov. Analýza údajov ukázala, že dabigatran a apixaban sa spájal so signifikantne nižším rizikom krvácania oproti liečbe rivaroxabanom alebo warfarínom.
Bezpečnosť inovatívnej terapie sledovali práce Amina et al. a Lipa et al. a Lip na menšom súbore (n = 4 828) ukázali, že liečba dabigatranom bola spojená s rovnakým rizikom veľkého krvácania ako liečba apixabanom, naopak rivaroxaban a warfarín mali vyšší výskyt veľkých krvácaní. V roku 2016 Graham et al. publikovali analýzu údajov získaných z databázy americkej poisťovne Medicare. Išlo s rozsahom doteraz najrozsiahlejšiu analýzu – zahrnula viac ako 118 000 pacientov liečených v rokoch 2011 – 2014. Prácu, na rozdiel od vyššie citovaných prác, organizačne a finančne zabezpečoval americký Úrad pre kontrolu potravín a liečiv (FDA) s cieľom zabezpečiť neutralitu a objektivitu výsledkov. Sledovaní boli len novonastavení chorí s FP vo veku ≥ 65 rokov. Začali užívať dabigatran 150 mg alebo rivaroxaban 20 mg (52 240 vs. 66 651). V tomto súbore bol sledovaný výskyt ischemickej cievnej mozgovej príhody (iCMP), intrakraniálneho krvácania, veľkého extrakraniálneho krvácania, veľkého GIT krvácania a mortalita. Výsledky ukázali, že liečba rivaroxabanom bola spojená so štatisticky signifikantne vyšším rizikom vzniku veľkého extrakraniálneho krvácania, veľkého GIT krvácania a intrakraniálneho krvácania v porovnaní s dabigatranom. V podskupine pacientov > 75 rokov sa liečba rivaroxabanom spájala aj s horšou prognózou seniorov.
Priamo pôsobiace FXai (xabany) v niekoľkých randomizovaných klinických štúdiách preukázali porovnateľný výskyt klinicky závažného krvácania v porovnaní s warfarínom. Postmarketingové práce popísali závažné krvácanie asociované s priamymi FXai ako spontánne zakrvácanie do miechy, závažné gastrointestinálne krvácanie, život ohrozujúce intrakraniálne krvácanie. V observačnej klinickej štúdii bolo preukázané, že závažné krvácanie asociované s liečbou DOAK bolo z celkového počtu 429 vyšetrených pacientov detekované u 30 pacientov liečených rivaroxabanom a u jedného liečeného apixabanom. V retrospektívnej kohortnej štúdii, ktorá hodnotila výskyt gastrointestinálneho krvácania v období od januára 2011 do septembra 2015 u pacientov na perorálnej antikoagulačnej liečbe (rivaroxaban, apixaban, dabigatran, warfarín), bolo preukázané, že výskyt GIT krvácania bol najnižší u pacientov liečených apixabanom, ale nebol identifikovaný signifikantný rozdiel medzi jednotlivými skupinami pacientov.
Apixaban – nezávislá analýza údajov z databázy Optum Labs Data Warehouse, publikovaná Yao et al., hodnotila efektivitu a bezpečnosť použitia dabigatranu, rivaroxabanu a apixabanu vs. warfarín u pacientov s FP. Z databáz súkromných poisťovní sa podarilo získať údaje od 125 243 pacientov liečených v rokoch 2010 – 2015. Výsledky tejto real life analýzy boli nasledovné: podobne ako v študii ARISTOTLE mal apixaban signifikantne nižší výskyt tromboembolizmu oproti warfarínu. Dabigatran a rivaroxaban mali porovnateľný výskyt tromboembolizmu ako skupina s warfarínom. Z hľadiska výskytu závažných krvácaní sa ukázalo, že apixaban a dabigatran mali signifikantne nižší výskyt závažných krvácaní vs. warfarín, rivaroxaban mal výskyt závažných krvácaní porovnateľný s warfarínom. Podobná, tiež nezávislá americká real life analýza údajov autorov Noseworthy et al. ukázala rovnakú účinnosť všetkých troch porovnávaných molekúl z hľadiska výskytu tromboembolizmu, no z hľadiska výskytu závažných krvácaní bol apixaban bezpečnejší ako dabigatran, a ten bezpečnejší ako rivaroxaban. Tretia americká RWD analýza publikovaná Abraham et al. sa zamerala na výskyt GIT krvácaní. Táto veľká populačná štúdia zahŕňala súbor pacientov s FP užívajúcich dabigatran, rivaroxaban a apixaban medzi rokmi 2010 a 2015. Z jej výsledkov vyplynulo, že najmenej GIT krvácaní sa vyskytovalo u chorých liečených apixabanom. Apixaban sa ukázal byť bezpečnejší ako warfarín aj u seniorov nad 65 rokov, ako aj u chorých nad 75 rokov s vysokým podielom tzv. fragilných pacientov v analýze Kamblea et al.. V tejto práci si apixaban zachoval lepšiu účinnosť, ale aj bezpečnosť aj u fragilných pacientov.
Rivaroxaban má taktiež k dispozícii údaje medicíny dôkazov z registrov XANTUS, REVISIT‑US a RELIEF. Cieľom týchto prác bolo overiť výsledky štúdie ROCKET‑AF aj v každodenne praxi. Vzhľadom na nižšie riziko populácie liečenej rivaroxabanom v reálnej klinickej praxi sa vyskytovali sledované ukazovatele porovnateľne alebo menej často v reálnom živote ako bol ich výskyt v štúdii ROCKET‑AF. XANTUS a ostatné dva registre tak rozšírili dostupné dôkazy pre použitie rivaroxabanu u pacientov s nižším rizikom CMP a potvrdili nízky výskyt iCMP a závažných krvácaní v reálnej klinickej praxi.
Štúdia REVISIT‑US spracovala údaje o používaní DOAK a warfarínu počas 35 mesačného sledovania u takmer 31 tisíc pacientov. Porovnávala výskyt tromboembolických komplikácií u pacientov s FP užívajúcich rivaroxaban alebo apixaban. Získané údaje boli porovnávané s warfarínom. Analýza potvrdila, že tromboprofylaxia rivaroxabanom a apixabanom má v porovnaní s warfarínom dramaticky nižšiu incidenciu obávaného intrakraniálneho krvácania – riziko obávaných intrakraniálnych krvácaní znižujú v porovnaní s warfarínom až viac ako o polovicu (47 – 62 %). Štúdia RE‑AFFIRM porovnávala účinnosť a bezpečnosť liečby rivaroxabanom, apixabanom a dabigatranom oproti warfarínu u vysokorizikových chorých po prekonanej iCMP a so súčasným výskytom nevalvulárnej FP. Išlo o pacientov z americkej databázy MarketScan z obdobia rokov 2012 – 2015. Výsledky ukázali, že použitie inovatívnej terapie vo všeobecnosti malo výsledky konzistentné s ich účinkami v základných klinických štúdiách.
Vo všeobecnosti krvácanie asociované s užívaním antitrombotickej liečby, je relatívne komplikovanou problematikou, pretože sa musí vždy zvážiť riziko vs benefit reverzie tejto terapie. V prípade krvácania asociovaného s liečbou DOAK je manažment reverzie účinku riadený v závislosti od závažnosti krvácania. V odporúčaniach Európskej asociácie pre srdcové arytmie (EHRA – European Heart Rhythm Association) na liečbu DOAK u pacientov s fibriláciou predsiení je manažment krvácania asociovaného s liečbou DOAK rozdelený do 3 skupín (ľahké krvácanie, život neohrozujúce veľké krvácanie a život ohrozujúce veľké krvácanie). V odporúčaniach Americkej kardiologickej spoločnosti (ACC – American College of Cardiology) je krvácanie delené na klinicky závažné a klinicky nezávažné.
Iniciálne je v prípade krvácania u pacienta na dlhodobej liečbe DOAK potrebné zistiť, aký DOAK pacient užíva, v akej dávke, kedy užil poslednú dávku, či užíva nejakú konkomitantnú farmakoterapiu, ktorá by mohla potenciovať jeho účinky, je potrebné odobrať krv na biochemické stanovenie klírensu kreatinínu, hepatálnych testov, tiež krvný obraz na stanovenie počtu bielych krviniek a základnú koaguláciu. Ak sú dostupné, realizujú sa aj testy na stanovenie koncentrácie DOAK v krvnej plazme. V prípade diagnostiky krvácania sa pátra hlavne po jeho lokalizácii a snaží sa vylúčiť krvácanie do kritických miest.
V rámci manažmentu pacientov s krvácaním na liečbe DOAK je dôležité správne diagnostikovať život ohrozujúce krvácanie. Zvýšenie pulzu je prvou známkou hemodynamickej nestability z dôvodu straty krvi. Pokles systolického tlaku na < 90 mm Hg, alebo pokles tlaku o viac ako 40 mm Hg, alebo ortostatické zmeny tlaku (pokles systolického tlaku o ≥ 20 mm Hg alebo diastolického tlaku ≥ 10 mm Hg) sú známkami závažného pokračujúceho krvácania. Neinvazívne meranie tlaku ale nemusí vždy odrážať intraarteriálny tlak. U niektorých pacientov je preto na zváženie kontinuálny monitoring arteriálneho tlaku krvi, pri ktorom pokles tlaku < 65 mm Hg sa hodnotí ako známky hemodynamickej nestability. Ďalším klinickým znakom hemodynamickej nestability je pokles diurézy < 0,5 ml/kg/hodinu. Krvácanie s poklesom hemogramu o > 20 g/l alebo vyžadujúce podanie viac ako 2 jednotiek erymasy je asociované so signifikantne vyšším mortalitným rizikom. Tiež bolo preukázané, že pacienti s kardiovaskulárnymi ochoreniami (KVO) definovanými ako prekonaný infarkt myokardu, srdcové zlyhávanie alebo periférne artériové ochorenie majú vyššiu mortalitu pri poklese hemoglobínu ako pacienti bez KVO.
Objektivizovať, či je krvácanie asociované s liečbou DOAK, je niekedy veľmi náročné. Najdostupnejšími testami používanými v klinickej praxi na hodnotenie účinnosti koagulácie sú štandardné koagulačné testy. Ich použitie u pacientov na liečbe DOAK má však svoje limitácie. Pri liečbe dabigatranom môžeme vylúčiť jeho klinicky významné koncentrácie v prípade nepredĺženého trombínového času (TT – Thrombin Time). Aktivovaný parciálny tromboplastinový čas (aPTT) môže byť predĺžený u pacientov na liečbe dabigatranom, jeho normálna hodnota však nevylučuje prítomnosť dabigatranu v plazme. Najpresnejšími testami, ktoré korelujú s koncentráciami dabigatranu v plazme, sú testy založené na dilučnom trombínovom čase (Hemoclot® Thrombin Inhibitor Assay, HemosIL®), ekarínový zražací čas a ekarínová chromogénna analýza (anti IIa aktivita). Limitáciou týchto testov je, že nie sú štandardne dostupné.
U pacientov na liečbe priamymi FXaI sú najpresnejšie na kvantitatívne stanovenie chromogénne antiXa analýzy kalibrované na konkrétne farmaká (rivaroxaban, apixaban a edoxaban). Protrombínový čas (PT – Prothrombin Time) môže byť predĺžený, ale normálna hodnota nevylučuje užívanie perorálnych FXaI.
Manažment krvácania pri liečbe DOAK sa líši v závislosti od typu krvácania (či sa jedná o klinicky závažné alebo nezávažné krvácanie). Hlavným rozdielom v manažmente pacientov s klinicky nezávažným a závažným krvácaním je reverzia liečby DOAK.
Pri klinicky nezávažnom (ľahkom) krvácaní sa rutinná reverzia liečby DOAK neodporúča, u týchto pacientov je dôležité starostlivo zhodnotiť riziko vs benefit reverzie, pretože v týchto prípadoch pri podaní reverzie môžeme u klinicky nezávažného krvácania pacientov ohroziť trombotickým rizikom. U pacientov s klinicky nezávažným krvácaním sa volí prerušenie liečby DOAK, avšak musí sa vždy zvážiť u pacienta individuálne trombotické riziko, pôvod krvácania a intenzita antikoagulačnej liečby. U pacientov, ktorí nevyžadujú hospitalizáciu pre ľahké krvácanie, nevyžadujú špecifické ošetrenie krvácania, ani podanie transfúzie a je dosiahnutá hemostáza, nie je potrebné prerušiť liečbu DOAK.
V prípade hemodynamicky závažného krvácania musí byť liečba DOAK prerušená. Reverzia liečby u pacientov s klinicky závažným krvácaním sa odporúča podať v prípade, že je dostupná. Cieľom liečby je návrat hemodynamickej stability, pričom sa podáva agresívna volumoterapia, koriguje sa acidóza (ktorá môže zhoršovať koagulopatiu). U pacientov so symptomatickou anémiou sa nahrádzajú straty krvi podaním erytrocytových koncentrátov s cieľom dosiahnuť koncentráciu hemoglobínu > 70 g/l, u pacientov s koronárnou chorobou srdca > 80 g/l, tiež sa nahrádzajú trombocyty s cieľom dosiahnuť koncentrácie aspoň 50 x 109 /l a fibrinogén s cieľom dosiahnuť koncentrácie > 100 mg/l. V prípade komorbidít, ktoré môžu predĺžiť účinnosť DOAK (obličkové zlyhávanie, hepatálne zlyhávanie), je potrebné laboratórne vyšetriť reziduálnu aktivitu DOAK. Jediným DOAK, ktorý môže byť odstránený hemodialýzou, je dabigatran. V prípade konkomitantnej protidoštičkovej liečby sa neodporúča podávať trombocytárny koncentrát. Metaanalýza malých klinických štúdii nepreukázala benefit podávania trombocytárneho koncentrátu v prípade krvácania asociovaného s protidoštičkovou terapiou.
V prípade nutnosti reverzie účinnosti liečby dabigatranom (pri klinicky významnom krvácaní) je dostupné špecifické antidotum (monoklonálna protilátka) idarucizumab. To bolo testované u pacientov so závažným krvácaním na liečbe dabigatranom v klinickej štúdii REVERSE AD (Reversal of Dabigatran Anticoagulant Effect with Idarucizumab), kde bolo podávané v dávke 5 mg. Maximálna reverzia bola dosiahnutá po 4 hodinách. U pacientov podstupujúcich operácie bola hemostáza dosiahnutá u 92 % pacientov. Celkovo u 6 % pacientov boli prítomné postreverzné trombotické komplikácie. V prípade klinicky závažného krvácania na liečbe dabigatranom ESC (European Society of Cardiology) aj ACC odporúčajú podávanie idarucizumabu v dávke 5 mg. V prípade nedostupnosti idarucizumabu je na zváženie podanie PCC (koncentrát faktorov protrombínového komplexu) alebo aPCC (aktivovaný PCC) v dávke 50 U/kg.
V prípade závažného krvácania pri liečbe FXaI (xabany) bola americkým Úradom pre kontrolu potravín a liečiv (FDA – Food and Drug Administration) schválená liečba andexanetom alfa, ktorý je rekombinantným proteínom s podobnou štruktúrou ako endogénny faktor Xa. Andexanet alfa bol schválený do klinickej praxe na základe výsledkov štúdie ANNEXA‑4 (Andexanet Alfa in Patients Receiving a Factor Xa Inhibitor Who Have Acute Major Bleeding). Do tejto klinickej štúdie bolo zaradených celkovo 352 pacientov so závažným krvácaním pri liečbe FXaI (rivaroxaban, apixaban, edoxaban). Andexanet alfa znižoval antiXa aktivitu o 92 % u apixabanu aj rivaroxabanu, s nastolením hemostázy do 12 hodín. Počas 30 ‑ dňového sledovania 14 % pacientov zomrelo a 10 % malo trombotickú komplikáciu. Pacienti na liečbe edoxabanom boli tiež zaradení do tejto štúdie, avšak počet pacientov bol limitovaný. Štúdia u zdravých dobrovoľníkov užívajúcich edoxaban preukázala, že andexanet alfa znížil antiXa aktivitu o 52 % (pri podaní bolusu 600 alebo 800 mg) a o 73 % (pri následnej infúzii 8 mg/min).
V súčasnosti sú relatívne limitované dáta o použití PCC, najviac dát je dostupných o použití 4‑faktorového PCC (4F‑PCC). V dvoch kohortových observačných štúdiách bola hodnotená účinnosť 4F‑PCC, v jednej bol podávaný 4F‑PCC (2 000 IU) a hemostáza bola dosiahnutá u 85 % pacientov, v druhej štúdii v dávke 1500 IU (pacientom s telesnou hmotnosťou < 65 kg) alebo 2 000 IU (pri hmotnosti pacienta > 65 kg), účinná hemostáza bola dosiahnutá u 69 % pacientov. Systémová analýza 340 pacientov so závažným krvácaním preukázala, že liečba 4F‑PCC znížila intenzitu krvácania, výskyt tromboembolických príhod aj mortalitu. Ďalšou možnosťou liečby je aPCC, ktorý sa odporúča podávať v dávke od 50 – 100 U/kg s maximom 200 U/kg. Stále ale chýbajú štúdie, ktoré by špecificky hodnotili účinnosť reverzie aPCC u pacientov s krvácaním na liečbe FXaI.
4. Interakcie
Z hľadiska fyzikálno ‑ chemických a ďalších vlastností sa dabigatran‑etexilát významne odlišuje od svojho aktívneho metabolitu dabigatranu. Popri o tri rády nižšej lipofilite a rozdiely v rozpustnosti vo vode, spočíva klinicky najvýznamnejší rozdiel v afinite k transportnému systému P‑glykoproteínu. Zatiaľ čo dabigatran‑etexilát má vysokú afinitu k P‑glykoproteínu, dabigatran nie je jeho substrátom. Ostatné DOAK majú podobnú alebo ešte nižšiu lipofilitu a rádovo rovnakú rozpustnosť vo vode ako dabigatran, vzájomne sa líšia hlavne cestou exkrécie. Dabigatran sa vylučuje prakticky úplne močom, v prípade rivaroxabanu je exkrécia prevažne renálna, v prípade apixabanu je prevažne biliárna a v prípade edoxabanu je exkrécia renálna i biliárna v rovnováhe.
Liekové interakcie založené na mechanizme inhibície či indukcie metabolizmu, v ktorých DOAK vystupujú ako substrát, sú v prípade apixabanu a rivaroxabanu časté a niektoré z nich sú klinicky veľmi významné. Tieto dve liečivá sú čiastočne metabolizované cestou CYP3A4 (25 %, resp. 18 %), u rivaroxabanu je ďalšia pomerne významná časť podanej dávky metabolizovaná cestou CYP2J2, v prípade apixabanu sa cestou CYP2J2 metabolizuje iba okolo 5 % podanej dávky. Úloha ostatných izoenzýmov cytochrómu P‑450, ktoré sa podieľajú na metabolizme, je klinicky nevýznamná.
V prípade edoxabanu podlieha metabolizácii cestou CYP3A4 a CYP3A5 menej než 4 % podanej dávky, čo je z hľadiska liekových interakcií klinicky nevýznamné. Dabigatran‑etexilát, ani jeho aktívny metabolit dabigatran, nie sú substrátmi cytochrómu P‑450, i keď sa zistilo, že ak sa dabigatran‑etexilát podá vo forme mikrodávky, rádovo v stovkách mikrogramov, môže sa malá časť metabolizovať cestou CYP3A4.
Inhibícia alebo indukcia CYP3A4 má všeobecne klinicky relevantný vplyv na osud apixabanu ako substrátu. V prípade rivaroxabanu má vplyv iba indukcia CYP3A4, zatiaľ čo v prípade dabigatran‑etexilátu a edoxabanu je inhibícia i indukcia bez vplyvu na riziko vzniku liekových interakcií. I keď sa tieto závery realizovali iba na základe liekových interakcií DOAK s 257 protinádorovými liekmi a liekmi používanými ako podporná terapia nádorových ochorení, možno podľa výsledkov klinických štúdií s ostatnými liečivami, ktoré ovplyvňujú biotransformáciu iných liekov s pomerne veľkou istotou tvrdiť, že tieto závery majú širšiu platnosť. Zatiaľ nie sú dostupné informácie, ktoré by hovorili o vplyve DOAK na metabolizmus iných liekov. Nakoľko nemajú ani inhibičný, ani indukčný efekt voči enzýmom zúčastňujúcim sa 1. a 2. fázy biotransformácie liekov.
Z DOAK klinicky významne vystupujú ako substrát v liekových interakciách založených na mechanizme inhibície či indukcie transportu iba dabigatran-etexilát a edoxaban. Dabigatran‑etexilát je citlivý substrát transportného systému P-glykoproteínu. Podobne citlivým substrátom P‑glykoproteínu in vitro je i edoxaban.
Omnoho menej citlivé substráty P‑glykoproteínu sú rivaroxaban a apixaban. Pre oba lieky platí, že liekové interakcie na podklade enterálnej inhibície P-glykoproteínu sú klinicky iba veľmi obmedzene významné. To by ale nemuselo platiť pre apixaban a inhibíciu iného efluxného transportného systému BCRP. Podobne ako sa skúmal vplyv inhibície alebo indukcie CYP3A4 na relatívne riziko vzniku liekovej interakcie, sa taktiež skúmal vplyv inhibície alebo indukcie P‑glykoproteínu. U všetkých DOAK sa zistilo významné riziko vzniku liekových interakcií pri ich súbežnom podávaní s inhibítorom P‑glykoproteínu, zo štatistického hľadiska najvyššie v prípade edoxabanu a dabigatran‑etexilátu. Taktiež v prípade hodnotenia rizika súbežného podávania induktorov P‑glykoproteínu boli výsledky zo štatistické hľadiska obdobné pre všetky DOAK, u žiadneho z nich sa nezistil štatisticky významný rozdiel.
Vysvetlením sú rozdiely v transporte cestou P-glykoproteínu a BCRP jednotlivých priamych antikoagulancií. Všetky lieky sú substrátmi P‑glykoproteínu, pričom najvyššiu afinitu k transportu, a tým i najvyššiu hodnotu eflux ratio, majú edoxaban a dabigatran‑etexilát. Apixaban je in vitro najcitlivejším substrátom BCRP s najvyššou hodnotou eflux ratio a je pravdepodobne transportovaný predovšetkým cestou BCRP.
Liekové interakcie založené na inhibícii alebo indukcii P-glykoproteínu boli popísané vo viacerých štúdiách s dabigatran‑etexilátom a edoxabanom. Liekové interakcie apixabanu založené na výhradnej inhibícii transportu cestou BCRP doteraz neboli popísané, napriek tomu je ich výskyt veľmi pravdepodobný, i keď sa zdá, že k liekovým interakciám môže dochádzať hlavne pri exkrécii apixabanu, a nie pri jeho vstrebávaní v tenkom čreve. Závery, že by úloha BCRP mohla byť v prípade apixabanu úplne bez klinického významu, nie sú v súlade s výsledkami štúdií in vitro, nakoľko efluxný pomer apixabanu cestou BCRP je takmer 5 krát vyšší než cestou P‑glykoproteínu. Naviac sa ukazuje, že takéto závery nemusia byť v súlade ani s výsledkami klinických štúdií.
Zatiaľ sa realizovali dve klinické štúdie s inhibítormi BCRP (a súčasne P‑glykoproteínu) cyklosporínom a takrolimom. V prvej štúdii Bashir et al. (2018) podávali cyklosporín v dávkach 100 mg 1krát denne po dobu 3 dní, pred zahájením podávania cyklosporínu a spolu s jeho poslednou dávkou sa podala jednorázová dávka apixabanu (10 mg). Vplyvom cyklosporínu došlo ku zvýšeniu plochy pod krivkou apixabanu o 19 % a zvýšeniu jeho maximálnych plazmatických koncentrácií o 43 %. V druhej štúdii sa hodnotili pacienti po transplantácii obličky alebo pľúc, ktorí užívali cyklosporín alebo takrolimus či ich kombináciu a ako kontrola slúžili zdraví dobrovoľníci bez imunosupresívnej terapie alebo s jej podávaním. Vplyvom podávania cyklosporínu došlo u zdravých dobrovoľníkov ku zvýšeniu plochy pod krivkou apixabanu o 22 %, avšak u pacientov po transplantácii užívajúcich cyklosporín v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi, ktorým sa podal cyklosporín, tak i apixaban, došlo ku zvýšeniu plochy pod krivkou o 129 % a v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi, ktorým sa podal samotný apixaban, došlo ku zvýšeniu plochy pod krivkou až o 180 %. Podobne došlo u transplantovaných pacientov ku zvýšeniu maximálnych plazmatických koncentrácií o 44 %, avšak u pacientov po transplantácii užívajúcich cyklosporín v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi, ktorým sa podal cyklosporín, tak i apixaban, došlo ku zvýšeniu plochy pod krivkou o 79 % a v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi, ktorým sa podal samotný apixaban, došlo ku zvýšeniu plochy pod krivkou o 156 %.
Cyklosporín je in vitro mierne silnejší inhibítor BCRP než P‑glykoproteínu, v prípade takrolimu je tomu naopak a in vitro je inhibícia P‑glykoproteínu takrolimom rádovo silnejšia, než inhibícia BCRP. Na liekovej interakcii apixaban – cyklosporín sa tak s najväčšou pravdepodobnosťou podieľa jak inhibícia BCRP, tak i keď zrejme v menšej miere, inhibícia P‑glykoproteínu, pričom dôsledok liekovej interakcie je klinicky významný.
Súbežné podávanie inhibítorov P-glykoproteínu môže byť spojené so zvýšením expozície DOAK a so zvýšením rizika krvácania. Popri výsledkov klinických štúdií zameraných na kvantifikáciu zmien farmakokinetických parametrov dabigatranu sú dostupné epidemiologické štúdie kvantifikujúce relatívne riziko krvácania v prípade súbežného podávania inhibítorov či induktorov P‑glykoproteínu (a CYP3A4). V tejto štúdii sa sledovalo 193 072 pacientov s fibriláciou predsiení liečených DOAK, z ktorých 46 194 (t.j. 23,9 %) súbežne užívalo inhibítor P‑glykoproteínu a 2 903 (t.j. 1,5 %) súbežne užívalo induktor P‑glykoproteínu. Súbežné podávanie inhibítora P‑glykoproteínu bolo spojené s 1,24 násobným zvýšením rizika krvácania a s 1,07 násobným zvýšením mortality zo všetkých príčin. Významne zvýšené 1,27 násobné riziko veľkého krvácania sa pozorovalo u amiodaronu, 1,28 násobné u diltiazemu, 1,36 násobné u verapamilu, 1,50 násobné u tikagreloru a 1,55 násobné u klaritromycínu.
Medzi pacientami liečenými apixabanom bolo riziko krvácania 1,27 násobné, 1,24 násobné riziko bolo v prípade edoxabanu a 1,25 násobné v prípade rivaroxabanu. Nezistili sa štatisticky významné rozdiely rizika vzniku krvácania v prípade pacientov liečených dabigatran‑etexilátom, u ktorých bolo riziko vzniku krvácania 1,07 násobné. Z výsledkov analýzy dát obsiahnutých v databáze FAERS vyplynuli prakticky rovnaké zistenia. Farmakovigilančný signál veľkého krvácania bol v prípade apixabanu zaznamenaný pri súbežnom podávaní klaritromycínu alebo posakonazolu. V prípade dabigatran – etexilátu sa jednalo o súbežné podávanie s azitromycínom, flukonazolom, itrakonazolom alebo ketokonazolom a v prípade rivaroxabanu sa jednalo o súbežné podávanie s itrakonazolom.
Súbežné užívanie induktorov P-glykoproteínu bolo spojené s 1,31 násobným zvýšením rizika vzniku cievnej mozgovej príhody, avšak bez zmeny rizika mortality zo všetkých príčin. Induktory P‑glykoproteínu môžu prispieť ku zníženiu účinnosti DOAK, prípadne viesť k zlyhaniu terapie. To platí hlavne pre rifampicín, karbamazepín, fenobarbital alebo fenytoín.
U pacientov liečených DOAK bolo súbežné užívanie protizáchvatových liekov modulujúcich aktivitu P‑glykoproteínu (a CYP3A4) spojené s 1,28 násobným zvýšením rizika ischemickej cievnej mozgovej príhody. Naviac súbežné podávanie fenytoínu bolo spojené s 1,34 násobným zvýšením mortality zo všetkých príčin. To isté sa preukázalo i u pacientov súbežne užívajúcich kyselinu valproovú.
Priame perorálne antikoagulanciá klinicky významne neovplyvňujú farmakokinetiku iných liekov. Z doteraz realizovaných klinických štúdií vyplýva, že prípadné zmeny farmakokinetických vlastností iných liekov sú malé a klinicky nevýznamné. To sa týka napr. liekovej interakcie dabigatran‑etexilát – digoxin, pri ktorej súbežné podávanie oboch liekov viedlo ku zvýšeniu plochy pod krivkou digoxinu o 14 %, čo sa nepovažuje za klinicky významné. Apixaban, na rozdiel od dabigatran‑etexilátu, podľa Frost et al. (2017) spôsobil zníženie plochy pod krivkou digoxinu o 10 %. V tejto práci sa tiež uvádza, že apixaban znížil plochu pod krivkou atenololu, a to o 15 %. Mechanizmus zníženia expozície atenololu zatiaľ nie je známy, nemožno vylúčiť, že spočíva v inhibícii influxu hydrofilného atenololu, ktorý sa vstrebáva cestou influxných transportných systémov OATP2B1 a OATP1A2.
V metaanalýze farmakogenetických štúdií Shi et al. (2023) sa zistilo, že v prípade priamych perorálnych antikoagulancií sú ich farmakokinetické vlastnosti ovplyvnené polymorfizmom P-glykoproteínu, CYP3A5 a polymorfizmom CES1. K účinnosti a bezpečnosti dabigatran‑etexilátu sa vzťahujú polymorfizmy CES1 a P‑glykoproteínu. Po perorálnom podaní sa dabigatran‑etexilát extenzívne deesterifikuje už v čreve cestou CES1 a proces deesterifikácie je ukončený v pečeni cestou CES2, aktivita CES2 tak má v procese tvorby dabigatranu kritickú úlohu. Dabigatran‑etexilát ani jeho aktívny metabolit dabigatran nie sú substrátmi žiadneho z izoenzýmov cytochrómu P‑450. Táto informácia ale nemusí platiť pri podaní veľmi nízkej dávky dabigatran‑etexilátu. Nedávno sa totiž ukázalo, že podanie mikrodávky dabigatran‑etexilátu (0,375 mg) je spojené s minimálnym, avšak merateľným efektom aktivity CYP3A4 na jeho osud. Dabigatran sa cestou UGT2B15 s menším prispením UGT1A9 a UGT2B7 z časti metabolizuje, za vzniku 1‑O, 2‑O, 3‑O a 4‑O‑glukuronidu, všetky štyri glukuronidy dabigatranu majú podobnú antikoagulačnú aktivitu ako dabigatran.
Polymorfizmus CES1 ovplyvňuje účinnosť dabigatran-etexilátu. Naproti tomu sa zatiaľ nepreukázalo, že by polymorfizmus CES2 mal vplyv na účinnosť a bezpečnosť dabigatran‑etexilátu. Pokles tvorby dabigatranu bol ale citlivejší na inhibíciu CES2 verapamilom než na inhibíciu CES1 navodenú diltiazemom. Z výsledkov štúdie in vitro sa ukazuje, že aktivita CES2 hrá kľúčovú úlohu pri tvorbe dabigatranu a že variabilita aktivity CES2 je významným determinantom terapeutickej odpovede.
Dabigatran‑etexilát je citlivý substrát P‑glykoproteínu a polymorfizmus tohto transportného systému má vplyv na účinnosť a hlavne bezpečnosť terapie dabigatran‑etexilátom. Inhibícia alebo indukcia P-glykoproteínu je najčastejším mechanizmom farmakokinetických liekových interakcií dabigatran-etexilátu. V prípade inhibície reverzibilnými inhibítormi sú dôsledky týchto liekových interakcií značne závislé na časovom odstupe podania inhibítora a dabigatran‑etexilátu a na sile inhibítora. Podanie substrátu (dabigatran‑etexilát) 2 hodiny pred podaním inhibítora P‑glykoproteínu (verapamil) relevantnú liekovú interakciu nevyvolá. Súčasné podávanie substrátu a inhibítora alebo podanie substrátu po predchádzajúcom podaní inhibítora vedie k relevantnej liekovej interakcii.
Opakované podávanie inhibítora P-glykoproteínu (dronedaronu) má mierne vyšší inhibičný efekt v porovnaní s jednorazovým podaním inhibítora. Súbežné podávanie dronedaronu považuje držiteľ rozhodnutia o registrácii dabigatran‑etexilátu za kontraindikované a pri súbežnom podávaní verapamilu považuje za nevyhnutné zníženie dávok dabigatran‑etexilátu z obvyklých terapeutických dávok 150 mg 2 krát denne na 110 mg 2 krát denne a z obvyklých profylaktických dávok 220 mg 1 krát denne na 150 mg (2 kapsule po 75 mg) 1 krát denne. Týmito odporučeniami výrobcu je nevyhnutné sa riadiť.
Indukcia P-glykoproteínu silným induktorom rifampicínom vedie ku zníženiu expozície dabigatranu o 65 %. K úplné deindukcii P‑glykoproteínu dochádza pomaly a pôvodná aktivita P‑glykoproteínu sa nedosahuje ani za 14 dní po ukončení podávania rifampicínu. Držiteľ rozhodnutia o registrácii k súbežnému podávaniu dabigatran‑etexilátu so silnými induktormi P‑glykoproteínu uvádza, že je treba sa mu vyhnúť.
Účinnosť a bezpečnosť rivaroxabanu je závislá na genetickom polymorfizme P-glykoproteínu. Farmakokinetické vlastnosti rivaroxabanu taktiež ovplyvňuje polymorfizmus NAT2. Riziko krvácania je v prípade rivaroxabanu zvýšené pri polymorfizmoch, ktoré sú spojené so zníženou aktivitou P‑glykoproteínu. Rivaroxaban (18 %) sa metabolizuje cestou CYP3A4, ďalších 14 % je metabolizovaných cestou CYP2J2, približne 14 % sa hydrolyticky štiepi a takmer polovica liečiva (43 %) sa vylučuje z organizmu v nezmenenej forme, a to buď močom (36 %) alebo žlčou (7 %). Silný inhibítor CYP3A4 ketokonazol v závislosti na dávke zvyšuje plochu pod krivkou rivaroxabanu o 82 – 158 %. Rivaroxaban je predovšetkým substrátom CYP2J2, zatiaľ čo ostatné metabolické cesty, CYP3A4, CYP4F3 a CYP2D6 majú významne menší podiel na odbúravaní rivaroxabanu. Podiel jednotlivých izoenzýmov cytochrómu P‑450 na metabolizácii rivaroxabanu klesá v poradí: CYP2J2 > CYP3A4 >> CYP4F3> CYP3A5 > CYP2D6 > CYP1A1 > CYP2A6 > CYP2C9. Hydroxylácia rivaroxabanu bola in vitro inhibovaná o 41 % v prítomnosti CYP2J2 špecifického inhibítora danazolu, čo bolo porovnateľné s mierou inhibície 43 % u zmiešaného CYP3A a CYP2J2 inhibítora ketokonazolu.
Skutočnosť, že má rivaroxaban duálny metabolizmus, je obzvlášť významná vo vzťahu ku stále častejšej polyfarmácii. Mnoho zdravotníckych profesionálov pozná inhibítory CYP3A4, ale iba málokto vie o existencii CYP2J2. Avšak nové SmPC rivaroxabanu už túto informáciu uvádza. Amiodaron patrí k liekom, ktoré pôsobia ako slabé inhibítory CYP3A4 a súčasne patrí medzi stredne silné inhibítory CYP2J2. To je dôvod, prečo amiodaron významne zvyšuje riziko veľkého krvácania u pacientov liečených rivaroxabanom. Medzi významné inhibítory CYP2J2 in vitro, popri už uvedenom danazole a amiodarone ďalej patrí astemizol, bepridil, cisaprid, domperidon, dronedaron, droperidol, gefitinib, grepafloxacin, imatinib, ketokonazol, klozapin, lansoprazol, ondansetron, pimozid, risperidon, ritonavir, rofekoxib, sertindol, vandetanib.
Ukazuje sa, že by inhibícia CYP2J2 mohla mať konsekvencie s metabolizmom endogénneho substrátu kyseliny arachidónovej v myokarde a s rizikom navodenia komorových arytmií typu torsade de pointes. Lieky, ktoré majú potenciál inhibovať CYP3A4, tak i CYP2J2 možno považovať z hľadiska liekových interakcií s rivaroxabanom za rizikové. To platí nielen pre ketokonazol alebo ritonavir, ale taktiež pre amiodaron alebo dronedaron. Je dobré si uvedomiť, že niektoré inhibítory tyrozínkinázy (imatinib, gefitinib, infigratinib) majú významný inhibičný efekt voči CYP2J2. Taktiež niektoré prírodné látky majú výrazný inhibičný efekt voči CYP2J2, ako bolo nedávno publikované pro piperín, hlavnú obsahovú látku čierneho korenia.
Značný význam CYP2J2 pri metabolizácii rivaroxabanu je vysvetlením pre klinicky významné liekové interakcie rivaroxabanu s ketokonazolom a ritonavirom, nakoľko oba lieky patria popri silnej inhibícii CYP3A4 medzi významné inhibítory CYP2J2 in vitro a in vivo. Klinické štúdie zamerané na liekové interakcie zaznamenali výrazne menšie zmeny farmakokinetických vlastností rivaroxabanu v prípade jeho súbežného podávania so silnými inhibítormi CYP3A4 itrakonazolom, posakonazolom alebo vorikonazolom. Žiadne z týchto antimykotík totiž neinhibuje CYP2J2. Napriek tomu SmPC rivaroxabanu uvádza kombináciu rivaroxabanu s vorikonazolom ako neodporučenú, respektíve kontraindikovanú, a to neopodstatnene, nakoľko hneď dve klinické štúdie preukázali, že lieková interakcia medzi rivaroxabanom a vorikonazolom je nanajvýš stredne závažná.
V prvej štúdii u zdravých dobrovoľníkov Mikus et al. (2020) podávali vorikonazol, najskôr v dvoch dávkach po 400 mg podaných v odstupe 12 hodín a následne v dávkach 200 mg podaných v odstupe 12 hodín, celkom boli takto podané 4 ďalšie dávky. Pred zahájením podávania vorikonazolu a spolu s jeho poslednou dávkou bola podaná jednorazová mikrodávka rivaroxabanu (25 μg). Došlo ku zvýšeniu plochy pod krivkou rivaroxabanu o 31 %, k štatisticky nevýznamnému zvýšeniu jeho maximálnych plazmatických koncentrácií o 18 % a k predĺženiu jeho biologického polčasu z 5 hodín na 6,25 hodiny. V druhej štúdii u zdravých dobrovoľníkov, Rohr et al. (2022), sa podával vorikonazol v dávkach 400 mg 2 krát denne po dobu 1 dňa, pred zahájením podávania vorikonazolu a spolu s jeho druhou dávkou sa podala mikrodávka rivaroxabanu (25 μg). Vplyvom vorikonazolu došlo ku zvýšeniu plochy pod krivkou rivaroxabanu o 17 % a zvýšeniu jeho maximálnych plazmatických koncentrácií o 10 %.
Popri vyššie uvedených liekových interakciách, ktorých mechanizmus spočíva v inhibícii alebo indukcii CYP2J2, CYP3A4 alebo P‑glykoproteínu je nevyhnutné uviesť, že rivaroxaban je citlivý substrát BCRP. Z experimentálnych štúdií sa ukazuje, že sa rivaroxaban od ostatných DOAK odlišuje. P‑glykoproteín dependentný transport má dabigatran, BCRP dependentný transport má apixaban a približne ekvivalentný transport P‑glykoproteín a BCRP transport majú edoxaban a rivaroxaban. Z toho vyplýva, že rivaroxaban nebude mať zhodné dôsledky liekových interakcií na poklade inhibície či indukcie transportu ako iné DOAK.
4.1 Farmakokinetické interakcie
Dabigatran sa vylučuje dominantne obličkami, nemetabolizuje sa cytochrómom P450. Preto doteraz nie sú známe významné liekové interakcie na podklade ovplyvnenia cytochrómu P450. Na druhej strane sú pomerne rozsiahlo popísané liekové interakcie s induktormi a inhibítormi P‑glykoproteínu (P‑gp), nakoľko dabigatran je substrát pre efluxný transportér P‑gp
Inhibítory P-glykoproteínu zvyšujú riziko predávkovania dabigatranom. Predpokladá sa, že súbežné podávanie silných inhibítorov P‑gp (amiodaron, verapamil, chinidín, ketokonazol, klaritromycín) môže mať za následok zvýšené plazmatické koncentrácie dabigatranu. Ak nie je inak špecificky popísané, vyžaduje sa dôsledné klinické sledovanie (hľadanie príznakov ‑ krvácania alebo anémie) ak sa dabigatran súbežne podáva so silnými inhibítormi P‑gp. Testy koagulácie pomáhajú identifikovať pacientov so zvýšeným rizikom krvácania v dôsledku zvýšenej expozície dabigatranu. Systémovo podaný ketokonazol, cyklosporín, itrakonazol a takrolimus sú kontraindikované. Opatrnosť je potrebná pri iných silných inhibítoroch P‑gp (amiodaron, chinidín, verapamil). Súčasná liečba ketokonazolom a itrakonazolom je kontraindikovaná, pri súčasnej liečbe amiodaronom alebo verapamilom sa odporúča redukcia dávky dabigatranu.
Induktory P-glykoproteínu znižujú hladinu a teda aj účinnosť dabigatranu. K najvýznamnejším patrí rifampicín, karbamazepín a obsahové látky ľubovníka bodkovaného. Pacient liečený rifampicínom alebo karbamazepínom teda nie je vhodným kandidátom na liečbu dabigatranom. Pacient liečený dabigatranom by nemal piť odvary z ľubovníka ani užívať žiadne výťažky z tejto liečivej rastliny.
Inhibítory proteáz, ako je ritonavir a jeho kombinácie s inými proteázovými inhibítormi ovplyvňujúcimi P‑gp (buď ako inhibítor alebo ako induktor), sa doteraz bližšie neskúmali, a preto sa neodporúča liečba týmito liečivami súbežne s dabigatranom.
V priebehu súbežnej liečby substrátmi P‑gp ‑ selektívnymi inhibítormi spätného vychytávania serotonínu (SSRI) alebo selektívnymi inhibítormi spätného vychytávania serotonínu a noradrenalínu (SNRI) sa zvyšovalo riziko krvácania vo všetkých liečebných skupinách štúdie RE‑LY s dabigatranom.
Pri súčasnom podávaní dabigatranu s pantoprazolom (substrát P‑gp) sa pozoroval pokles plochy pod krivkou dabigatranu približne o 30 %. Pantoprazol a iné inhibítory protónovej pumpy (PPI) sa podávali v klinických štúdiách s dabigatranom avšak nepreukázalo sa, že by súčasná liečba s PPI znižovala jeho účinok.
Z hľadiska liekových interakcií je najvýznamnejší poznatok, že silné inhibítory CYP3A4 a súčasne P-glykoproteínu (azolové antimykotiká ‑ ketokonazol a inhibítory proteáz ‑ ritonavir) významne ovplyvňujú farmakokinetiku rivaroxabanu, čo môže viesť k jeho kumulácii. Súčasné podávanie s týmito liekmi sa neodporúča. Slabšie inhibítory oboch systémov a lieky inhibujúce iba CYP3A4 tak silný vplyv na jeho farmakokinetiku nemajú a interakcie zrejme nebudú klinicky významné.
Silné induktory CYP3A4 (rifampicín, karbamazepín, barbituráty) môžu účinok rivaroxabanu znížiť. Študované boli i možné interakcie s amiodaronom a verapamilom na úrovni P‑glykoproteínu. Zistilo sa, že amiodaron i verapamil ovplyvňujú transport rivaroxabanu P‑glykoproteínom iba v supraterapeutických, veľmi vysokých koncentráciách, ktoré sa pri bežnom dávkovaní nedosahujú. Možno teda predpokladať, že tieto interakcie nebudú klinicky významné.
Pri súčasnom podávaní NSA (naproxenu) sa nezistilo klinicky významné ovplyvnenie farmakokinetiky rivaroxabanu ani predĺženie doby krvácania, napriek tomu je v kombinácii s NSA potrebná opatrnosť.
Mierny vplyv na farmakokinetické vlastnosti apixabanu má polymorfizmus pregnanového X receptora. Analýza konkrétnych génov preukázala v prípade apixabanu významnú koreláciu s aktivitou transportného systému BCRP. Nižšia aktivita BCRP bola spojená s pomerne výraznými zmenami farmakokinetických vlastností, avšak nebola spojená so zvýšenou incidenciou krvácania alebo tromboembolizmu. Žiadne polymorfizmy P‑glykoproteínu neovplyvnili minimálne plazmatické koncentrácie apixabanu. Naopak nižšia aktivita BCRP viedla ku zvýšeniu expozície apixabanu a obdobný efekt mali polymorfizmy CYP3A5 spojené s nižšou aktivitou tohoto izoenzýmu cytochrómu P‑450 v plazme.
Súbeh polymorfizmov môže viesť k excesívnej expozícii apixabanu, čo dokumentuje kazuistika 75 ročnej pacientky (Huppertz et al., 2019). U dotyčnej pacientky rutinné monitorovanie plazmatických hladín apixabanu odhalilo cca 3 hodiny po poslednej dávke koncentrácie 1 100 ng/ml (obvyklé rozmedzie: 91 − 321 ng/ml), po 12 hodinách po poslednej dávke 900 ng/ml (obvyklé rozmedzie: 41 − 230 ng/ml) a podstatne predĺžený biologický polčas eliminácie apixabanu. Renálne funkcie boli iba stredne zhoršené. Genotypizácia odhalila, že pacientka bola nositeľkou genotypu CYP3A5*3/*3 (bez aktivity enzýmu), heterozygotnou nositeľkou BCRP c. 421C/A so zníženou aktivitou transportu a homozygotnou nositeľkou P‑glykoproteínu c. 2677 s významne zníženou aktivitou transportu.
Apixaban sa metabolizuje O‑demetyláciou, ktorá prebieha cestou CYP3A4/CYP3A5 s menším prispením CYP2J2 a CYP1A2. Čiastočne sa apixaban taktiež oxidatívne hydroxyluje za účasti izoenzýmov cytochrómu P‑450 (CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 a CYP2C19). Vzniknutý O‑desmetyl apixaban sa cestou SULT1A1 s malým prispením SULT1A2, SULT1A3 a SULT1E1 sulfátuje za vzniku apixaban‑O‑sulfátu, ktorý je najviac zastúpeným cirkulujúcim metabolitom apixabanu. Inhibícia alebo indukcia CYP3A4 má najväčší vplyv na osud apixabanu. Silný inhibítor ketokonazol zvyšuje expozíciu apixabanu približne na dvojnásobok, avšak ostatné silné inhibítory CYP3A4 zvyšujú expozíciu apixabanu podstatne menej. Itrakonazol o 42 %, posakonazol o 62 % a predovšetkým vorikonazol iba o 33 %. To má niekoľko dôvodov, žiadne z uvedených antimykotík neinhibuje CYP2J2, vorikonazol naviac nie je inhibítor P‑glykoproteínu, ketokonazol je inhibítor BCRP. Silné induktory CYP3A4 (rifampicin) znižujú expozíciu apixabanu o viac než 50 %.
Apixaban je substrát P-glykoproteínu a BCRP. Efluxný pomer apixabanu na P‑ glykoproteíne činí 2,5, zatiaľ čo v prípade BCRP dosahuje efluxný pomer 12. Inhibícia P‑glykoproteínu nemá zásadnejší vplyv na osud apixabanu, čo ale neplatí pre inhibíciu BCRP, pri ktorej môže dochádzať ku klinicky významným zmenám farmakokinetických vlastností apixabanu. Podľa niektorých autorov je v prípade apixaban pre dôsledky liekových interakcií omnoho významnejšia inhibícia alebo indukcia pečeňových alebo renálnych transportérov P‑glykoproteínu alebo BCRP, intestinálna aktivita týchto transportérov má omnoho menší význam.
Edoxaban je substrátom pre liekové interakcie založené na mechanizme inhibície transportného systému P‑glykoproteínu. Súbežné podávanie inhibítorov P‑glykoproteínu (cyklosporín, dronedaron, erytromycín, ketokonazol) je podľa SmPC dôvodom na zníženie dávky edoxabanu z obvyklých 60 mg 1 krát denne na 30 mg 1krát denne. V prípade ďalších inhibítorov P‑glykoproteínu (amiodaron, chinidín, klaritromycín, verapamil) nie je treba podľa výrobcu dávku edoxabanu redukovať, ale iba zachovávať opatrnosť.
4.2 Farmakodynamické interakcie
Antikoagulanciá a antiagreganciá môžu zvýšiť riziko krvácania ak sa používajú súčasne s dabigatranom.
Nefrakcionované heparíny možno podať v dávkach potrebných na udržanie priechodnosti centrálneho venózneho katétra alebo artériového katétra.
Záťažová dávka 300 mg alebo 600 mg klopidogrelu zvýšila AUC a Cmax dabigatranu o približne 30 ‑ 40 %. V štúdii fázy I s mladými zdravými dobrovoľníkmi (mužmi) neviedlo súbežné podávanie dabigatranu a klopidogrelu k ďalšiemu predĺženiu časov kapilárneho krvácania v porovnaní s monoterapiou klopidogrelom.
Účinok súbežného podávania dabigatranu a kyseliny acetylsalicylovej (ASA) na riziko krvácania sa sledoval u pacientov s fibriláciou predsiení v štúdii fázy II, v ktorej sa použilo randomizované súbežné podávanie ASA. Na základe záverov následnej analýzy možno konštatovať, že súbežné podávanie ASA a 150 mg dabigatranu dvakrát denne môže zvýšiť riziko akéhokoľvek krvácania z 12 % na 18 % po 81 mg ASA a na 24 % po 325 mg ASA.
Nesteroidové antiflogistiká (NSAID) podávané na krátkodobú perioperačnú analgéziu neupreukázali súvislosť so zvýšeným rizikom krvácania, ak sa podávali v kombinácii s dabigatranom. Pri chronickom používaní NSAID sa zvyšuje riziko krvácania o približne 50 % pri dabigatrane aj warfaríne. Preto sa v dôsledku rizika krvácania, najmä pri NSAID s eliminačným polčasom > 12 hodín odporúča dôsledné sledovanie príznakov krvácania.
Súbežné použitie nízkomolekulárnych heparínov (LMWH), ako je enoxaparín s dabigatranom sa špeciálne neskúmalo. Po prestavení z 3‑dňovej liečby 40 mg enoxaparínu s.c. jedenkrát denne, sa 24 hodín po poslednej dávke enoxaparínu mierne znížila expozícia dabigatranu než tá, ktorá bola po podaní samotného dabigatranu. Vyššia aktivita anti‑FXa/FIIa sa pozorovala po podaní dabigatranu u pacientov predliečených enoxaparínom v porovnaní s tými, ktorí boli liečení samotným dabigatranom. Predpokladá sa, že je to v dôsledku pretrvávajúceho účinku liečby enoxaparínom a nepovažuje sa to za klinicky významné. Ďalšie antikoagulačné testy sa v súvislosti s dabigatranom po preliečení enoxaparínom významne nemenili.
Z farmakodynamických interakcií má význam zvýšenie rizika krvácania inými antikoagulačnými alebo antiagregačnými liekmi, i keď súčasné podávanie kyseliny acetylsalicylovej nemalo žiadny vplyv na farmakokinetiku ani antikoagulačné účinky rivaroxabanu. Pri súčasnom podávaní s týmito liekmi sa odporúča opatrnosť.
5. Poznámky pre klinickú prax
Nežiaduce účinky liečiv sú najčastejšie iatrogénne príčiny poškodenia pacienta. Liekové a potravinové interakcie sa podieľajú na tomto fenoméne najväčšou mierou. S najväčším rizikom závažných interakcií sa stretávame u liečiv, ktoré ovplyvňujú životne dôležité pochody a súčasne majú úzke terapeutické okno. Práve tieto vlastnosti charakterizujú antikoagulanciá. Pri ich nízkej aktivite hrozia trombotické komplikácie, pri vysokej naopak krvácanie. Z liekových interakcií na podklade farmakodynamického účinku sú najvýznamnejšie interakcie s liekmi zvyšujúcimi antitrombotický účinok (t.j. s ostatnými antitrombotikami) či s liekmi poškodzujúcimi sliznicu tráviaceho traktu či iných orgánov (t.j. hlavne s nesteroidovými antiflogistikami). Tento typ interakcií je všeobecne známy. Naopak neočakávanými a často podceňovanými sú interakcie ovplyvňujúce osud DOAK v organizme, teda interakcie farmakokinetické.
Z veľkých registračných štúdií priamych antikoagulancií (RELY, ENGAGE), keď sa užili dve dávky a sledovala sa populačná farmakokinetika, vyplýva, že zvýšenie koncentrácie či expozície o niekoľko desiatok percent sa prejaví v zhruba rovnakom zvýšení rizika krvácania. Podobne zníženie koncentrácie, resp. expozície zníži antitrombotický účinok. Platí vzťah medzi dávkou a účinnosťou, resp. bezpečnosťou. Absorpcia dabigatran etexilátu je aktívne obmedzená eliminačnou pumpou P ‑ glykoproteínom (P‑gp). Naviac k vstrebávaniu dochádza iba v kyslom prostredí. Podanie v kardiológii najčastejšie užívaných inhibítorov P‑gp – verapamilu či amiodaronu – zvýši expozíciu dabigatranu o 60 ‒ 70 %. Naopak komedikácia s inhibítormi protónovej pumpy (IPP) zníži koncentráciu dabigatranu na polovicu. S liekovými interakciami na úrovni P‑gp (či izoenzýmu CYP3A4) sa stretávame u všetkých xabanov, ich význam je porovnateľný s efektom u dabigatranu. Na druhej strane absorpcia xabanov nie je obmedzená IPP. Podobne induktory P‑gp znižujú expozíciu všetkým DOAK. Liekové interakcie na úrovni stredne silných inhibítorov P‑gp (ev. CYP3A4) môžu byť významné pri spolupôsobení ďalšieho faktora meniaceho expozíciu, hlavne pri znížení renálnych funkcií, pri nízkej hmotnosti, pri pôsobení viacerých inhibítorov súčasne alebo vplyvom farmakogenetických rozdielov.
Farmakokinetické liekové interakcie DOAK sú spôsobené liečivami, ktoré pôsobia inhibične či indukčne na CYP3A4, CYP2J2 alebo P‑glykoproteín. Lieky, ktoré pôsobia na viacerých úrovniach spôsobujú zvyčajne klinicky významnejšie dopady príslušných liekových interakcií. Niektorým liečivám ale chýbajú vlastnosti, ktoré sa im často pripisujú. Vorikonazol je silný inhibítor CYP3A4, ktorý však nemá inhibičný účinok voči P‑glykoproteínu, čo sa preukázalo v klinickej štúdii s digoxínom. Súbežné podávanie vorikonazolu s apixabanom alebo rivaroxabanom vedie ku zvýšeniu expozície týchto DOAK. Avšak súbežné podávanie vorikonazolu s dabigatranom alebo edoxabanom, substrátmi P‑glykoproteínu, klinicky významnú liekovú interakciu nevyvolá. Navzdory tomu príslušné odporu‑čené postupy naďalej vychádzajú z toho, že vorikonazol je inhibítor P‑glykoproteínu. Vyplýva z nich potreba znížiť dávky edoxabanu ak sa súbežne podáva s vorikonazolom, to ale môže viesť k poddávkovaniu edoxabanu bez toho, že by taká zmena prispela k zvýšeniu bezpečnosti terapie.
Je nevyhnutné mať na pamäti, že sa liekové interakcie DOAK začínajú odohrávať už v tenkom čreve, kde pri súčasnom podaní dosahuje inhibítor suprainhibičných koncentrácií. Z dostupných dát vyplýva, že inhibícia CYP3A4, CYP2J2 alebo P‑glykoproteínu v čreve bude silná, inhibícia v pečeni alebo v obličkách bude naopak slabá. Inhibítory tyrozínkinázy sú obvykle inhibítormi CYP3A4, BCRP alebo P‑glykoproteínu, niektoré z nich patria k inhibítorom CYP2J2. Niektoré klasické protinádorové lieky (doxorubicin) sú induktory P‑glykoproteínu. Avšak doteraz chýbajú konkrétne dôkazy o rozsahu zmien farmakokinetických a prípadne i farmakodynamických parametrov. Preto možno v prípade neistoty, či k liekovej interakcii dochádza, odporučiť monitorovanie plazmatických hladín DOAK alebo iné zodpovedajúce vyšetrenie, ktoré s výškou plazmatických hladín koreluje.
V rámci prevencie interakcií s obsahovými látkami ľubovníka bodkovaného by pacient liečený dabigatranom nemal piť odvary z ľubovníka ani užívať žiadne výťažky z tejto liečivej rastliny.
Dôsledné klinické sledovanie (hľadanie príznakov ‑ krvácania alebo anémie) je obzvlášť prospešné ak sa dabigatran súbežne podáva so silnými inhibítormi P‑gp (amiodaron, verapamil, chinidín, ketokonazol, klaritromycín). Testy koagulácie pomáhajú identifikovať pacientov so zvýšeným rizikom krvácania v dôsledku zvýšenej expozície dabigatranu.
Pri súčasnej liečbe amiodaronom alebo verapamilom (inhibítory P – glykoproteínu) sa odporúča redukcia dávky dabigatranu.
Vzhľadom k závažnosti viacerých prípadných nežiaducich účinkov (krvácavé komplikácie) je potrebné pri nutnosti súčas ného podávania rizikových kombinácií vyberať z dostupných liečiv tie, pri ktorých sú liekové interakcie minimálne.
Na metabolizme dabigatranu sa nepodieľajú enzýmy cytochrómu P450, čo predstavuje zásadnú výhodu v minimálnom riziku liekových a potravinových interakcií. Avšak o to väčšia opatrnosť je potrebná pri súčasnom podávaní liečiv, ktoré ovplyvňujú transportný systém P ‑ glykoproteínu. Inhibítory P – glykoproteínu (amiodaron, verapamil, chinidín, klaritromycín) možu hladinu dabigatranu zvyšovať, zatiaľ čo induktory P – glykoproteínu (rifampicín, karbamazepín, ľubovník bodkovaný) môžu viesť k poklesu plazmatickej koncentrácie dabigatranu. Avšak potrebné sú ďalšie klinické štúdie a najmä údaje z klinickej praxe, ktoré môžu podať reálnejší pohľad na bezpečnosť dabigatranu vrátane jeho interakčného potenciálu.
Stále existujú nezodpovedané otázky ohľadom liekových interakcií medzi liečbou DOAK a antidiabetickou liečbou, nakoľko polyfarmakoterapia je v liečbe pacientov s diabetes mellitus (DM) pomerne častá. Napriek skutočnosti, že DOAK majú v zásade lepší farmakologický profil v porovnaní s warfarínom a metabolický profil väčšiny antidiabetík nevedie k predpokladu takejto liekovej interakcie, doteraz nebola publikovaná štúdia, ktorá by špecificky sledovala vplyv liečby derivátmi sulfonylurey, inkretínovými mimetikami, inhibítormi sodíkového‑glukózového kotransportéra 2 (SGLT2i) a inzulínmi na anti‑IIa a anti‑Xa aktivitu DOAK. Je nepochybné, že v blízkej budúcnosti bude potrebné realizovať takéto štúdie.
Druhou nezodpovedanou otázkou ostáva, ako postupovať pri dlhodobej antikoagulačnej liečbe u pacientov s diabetom a s chronickým ochorením obličiek a zníženou eliminačnou schopnosťou obličiek. Pri voľbe stratégie dlhodobej antikoagulačnej liečby u pacientov s DM je vždy potrebné zohľadniť skutočnosť, že prevalencia chronického ochorenia obličiek je v tejto skupine pacientov pomerne vysoká (28,4 – 35,5 %) a že pacienti s DM sú rizikoví aj vo vzťahu k náhlemu poklesu obličkových funkcií. Je potrebné uviesť, že pacienti s významným poškodením funkcie obličiek boli vylúčení zo všetkých štúdií 3. fázy klinického skúšania DOAK. Ďalej je potrebné uviesť, že doteraz neexistuje štúdia, ktorá by špeciálne overovala účinnosť a bezpečnosť liečby DOAK u pacientov s diabetickým ochorením obličiek. Tieto údaje môžu byť získané len zo štúdií u pacientov s neselektovaným typom obličkových ochorení, pričom sa zdá, že u pacientov s ľahko a stredne významne redukovanou glomerulárnou filtráciou v zásade dosahuje liečba DOAK lepšiu účinnosť (nižšie riziko CMP), ako aj lepší bezpečnostný profil (nižšie riziko závažného krvácania) v porovnaní s liečbou warfarínom. Bezpečnostný profil tejto liečby je však stále otázny najmä v prípade použitia dabigatranu, nakoľko v prípade tohto lieku boli popísané prípady život ohrozujúceho krvácania u jedincov s akútnym poškodením obličiek/akútnym zhoršením chronického ochorenia obličiek. Podľa doteraz dostupných údajov sa u pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek zdá byť bezpečná liečba apixaba‑nom a edoxabanom.
Nakoniec je potrebné si uvedomiť, že štúdie 3. fázy klinického skúšania s DOAK neboli primárne zamerané na overenie účinnosti a bezpečnosti DOAK u pacientov s DM a že doteraz nebola publikovaná žiadna prospektívna štúdia, ktorá by priamo porovnala účinnosť a bezpečnosť jednotlivých DOAK (dabigatran verzus apixaban verzus rivaroxaban verzus edoxaban) u pacientov s DM a FiP. Akékoľvek porovnanie jednotlivých DOAK publikované v odbornej literatúre je teda nepriame a vychádza zo štúdii na odlišných súboroch pacientov, ktoré porovnávali konkrétny DOAK oproti warfarínu alebo z retrospektívnych analýz súborov pacientov a registrov. Pokým nebude uskutočnená takáto prospektívna štúdia, nebude jednoznačne možné povedať, ktorý DOAK je u pacientov s DM a FiP najvýhodnejší a konkrétna voľba bude stále v rukách ošetrujúceho lekára, ktorý by mal pri voľbe zohľadniť rizikový profil daného pacienta a možné benefity/riziká konkrétneho DOAK.
6. Záver
DOAK majú značný počet liekových interakcií, niektoré z nich sú zatiaľ stále ešte kontroverzné. Často sa možno stretnúť s tvrdením, že majú výrazne menej liekových interakcií v porovnaní s warfarínom. Toto tvrdenie je s najväčšou pravdepodobnosťou skôr želaním než realitou. Na druhej strane sú farmakodynamické liekové interakcie zhodné pre warfarín i DOAK a počet známych potenciálnych farmakokinetických liekových interakcií je u DOAK nižší okrem iného i preto, že sú tieto liečivá na trhu necelých 20 rokov.
Vzhľadom k dostupným údajom zo špecifických klinických štúdií alebo analýz registrov je použitie DOAK spojené s menej klinicky relevantnými liekovými interakciami než u warfarínu a ich použitie predstavuje prijateľnú klinickú voľbu. Napriek tomu môžu byť liekové interakcie u určitých pacientov významné, takže pred indikovaním konkrétneho DOAK by sa mali starostlivo zhodnotiť riziká liekových interakcií. Medzi jednotlivými DOAK existujú zásadné rozdiely v klinickej závažnosti liekových interakcií.
V súčasnej klinickej praxi je dôležité a potrebné zhodnotenie potenciálnej liekovej interakcie. V prípade, že existuje alternatíva k interagujúcemu liečivu, má sa zvážiť jeho použitie. Dôležité je aj zhodnotenie trvania interakcie, rizika trombózy a krvácavých komplikácií. Pacient, ktorý má vysoké riziko trombózy, alebo má vysoké riziko rozvoja krvácavých komplikácií, je potenciálne viac zraniteľný na liekové interakcie. Naproti tomu pacient s nižším rizikom bude pravdepodobne lepšie tolerovať eventuálnu interakciu DOAK s iným liečivom. Esenciálnym aspektom liečby DOAK je aj edukácia pacientov (upozornenie na potenciálne liekové interakcie) a ich zapojenie do terapeutického procesu.
Jednou z hlavných predností DOAK je ich predvídateľný účinok, ktorý si v bežnej klinickej praxi nevyžaduje rutinné laboratórne monitorovanie či meranie. Avšak potreba stanovenia koncentrácie týchto liekov v naliehavých situáciách (urgentný operačný výkon, závažné krvácanie, potreba trombolýzy u pacienta na DOAK), ako aj potreba overenia vplyvu DOAK na rutinné a špeciálne koagulačné testy sa stala v poslednom čase veľkou výzvou pre väčšinu klinických laboratórií. Rozdiely v citlivosti rutinných skríningových testov na DOAK neumožňujú spoľahlivé meranie koncentrácie DOAK týmito testami. Ako alternatívne metódy pre odhadnutie koncentrácie DOAK alebo testy, ktoré môžu pomôcť vylúčiť účinnú koncentráciu DOAK v bežnej klinickej praxi, možno použiť stanovenie trombínového času (pre dabigatran) a chromogénnu anti-Xa metódu kalibrovanú na heparín (pre anti‑Xa DOAK). V prípade kvantitatívnych metód na stanovenie koncentrácie DOAK sa odporúča používať komerčné špecifické kalibrátory na hodnotenie citlivosti k DOAK s opatrnosťou, najmä pri hodnotení metódou pre anti‑Xa DOAK. Správna interpretácia výsledkov špeciálnych koagulačných testov (aktivity koagulačných faktorov, špecifických inhibítorov) u pacientov liečených DOAK je nevyhnutná, aby sa predišlo nesprávnej diagnóze, niekedy aj s nasledujúcou intervenciou. Pri hodnotení rizika krvácania alebo trombózy u pacientov na DOAK sa musia výsledky koagulačných testov použiť so zohľadnením klinického stavu týchto pacientov.
Krvácanie pri liečbe DOAK je klinicky závažný problém, pri ktorom sa musí individuálne zvažovať trombotické a krvácavé riziko, vždy vylúčiť krvácanie do kritického miesta a voliť správny manažment podľa typu krvácania. V súčasnosti sú viaceré možnosti reverzie tejto liečby, problémom môže byť dostupnosť špecifických antidot.
Literatúra
ABRAHAM N.S. et al.: Gastrointestinal safety of direct oral anticoagu‑ lants: a large population‑based study. Gastroenterology, 2, 2017, 1014 – 1022.
BARNES G.D. et al.: Reimagining anticoagulation clinics in the era of direct oral anticoagulants. Circ Cardiovasc Qual Outcomes, 9, 2016, 182 ‒ 185.
BASHIR B. et al.: Drug‑drug interaction study of apixaban with cyclosporine and tacrolimus in healthy volunteers. Clin Transl Sci., 6, 2018, 590 – 596.
BENAMOUZIG R. et al.: Review article: Gastrointestinal bleeding risk with direct oral anticoagulants. Cardiovasc Drugs Ther, 5, 2022, 973 – 989.
BRACEY A., SHATILA W., WILSON J.: Bleeding in patients receiving non‑vitamin K oral anticoagulants: clinical trial evidence. Ther Adv Cardiovasc, 12, 2018, 361 – 380.
BOHULA E.A. et al. Impact of renal function on outcomes with edoxaban in the ENGAGE AF‑TIMI 48 trial. Circulation, 134, 2016, 24 – 36.
BOLEK T. et al.: Proton pump inhibition in patients trea‑ted with novel antithrombotic drugs: should we worry about thrombosis? J Cardiovasc Pharmacol., 1, 2018, 71 – 76.
BOLEK T. et al.: Does proton pump inhibition change the on‑treatment anti‑Xa activity in xabans‑treated patients with atrial fibrillation? A pilot study. J Thromb Thrombolysis, 47, 2019, 140 ‒ 145.
BOLEK T. et al.: Edoxaban – metabolizmus, farmakologické vlastnosti a liekové interakcie. Vask. med., 1, 2019, 26 – 28.
BOLEK T. et al.: Krvácanie pri liečbe priamymi perorálnymi antikoagulanciami: diagnosticko‑terapeutický postup. Forum Diab, 2, 2022, 110 – 114.
BOUNAMEAUX H., CAMM A.J.: Edoxaban: an update on the new oral direct factor Xa inhibitor. Drugs, 11, 2014, 1209 – 1231.
BRISUDOVÁ K. et al.: Edoxaban u pacientov s diabetes mellitus a fibriláciou predsiení. Forum Diab, 2, 2022, 98 – 101.
BULTAS J.: Význam farmakogenetiky a lékových interakcí v léčbě přímými perorálními antikoagulancii. Remedia, 29, 2019, 110 – 119.
BULTAS J.: Výběr nejvhodnějšího antikoagulancia pro da‑ného pacienta – co zohlednit? Med. Praxi., 1, 2024, 61 – 66.
CAMM A.J. et al.: XANTUS: a real‑world, prospective, observational study of patients treated with rivaroxaban for stroke prevention in atrial fibrillation. Eur Heart J, 14, 2016, 1145 – 1153.
CHANG M. et al.: Effect of renal impairment on the pharmacokinetics, pharmacodynamics, and safety of apixaban. J Clin Pharmacol, 5, 2016, 637 – 645.
CHAUDHARY R. et al.: Direct oral anticoagulants: a review on the current role and scope of reversal agents. J Thromb Thrombolysis, 2, 2020, 271 – 286.
CHIN P.K. et al.: Dosing of dabigatran etexilate in relation to renal function and drug interactions at a tertiary hospital. Intern Med J, 43, 2013, 778 – 783.
COLEMAN C.I. et al.: Effectiveness and safety of apixaban, dabigatran and rivaroxaban versus warfarin in patients with nonvalvularatrial fibrillation and prevous stroke or transient ischemic attack. Stroke, 8, 2017, 2142 – 2149.
CONNOLLY S.J. et al.: Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med, 361, 2009, 1139 – 1151.
CONNOLLY S.J. et al.: Full study report of andexanet alfa for bleeding associated with factor Xa inhibitors. N Engl J Med, 14, 2019, 1326 – 1335.
CORDEANU M. et al.: Apixaban‑induced hepatotoxicity. Int J Cardiol, 204, 2016, 4 – 5.
CORSINI A. et al.: Edoxaban and the issue of drug‑drug interactions: from pharmacology to clinical practice. Drugs, 11, 2020, 1065 – 1083.
COX D. et al.: Effects of nirmatrelvir/ritonavir on midazolam and dabigatran pharmacokinetics in healthy participants. Br J Clin Pharmacol, 11, 2023, 3352 – 3363.
CUKER A.: Laboratory measurement of the non‑vitamin K antagonist oral anticoagulants: selecting the optimal assay based on drug, assay availability, and clinical indication. J Thromb Thrombolysis, 2, 2016, 241 – 247.
DITTRICH T., POLYMERIS A., De MARCHIS G.M.: Challenges of treatment adherence with direct oral anticoagulants in pandemic. Curr Opin Neurol, 1, 2021, 38 – 44.
ENRIQUEZ A. et al.: Dabigatran for the prevention and treatment of thromboembolic disorders. Expert Rev Cardiovasc Ther, 13, 2015, 529 – 540.
FANOLA C.L.: Current and emerging strategies in the management of venous thromboembolism: benefit‑risk assessment of dabigatran. Vasc Health Risk Manag, 11, 2015, 271 – 282.
FAZIO G. et al.: Safety of edoxaban 30 mg in elderly patients with severe renal impairment. Clin Drug Investig, 11, 2018, 1023 – 1030.
FERRI N. et al.: Drug ‑ drug interactions of direct oral anti‑coagulants (DOACs): from pharmacological to clinical practice. Pharmaceutics, 6, 2022, 1120.
FERRI N., COLOMBO E., CORSINI A.: Drug‑drug interactions of FXI inhibitors: clinical relevance. Hematol Rep, 1, 2024, 151 – 163.
FOERSTER K.I. et al.: Drug‑drug interactions with direct oral anticoagulants. Clin Pharmacokinet, 8, 2020, 967 – 980.
FORBES H.L., POLASEK T.M.: Potential drug–drug interactions with direct oral anticoagulants in elderly hospitalized patients. Ther Adv Drug Saf, 8, 2017, 319 – 328.
GOLDSTEIN R. et al.: Interactions between direct oral anticoagulants (DOACs) and antiseizure medications: potential implications on DOAC treatment. CNS Drugs, 3, 2023, 203 – 214.
GROTTKE O. et al.: Clinical guideline on reversal of direct oral anticoagulants in patients with life threatening bleeding. Eur J Anaesthesiol, 5, 2024, 327 – 350.
HANIGAN S., PARK J.M.: Evaluating pharmacokinetic drug‑drug interactions of direct oral anticoagulants in patients with renal dysfunction. Expert Opin Drug Metab Toxicol, 3, 2022, 189 – 202.
HEIDBUCHEL H. et al.: Updated European heart rhythm association practical guide on the use of non‑vitamin‑K antagonist anticoagulants in patients with non‑valvular atrial fibrillation: executive summary. Eur Heart J 2017; 38(27): 2137 – 2149.
HELLENBART E. et al.: The evolving role of dabigatran etexilate in clinical practice. Expert Opin Pharmacother, 16, 2015, 2053 – 2072.
HESS C.N. et al.: Apixaban plus mono versus dual antiplatelet therapy in acute coronary syndromes: insights from the APPRAISE‑2 Trial. J Am Coll Cardiol, 7, 2015, 777 – 787.
HIRMEROVÁ J.: Antikoagulační léčba – co by měl vědět farmaceut. Prakt. Lékáren, 1, 2021, 14 – 21.
van der HORST S.F.B. et al.: Inappropriate prescriptions of direct oral anticoagulants (DOACs) in hospitalized patients: A narrative review. Thromb Res, 231, 2023, 135 ‑ 140.
HU T.Y., VAIDYA V.R., ASIRVATHAM S.J.: Reversing anticoagulant effects of novel oral anticoagulants: role of ciraparantag, andexanet alfa, and idarucizumab. Vasc Health Risk Manag, 12, 2016, 35 – 44.
JANSKÝ P.: Dabigatran etexilát – přelom v antitrombotické léčbě v kardiologii ? Interv Akut Kardiol, 2, 2011, 82 – 86.
JOOSTEN L.P.T. et al.: Safety of switching from a vitamin K antagonist to a non‑vitamin K antagonist oral anticoagulant in frail older patients with atrial fibrillation: results of the FRAIL‑AF randomized controlled trial. Circulation, 4, 2024, 279 – 289.
KOU W. et al.: Investigating intestinal transporter involvement in rivaroxaban disposition through examination of changes in absorption. Pharm Res, 5, 2021, 795 – 801.
KUBISZ P. et al.: Farmakologické vlastnosti apixabanu. Vask. med., 1, 2019, 13 – 18.
LAMBERT A. et al.: Rivaroxaban‑induced liver injury: Results from a venous thromboembolism registry. Int J Cardiol, 191, 2015, 265 – 266.
LIAKONI E., RARTZ BRAVO A.E., KRAHENBUHL S.: Hepatotoxicity of new oral anticoagulants (NOACs). Drug Saf, 8, 2015, 711 – 720.
LI A. et al.: Drug‑drug interactions with direct oral anticoa‑gulants associated with adverse events in the real world: a sys‑tematic review. Thrombosis research, 194, 2020, 240 – 245.
LI D. et al.: Evidence of potential pro‑haemorrhagic drug interactions between CYP3A4 inhibitors and direct oral anticoagulants: analysis of the FAERS database. Br J Clin Pharmacol, 8, 2023, 2423 – 2429.
MAJEED A. et al.: Management of rivaroxaban‑ or apixaban‑associated major bleeding with prothrombin complex concentrates: a cohort study. Blood, 15, 2017, 1706 – 1712.
MAKARYUS J.N., HALPERIN J.L., LAU J.F.: Oral anticoagulants in the management of venous thromboembolism. Nat Rev Cardiol, 10, 2013, 397 – 409.
MAGULOVÁ L., BOŽEKOVÁ L., KRIŠKA M.: Interakcie liečiv v klinickej praxi. SAP, Bratislava, 2004, 333 s.
MANGRUM J.S. et al.: A scoping review of direct oral anticoagulant ambulatory management practices. J Thromb Thrombolysis, 4, 2023, 700 – 709.
MANSELL H. et al.: Pharmacokinetics of apixaban and tacrolimus or cyclosporine in kidney and lung transplant recipients. Clin Transl Sci, 7, 2022, 1687 – 1697.
MEGA J.L., SIMON T.: Pharmacology of antithrombotic drugs: an assessment of oral antiplatelet and anticoagulant treatments. Lancet, 386, 2015, 281 – 291.
MICHALCOVÁ J. et al.: Nová – přímá perorální antikoagulancia: aktuální přehled. Vnit Lék, 10, 2016, 805 – 813.
de MIRANDA E.J. et al.: Drug‑drug interaction of 257 antineoplastic and supportive care agents with 7 anticoagulants. A Comprehensive Review of Interaction and Mechanism. Clin Appl Thromb Hemost, 26, 2020, 1 – 9.
MUECK W. et al.: Clinical pharmacokinetic and pharmacodynamic profi le of rivaroxaban. Clin Pharmacokinet, 1, 2014, 1 – 16.
MUSIL D.: Dlouhodobá antikoagulační terapie po hluboké žilní trombóze. Med. praxi, 4, 2020, 229 – 232.
NAGARAKANTI R. et al.: Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation: an analysis of patients undergoing cardioversion. Circulation, 123, 2011, 131 – 136.
NEHAJ F. a kol.: Liekové interakcie a priame perorálne antikoagulanciá. Lek Obz, 3, 2023, 127 – 131.
NOSEWORTHY P.A. et al.: Direct comparison of dabigatran, rivaroxaban, and apixaban for effectiveness and safety in nonvalvular atrial fibrillation. Chest, 6, 2016, 1302 – 1312.
OLEXA P.: Účinnosť a bezpečnosť nových antikoagulancií v reálnej klinickej praxi. Kardiol Rev Int Med, 2, 2019, 96 – 98.
PARASRAMPURIA D.A., TRUITT K.E.: Pharmacokinetics and pharmacodynamics of edoxaban, a non‑vitamin K antagonist oral anticoagulant that inhibits clotting factor Xa. Clin Pharmacokinet, 6, 2016, 641 – 655.
PARASRAMPURIA D.A. et al.: Edoxaban drug‑drug interactions with ketoconazole, erythromycin and cyclosporine. Br J Clin Pharmacol, 6, 2016, 1591 – 1600.
PHAM T. et al.: Impact of a pharmacist intervention on DOAC knowledge and satisfaction in ambulatory patients. J Thromb Thrombolysis, 2, 2023, 346 – 354.
PICCINI J.P. et al.: Polypharmacy and the efficacy and safety of rivaroxaban versus warfarin in the prevention of stroke in patients with nonvalvular atrial fibrillation. Circulation, 4, 2016, 352 – 360.
PIRAN S. et al.: Management of direct factor Xa inhibitor‑related major bleeding with prothrombin complex concentrate: a meta‑analysis. Blood Adv, 2, 2019, 158 – 167.
PLITT A. et al.: Efficacy and safety of edoxaban in patients with diabetes mellitus in the ENGAGE AF‑TIMI 48 trial. Int J Cardiol, 304, 2020, 185 – 191.
POLLACK C.V. et al.: Idarucizumab for dabigatran reversal – full cohort analysis. N Engl J Med, 5, 2017, 431 – 441.
RASKOB G.E. et al.: Edoxaban for the treatment of cancer‑associated venous thromboembolism. N Engl J Med, 7, 2018, 615 – 624.
RAY W.A. et al.: Association of oral anticoagulants and proton pump inhibitor cotherapy with hospitalization for upper gastrointestinal tract bleeding. JAMA, 21, 2018, 2221 – 2230.
REMKOVÁ A.: Pohľad internistu a kardiológa na manažment antikoagulačnej liečby pri fibrilácii predsiení na Slovensku – robíme to správne? Lek Obzor (Med Horizon), 9, 2017, 284 – 288.
REMKOVÁ A.: Reverzné stratégie pri perorálnej antikoagulačnej liečbe. Lek Obzor (Med Horizon), 12, 2017, 418 – 423.
REMKOVÁ A.: Prvé skúsenosti s použitím antidota dabigatranu na Slovensku – robíme to správne? Lek Obzor (Med Horizon), 7 – 8, 2017, 247 – 252.
REMKOVÁ A.: Ako postupovať u hemodialyzovaných pa cientov s fibriláciou predsiení vyžadujúcich perorálnu antikoagulačnú liečbu? Lek Obzor (Med Horizon), 10 – 11, 2018, 331 – 336.
REMKOVÁ A.: Manažment krvácania pri liečbe non‑vitamín K dependentnými perorálnymi antikoagulanciami. Súč Klin Pr, 2, 2019, 28 – 36.
ROMOLI M. et al.: Switching between direct oral anticoagulants: a systematic review and meta‑analysis. J Thromb Thrombolysis, 2, 2021, 560 – 566.
van RYN J. et al.: Dabigatran etexilate – a novel, reversible, oral direct thrombin inhibitor: interpretation of coagulation assays and reversal of anticoagulant activity. Thromb Haemost, 6, 2010, 1116 – 1127.
SAMOS M. et al. Review of the pharmacology of the emerging possibilities of the direct oral anticoagulants‘ reversal. Curr Drug Metab, 7, 2017, 643 – 650.
SAMOŠ M. et al.: Vybrané problémy manažmentu liečby priamych orálnych antikoagulancií z pohľadu kardiológa. Vask. med., 1, 2019, 29 – 32.
SAMUELSON B.T. et al.: Laboratory assessment of the anticoagulant activity of direct oral anticoagulants: a systematic review. Chest, 1, 2017, 127 – 138.
SARAH S.: The pharmacology and therapeutic use of dabigatran etexilate. J Clin Pharmacol, 53, 2013, 1 – 13.
SCHELLONG S.M.: Dabigatran for the treatment of venous thromboembolism. Expert Rev Hematol, 8, 2015, 413 – 425.
SCHNEIDER K.L. et al.: Potential drug‑drug interactions in a cohort of elderly, polymedicated primary care patients on antithrombotic treatment. Drugs Aging, 35, 2018, 559 ‒ 568.
SHI J. et al.: Effect of genotype on the pharmacokinetics and bleeding events of direct oral anticoagulants: a systematic review and meta‑analysis. J Clin Pharmacol, 3, 2023, 277 – 287.
SHORE S. et al.: Site‑level variation in and practices associated with dabigatran adherence. JAMA, 313, 2015, 1443 – 1450.
SmPC výrobcov liekov
STANČIAKOVÁ L. et al.: Laboratórne monitorovanie liečby priamymi perorálnymi antikoagulanciami. Forum Diab, 2, 2022, 102 – 107.
STEFFEL J. et al.: The 2018 European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non‑vitamin K antagonist oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation. Eur Heart J, 16, 2018, 1330 – 1393.
STOLBERGER C., FINSTERER J., SCHNEIDER B.: Drug‑drug interactions with direct oral anticoagulants for the prevention of ischemic stroke and embolism in atrial fibrillation: a narrative review of adverse events. Expert Rev Clin Pharmacol, 4, 2023, 313 – 328.
STOLBERGER C., FINSTERER J., SCHNEIDER B.: Interactions between antiepileptic drugs and direct oral anticoagulants for primary and secondary stroke prevention. Expert Opin Drug Metab Toxicol, 5, 2024, 359 – 376.
SUCHOPÁR J. a kol.: Kompendium lékových interakcí. Infopharm, 2004, 2048 s.
SUCHOPÁR J., PROKEŠ M., SUCHOPÁR Š.: Farmakokinetické lékové interakce přímo působících perorálních antikoagulancií. Klin Farmakol Farm, 1, 2025, 22 – 33.
TATRO D.S. et al.: Drug Interaction Facts 2008. Wolters Kluwer Health, St. Louis, 2008, 1889 s.
TOMASELLI G.F. et al.: 2020 ACC Expert consensus decision pathway on management of bleeding in patients on oral anticoagulants: A report of the American College of Cardiology solution set oversight committee. J Am Coll Cardiol, 5, 2020, 594 – 622.
URBÁNEK K.: Rivaroxaban – farmakologický profil. Kardiol Rev Int Med, 1, 2017, 39 – 44.
WANG Z. et al.: Combination of rivaroxaban and amiodarone increases bleeding in patients with atrial fibrillation. Ann Pharmacother, 8, 2024, 761 – 770.
WEN H.N. et al.: Predicting drug‑drug interactions with physiologically based pharmacokinetic/pharmacodynamic modelling and optimal dosing of apixaban and rivaroxaban with dronedarone co‑administration. Thromb Res, 218, 2022, 24 – 34.
WIGGINS B.S. et al.: Select drug‑drug interactions with direct oral anticoagulants: JACC review topic of the week. Journal of the American College of Cardiology, 11, 2020, 75, 1341 – 1350.
VAKKALAGADDA B. et al.: Effect of rifampin on the pharmacokinetics of apixaban, an oral direct inhibitor of factor Xa. Am J Cardiovasc Drugs, 2, 2016, 119 – 127.
VERDECCHIA P. et al.: Safety of dabigatran in an elderly population: single center experience in Italy. Curr Drug Saf, 10, 2015, 165 – 169.
VRANCKX P., VALGIMIGLI M., HEIDBUCHEL H.: The significance of drug‑drug and drug‑food interactions of oral anticoagulation. Arrhythm Electrophysiol Rev, 7, 2018, 55 – 61.
XU R. et al.: Physiologically‑based pharmacokinetic pharmacodynamic parent‑metabolite model of edoxaban to predict drug‑drug‑disease interactions: M4 contribution. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol, 8, 2023, 103 – 106.
ZHAO T. et al.: Identifying the dominant contribution of human cytochrome P450 2J2 to the metabolism of rivaroxaban, an oral anticoagulant. Cardiovasc Drugs Ther, 1, 2022, 121 – 129.
