Bezpečnosť terapie antiepileptikami

 1.  Úvod

Terapia epilepsie je liečbou farmakologickou, teda liečbou antiepileptikami, liekmi, ktoré zabraňujú opakovaniu záchvatov. Ideálnym antiepileptikom je liek s účinnosťou na všetky typy záchvatov, bez nežiaducich účinkov, bez chronickej toxicity, teratogenicity a bez vzniku tolerancie. Z farmakokinetických vlastností by mal mať lineárnu kinetiku, nemal by sa viazať na plazmatické bielkoviny, mal by byť bez tvorby aktívnych metabolitov, bez interakcií s inými liekmi a mal by mať renálnu exkréciu.

Avšak z klinickej praxe je známe, že riziko nežiaducich účinkov a liekových interakcií je v prípade antiepileptík vysoké. Výsledok interakcie môže byť buď prospešný, ak dôjde k zvýšeniu terapeutického účinku, alebo škodlivý, ak sa zvýši riziko nežiaducich účinkov alebo sa zníži terapeutický efekt liečiva.

Skutočný vplyv liekovej interakcie je veľmi zložité predpokladať vzhľadom na významnú interindividuálnu variabilitu medzi pacientmi. Farmakoterapeutické riziko a možné nežiaduce účinky antiepileptík sú sprievodným a objektívnym javom farmakoterapie epilepsie, pričom adekvátne hodnotenie ich rizika prispieva k prevencii morbidity a mortality pacientov. Bezpečnosť farmakoterapie je v priamej úmere k percepcii rizika a závisí od množstva faktorov na strane pacienta a lieku, ktoré musí lekár, resp. farmaceut zohľadniť pri poskytovaní zdravotnej starostlivosti.

Vzhľadom na dlhodobé podávanie a známe bezpečnostné riziká spojené s podávaním antiepileptík je dôležité rešpektovanie ich kontraindikácií a poznanie možných nežiaducich účinkov a potenciálnych liekových interakcií.

V predkladanej kapitole sa zameriavame na ich potenciálne farmakoterapeutické riziká.

2.  Základné charakteristiky antiepileptík

Farmakologická liečba epilepsie antiepileptikami (AE) zabraňuje opakovaniu záchvatov. Väčšinu klasických AE možno rozdeliť do navzájom príbuzných chemických skupín a pri týchto liečivách je zrejmá súvislosť medzi chemickou štruktúrou a klinickým účinkom.

Nové liečivá zavádzané do terapie v poslednej dobe predstavujú heterogénnu skupinu látok s rozdielnou štruktúrou, ale s cieleným mechanizmom účinku.

Klasické AE (valproát, karbamazepín) patria v súčasnosti medzi často používané liečivá. Vzhľadom na nepriaznivý profil nežiaducich účinkov sa látky I. generácie (fenytoín, fenobarbital, etosuximid) používajú prevažne ako liečivá druhej voľby. Nové AE rozširujú spektrum účinnosti antiepileptickej liečby a taktiež majú priaznivejší bezpečnostný profil.

Antiepileptiká I. generácie (klasické AE):

  • fenobarbital,
  • fenytoín,
  • primidon,
  • etosuximid,
  • diazepam,
  • klonazepam.

AE II. generácie:

  • kyselina valproová, jej sodná soľ,
  • karbamazepín.

AE III. generácie (novšie AE):  

  • vigabatrín,
  • lamotrigín,
  • gabapentín,
  • felbamát,
  • tiagabín,
  • topiramát,
  • levetiracetam,
  • oxkarbazepín,
  • rufinamid,
  • pregabalín,
  • zonisamid,
  • stiripentol,
  • sulthiam,
  • klobazam,
  • retigabín,
  • lakosamid,
  • eslikarbazepín,
  • perampanel,
  • brivaracetam.

3.  Mechanizmy účinku antiepileptík

Mechanizmy účinku všetkých v súčasnosti používaných AE nie sú ešte úplne objasnené. Je známe, že ich pôsobenie zahŕňa úpravu patologickej dysbalancie medzi neuronálnou excitáciou a inhibíciou.

Na bunkovej úrovni sa rozlišujú tri základné mechanizmy:  

  1.  modulácia napäťovo závislých iónových kanálov (Na+, Ca2+,K+),
  2.  posilnenie inhibičnej neurotransmisie sprostredkovanej  GABA (receptory: GABA-A, GABA-B),
  3.  zoslabenie excitačnej transmisie sprostredkovanej glutamátom (receptory: N-metyl-D-aspartátový, kainát/AMPA, metabotropný).

Viaceré AE pôsobia aj prostredníctvom ďalších bunkových štruktúr a proteínov.

Napríklad lamotrigín môže ovplyvňovať serotonínergickú neurotransmisiu; účinok levetiracetamu je sprostredkovaný moduláciou SV2A – synaptického vezikulárneho proteínu zapojeného do vezikulárnej exocytózy.

Brivaracetam vykazuje vysokú a selektívnu afinitu k 2A proteínu  synaptických vezikúl (SV2A). Transmembránový glykoproteín bol nájdený na presynaptickej úrovni v neurónoch a v endokrinných bunkách. Hoci presnú úlohu tohto proteínu treba ešte objasniť, bolo preukázané, že moduluje exocytózu neurotransmiterov. Predpokladá sa, že väzba na SV2A predstavuje primárny mechanizmus antikonvulzívnej aktivity brivaracetamu. Hoci brivaracetam aj levetiracetam sa viažu na SV2A, brivaracetam sa od levetiracetamu odlišuje tým, že  jeho afinita k tomuto proteínu je vyššia, má odlišný spôsob väzby na  SV2A a nevyskytujú sa u neho ďalšie mechanizmy.

Skutočnosť, že levetiracetam inhibuje kalciové kanály a AMPA receptory, zrejme prispieva k jeho nežiaducim účinkom. Brivaracetam  na tieto receptory nepôsobí.

Eslikarbazepín je chemickou štruktúrou i mechanizmom účinku príbuzný karbamazepínu. Stabilizuje inaktivovanú fázu napäťovo riadených sodíkových kanálov (VGSC), a tým bráni návratu kanálov do aktivovanej fázy. Voči pokojovému stavu kanálov má asi 5- až          15-násobne nižšiu afinitu oproti karbamazepínu a oxkarbazepínu. Jeho účinok je teda zameraný viac na kanály neurónov s repetitívnymi výbojmi ako na kanály neurónov, ktoré nie sú aktivované.

Lakosamid je antiepileptikum so selektívnym účinkom na pomalú inaktiváciu Na+ kanálov. Tým znižuje hyperexcitabilitu bez vplyvu na fyziologickú aktivitu.

Perampanel je selektívnym, nekompetitívnym antagonistom ionotropného glutamátového AMPA receptora. Receptory AMPA aj receptory NMDA sú takzvané „ionotropné receptory“ glutamátu. Receptor AMPA je iónový kanál s ligandovým vstupom – naviazaním glutamátu (alebo iného agonistu) na receptor dôjde k jeho otvoreniu, čo iónom umožní prestupovať týmto kanálom a generovať excitačné postsynaptické potenciály, ktoré spúšťajú akčné potenciály. AMPA receptory sprostredkovávajú v mozgu väčšinu rýchlych excitačných neurotransmisií a majú kritický význam na generovanie a šírenie epileptických záchvatov.

Väčšina AE sa teda vyznačuje viacerými mechanizmami účinku, avšak miera, akou sa jednotlivé mechanizmy podieľajú na ich celkovom antikonvulzívnom pôsobení, nie je známa.

3.1  Fenobarbital

Fenobarbital je barbiturátový derivát, ktorý aktivuje inhibičné  GABA-A receptory. U dospelých sa absorbuje rýchlo a takmer kompletne (na rozdiel od novorodencov, u ktorých je po perorálnom podaní absorpcia oneskorená a neúplná).

Väzba na plazmatické proteíny je medzi 40 – 60 %. Liečivo sa vyznačuje lineárnou farmakokinetikou, dobre prestupuje hematoencefalickou bariérou.

Približne 20 – 25 % dávky sa vylučuje v nezmenenej forme močom, zvyšok sa metabolizuje v pečeni pomocou CYP P450, primárne CYP2C9. Pri fenobarbital dochádza k autoindukcii so zvyšovaním  jeho clearance po nasadení terapie. TDM fenobarbitalu je dôležité hlavne vzhľadom na variabilitu jeho farmakokinetiky.

Nakoľko sa časom vytvára tolerancia na jeho sedatívne účinky, predchádzajúca netolerovaná sérová koncentrácia sa môže stať tolerovateľnou.

3.2  Fenytoín

Fenytoín patrí do skupiny hydantoinátov a pôsobí na úrovni sodíkových kanálov. Fenytoín je slabá kyselina s obmedzenou rozpustnosťou vo vode, ktorá po perorálnom podaní prechádza pomalou a nestálou absorpciou.

Viaže sa približne z 90 % na plazmatické bielkoviny (prevažne na albumín). Hypoalbuminémia, ktorá vzniká hlavne pri renálnej alebo hepatálnej insuficiencii, zvyšuje podiel jeho voľnej frakcie.

Menej ako 5 % dávky sa vylučuje v nezmenenej forme močom, extenzívna metabolizácia prebieha v pečeni hlavne prostredníctvom CYP2C9 a CYP2C19.

Nakoľko cytochrómové systémy zúčastnené na hydroxylácii fenytoínu v pečeni sú saturovateľné pri jeho vysokých koncentráciách v sére, môže ďalšie podávanie zvýšiť jeho plazmatický polčas a viesť  k veľmi podstatnému vzostupu sérových hladín.

Eliminácia tohto AE sa riadi nelineárnou farmakokinetikou, rýchlosť metabolizmu sa znižuje so zvyšujúcou sa koncentráciou. Podobne ako pri niekoľkých ďalších AE i pri fenytoíne prebieha autoindukcia so zvyšovaním jeho clearance po nasadení terapie.

Nepredikovateľný vzťah medzi dávkou a koncentráciou, úzka terapeutická šírka a riziko početných klinicky významných liekových interakcií podporujú potrebu individualizácie terapie fenytoínom pomocou TDM.

 3.3  Karbamazepín

Karbamazepín je dibenzoazepínový derivát, ktorý blokuje napätie  sodíkových kanálov a má tlmivý vplyv na premenu katecholamínov a uvoľňovanie glutamátu. Karbamazepín sa absorbuje relatívne pomaly s biologickou dostupnosťou          75 – 85 %. Väzba na plazmatické bielkoviny dosahuje 70 – 80 %.

Extenzívne sa metabolizuje v pečeni a iba menej ako 2 % z dávky sa vylučujú v nezmenenej forme močom.  

Základná metabolická cesta zahŕňa oxidáciu, a to primárne pomocou cytochrómu P450 (CYP3A4) na farmakologicky aktívny  karbamazepín-10,11-epoxid, ktorý sa ďalej hydrolyzuje na inaktívny transdiol. Eliminačný polčas karbamazepínu sa líši v závislosti od času, kombinácie s inými liečivami a veku. Pri kombinácii s enzým-indukujúcimi AE sa eliminačný polčas skracuje asi na 5 – 12 hodín. Farmakokinetika karbamazepínu i jeho epoxidu je nelineárna.

Nepredvídateľný vzťah medzi dávkou a koncentráciou, úzka terapeutická šírka a riziko klinicky závažných liekových interakcií sú faktory, ktoré podporujú potrebu individualizácie terapie týmto AE pomocou TDM.

U pacientov, ktorí užívajú ďalšie AE, môžu byť dostačujúce nižšie koncentrácie karbamazepínu, predovšetkým s ohľadom na potrebu minimalizácie toxicity. V niektorých prípadoch môže dôjsť  k výraznému prekrývaniu koncentrácií karbamazepínu potrebných ku kontrole záchvatov súčasne spojených s toxicitou.

3.4  Kyselina valproová

Kyselina valproová patrí k derivátom mastných kyselín, jej hlavný mechanizmus účinku je pravdepodobne spojený s posilnením gabaergného prenosu a inhibíciou napäťovo riadených sodíkových kanálov.

Väzba na plazmatické proteíny sa pohybuje okolo 90 %, závisí od dávky a je nasýtiteľná (znižuje sa pri zvyšujúcej sa sérovej koncentrácii). Neviazaná frakcia sa zvyšuje v neskoršej fáze tehotenstva, v starobe a u pacientov s renálnym ochorením, chronickým ochorením pečene a pri ďalších stavoch spojených s nízkou koncentráciou  albumínu. Takmer úplne sa metabolizuje v pečeni.

Deti vyžadujú na dosiahnutie rovnakej sérovej koncentrácie v porovnaní s dospelými pacientmi podávanie vyššej dávky na kg telesnej hmotnosti.

Nepredikovateľný vzťah medzi dávkou a koncentráciou podporuje využitie TDM pri optimalizácii terapie valproátom.

3.5  Gabapentín

Gabapentín inhibuje napäťovo riadené kalciové kanály a zrejme znižuje uvoľňovanie excitačných neurotransmiterov          v oblastiach centrálneho nervového systému.

Gabapentín sa po perorálnom podaní rýchlo absorbuje (Tmax 2 – 3 hod.).

Jeho biologická dostupnosť klesá so zvyšujúcou sa dávkou (zrejme  z dôvodu saturácie kapacity transportérov). Väzba na plazmatické bielkoviny je nulová. Gabapentín sa nemetabolizuje, vylučovanie prebieha výhradne renálne v nezmenenej podobe.

Eliminačný polčas sa uvádza medzi 5 – 9 hod. a predlžuje sa v prípade zhoršenia renálnych funkcií. Výrazná interindividuálna variabilita farmakokinetiky a biologická dostupnosť závislá od dávky poukazujú na význam monitorovania plazmatických koncentrácií gabapentínu.

3.6  Klobazam

Klobazam je benzodiazepínový derivát, ktorý stimuluje inhibičné GABA-A receptory. Klobazam sa rýchlo a takmer úplne absorbuje.  

Väzba na plazmatické proteíny dosahuje 80 – 90 %. Extenzívne sa metabolizuje v pečeni, a to hlavne demetyláciou pomocou CYP3A4. V starobe je eliminácia výrazne pomalšia než u mladých pacientov, pri hepatálnom ochorení môže byť znížená eliminácia i väzba na plazmatické proteíny.

Farmakokinetika klobazamu je lineárna. Nakoľko sa môže vyvinúť tolerancia na jeho nežiaduce i terapeutické účinky, nie je jasný vzťah medzi účinnosťou a sérovými koncentráciami tohto liečiva. Prejavy toxicity centrálneho nervového systému sa pozorovali pri vyšších sérových koncentráciách.

 3.7  Lamotrigín

Lamotrigín je blokátorom napäťovo riadených sodíkových kanálov a inhibuje uvoľňovanie glutamátu. Lamotrigín je rýchlo  a takmer úplne absorbovaný (Tmax 1 – 3 hod., biologická dostupnosť ≥ 95 %), sérová koncentrácia sa lineárne zvyšuje s dávkou.

Väzba na plazmatické bielkoviny dosahuje približne 55 %. Lamotrigín sa v pečeni extenzívne metabolizuje konjugáciou s kyselinou glukorónovou na inaktívne metabolity.

3.8  Levetiracetam

Levetiracetam ovplyvňuje hladinu Ca2+ v neurónoch čiastočnou  inhibíciou kalciových kanálov typu N a zníženým uvoľňovaním Ca2+ z intraneuronálnych zásob, čiastočne antagonizuje zníženie aktivity GABA a glycínových kanálov spôsobenej zinkom                          a betakarbolínmi a viaže sa na vezikulárny synaptický proteín SV2A. Avšak presný mechanizmus účinku nie je v súčasnosti známy. Neviaže sa vo významnej miere na bielkoviny krvnej plazmy, farmakokinetika je lineárna.

Eliminuje sa hlavne renálne, približne 66 % dávky sa vylučuje v nezmenenej podobe močom.

V tehotenstve dochádza k zníženiu sérových koncentrácií o 60 %.

3.9  Pregabalín

Pregabalín je analóg kyseliny gamaaminomaslovej, ktorý inhibuje napäťovo riadené kalciové kanály.

Pregabalín sa rýchlo absorbuje, neviaže sa na plazmatické bielkoviny, farmakokinetika je lineárna.

Liečivo sa nemetabolizuje, vylučovanie zo systémovej cirkulácie prebieha hlavne renálnou cestou v nezmenenej podobe.

TDM sa využíva najmä na kontrolu adherencie a u pacientov s príznakmi predávkovania.  

3.10  Retigabín

Retigabín účinkuje primárne prostredníctvom aktivácie draslíkových kanálov.

Väzba na plazmatické bielkoviny dosahuje 80 %. Farmakokinetika  je lineárna. Nie sú známe údaje o vzťahu medzi sérovou koncentráciou retigabínu a kompenzáciou záchvatov, resp. nežiaducimi účinkami.

 3.11  Rufinamid

Rufinamid predlžuje inaktívny stav napäťovo riadených sodíkových kanálov. Rufinamid sa po podaní dobre absorbuje, väzba na plazmatické proteíny je nízka. Eliminácia prebieha takmer výhradne metabolizáciou v pečeni, hlavnou dráhou je hydrolýza, cytochróm P450 sa podieľa v podstatne menšej miere. Sérové koncentrácie rufinamidu dobre korelujú s kontrolou záchvatov a umožňujú stanovenie individuálnej terapeutickej koncentrácie.

 3.12  Stiripentol

Stiripentol zvyšuje hladinu gamaaminomaslovej kyseliny inhibíciou GABA reuptake a inhibíciou GABA transaminázy.  

Zvyšuje taktiež strednú dobu otvorenia chloridových kanálov GABA-A receptora mechanizmom podobným barbiturátovému. Stiripentol sa rýchlo a dobre vstrebáva, avšak výrazný „first-pass“ metabolizmus biologickú dostupnosť znižuje. Väzba na plazmatické bielkoviny je vysoká (99 %). Metabolizuje sa v pečeni (CYP1A2,  CYP2C19, CYP3A4). Farmakokinetika je nelineárna, sérová koncentrácia sa zvyšuje neproporcionálne pri zvyšovaní dávky, avšak eliminačný polčas a clearance sa znižujú so zvyšujúcou sa dávkou.

Svojimi farmakokinetickými charakteristikami (nelineárna farmakokinetika, vysoká väzba na plazmatické proteíny a extenzívny metabolizmus) sa stiripentol podobá fenytoínu.

3.13  Tiagabín

Tiagabín je účinný selektívny inhibítor spätného vychytávania GABA. AE sa rýchlo absorbuje, s biologickou dostupnosťou ≥ 90%. Väzba na plazmatické bielkoviny je 96 %, farmakokinetika je lineárna. Metabolizácia prebieha z veľkej časti prostredníctvom CYP3A4. Vzťah medzi sérovou hladinou a klinickým účinkom (toxicitou) nebol dostatočne preskúmaný.

3.14  Topiramát

Topiramát blokuje sodíkový kanál, potenciuje aktivitu GABA,  antagonizuje excitačný glutamátový receptor a inhibuje niektoré  izoenzýmy karboanhydrázy. Topiramát sa rýchlo a dobre vstrebáva, farmakokinetika je lineárna.

Väzba na plazmatické bielkoviny je 13 – 17 %, avšak na povrchu  erytrocytov, resp. v erytrocytoch je umiestnené väzobné miesto s nízkou kapacitou pre topiramát, ktoré je saturovateľné pri plazmatických koncentráciách > 4 mg/l. Metabolizuje sa približne 20 % dávky, avšak u pacientov, ktorí súčasne užívajú enzým-indukujúce AE, sa môže metabolizmus zvýšiť až na 50 %.

3.15  Vigabatrín

Vigabatrín je selektívny, ireverzibilný inhibítor transaminázy  kyseliny gamaaminomaslovej, čo vedie k zvýšeniu koncentrácie GABA v mozgu.

Vigabatrín sa rýchlo absorbuje s biologickou dostupnosťou 60 –  80 %. Väzba na plazmatické bielkoviny je zanedbateľná, farmakokinetika je lineárna. Liečivo sa nemetabolizuje, vylučovanie  prebieha hlavne renálnou exkréciou v nezmenenej forme. Medzi  plazmatickou koncentráciou a účinnosťou nie je priama korelácia.  Trvanie účinku liečiva závisí od rýchlosti resyntézy GABA transaminázy. TDM sérovej koncentrácie vigabatrínu môže byť prospešné pri kontrole adherencie.

4.  Ciele liečby

Základným predpokladom úspešnej liečby je správna diagnóza a presná klasifikácia epilepsie alebo epileptického syndrómu.

Výber AE sa robí cielene podľa typu epilepsie. V praxi často nie je možná syndromologická a etiologická diagnóza epilepsie už na začiatku ochorenia, preto sa výber AE riadi podľa typu epileptického záchvatu.

Medzi lieky so širokým spektrom účinku na oba typy záchvatov patrí:

  •  valproát,
  •  lamotrigín,
  •  topiramát,
  •  levetiracetam.

Liekom prvej voľby pri parciálnych záchvatoch je:

  • karbamazepín
  • alebo valproát.

Pri liečbe generalizovaných, tonicko-klonických, myoklonických záchvatov a absencií sa používa:

  • valproát,
  • lamotrigín,
  • evetiracetam.
Liečba by sa mala vždy začať jedným liekom, s postupným  zvyšovaním dávky do nástupu účinku alebo do výskytu nežiaducich účinkov. Ak sa po dostatočne dlhom období nedostaví efekt liečby, pridáva sa ďalší liek s postupne sa zvyšujúcimi dávkami a po dosiahnutí dávky nasleduje postupné vysadzovanie prvého AE.

Cieľom je monoterapia liekom druhej voľby.

V prípade neúspechu je potrebná racionálna polyterapia.

V prípadoch, keď je možná etiologická alebo syndromologická diagnóza epilepsie, sa už na začiatku ochorenia odporúča výber AE podľa epileptického syndrómu.

 5.  Najnovšie antiepileptiká

5.1   Brivaracetam

Brivaracetam je indikovaný ako prídavná terapia parciálnych záchvatov so sekundárne generalizovanými záchvatmi alebo bez nich u pacientov od dovŕšenia 16. roku veku, u ktorých liečba základnými antiepileptikami je neúčinná alebo nedostatočne účinná.

Brivaracetam predstavuje nové prídavné antiepileptikum určené pre dospelých pacientov (≥16 rokov) s parciálnymi záchvatmi epilepsie, ktorí sú doteraz suboptimálne kontrolovaní a potrebujú novú bezpečnú alternatívu na zabezpečenie redukcie frekvencie záchvatov.

Ide o druhú generáciu „racetamových“ antiepiletík s vysokou selektivitou a afinitou k SV2A receptorom. Brivaracetam preukázal v štúdiách superiórnu účinnosť ako placebo a signifikantne významnejšiu redukciu frekvencie záchvatov nielen v porovnaní s placebom, ale aj pri porovnaní na začiatku a na konci štúdie. Výsledky nepriameho porovnania dokázali porovnateľnú účinnosť brivaracetamu v porovnaní s inými antiepileptikami.

Ide o antiepileptikum s nízkou mierou nežiaducich účinkov a na základe nepriameho porovnania je možné konštatovať lepší bezpečnostný potenciál v porovnaní s inými antiepileptikami.

Liečba brivaracetamom sa začína hneď terapeutickými dávkami  a v porovnaní s inou dostupnou liečbou epilepsie nie je potrebná titrácia. Brivaracetam sa môže podávať kedykoľvek počas dňa v dvoch ekvivalentne rozdelených dávkach.

Liečivo sa vyznačuje priaznivým profilom liekových interakcií a môže sa efektívne užívať s inými antiepileptikami bez ohľadu na komorbidity, konkomitantnú liečbu a liečebnú anamnézu.

5.2  Eslikarbazepín

Výhodou eslikarbazepínu je relatívne nízka väzba na plazmatické bielkoviny (< 40 %), ktorá nie je významne ovplyvnená prítomnosťou warfarínu, fenytoínu alebo diazepamu. Má lineárnu farmakokinetiku. Rovnovážna koncentrácia v plazme sa dosiahne po 4 až 5  dňoch pri podávaní jedenkrát denne. Eslikarbazepín je slabým induktorom CYP3A4 a má mierne inhibičné vlastnosti na CYP2C19. Preto je nutná úprava jeho dávok pri súbežnom podávaní ďalších liečiv, ktoré sa metabolizujú prostredníctvom uvedených izoenzýmov. Na rozdiel od karbamazepínu sa v priebehu jeho metabolizácie neprodukujú epoxidy, ktoré sú hlavnou príčinou nežiaducich účinkov karbamazepínu.

Má minimálne klinicky významné interakcie s ostatnými antiepileptikami a má nízky potenciál liekových interakcií s inými liečivami. Jeho kombinácia s karbamazepínom síce zvyšuje riziko nežiaducich účinkov, ale v praxi sa môže využiť ich synergický účinok pri súčasnom užívaní. Klinicky je dôležité, že môže ovplyvniť metabolizmus perorálnych kontraceptív.  

Klinická účinnosť sa hodnotila v troch placebom kontrolovaných klinických štúdiách u pacientov s farmakorezistentnou fokálnou epilepsiou. Všetky štúdie zhodne preukázali štatisticky signifikantne vyššiu redukciu počtu záchvatov u pacientov liečených eslikarbazepínom  v prídavnej terapii v dávkach 800 mg a 1 200 mg denne v porovnaní  s placebom. Významnou vlastnosťou eslikarbazepínu je jeho účinnosť v liečbe depresívnej poruchy, je teda vhodný pre pacientov s epilepsiou a depresívnou komorbiditou. Eslikarbazepín preukázal účinnosť i v liečbe bipolárnej poruchy.

Eslikarbazepín je indikovaný k prídavnej terapii parciálnych záchvatov (so sekundárnou generalizáciou alebo bez nej), pri epilepsii rezistentnej na iné antiepileptiká alebo pri neznášanlivosti iných antiepileptík. Liečba sa má ukončiť, ak nedôjde ku klinicky významnému zlepšeniu stavu pacienta v priebehu troch mesiacov terapie.

Kontraindikáciou jeho podávania je átrioventrikulárna blokáda druhého alebo tretieho stupňa. Podávanie počas tehotenstva alebo dojčenia sa neodporúča.

Výhodou eslikarbazepínu je, že sa podáva jedenkrát denne.

Odporučená počiatočná dávka je 400 mg, za týždeň možno zvýšiť na 800 mg, postupne podľa potreby na 1 200 mg.

5.3  Lakosamid

Lakosamid sa viaže na plazmatické bielkoviny menej než z 15 %. Dostupné klinické dáta naznačujú, že lakosamid má nízky interakčný potenciál. Rovnovážnu plazmatickú koncentráciu možno dosiahnuť po troch dňoch podávania.

Podľa výsledkov troch randomizovaných placebom kontrolovaných štúdií lakosamid v dávkach 200, 400 a 600 mg/deň významne znížil frekvenciu záchvatov u pacientov s parciálnymi záchvatmi s alebo bez sekundárnej generalizácie, u ktorých sa nedosiahla kontrola záchvatov napriek súčasnému podávaniu 1 až 3 antiepileptík.

Je indikovaný pacientom vo veku 16 rokov a starším ako prídavná terapia parciálnych záchvatov so sekundárnou generalizáciou alebo bez nej pri epilepsii rezistentnej na iné antiepileptiká alebo pri neznášanlivosti iných antiepileptík.

Liečba lakosamidom sa má prerušiť, ak nedôjde k úprave stavu v priebehu troch mesiacov terapie.

Je účinný v kombinácii s tradičnými blokátormi Na+ kanálov (lamotrigín), ako aj s liečivami s inými mechanizmami účinku.

Post-hoc analýza nežiaducich účinkov v kontrolovaných štúdiách ukázala, že je výhodnejšie podávať lakosamid s liečivami, ktoré nie sú blokátormi Na+ kanálov. Pri tejto kombinácii totiž narastá riziko rozvoja nežiaducich účinkov aj ich intenzita. Ak je táto kombinácia nutná, treba dávku blokátora Na+ kanálov znížiť ešte skôr, ako sa k nemu do kombinácie začne lakosamid pridávať.

Kontraindikáciou podávania liečiva je prítomnosť atrioventrikulárnej blokády druhého alebo tretieho stupňa. Neodporúča sa podávať lakosamid v tehotenstve a počas dojčenia.

Odporučená úvodná dávka je 50 mg dvakrát denne. Pri dobrej tolerancii možno o týždeň zvýšiť dávku na 100 mg dvakrát denne. Následne by sa mala jeho dávka navyšovať o 50 mg dvakrát denne každý týždeň. Avšak pri dobrej tolerancii sa môže postupovať rýchlejšie a z dávky 100 mg dvakrát denne navýšiť postupne na maximálnu odporučenú dávku 400 mg denne v priebehu dvoch týždňov. Testovala sa aj dávka 600 mg denne, ktorá mala podobnú účinnosť ako dávka 400 mg denne, avšak bola horšie tolerovaná (účinky na  CNS a GIT), preto sa ako maximálna dávka odporúča dávka 400 mg denne. Vysadzovanie lakosamidu by malo prebiehať taktiež postupne.

Dostupná je tiež intravenózna forma lakosamidu, ktorá sa indikuje ako alternatívna liečba u pacientov, u ktorých nie je perorálne podanie dočasne možné. Intravenózny lakosamid má podobný bezpečnostný profil ako perorálna forma. Off -label bol úspešne podávaný u refraktérneho status epilepticus.

5.4  Perampanel

Perampanel nie je silným induktorom ani inhibítorom cytochrómu  P450 alebo UGT enzýmu. Avšak jeho podávanie môže znížiť plazmatické koncentrácie niektorých antiepileptík (karbamazepínu, lamotrigínu) alebo, naopak, môže plazmatické koncentrácie (oxkarbazepínu) zvýšiť.

U pacientov užívajúcich karbamazepín, oxkarbazepín alebo fenytoín bola plazmatická koncentrácia perampanelu nižšia ako u pacientov, ktorí induktory hepatálnych enzýmov (IHE) neužívali.

K navodeniu klinickej účinnosti by mal byť perampanel dávkovaný bez ohľadu na iné AE, avšak treba zohľadniť, že u pacientov užívajúcich karbamazepín, oxkarbazepín alebo fenytoín môže byť potrebná vyššia dávka perampanelu.  

Spoločné užívanie perampanelu s látkami tlmiacimi CNS (alkohol, benzodiazepíny, opiáty) môže zvýšiť ich tlmivý efekt, preto predovšetkým počas titrovania dávky musí byť na túto skutočnosť braný ohľad. Pri dávke 12 mg/deň môže znižovať účinnosť antikoncepcie s obsahom progestínu.

6.  Nežiaduce účinky

V súčasnosti dostupné AE sa spájajú s pomerne veľkým počtom nežiaducich účinkov (NÚ) a vzhľadom na to, že nie je preukázaná superiórna účinnosť niektorého z AE v porovnaní s inými, je otázka  bezpečnosti a znášanlivosti dôležitá pre výber AE. NÚ, ktoré sa vyskytujú pri užívaní súčasných AE, zahŕňajú neurologické NÚ (závraty, somnolencie, bolesti hlavy), kožné reakcie (raš), behaviorálne NÚ, poškodenia kognitívnych funkcií, poruchy spánku, poruchy reprodukčných funkcií a gastrointestinálne NÚ (nauzea, vracanie).

Údaje z observačných štúdií z Európy, Austrálie a Ázie tiež naznačujú, že dlhodobé užívanie enzým-indukujúcich AE môže mať vplyv na kostnú minerálnu denzitu a lipidový metabolizmus a môže byť asociované so zvýšeným rizikom vzniku osteoporózy a kardiovaskulárnych chorôb.

Neurologické NÚ ako závraty, somnolencia, ataxia, bolesť hlavy,  tremor, nystagmus a poruchy koordinácie a udržiavania rovnováhy sa často vyskytujú (≥ 1 %) pri väčšine AE (kabamazepín, eslikarbazepín, gabapentín, lakosamid, lamotrigín, levetiracetam, oxkarbazepín, perampanel, pregabalín, retigabín, valproát, topiramát, vigabatrín a zonisamid).

Podľa výsledkov klinických štúdií sa raš (kožná vyrážka) vyskytuje veľmi často (≥ 10 %) pri užívaní karbazepínu a lamotrigínu a je bežný  (≥ 1 % až < 10 %) u pacientov liečených eslikarbazepínom, oxkarbazepínom, levetiracetamom a zonisamidom. Pri liečbe AE môžu vzniknúť závažné kožné reakcie ako napr. Stevens-Johnsonov syndróm, ktorý sa podľa aktuálnych SmPC vyskytuje veľmi zriedkavo pri karbamazepíne, oxkarbazepíne a zonisamide; zriedkavo pri lamotrigíne, levetiracetame, pregabalíne, topiramáte a valproáte a s neznámou frekvenciou pri eslikarbazepíne, gabapentíne a lakosamide.

Syndróm hypersenzitivity (hypersensitivity syndrome – HSS) je jedným z najobávanejších idiosynkratických NÚ liečiv, ktorý sa manifestuje relatívne často pri podávaní AE (najmä karbamazepínu, fenytoínu, fenobarbitalu). HSS vzniká na podklade chemotoxicky a    T-bunkami sprostredkovaného zápalového poškodenia bariérových tkanivových štruktúr, ktoré obsahujú cytochrómoxidázu (napr. koža, sliznice, pečeň, pľúca). Tým sa naruší ochranný systém organizmu pred pôsobením xenobiotík.

Predpokladaný mechanizmus vzniku antiepileptikami navodeného HSS zahŕňa genetickú predispozíciu na T-bunkami sprostredkovanú odpoveď s akumuláciou AE a ich oxidačných metabolitov. Ich nahromadenie spúšťa MHC (hlavný histokompatibilný komplex) a non-MHC závislú aktiváciu T-buniek s následnou produkciou cytokínov/chemokínov. MHC proteíny (kódované ľudským chromozómom 6) teda napomáhajú identifikácii AE ako cudzorodého antigénu. Vytvorenie databázy MHC proteínov by mohlo slúžiť  na určenie individuálnych predispozícií na vznik HSS a tým na minimalizáciu rizika jeho klinickej manifestácie.

Epilepsia sa spája s neprogresívnym poškodením kognitívnych funkcií, ktoré zahŕňa kratšie reakčné časy, pomalšie spracovanie komplexných informácií, poruchy pamäti a poruchy pozornosti. Prehľadové články naznačujú, že AE môžu exacerbovať stratu kognitívnych funkcií, ktorá je s epilepsiou spojená. Takéto NÚ sa uvádzajú v SmPC viacerých AE (gabapentín, lakosamid, pregabalín, retigabín, topiramát, zonisamid) s frekvenciou výskytu často alebo veľmi často.

Behaviorálne NÚ (agresivita, anxieta, depresia, hostilita, nervozita a dráždivosť) sú častým NÚ pri súčasne dostupných AE. Podľa výsledkov z klinickej praxe sú určité AE asociované s negatívnymi (alebo v niektorých prípadoch s pozitívnymi) psychiatrickými účinkami. Niektoré AE môžu zhoršiť depresiu alebo interagovať so súčasne podávanými liekmi na kontrolu porúch nálady.

Poruchy spánku (insomnia) sú častým NÚ pri veľkom počte AE. Insomnia sa vo frekvencii ≥ 1 % až < 10 % vyskytuje pri:

  • lamotrigíne,
  • zonisamide,
  • karbamazepíne,
  • gabapentíne,
  • lakosamide,
  • levetiracetame,
  • pregabalíne.

Dlhodobé užívanie určitých AE (valproát, lamotrigín, kabamazepín, oxkarbazepín) sa môže spájať s porušeným kostným metabolizmom a v jeho dôsledku zníženou kostnou minerálnou denzitou, zvýšeným rizikom fraktúr, osteopénie a osteoporózy. Zvýšené riziko fraktúr bolo preukázané pri užívaní enzým-indukujúcich AE v porovnaní s enzým-neindukujúcimi AE.

Významným chronickým NÚ niektorých antiepileptík sú zmeny telesnej hmotnosti. Topiramát, felbamát a zonisamid môžu navodiť jej zníženie a, naopak, kyselina valproová, pregabalín, gabapentín, vigabatrín, menej často karbamazepín spôsobujú zvýšenie hmotnosti pacienta. Odhliadnuc od nežiaducich kozmetických následkov môže tento NÚ vyústiť do farmakoterapeutickej non-adherencie  alebo do prerušenia liečby.

Zvýšenie telesnej hmotnosti sa môže prejaviť závažnými zdravotnými následkami, ako je zvýšenie rizika vzniku diabetes mellitus alebo srdcovo-cievnych ochorení. V prípade kyseliny valproovej môžu endokrinné zmeny navodiť manifestáciu syndrómu polycystických vaječníkov.

Zmeny telesnej hmotnosti sú chronickým NÚ, ktorý sa vyvíja pomaly a môže sa ľahko prehliadnuť. Preto dôležitou súčasťou ich prevencie je pravidelné sledovanie hmotnosti a hodnoty BMI (body mass index) pacienta.

Už niekoľko desaťročí je známe, že epilepsia (resp. záchvaty v gravidite) a taktiež AE zvyšujú riziko vrodených vývojových malformácií plodu až na dvojnásobok (4 – 6 %) v porovnaní so zdravou  populáciou (2 – 3 %). Kombinácie dvoch a viacerých AE riziko poškodenia plodu zvyšujú. Rizikové sú najmä kombinácie kyseliny valproovej s lamotrigínom a iné kombinácie kyseliny valproovej,  benzodiazepínov a karbamazepínu. Napriek tomu liečba antiepileptikami nie je kontraindikáciou gravidity. Približne 1/200 gravidných žien trpí epilepsiou; 3 – 5/1000 narodených detí sú deti matiek s týmto ochorením.

Z hľadiska vrodených vývojových chýb rozlišujeme tzv. veľké vývojové chyby (VVCH), ktoré môžu ohrozovať život jedinca a väčšinou vyžadujú chirurgickú liečbu. Medzi najčastejšie VVCH patria rázštepy pier a podnebia, srdcové chyby, defekty neurálnej trubice, urogenitálne defekty. Z výsledkov viacerých klinických štúdií je známe, že riziko VVCH je pre jednotlivé klasické AE (fenytoín, fenobarbital, karbamazepín, kyselina valproová) takmer rovnaké.

Malé vývojové chyby sú definované ako odchýlky od normálneho vzhľadu, ktoré nemajú výrazný vplyv na kvalitu života. Vyskytujú sa      u matiek, ktoré užívajú AE 2-krát častejšie, ako u matiek, ktoré AE v priebehu gravidity neužívali. Manifestujú sa najmä na strednej  časti tváre a na prstoch. Zahŕňajú napríklad obočie tvaru V, epikantus, široký koreň nosa, krátke prsty, intrauterinnú retardáciu rastu a nízku pôrodnú hmotnosť.

V súčasnosti sa nevie komplexne posúdiť teratogénny potenciál AE  2. generácie (lamotrigín, topiramát, vigabatrín, tiagabín, gabapentín, levetiracetam) liekov, ktoré sa dostali do terapie po roku 1990.  Ani v prípade jedného nie je zhromaždený dostatočne veľký súbor gravidných pacientok liečených monoterapiou (za minimum sa považuje okolo 800), aby bolo možné urobiť definitívne závery. Najviac je registrovaných gravidít na monoterapii lamotrigínom. Údaje zverejnené v roku 2005 uvádzajú 360 registrovaných gravidít na monoterapii lamotrigínom, 10 detí sa narodilo s veľkou vrodenou vývojovou chybou, čo predstavuje 2,8 %.

Súčasný stav informácií o bezpečnosti AE v gravidite nedovoľuje urobiť záver, že niektoré AE je počas gravidity bezpečnejšie. Pacientka by mala byť liečená AE, ktoré najlepšie kompenzuje jej typ epilepsie, resp. epileptických záchvatov. Preferuje sa monoterapia. Podávajú sa retardované preparáty AE a dávky sa rozdeľujú v priebehu 24 hodín tak, aby čo najmenej kolísali ich plazmatické hladiny. Na záver treba uviesť, že i keď majú deti žien s epilepsiou zvýšené riziko vrodených malformácií, 90 % týchto novorodencov sa narodí bez akýchkoľvek defektov. Niektoré dostupné experimentálne štúdie poukázali  na možnosť kancerogénneho a genotoxického pôsobenia niektorých  AE. Práce na experimentálnych modeloch zvierat jednoznačne pre ukázali kancerogenitu fenytoínu a fenobarbitalu. Chýba ale dôkaz                      z epidemiologických štúdií, preto sa tieto AE považujú iba za možné  humánne kancerogény. Hodnotenie ďalších AE neustále prebieha.

Antiepileptiká sú liečivá určené na potlačenie epileptických záchvatov. Napriek tomu existujú v literatúre informácie o možnom paradoxnom zvýšení frekvencie epileptických záchvatov a epilepsií týmito liekmi. Najčastejšie sa s uvedeným fenoménom stretávame u detských pacientov a adolescentov.

Aktiváciu (potenciáciu) epileptických záchvatov AE možno klasifikovať do 2 základných skupín. Tzv. neselektívna (nešpecifická) aktivácia záchvatov a aktivácia selektívna (špecifická).

Nešpecifická aktivácia (potenciácia) vzniká ako následok intoxikácie alebo predávkovania. Výnimočne však môže nastať i bez preukázateľne vysokej dávky alebo plazmatickej hladiny AE. Ak je zmnoženie záchvatov jediným príznakom intoxikácie, hovoríme o „paradoxnej  intoxikácii“. Významné zvýšenie frekvencie záchvatov až provokácia status epilepticus nastáva po požití veľmi vysokých dávok AE pri suicidálnych pokusoch. Riešením situácie je v prípade chronickej toxicity pomalé zníženie dávky AE až jeho vysadenie a indikácia iného liečiva. V prípade idiosynkratickej reakcie je to rýchle vysadenie a nahradenie iným AE. Tento typ intoxikácie je, aj pri dodržaní pravidiel dávkovania a stratégie liečby, často nepredvídateľný.

Selektívna aktivácia (potenciácia) záchvatov (tzv. inverzný farmakologický efekt) vzniká v dôsledku priameho farmakodynamického účinku AE. Účinok liečiva priamo interferuje s patogenetickým mechanizmom záchvatov alebo epilepsie u daného pacienta.  Zatiaľ čo zvýšenie frekvencie záchvatov pri predávkovaní sa vyrieši znížením dávky AE, pri selektívnej aktivácii je potrebné vysadiť liek úplne. Ide však o špecifický a celkom dobre predvídateľný efekt. Selektivita je špecifická podľa typu záchvatu, avšak častejšie iba podľa  typu syndrómu. Znamená to, že rovnaký typ záchvatov nezhoršuje stav pri rôznych syndrómoch.

7.  Interakcie

Najväčšia skupina potenciálnych interakcií vyplýva zo schopnosti niektorých AE indukovať metabolické enzýmy cytochrómu P450. Karbamazepín, fenobarbital a fenytoín patria k induktorom týchto enzýmov. Z novších AE sú to oxkarbazepín, lamotrigín, felbamát a taktiež topiramát.

Kyselina valproová patrí, naopak, k inhibítorom mikrozomálnych enzýmov, takže môže dôjsť k zvýšeniu hladín iných, súčasne užívaných liekov (napr. pri pridaní lamotrigínu sa podáva len polovičná dávka).

Interakcie AE vznikajú i mechanizmom vytesnenia z väzobných miest na plazmatických proteínoch (napr. interakcia kyselina valproová – fenytoín). Okrem farmakokinetických interakcií sú popísané aj farmakodynamické interakcie AE, ktoré môžu mať negatívne, ale aj pozitívne následky (napr. „synergické“ pôsobenie lamotrigínu a kyseliny valproovej za predpokladu úpravy dávky lamotrigínu). Potešiteľná je skutočnosť, že trend vývoja nových AE smeruje k zlúčeninám s nižším, resp. minimálnym interakčným potenciálom.  

7.1  Farmakokinetické interakcie

Cholestyramín interferuje s absorpciou kyseliny valproovej, znižuje jej biologickú dostupnosť, sérové hladiny a aj farmakologický účinok.

Liečivá s vysokým stupňom väzbovosti na plazmatické bielkoviny (antikoagulanciá, nesteroidové antiflogistiká, sulfónamidy, benzodiazepíny, perorálne antidiabetiká) môžu vytesniť antiepileptiká (fenytoín, kyselina valproová, benzodiazepíny, tiagabín) z ich väzobných miest, čo môže viesť k intoxikáciám.

Liečivá zásaditého charakteru urýchľujú vylučovanie fenobarbitalu, naopak, látky kyslej povahy vylučovanie spomaľujú.

Felbamát a gabapentín vstupujú do interakcie na úrovni vylučovania kompetíciou renálnej exkrécie.

Pri súčasnom užívaní barbiturátov s inhibítormi CYP P450 (H2-blokátory, azolové antimykotiká) je nutné očakávať zvýšenie ich sérových koncentrácií. Inhibičný vplyv na metabolizmus fenobarbitalu (N-glukozidácia, O-glukuronidácia) vykazuje valproát sodný.

Antiuratikum alopurinol zvyšuje plazmatickú koncentráciu karbamazepínu až o tretinu, a preto býva mnohokrát nevyhnutné pristúpiť      k úprave dávkovania. Podobne ako v prípade barbiturátov môže aplikácia H2-blokátora (cimetidín) zvýšiť jeho koncentráciu. Analogický účinok možno očakávať taktiež pri užívaní antidepresív (najmä  fluoxetínu, fluvoxamínu), makrolidových antibiotík, azolových antimykotík, omeprazolu a niektorých antipsychotík. Avšak analogický účinok sa nepreukázal pri kombinácii s ranitidínom ani vtedy, ak bol cimetidín podávaný so štrukturálne blízkym oxkarbazepínom. Počas užívania kombinácie s valproátom treba očakávať pokles sérovej koncentrácie valproátu. Naopak, valproát môže zvyšovať koncentráciu karbamazepínu. Zvýšenie sérových koncentrácií hlavného metabolitu karbamazepínu, 10,11-epoxy-karbamazepínu, až o 45 %  možno očakávať u osôb súčasne liečených lamotrigínom, čo sa pre javuje diplopiou alebo závratmi.

Oxkarbazepín pôsobí ako inhibítor CYP2C19 a ako induktor izoforiem 3A4 a 3A5, ktoré sú okrem iného zodpovedné za metabolizáciu dihydropyridinových derivátov zo skupiny blokátorov vápnikových kanálov, ale aj perorálnych kontraceptív či niektorých iných antiepileptík.

Pri gabapentíne bola popísaná interakcia s antacidami obsahujúcimi hliník alebo horčík, ktoré môžu znížiť jeho biologickú dostupnosť približne o 20 %.

Biologický polčas lamotrigínu môže byť predĺžený takmer na dvojnásobok pri kombinácii s valproátom, ktorý s ním vzájomne súťaží na úrovni biodegradačných ciest. Fenytoín, karbamazepín, fenobarbital a primidon urýchľujú metabolizáciu lamotrigínu. Perorálne kontraceptíva môžu zvyšovať jeho klírens. Lamotrigín môže výrazne zvyšovať koncentráciu aktívneho metabolitu karbamazepínu.

Fenytoín sa pomerne často uvádza spoločne s barbiturátmi ako prototyp liečiva so stimulačným účinkom na cytochróm P450. Práve na tejto úrovni možno preto očakávať i prevažnú časť potenciálnych liekových interakcií. Zatiaľ čo súčasné podávanie iných stimulátorov (patrí k nim aj etanol) urýchli jeho degradáciu, a teda zvýši riziko vzniku kŕčov, v prípade kombinácie s inhibítormi (SSRI, azolové antimykotiká) treba očakávať účinok úplne opačný. Mnohokrát i za sú časného poklesu hladiny inhibične pôsobiaceho liečiva (amiodaron).

Zvýšenie sérovej hladiny fenytoínu je tiež typické pri jeho koadministrácii so sulfónamidmi vrátane kotrimoxazolu. Pri kombinácii                  s dikumarolom je znížený antikoagulačný účinok, avšak tento je, naopak, zvýšený pri súčasnom užívaní s warfarínom. Počas podávania teofylínu dochádza na jednej strane k poklesu hladiny fenytoínu, na druhej strane môže poklesnúť i koncentrácia teofylínu. V priebehu súčasného užívania s karbamazepínom treba starostlivo sledovať sérové hladiny oboch liečiv, a to v zmysle kladnej i zápornej odchýlky. Zmeny plazmatickej koncentrácie fenytoínu je nutné taktiež očakávať pri súčasnom užívaní fenotiazínových antipsychotík. Zvýšenie sérovej hladiny fenytoínu je typické pri kombinácii s chloramfenikolom, súčasne môže kolísať jeho koncentrácia.

V priebehu súčasného užívania valproátu treba iniciálne kalkulovať  so zvýšením voľnej (a teda aktívnej) frakcie fenytoínu. Popri už vyššie uvedenej kombinácii fenytoínu s niektorými zástupcami SSRI je síce rovnako pri kombinácii s trazodonom alebo imipramínom popisovaná zvýšená koncentrácia fenytoínu, avšak pri nortriptylíne alebo  amitriptylíne sa tento účinok nepreukázal.

V prípade súčasného podávania rufinamidu s induktormi CYP P450 (fenytoín) možno očakávať pokles jeho plazmatickej koncentrácie. Naopak, zvýšenie jeho koncentrácie je možné pozorovať u chorých liečených valproátom, predovšetkým u pacientov s nízkou telesnou hmotnosťou.

Podobne ako pri rufinamide i pri súčasnom užívaní tiagabínu s induktormi pečeňového metabolizmu treba počítať s jeho rýchlejším  metabolizmom, a teda aj s jeho nižšou terapeutickou účinnosťou.

Topiramát v kombinácii s fenytoínom prispieva k zvýšeniu jeho sérovej koncentrácie. Naopak, fenytoín, resp. karbamazepín znižujú hladinu topiramátu. U pacientov súčasne liečených digoxínom treba intenzívnejšie sledovať jeho plazmatickú koncentráciu z dôvodu jej možného zníženia. Počas kombinácie s perorálnymi kontraceptívami s obsahom estrogénu treba myslieť na možnosť zlyhania ich klinického účinku.

Podobne ako pri vyššie uvedených AE, tak aj v prípade valproátu je nutné očakávať zvýšenie jeho plazmatických hladín pri súčasnom užívaní inhibítorov CYP P450, akými sú SSRI, izoniazid alebo cimetidín (vzhľadom na skutočnosť, že valproát sa uvedenou cestou metabolizuje iba obmedzene, klinický význam týchto interakcií sa zdá byť limitovaný). Antacidá s obsahom hliníka a horčíka môžu potenciovať absorpciu valproátu. Na úrovni kazuistík je popísaná toxicita valproátu pri kombinácii s kyselinou acetylsalicylovou. Zvýšenie sérovej hladiny valproátu sa popísalo u pacientov liečených chlorpromazínom (možné vyššie riziko hepatotoxicity). Valproát, naopak, môže zvyšovať koncentráciu benzodiazepínov (diazepam, lorazepam), ale aj iných AE (karbamazepín).

Počas súčasného podávania vigabatrínu a fenytoínu sa zaznamenal pokles plazmatickej hladiny fenytoínu.

Liekové interakcie zonisamidu neboli prakticky doteraz popísané. Zvýšená opatrnosť sa odporúča u pacientov s vyšším rizikom urolitiázy, ktorá je jedným z nežiaducich účinkov zonisamidu. Pri súčasnom podávaní s induktormi pečeňového metabolizmu možno očakávať skrátenie jeho biologického polčasu zo 63 hodín približne na polovicu.

V minulosti sa uvádzalo, že suplementácia kyselinou listovou môže znižovať prah pre vznik kŕčov, resp. znižovať ich kontrolu v prípade už prebiehajúcej liečby. Taktiež panovala obava z pozitívneho vplyvu kyseliny listovej na biotransformáciu AE, a teda z ich nižšieho terapeutického účinku. Nakoľko je známe, že jej nedostatočný príjem sprevádza vyššie riziko vrodených vývojových chýb, resp. vyššie kardiovaskulárne riziko u dospelých, sa jej aplikácia súčasne s AE, naopak, odporúča.

Vysoké dávky pyridoxínu (200 mg/deň) môžu viesť k 40 – 50 %  poklesu sérovej koncentrácie fenytoínu, resp. fenobarbitalu. Podkladom uvedenej interakcie je pravdepodobne stimulácia hepatálneho metabolizmu oboch liečiv.

Z niektorých klinických štúdií vyplýva, že aplikácia vysokých dávok tamoxifenu môže viesť k zvýšeniu sérovej koncentrácie fenytoínu, a teda i jeho toxicity. V prípade karbamazepínu sa táto súvislosť nepotvrdila.

Ďalším významným faktorom, ktorý môže zvýrazniť riziko liekových interakcií AE, je vzájomné ovplyvnenie hladín jednotlivých antiepileptík. Všeobecne možno AE rozdeliť na významné induktory metabolickej premeny (a tým zníženia hladiny) ostatných liečiv (barbituráty, fenytoín a karbamazepín) a, naopak, inhibítory, ktoré hladinu ostatných AE zvyšujú, a to predovšetkým valproát zvyšujúci najmä hladinu lamotrigínu. Súčasne treba upozorniť na vplyv lamotrigínu na plazmatické hladiny dvoch najčastejšie podávaných AE prvej voľby – karbamazepínu a valproátu. Warner a kol. (1992)  pozorovali, že po pridaní lamotrigínu (100 – 200 mg/deň) ku karbamazepínu došlo u 9 pacientov k vzostupu hladiny 10,11-epoxy-karbamazepínu o 45 %, v 4 prípadoch sa objavili klinické NÚ – diplopia a pocit závratu. Na tomto mieste treba zdôrazniť, že práve epoxy metabolit karbamazepínu je zodpovedný za závažné kožné a kognitívne NÚ karbamazepínu, a upozorniť na riziko chybnej interpretácie týchto NÚ ako komplikácie spôsobenej lamotrigínom.

Je všeobecne známe, že k valproátu sa odporúča pridávať lamotrigín veľmi obozretne v nízkych dávkach a veľmi pomaly („start low, go slow“). Vzhľadom na to, že v súčasnosti možno podávať lamotrigín ako liek prvej voľby, je dobré vedieť, že pridanie valproátu k monoterapii lamotrigínom významne znižuje klírens lamotrigínu. Klinické skúsenosti ukázali, že stupeň inhibície vylučovania lamotrigínu nie je závislý od dávky pridaného valproátu. Z toho vyplýva, že i malá dávka valproátu môže viesť k zvýšeniu hladiny lamotrigínu a k rozvoju závažných NÚ.

Eslikarbazepín sa eliminuje predovšetkým glukuronidáciou. Eslikarbazepín je slabý induktor CYP3A4 a UDP – glukuronyl transferáz. Eslikarbazepín preukázal indukčný účinok na metabolizmus liečiv, ktoré sa eliminujú hlavne metabolizmom prostredníctvom CYP3A4 (simvastatín). Preto je nutné v prípade súbežného podávania liekov metabolizovaných najmä prostredníctvom CYP3A4 s eslikarbazepínom zvýšiť ich dávkovanie. Eslikarbazepín môže mať taktiež indukčný účinok na metabolizmus liekov, ktoré sa eliminujú konjugáciou prostredníctvom UDP-glukuronyltransferázy. Na začiatku liečby, pri ukončovaní liečby eslikarbazepínom alebo pri zmene dávky môže trvať 2 až 3 týždne, kým sa dosiahne nová hladina enzýmovej aktivity. Toto časové zdržanie sa musí zohľadňovať pri užívaní eslikarbazepínu tesne pred alebo v kombinácii s inými liečivami, ktoré si vyžadujú úpravu dávky pri súbežnom podávaní s eslikarbazepínom. Eslikarbazepín má inhibičné vlastnosti voči CYP2C19. Preto  môže dochádzať k interakciám pri súbežnom podávaní vysokých dávok eslikarbazepínu                    s liečivami, ktoré sa metabolizujú predovšetkým prostredníctvom CYP2C19 (fenytoín).

Súbežné podávanie eslikarbazepínu a karbamazepínu môže mať za následok zníženie expozície aktívnemu metabolitu eslikarbazepínu, ktoré s veľkou pravdepodobnosťou spôsobuje indukcia glukuronidácie. V expozícii karbamazepínu alebo jeho metabolitu karbamazepín-epoxidu neboli zaznamenané žiadne zmeny. Pri súbežnom podávaní eslikarbazepínu s karbamazepínom môže byť nutné v závislosti od individuálnej reakcie zvýšiť dávkovanie eslikarbazepínu. Súbežná liečba zvyšuje riziko nasledujúcich nežiaducich účinkov –  diplopia, abnormálna koordinácia a závrat. Nemožno vylúčiť ani riziko ďalších špecifických nežiaducich účinkov spôsobených súbežným podávaním karbamazepínu a eslikarbazepínu.

Doterajšie klinické skúsenosti poukazujú na priemerné zníženie expozície aktívnemu metabolitu, eslikarbazepínu, o 31 – 33 %, ktoré  je pravdepodobne spôsobené indukciou glukoronidácie, a priemerné zvýšenie expozície fenytoínu o 31 – 35 %, ktoré je pravdepodobne spôsobené inhibíciou CYP2C19. V závislosti od individuálnej odpovede bude možno potrebné dávku eslikarbazepínu zvýšiť a dávku fenytoínu znížiť.

Súbežné užívanie eslikarbazepínu s oxkarbazepínom sa neodporúča, pretože môže spôsobiť nadmernú expozíciu aktívnych metabolitov.

Podávanie eslikarbazepínu ženám, ktoré zároveň užívali kombinovanú perorálnu antikoncepciu, poukázalo na zníženie systémovej expozície levonorgestrelu priemerne o 37 % a etinylestradiolu  priemerne o 42 %, čo bolo pravdepodobne spôsobené indukciou  CYP3A4. Preto ženy vo fertilnom veku musia počas liečby eslikarbazepínom a ďalej až do konca aktuálneho menštruačného cyklu po ukončení liečby užívať vhodnú antikoncepciu.

V prípade súbežného podávania simvastatínu a eslikarbazepínu 800 mg raz denne došlo k priemernému poklesu systémovej expozície simvastatínu o 50 %, ktorá bola pravdepodobne spôsobená indukciou CYP3A4. V prípade súbežného užívania simvastatínu a eslikarbazepínu môže byť nutné zvýšiť dávkovanie simvastatínu.

Pri súbežnom podávaní rosuvastatínu s eslikarbazepínom raz denne došlo k zníženiu systémovej expozície priemerne o 36 – 39 %. Mechanizmus tohto zníženia nie je známy. Môže byť však následkom rušenia transportnej aktivity rosuvastatínu, a to buď samotnej aktivity, alebo v kombinácii s indukciou jeho metabolizmu. Keďže vzťah  medzi expozíciou a aktivitou liečiva je nejasný, odporúča sa monitorovať odpoveď na liečbu (napr. hladinu cholesterolu).

Súbežné podávanie eslikarbazepínu a warfarínu poukázalo na malé (23 %), ale štatisticky významné zníženie expozície S-warfarínu. Nezistil sa žiaden vplyv na farmakokinetiku R-warfarínu ani na koaguláciu. S ohľadom na interindividuálne rozdiely v interakcii  si však osobitnú pozornosť vyžaduje monitorovanie INR v prvých týždňoch po nasadení alebo ukončení súbežnej terapie warfarínom  a eslikarbazepínom.

Údaje vo všeobecnosti naznačujú, že lakosamid má nízky potenciál pre interakcie. Lakosamid v plazmatických koncentráciách pozorovaných pri klinických skúšaniach neindukoval enzýmy CYP1A2, 2B6, 2C9 a neinhiboval enzýmy CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9,  2D6, 2E1. Lakosamid nie je v tenkom čreve prenášaný prostredníctvom P-glykoproteínu. Opatrnosť sa odporúča pri súbežnej liečbe so silnými inhibítormi CYP2C9 (napr. flukonazolom) a CYP3A4 (napr. itrakonazolom, ketokonazolom, ritonavirom, klaritromycínom), ktorá môže viesť k zvýšenej systémovej expozícii lakosamidu.

Silné induktory enzýmov, ako je rifampicín alebo ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum), môžu stredne znižovať systémovú expozíciu lakosamidu. Vzhľadom na to je pri začatí alebo ukončení liečby s týmito induktormi enzýmov potrebná opatrnosť.

V klinických štúdiách liekových interakcií nemal lakosamid významný vplyv na plazmatické koncentrácie karbamazepínu a kyseliny valproovej. Plazmatické koncentrácie lakosamidu neboli ovplyvnené karbamazepínom ani kyselinou valproovou. Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy sa odhaduje, že súbežná liečba s inými antiepileptikami známymi ako induktory enzýmov (karbamazepín, fenytoín, fenobarbital v rozličných dávkach) znížila celkovú systémovú expozíciu lakosamidu o 25 %.  

Brivaracetam má nízky interakčný potenciál. Hlavnou metabolickou cestou brivaracetamu je od CYP nezávislá hydrolýza. Druhá cesta zahŕňa hydroxyláciu, ktorá je sprostredkovaná CYP2C19. Plazmatické koncentrácie brivaracetamu sa môžu zvýšiť, ak je súčasne podávaný so silnými inhibítormi CYP2C19 (flukonazol, fluvoxamín), ale riziko klinicky významnej interakcie sprostredkované CYP2C19  je považované za nízke.

Súčasné podávanie silného induktora enzýmov rifampicínu znížilo plochu brivaracetamu pod krivkou (AUC) o 45 %. Predpisujúci lekári musia zvážiť úpravu dávky brivaracetamu u pacientov, u ktorých sa začína alebo ukončuje liečba rifampicínom.

Plazmatické koncentrácie brivaracetamu klesajú pri súčasnom podávaní s antiepileptikami silne indukujúcimi enzýmy (karbamazepín, fenobarbital, fenytoín), nie je však potrebná žiadna úprava dávky.

Očakáva sa, že iné silné induktory enzýmov (ľubovník bodkovaný) môžu tiež znížiť systémovú expozíciu brivaracetamu. Preto začatie alebo ukončenie liečby ľubovníkom bodkovaným sa má uskutočniť opatrne.

Brivaracetam môže zvyšovať plazmatické koncentrácie liečiv metabolizovaných CYP2C19 (lanzoprazol, omeprazol, diazepam).

U zdravých žien užívajúcich perampanel súbežne s kombinovaným perorálnym kontraceptívom počas 21 dní sa preukázalo, že perampanel znižuje expozíciu levonorgestrelu (priemerné hodnoty Cmax  a AUC sa znížili o 40 %). Perampanel v dávke 12 mg neovplyvňoval  AUC etinylestradiolu, zatiaľ čo Cmax sa znížilo o 18 %. Preto sa má u žien vyžadujúcich perampanel v dávke 12 mg/deň vziať do úvahy možnosť zníženej účinnosti perorálnych kontraceptív obsahujúcich progesterón a má sa používať dodatočná spoľahlivá metóda (vnútro maternicové teliesko – IUD, prezervatív).

Preukázalo sa, že niektoré antiepileptiká, známe ako induktory enzýmu CYP450 3A (karbamazepín, fenytoín, oxkarbazepín), zvyšujú klírens perampanelu a následne znižujú plazmatické koncentrácie perampanelu. Naopak sa očakáva, že vysadenie súbežne užívaného induktoru enzýmu CYP450 3A zvýši plazmatické koncentrácie perampanelu, čo môže vyžadovať zníženie dávky.

Karbamazepín, známy silný induktor enzýmov, znížil hladiny perampanelu o dve tretiny. Podobný výsledok sa pozoroval v populačnej farmakokinetickej analýze pacientov s parciálnymi záchvatmi užívajúcich perampanel v dávke až do 12 mg/deň a pacientov          s primárne generalizovanými tonicko-klonickými záchvatmi užívajúcich perampanel v dávke až do 8 mg/deň v placebom kontrolovaných klinických  štúdiách. Celkový klírens perampanelu sa zvýšil pri podávaní s karbamazepínom (2,75-násobne), s fenytoínom (1,7-násobne) a s oxkarbazepínom (1,9-násobne), ktoré sú známymi induktormi enzýmov metabolizmu. Tento vplyv sa má vziať do úvahy a riešiť po pridaní  alebo vysadení týchto antiepileptík z liečebného režimu pacienta.

Perampanel znižuje klírens oxkarbazepínu o 26 %. Oxkarbazepín sa rýchlo metabolizuje cytozolovým reduktázovým enzýmom na aktívny metabolit, monohydroxykarbazepín. Vplyv perampanelu na koncentrácie monohydroxykarbazepínu nie je známy. Perampanel sa dávkuje do klinického účinku bez ohľadu na iné AE.

U zdravých jedincov znížil perampanel (v dávke 6 mg jedenkrát denne počas 20 dní) AUC midazolamu o 13 %. Väčšie zníženie expozície midazolamu (alebo iných citlivých substrátov CYP3A) pri vyšších dávkach perampanel nie je možné vylúčiť.

Predpokladá sa, že silné induktory cytochrómu P450, ako je rifampicín a ľubovník bodkovaný, znižujú koncentrácie perampanelu a v ich prítomnosti nebolo možné vylúčiť potenciál vyšších plazmatických koncentrácií reaktívnych metabolitov. Preukázalo sa, že felbamát znižuje koncentrácie niektorých liečiv a môže tiež znížiť koncentrácie perampanelu.

Inhibítor CYP3A4 ketokonazol (400 mg jedenkrát denne počas 10 dní) zvýšil AUC perampanelu o 20 % a predĺžil polčas perampanelu o 15 % (67,8 hod. oproti 58,4 hod.). Pri kombinácii perampanelu s inhibítorom CYP3A4 s dlhším polčasom, ako má ketokonazol alebo keď sa inhibítor podáva počas dlhšie trvajúcej liečby, nie je možné vylúčiť väčší vplyv.

7.2  Farmakodynamické interakcie

Potenciálne farmakodynamické interakcie pri užívaní kombinácie antiepileptík možno zjednodušene rozdeliť na 4 základné skupiny – ich pôsobenie môže byť:

  • supraaditívne (synergické),
  • aditívne,
  • infraaditívne (antagonistické),
  • indiferentné,

a to v účinkoch terapeutických i nežiaducich.

U starších AE kombinácia fenytoínu a fenobarbitalu bola terapeuticky aditívna, z hľadiska neurotoxicity infraaditívna. Obdobný bol výsledok pridania valproátu ku karbamazepínu, avšak s aditívnym efektom na neurotoxicitu – rizikom je zvýšenie hladiny epoxy-karbamazepínu. Pri známkach toxicity v oblasti CNS je preto vhodné počas užívania uvedenej kombinácie liečiv sledovať i hladinu epoxy-    karbamazepínu.

Klinicky významný je aditívny účinok valproátu s etosuximodom, možno pozorovať neurotoxicitu kombinácie nižšiu, ako sa manifestovala počas predchádzajúcej monoterapie valproátom, resp. etosuximidom.

Pri kombinácii staršieho a novšieho AE sa experimentálne pozoroval supraaditívny účinok počas súčasného užívania topiramátu s karbamazepínom. Gabapentín preukázal supraaditívny účinok s karbamazepínom, valproátom, fenytoínom a fenobarbitalom na úrovni aditívnych nežiaducich účinkov.

V kombinácii nových AE sa supraaditívny efekt preukázal pri kombinácii topiramátu s tiagabínom a topiramátu s lamotrigínom. Supraaditívny efekt sa taktiež preukázal pri súčasnom podávaní tiagabínu a gabapentínu, a to bez manifestácie nežiaducich účinkov. Podľa prác viacerých autorov je kombinácia liečiv s rozdielnym mechanizmom  účinku, napríklad blokátora Na+ kanálov (lamotrigín, karbamazepín, fenytoín) a GABA-ergného liečiva (tiagabín, vigabatrín), výhodnejšia ako kombinácia dvoch blokátorov Na+ kanálov.

V priebehu kombinácie barbiturátov s kofeínom, resp. s inými psychostimulačne pôsobiacimi látkami možno na podklade farmakodynamického mechanizmu očakávať zníženie pôvodne hypnosedatívneho účinku.

Počas súčasného podávania karbamazepínu a diuretík (hydrochlorotiazid, furosemid) bolo popísaných niekoľko prípadov hyponatriémie.

U pacientov súčasne liečených lamotrigínom a karbamazepínom nemožno vylúčiť výskyt CNS nežiaducich účinkov (závrat, ataxia, diplopia, nevoľnosť, rozmazané videnie).

Karbamazepín taktiež zvyšuje riziko hematotoxicity klozapínu. Komedikáciou karbamazepínu a lítia sa zvyšuje riziko nežiaducich účinkov, najmä neurotoxicity (letargia, svalová slabosť, tremor a hyperreflexia).

Zvýšená opatrnosť sa odporúča pri súčasnom užívaní lakosamidu  s karbamazepínom, lamotrigínom, pregabalínom alebo antiarytmikami I. triedy z dôvodu možného rizika zmien na EKG.

V odbornej literatúre sa objavujú informácie o vplyve levetiracetamu na karbamazepín v zmysle zvýšenia jeho toxicity. Lieková interakcia  je pravdepodobne farmakodynamicky podmienená.

Aspartam sa okrem iného využíva ako umelé sladidlo. V dostupnej literatúre sú popísané prípady častejšieho výskytu kŕčov, avšak príčina zostáva neobjasnená. Pacienti s epilepsiou by sa preto mali súčasnému užívaniu aspartamu a AE (hlavne fenytoínu), pokiaľ možno, vyvarovať.

Chinolónové antibiotiká môžu znižovať prah pre vznik epileptických kŕčov. Ich užívaniu u pacientov liečených AE by sme sa preto mali vyvarovať. V literárnych kazuistikách sa taktiež uvádza pokles koncentrácie fenytoínu pri súčasnom podávaní ciprofloxacínu.

V štúdii farmakokinetickej a farmakodynamickej interakcie medzi brivaracetamom v jednorazovej dávke 200 mg a etanolom v kontinuálnej infúzii 0,6 g/l u zdravých subjektov nenastala žiadna farmakokinetická interakcia, ale brivaracetam približne zdvojnásobil  účinky alkoholu na psychomotorické funkcie, pozornosť a pamäť. Podávanie brivaracetamu s alkoholom sa neodporúča.

Lakosamid sa má užívať s opatrnosťou u pacientov liečených liekmi so známym vplyvom na predĺženie PR intervalu (karbamazepín, amotrigín, pregabalín) a u pacientov liečených antiarytmikami triedy I. Avšak analýza podskupín pacientov z klinických štúdií nezistila zvýšený rozsah predĺženia PR intervalu u pacientov súčasne užívajúcich karbamazepín alebo lamotrigín.

Účinky perampanelu na činnosti vyžadujúce bdelosť a ostražitosť, ako je schopnosť viesť vozidlá, boli aditívne alebo supraaditívne  k účinkom samotného alkoholu, ako sa zistilo vo farmakodynamickej interakčnej štúdii u zdravých jedincov. Opakované dávkovanie perampanelu 12 mg/deň zvýšilo úroveň hnevu, zmätenosti a depresie, ako to bolo hodnotené pomocou 5-bodovej hodnotiacej škály Profilu náladového stavu. Tieto účinky sa môžu pozorovať aj pri užívaní perampanelu v kombinácii s inými látkami s tlmivým účinkom na centrálny nervový systém (CNS).

8.  Poznámky pre klinickú prax

Vzhľadom na chronickú povahu epilepsie sa často stáva, že pacient vyžaduje celoživotnú liečbu antiepileptikami (AE). Preto stúpa pravdepodobnosť súčasného užívania viacerých liekov. Staršie AE sú spojené s vysokým rizikom liekových interakcií v dôsledku spôsobu ich metabolizmu (v pečeni). Novšie AE majú nižší potenciál k interakciám. Riziko interakcií je preto dôležitým determinantom výberu vhodného AE.

Ďalším aspektom, ktorý treba pri výbere AE zvažovať, je lieková forma. Mnohí pacienti majú problém s prehĺtaním tabliet. Tieto problémy sú spojené s non-adherenciou a zníženou kvalitou života.

AE liečba sa začína zvyčajne najnižšou dávkou a postupne sa titruje na udržiavaciu dávku, ktorá je charakteristická najlepším pomerom účinnosti a znášanlivosti. Preto začiatočná dávka AE často nie je účinná terapeutická dávka. Titrácia môže v závislosti od AE trvať až niekoľko týždňov. Bez titrácie by pacienti dostali nežiaduco vysokú dávku, ktorá by mohla mať vplyv na znášanlivosť lieku. Avšak pomalá titrácia ústi do dlhého času do dosiahnutia optimálnej plazmatickej koncentrácie AE. Existujú dôkazy o tom, že pomalá titrácia sa spája s objavovaním sa tzv. prelomových záchvatov, ktoré majú negatívny vplyv na dodržiavanie liečby.

Dôležitým faktorom pri liečbe epilepsie je adherencia pacienta k liečbe. Podľa údajov WHO je dlhodobá adherencia pacientov s chronickým ochorením vrátane epilepsie približne 50 %. Adherencia pacientov s epilepsiou varíruje podľa tohto zdroja v rozsahu 20 % až  80 % reflektujúc demografické a iné charakteristiky pacientov. Non-adherencia pacientov k liečbe vedie k prelomovým (breaktrough) záchvatom, zvýšenému riziku úmrtia, zhoršenej kvalite života a zvýšeným nákladom na zdravotnú starostlivosť. K faktorom, ktoré ovplyvňujú adherenciu, patrí aj počet tabliet užívaných denne, komplexnosť režimu a znášanlivosť.

Terapeutické monitorovanie hladín (TDM) antiepileptík sa používa ako nástroj na optimalizáciu farmakoterapie epilepsie už takmer 60 rokov. Táto metóda je založená na predpoklade lepšej korelácie klinického účinku s koncentráciou liečiva než s jeho dávkou. Terapeutické monitorovanie sa snaží optimalizovať pacientovu kompenzáciu epilepsie úpravou dávkovacieho režimu antiepileptík s využitím informácií o ich koncentrácii v sére, plazme alebo v slinách s cieľom potlačiť záchvaty a minimalizovať nežiaduce účinky antiepileptík. Pri väčšine antiepileptík sa uvádza referenčné rozpätie, ktoré definuje sérové koncentrácie, pri ktorých sa u väčšiny pacientov očakáva dosiahnutie optimálnej klinickej odpovede. Avšak napriek tomu, vzhľadom na individuálne odchýlky, môže mnoho pacientov vyžadovať koncentrácie antiepileptík mimo uvedeného referenčného rozpätia. V týchto prípadoch by mala byť terapia vedená na základe individuálnej terapeutickej koncentrácie, ktorá je definovaná ako koncentrácia, pri ktorej je dosiahnutý stav bez záchvatov s dobrou znášanlivosťou medikácie, prípadne ako najlepší kompromis medzi zlepšením kontroly záchvatov a na koncentrácii závislými nežiaducimi účinkami.

Predchádzať nežiaducim účinkom (NÚ) sa dá predovšetkým výberom správneho AE pri rešpektovaní individuálneho dávkovania a vyradením rizikových pacientov vzhľadom na účinky jednotlivých liečiv. Začatie terapie nízkymi dávkami, v zmysle zásady „start low, go slow“, je spôsob, ako sa možno vyhnúť viacerým NÚ. Dávky sa postupne zvyšujú do terapeutického rozsahu. Často pomôže prechodné zníženie dávok. Treba zvážiť, že predpokladané riziko hepatálnych NÚ sa zvyšuje u pacientov s už predtým poškodenou pečeňou. Zníženie rizika predstavuje aj redukcia dávok u pomalých metabolizérov. Uplatnenie princípov terapeutického monitorovania je dôležité pri klasických AE. Monitorovanie hladín novších liečiv má obmedzený klinický význam, pretože pri týchto liečivách nie je úzky vzťah medzi plazmatickou hladinou a výskytom. Nemenej podstatná je i dostatočná informovanosť pacienta o možných rizikách užívania AE. Zásadný význam má správne podanie informácií o incidencii a závažnosti najčastejších NÚ, ktoré limitujú pacientovu adherenciu.

Dôležitú úlohu má farmaceut, ktorý by mal prebrať primeranú zodpovednosť za pacientovu farmakoterapiu, či už v nemocničnom prostredí, alebo pri poskytovaní lekárenskej starostlivosti ambulantným pacientom. Štandardom by malo byť poskytnutie kvalitného dispenzačného minima, t. j. informácií nevyhnutných na správne užívanie daného AE. Podstatnú súčasť farmaceutickej starostlivosti o pacienta s epilepsiou tvorí sledovanie a minimalizácia rizík spojených s podávaním AE, ako sú nežiaduce účinky a interakcie. V prípade identifikácie farmakoterapeutického problému treba realizovať adekvátne intervencie v optimálnych podmienkach v spolupráci  s ošetrujúcim lekárom daného pacienta. V súčasnosti sa zdôrazňuje potreba posúdenia výsledkov farmakoterapeutických intervencií nielen z pohľadu zmeny klinických parametrov, ale aj z hľadiska ich vplyvu na kvalitu života daného pacienta.

9.  Záver

Nežiaduce účinky (NÚ) sú hlavným dôvodom zlyhania antiepileptickej liečby u viac ako 40 % pacientov. Toxicita antiepileptík (AE) je tak asi najdôležitejšou preventabilnou stránkou hendikepu a zhoršeného zdravia spojeného s epilepsiou.

Profil nežiaducich účinkov je pri jednotlivých AE veľmi rozdielny. Nakoľko dostupné AE vykazujú porovnateľnú účinnosť, ich bezpečnostný profil je často najdôležitejším kritériom pri voľbe vhodného liečiva. Tento proces rozhodovania nie je vždy priamočiary, pretože údaje o NÚ antiepileptík sa získavajú viacerými rozdielnymi metódami (napr. spontánne hlásenie pacientmi, dotazníkové metódy, testy kognitívnych funkcií). Preto rovnaké AE môže vo viacerých klinických štúdiách vykazovať rozdielnu prevalenciu NÚ. Taktiež stanovenie kauzality prináša so sebou viaceré ťažkosti, ktoré mnohokrát limitujú zistenie skutočného výskytu NÚ.

Klinický vplyv interakcií antiepileptík navzájom či s liečivami z inej terapeutickej skupiny, zložkou potravy, potravinovým doplnkom, fytofarmakom (vrátane tradičnej čínskej medicíny) alebo iným exogénnym pôsobením možno u konkrétneho pacienta predikovať iba veľmi ťažko. Nemožno zabudnúť ani na to, že liekové interakcie sú iba jedným z faktorov ovplyvňujúcich intraindividuálnu a interindividuálnu variabilitu kinetiky antiepileptík, podobne ako vek, pohlavie, genetický polymorfizmus alebo súbežné ochorenia.

Preto by pacienti mali byť opakovane dopytovaní jednak na účinnosť, tak na znášanlivosť užívaných liekov a úprava dávky antiepileptika by sa mala ideálne realizovať pomocou rutinného terapeutického monitorovania jeho hladín (TDM) tak, aby  sa dosiahol optimálny dávkovací režim u každého pacienta s epilepsiou.  

Adekvátne využitie súčasných možností liečby epilepsie ponúka dnes pacientom viac než iba kompenzáciu záchvatov. Ide predovšetkým o dobrú kvalitu ich života, začlenenie sa do bežných životných aktivít, a to je taktiež hlavným cieľom liečby. Pri výbere liečby treba citlivo a individuálne zvážiť spektrum účinnosti liekov (faktory seizure/syndrome related), ich ďalšie farmakologické  vlastnosti (faktory treatment – related) a taktiež individualitu pacienta (faktory patient – related). Avšak kľúčovú úlohu tu zohrávajú aj faktory týkajúce sa lekára (faktory doctor – related), jeho znalosti a praktické schopnosti s využitím súčasných možností liečby epilepsie.

V súčasnosti sa vyvíjajú a budú prichádzať na trh ďalšie AE, ktoré majú byť účinnejšie a bezpečnejšie. Niektoré sú selektívne účinné pri určitej etiológii epilepsie. Ak sú príčinou epilepsie neuronálne vývojové poruchy spojené s poruchou regulačných bunkových procesov prostredníctvom mTOR (the mammalian target of rapamycin), tuberózna skleróza, neurofibromatóza, fokálna kortikálna dysplázia, existujú publikované údaje o účinnosti everolimu pri farmakorezistentných záchvatoch. Výskum sa zameriava na hľadanie účinnej antiepileptogénnej liečby, ktorá by nepotláčala iba jeden z prejavov ochorenia (záchvaty), ale zabránila alebo dokonca by zvrátila proces epileptogenézy a viedla k uzdraveniu mozgu.

 Literatúra

ASADI-POOYA, A. A. et al.: Management of COVID-19 in people with epilepsy: drug considerations. Neurol Sci, 8, 2020, 2005 – 2011.

BIALER, M. et al.: Progress report on new antiepileptic drugs: a summary of the fifteenth eilat conference on new antiepileptic drugs and devices (EILAT XV). II. drugs in more advanced clinical development. Epilepsia, 11, 2020, 2365 – 2385.

BEYDOUN, A. et al.: Current role of carbamazepine and oxcarbazepine in the management of epilepsy. Seizure, 83, 2020, 251 – 263.

BOROWICZ-REUTT, K. K., CZUCZWAR, S. J., RUSEK, M.:  Interactions of antiepileptic drugs with drugs approved for the treatment of indications other than epilepsy. Expert Rev Clin Pharmacol, 12, 2020, 1329 – 1345.

CHEN, Z., BRODIE, M. J., KWAN, P.: What has been the impact of new drug treatments on epilepsy? Curr Opin Neurol, 2, 2020,               185 –190.

CROSS, J. H.: Epilepsy in 2020-a new dawn. Lancet Neurol, 1,  2021, 8 – 10.

FRENCH, J. A., WECHSLER, R. T.: Have new antiseizure medications improved clinical care over the past 30 years? Lancet Neurol, 6, 2020, 476 – 478.

GIDAL, B. E. et al.: Perampanel efficacy and tolerability with enzyme-inducing AEDs in patients with epilepsy. Neurology, 19, 2015,        1972 – 1980.

GRUNDMANN, M., KACÍŘOVÁ I.: Terapeutické monitorování  hladin antiepileptik I. – obecné zásady, „stará“ antiepileptika. Klin Farmakol Farm, 2, 2016, 9 – 15.

JANMOHAMED, M. et al.: Starting a new anti-seizure medication in drug-resistant epilepsy: Add-on or substitute? Epilepsia, 1,  2021,    228 – 237.

JOHANSEN-BIBBY, A.: Prescribing for pregnancy: epilepsy. Drug Ther Bull, 7, 2020, 103 – 106.

KACÍŘOVÁ, I., GRUNDMANN, M.: Terapeutické monitorování  hladin antiepileptik II. – „nová“ antiepileptika, speciální skupiny pacientů. Klin Farmakol Farm, 2, 2016, 16 – 22.

KACÍŘOVÁ, I., GRUNDMANN, M., BROZMANOVÁ, H.: Concentrations of carbamazepine and carbamazepine-10,11-epoxide in maternal and umbilical cord blood at birth: influence of co-administration of valproic acid or enzyme-inducing antie-pileptic drugs. Epilepsy Res, 122, 2016, 84 – 90.

KACÍŘOVÁ, I., GRUNDMANN, M.: Význam interakcí antiepileptik v rutinní klinické praxi. Klin Farmakol Farm, 1, 2021, 19 – 23.

KLEIN, P. et al.: A randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter, parallel-group study to evaluate the efficacy and safety of adjunctive brivaracetam in adult patients with uncontrolled partial-onset seizures. Epilepsia, 56, 2015, 1890 – 1898.

KOWSKI, A. B. et al.: Specific adverse effects of antiepileptic drugs-a true-to-life monotherapy study. Epilepsy Behav, 54, 2016, 150 –  157.

LIU, X.: Transporter – mediated drug – drug interactions and their significance. Adv Exp Med Biol, 1141, 2019, 241 – 291.

MARUSIČ, P. et al.: Nové klasifikace epileptických záchvatů a epilepsií ILAE 2017. Neurol. praxi, 1, 2018, 32 – 36.

MARUSIČ, P., ZÁRUBOVÁ, J.: Mechanismy účinku antiepileptik a jejich význam v klinické praxi. Neurol. praxi, 2, 2019, 150 – 152.

MIFSUD de GRAY, J.: Novel considerations on drug safety in epilepsy. Expert Opin Drug Saf, 2, 2021, 119 – 121.

MULA, M.: Brivaracetam for the treatment of epilepsy in adults. Expert Rev Neurother, 14, 2014, 361 – 365.

PAQUETTE, V. et al.: Lacosamide as adjunctive therapy in refractory epilepsy in adults: A systematic review. Seizure, 25, 2015, 1 – 17.

PATSALOS, P. N.: Drug interactions with the newer antiepileptic drugs (AEDs) —Part1: pharmacokinetic and pharmacodynamic interactions between AEDs. Clin Pharmacokinet, 52, 2013, 927 – 966.

PATSALOS, P. N., SPENCER, E. P., BERRY, D. J.: Therapeutic drug monitoring of antiepileptic drugs in epilepsy: a 2018 update.  Ther Drug Monit, 5, 2018, 526 – 548.

PERUCCA, E. et al.: 30 years of second-generation antiseizure medications: impact and future perspectives. Lancet Neurol, 6, 2020,         544 – 556.

PERRY, M. S.: New and emerging medications for treatment of pediatric epilepsy. Pediatr Neurol, 107, 2020, 24 – 27.

REKTOR, I., STRÝČEK, O.: Novinky ve farmakologické léčbě epilepsie Neurol. praxi, 2, 2015, 70 – 73.

RUSEK, M., CZUCZWAR, S. J.: A review of clinically significant drug-drug interactions involving angiotensin II receptor antagonists and antiepileptic drugs. Expert Opin Drug Metab Toxicol, 6,  2020, 507 – 515.

SmPC výrobcov liekov

STEPHEN, L. J., BRODIE, M. J.: Pharmacological management of the genetic generalised epilepsies in adolescents and adults. CNS  Drugs, 2, 2020, 147 – 161.

STRÝČEK, O., REKTOR, I.: Perampanel – kam s ním II? Neurol. praxi, 5, 2019, 383 – 387.

SÝKORA, P., ŠVECOVÁ, L.: Súčasné možnosti liečby epilepsie. Pediatr. prax, 3, 2014, 110 – 112.

TATRO, D. S. et al.: Drug Interaction Facts 2008. Wolters Kluwer Health, St. Louis, 2008, 1889 s.

VIRÁG, Ľ. et al.: Retrospektívna analýza nežiaducich účinkov antiepileptickej terapie u detí a adolescentov s epilepsiou. Klin Farmakol Farm, 2, 2007, 18 – 21.

VIRÁG, Ľ., MURGAŠ, M., KUŽELOVÁ, M.: Bezpečnosť antiepileptík a jej vzťah ku kvalite života detských pacientov s epilepsiou. Klin Farmakol Farm, 2, 2011, 59 – 63.

VIRÁG, Ľ., MURGAŠ, M., KUŽELOVÁ, M.: Pharmacotherapeutic adherence and quality of life in paediatric outpatients with epilepsy. Acta Facultatis Pharmaceuticae Universitatis Comenianae, Suppl. 6, 2012, 76 – 83.

ZÁRUBOVÁ, J.: Farmakoterapie epilepsií z pohledu neurologa, epileptologa. Klin Farmakol Farm, 2, 2019, 30 – 35.

ZHU, L. N. et al.: Newer antiepileptic drugs compared to levetiracetam as adjunctive treatments for uncontrolled focal epilepsy: An indirect comparison. Seizure, 51, 2017, 121 – 132.