AI knižnica Raabe

Úvod

Migréna je chronické neurologické ochorenie charakterizované opakovanými záchvatmi pulzujúcej bolesti hlavy stredne ťažkej až ťažkej intenzity s trvaním 4 ‒ 72 hodín, ktoré sú sprevádzané nauzeou, zvracaním, fotofóbiou, fonofóbiou.

Je treťou najčastejšou chorobou na svete, trápi viac ako miliardu ľudí. Je šiestou najviac hendikepujúcou chorobou podľa Svetovej zdravotníckej organizácie (WHO) a stáva sa jednou z hlavných príčin invalidity s výraznými ekonomickými a spoločenskými dosahmi.

Predpokladom účinnej terapie migrény je správna diagnostika, zistenie spúšťacích faktorov, frekvencie a intenzity bolestí, zhodnotenie rizika progresie a transformácia epizodickej migrény do chronickej formy s možným rozvojom liekovo navodenej bolesti hlavy.

Liečba migrény je jednak akútna (analgetiká, triptany), s ktorou sa spravidla vystačí pri nižšej frekvencii záchvatov, jednak preventívna. Podľa odporúčaných postupov je najvýhodnejšie podanie monoterapie v nízkej dávke, ktorá sa postupne titruje. Je veľmi dôležité vybrať vždy liečbu s najmenším rizikom a najväčším efektom pre konkrétneho chorého. Doteraz používaná preventívna terapia (antiepileptiká, antidepresíva, betablokátory, antagonisti angiotenzínu II, blokátory vápnikových kanálov, onabotulotoxín) má svoje úskalia a často nie je úspešná. Počet pacientov odpovedajúcich na liečbu je len 45 %, po šiestich mesiacoch užíva profylaktickú liečbu len štvrtina chorých, po 12 mesiacoch 86 % pacientov liečbu ukončí. Príčinou je nedostatočná špecificita, nedostatočná adherencia a perzistencia pacienta k liečbe, dlhý čas nástupu efektu, nežiaduce účinky a zlá informovanosť pacienta. Novú účinnú metódu preventívnej terapie farmakorezistentnej migrény predstavujú anti-CGRP (calcitonin gene-related peptide) protilátky. Tieto špecifické liečivá zasahujú cielene do patogenézy migrény. Patria k nim dva typy protilátok:

• prvé sú proti receptoru pre CGRP (erenumab),
• druhé proti CGRP ligandu (galkanezumab, fremanezumab, eptinezumab).

Vzhľadom na dlhodobé podávanie a známe bezpečnostné riziká spojené s podávaním uvedených skupín liečiv je dôležité rešpektovanie ich kontraindikácií a poznanie možných nežiaducich účinkov a potenciálnych liekových interakcií. V predkladanej kapitole sa zameriavame na ich potenciálne farmakoterapeutické riziká.

1. Základné charakteristiky ochorenia a používaných liečiv

Migréna patrí medzi primárne bolesti hlavy, pri ktorých sa nezisťuje žiadna štrukturálna lézia a ktoré sú spôsobené poruchou regulačných funkcií. Migréna je najzávažnejšia primárna bolesť hlavy vzhľadom na častý výskyt a nepriaznivý vplyv na kvalitu života. Ide o veľmi časté ochorenie hlavy postihujúce približne 15 % dospelých.

Migréna je chronické záchvatové ochorenie, ktoré sa prejavuje opakovanými paroxyzmálnymi bolesťami hlavy najčastejšie pulzujúceho charakteru. Intenzita bolesti je obvykle stredná až veľmi silná, krutá, zneschopňujúca. Asi u 30 % pacientov s migrénou intenzita bolesti hlavy pacientov zneschopňuje v profesionálnej činnosti, rodinných a spoločenských aktivitách. Pacienti počas migrenózneho záchvatu potrebujú pokoj na lôžku. Lokalizácia bolesti je najčastejšie v spánkoch, v čelovej oblasti a v hĺbke za očnicou. Bolesť hlavy asi u dvoch tretín pacientov postihuje jednu polovicu hlavy, u niektorých pacientov sa strany pri jednotlivých atakoch migrény striedajú. Približne jedna tretina pacientov má obojstrannú, resp. difúznu bolesť hlavy. Počas jedného ataku migrény trvá bolesť v rozmedzí od 4 do 72 hodín. Pri trvaní nad 72 hodín ide o status migrenosus. Frekvencia atakov migrény je individuálna a veľmi rozdielna. Niektorí pacienti majú len niekoľko záchvatov migrény za celý život, iní naopak časté ataky 2 až 3-krát za týždeň.

Migréna je časté ochorenie, ktoré postihuje obe pohlavia, s typickým začiatkom v detstve alebo adolescencii. Vyskytuje sa už vo veku 6 rokov. Prevalencia migrény sa mení v závislosti od veku a pohlavia. Postihnuté sú viac ženy ako muži v pomere 2 : 1 až 3 : 1 (17,6 % : 5,7 %). Vrchol prevalencie sa dosahuje okolo 40. – 50. roku života, potom má klesajúcu tendenciu, ale aj vo vysokom veku sa prevaha žien zachováva. Incidencia je najvyššia medzi 35. a 45. rokom života, je závislá od typu migrény a pohlavia. Veľmi málo štúdií uvádza incidenciu migrény a existujú výrazné odchýlky v jej odhadoch. V poslednom desaťročí sledovali výskyt migrény v krajinách EÚ (v Nemecku a Dánsku) dve štúdie. Incidencia v týchto štúdiách odrážala mieru pravdepodobnosti výskytu migrény v študovanej populácii za určitý časový interval. V Nemecku bola incidencia 15,1 prípadu na 1 000 osôb ročne a v Dánsku 17,6 na 1 000 osôb vo veku 20 – 49 rokov.

Na Slovensku nie sú dostupné relevantné informácie o prevalencii a incidencii migrény, preto je možné uviesť len výsledky niektorých európskych štúdií. Najrozsiahlejší prieskum, ktorý prebehol v ôsmich krajinách (55 % európskej populácie), ukázal, že migréna je nielen jedno z najčastejších zneschopňujúcich neurologických ochorení, ale aj mimoriadne nákladné ochorenie. Podstatné je aj zistenie, že migréna je nedostatočne diagnostikovaná a nedostatočne liečená, čo môže súvisieť aj s tým, že ani vo vzdelávaní sa jej nevenuje osobitná pozornosť. Prieskumy tiež ukázali, že množstvo pacientov s migrénou vôbec nenavštívi lekára (viac ako 50 %), že sa liečia individuálne voľnopredajnými liekmi, z čoho potom vyplýva relatívne problémová liečba, či už akútna, alebo profylaktická. Odhadnúť počet pacientov s migrénou na Slovensku je možné kombináciou rôznych zdrojov. Pri aplikácii literárneho údaja o prevalencii migrény 11,4 % v EÚ na slovenskú populáciu možno odhadovať, že na Slovensku má migrénu približne 616-tis. obyvateľov.

Podľa klasifikácie bolestí hlavy Medzinárodnej spoločnosti pre bolesť hlavy (International Headache Society) existujú dva základné typy migrény:

• migréna bez aury (tzv. bežná migréna) – tvorí asi 80 % všetkých migrén,
• migréna s aurou – predstavuje druhý najčastejší typ migrény, trpí ňou 18 % pacientov s migrénou, u týchto pacientov je aura úvodom do ataku migrény.

Na základe počtu dní s migrénou a bolesťou hlavy za mesiac rozlišujeme:

• chronickú migrénu – bolesť hlavy, ktorá sa vyskytuje:
  – 15 alebo viac dní v mesiaci, pričom najmenej 8 má migrenózny charakter,
  – trvá aspoň 3 mesiace;
• epizodickú migrénu:
  – migréna s nižšou frekvenciou výskytu bolesti hlavy,
  – bolesť hlavy sa vyskytuje menej ako 15 dní v mesiaci.

Pacienti s epizodickou migrénou (EM) môžu byť ďalej klasifikovaní podľa frekvencie výskytu bolesti hlavy na pacientov s:

• EM s nízkou frekvenciou (Low-frequency EM) bolesť hlavy objavujúca sa max. 7 dní/mesiac,
• EM s vysokou frekvenciou (High-frequency EM) bolesť hlavy objavujúca sa s frekvenciou 8 – 14 dní za mesiac.

Migréna má relatívne variabilný a niekedy nepredvídateľný klinický priebeh, s veľmi pravdepodobne polygenetickými a epigenetickými faktormi. Často ju sprevádzajú rôzne komorbidity, ktoré môžu ovplyvniť klinický prejav a komplikovať jeho liečbu. Medzi najčastejšie komorbidity patria:

• kardiovaskulárne ochorenia (infarkt myokardu, hypertenzia, hypotenzia, Raynaudova choroba, cievne mozgové príhody, prolaps mitrálnej chlopne),
• psychiatrické ochorenia (bipolárna porucha, depresia, panické ataky, generalizovaná úzkostná porucha),
• neurologické ochorenia (vertebrologické postihnutie, fibromyalgia, epilepsia, syndróm nepokojných nôh, polohové vertigo),
• gastrointestinálne ochorenia (funkčné poruchy hrubého čreva, ulcus ventriculi, Crohnova choroba, collitis ulcerosa),
• iné ochorenia (astma, alergie, glaukóm).

Záchvat migrény má 4 štádiá:

• prodromálnu fázu,
• fázu aury,
• štádium bolesti hlavy,
• terminálnu (postdromálnu) fázu.

Prodromálne príznaky sú jemné zmeny, ktoré upozorňujú na blížiaci sa záchvat. Typickými prejavmi sú:

• podráždenosť,
• nesústredenosť,
• depresia,
• apatia,
• bolesti svalov,
• zápcha,
• hnačka,
• časté močenie,
• ťažkosti s vyjadrovaním,
• nadmerná chuť do jedla.

Záchvat migrény môže byť s aurou alebo bez aury, toto štádium sa vyskytuje asi u 30 % pacientov a trvá do 60 minút. Aura je charakterizovaná ložiskovými neurologickými príznakmi. Najčastejším typom je vizuálna aura. Ďalšími príznakmi môžu byť parestézie, dysartria, dysfázia. Samotné štádium bolesti hlavy, ak je neliečené alebo neúspešne liečené, trvá 4 – 72 hodín. V štádiu bolesti hlavy je typický záchvatovitý charakter. Bolesť hlavy je stredne ťažká až veľmi intenzívna a pulzujúca. Lokalizovaná je väčšinou jednostranne. Pre toto štádium je typická precitlivenosť na svetlo a zvuk, nauzea a zvracanie. Pri akejkoľvek bežnej fyzickej námahe dôjde k zosilneniu bolesti. Záchvaty sa opakujú priemerne 2 – 5-krát za mesiac. V terminálnom štádiu už bolesť ustúpi, ale prichádza únava, spánok. Niekoľko hodín až dní môže pacient pociťovať vyčerpanosť, bolesti svalov. Postupne vzniklo viacero teórií, ktoré popisujú patofyziológiu migrény.

• Vaskulárna teória

Najskôr dochádza k vazokonstrikcii veľkých mozgových tepien, tým dôjde k poklesu cerebrálneho krvného prietoku v určitej oblasti mozgu. Dochádza k ložiskovej ischémii, ktorá spôsobuje auru. Nasleduje vazodilatácia cerebrálnych ciev a tepien ako odpoveď na ischémiu a acidózu. Rozšírením mozgových ciev sa napĺňajú požiadavky mozgového tkaniva. Tepová vlna naráža na hypotonickú stenu ciev, nervové zakončenia v stene arteriol sa naťahujú, tým dochádza k bolesti hlavy. Vaskulárna teória neobjasňuje, čo je príčinou spazmu ciev v iniciálnej fáze.

• Humorálna teória

Vazoaktívne látky môžu spôsobiť sťahy ciev, čo môže navodiť ischémiu. Znížená koncentrácia týchto vazoaktívnych látok spôsobí bolestivú vazodilatáciu. Preukázalo sa, že pri záchvate migrény sa v moči nachádza zvýšená hladina kyseliny 5-hydroxyindoloctovej, ktorá je metabolitom serotonínu. Hladina serotonínu v krvnej plazme sa pred atakom migrény zvyšuje, potom pri už prebiehajúcej migréne klesá. Súčasne sa zvyšuje vylučovanie kyseliny 5-hydroxyindoloctovej v moči.

• Doštičková teória

Vo fáze aury sa vytvárajú zhluky krvných doštičiek. Z krvných doštičiek sa uvoľňuje serotonín, ktorý spôsobuje vazokonstrikciu. Nastáva fáza bolesti, serotonín prestupuje do perivaskulárnych tkanív. Tam s ďalšími vazoaktívnymi látkami, ako je substancia P, bradykinín, histamín, kalcitonín, neurokinín, senzibilizuje nociceptory a vyvolá sterilný perivaskulárny zápal.

• Neurogénna teória

V súčasnosti sa táto teória všeobecne uznáva a považuje za správnu. Poznatky o úlohe serotonínu z humorálnej teórie či o agregácii krvných doštičiek z doštičkovej teórie zapadajú do celkového pohľadu na vznik migrény. Za príčinu migrény sa dnes podľa tejto teórie považuje paroxyzmálna porucha funkcie mozgového parenchýmu, šíriaca sa po mozgovej kôre. Pri ataku migrény je iniciálnym dejom kôrová šíriaca sa depresia. Tá je charakterizovaná vlnou depolarizácie neurónov, začínajúcou okcipitálne a postupujúcou po cerebrálnej kôre smerom dopredu. Aby sa spustil dej kôrou šíriacej sa depresie, je nutné aktivovanie NMDA receptorov. Kôrová šíriaca sa depresia, postupujúca po mozgovej kôre, stimuluje nociceptívne trigeminové nervové vlákna, ktoré patria k trigeminovaskulárnemu systému. Tieto vlákna obklopujú piálne, durálne artérie, veľké mozgové cievy a veľké žilové splavy, sú taktiež súčasťou oftalmickej vetvy trojklanného nervu. Zároveň pri stimulácii trigeminových nervových vlákien sa uvoľňujú do steny ciev vazoaktívne látky. Uvoľnením týchto látok sa spúšťajú procesy, ktorých výsledkom je sterilný perivaskulárny zápal na plenách a vazodilatácia. Bolestivé signály z trigeminovaskulárneho systému idú po trigeminovej dráhe do mozgu. Nociceptívne vlákna končia v trigeminocervikálnom komplexe, ktorý je tvorený trigeminovým nucleus caudalis a zadným rohom horných krčných miešnych segmentov C1 a C2. Na tomto mieste sú nociceptívne signály prepojené na druhý senzitívny neurón a sú vedené cez talamus do kôry. Medzi vazoaktívne neurotransmitery uvoľnené stimuláciou trigeminových nervových vlákien zaraďujeme substanciu P, kalcitonín, neurokinín. Substancia P uvoľňuje serotonín z trombocytov a serotonín, prostaglandíny a histamín z mastocytov. Tieto látky aktivujú niektoré endoteliálne receptory, čím dôjde k syntéze oxidu dusnatého, ktorý má prozápalové a vazodilatačné účinky. V endotelových bunkách intrakraniálnych ciev sa nachádzajú dva druhy serotonínových receptorov. Serotonínový 5-HT2 receptor vyvoláva syntézu NO, čím dochádza k vazodilatácii, prozápalovému pôsobeniu a celkovému rozvoju migrény. Naopak, serotonínový receptor 5-HT1B vyvoláva vasokonstrikciu a ruší pôsobenie 5-HT2 receptorov, má veľký význam pri terapii akútnej migrény. Ďalší serotonínový 5-HT1D receptor sa nachádza na trigeminových nervových zakončeniach. Agonistickým pôsobením na tento receptor dochádza k zabráneniu vzniku perivaskulárneho zápalu tým, že bráni uvoľneniu kalcitonínu, neurokinínu a substancie P. Agonisti tohto receptoru majú tiež veľký význam v terapii akútnych záchvatov.

Výskyt a frekvencia záchvatov sú dané reakciou centrálneho nervového systému na špecifické vyvolávajúce faktory, tzv. spúšťače (určité potraviny, hormóny, stres, expozícia svetlu a hluku). Vrodené abnormality u pacientov s migrénou znižujú prah odpovede CNS na provokačné faktory. Spúšťacím faktorom samotného migrenózneho záchvatu je aktivácia kmeňových štruktúr, tzv. migrenického centra (locus coeruleus, serotonínergné jadrá a periaquaeduktálna sivá hmota), vonkajšími alebo vnútornými vplyvmi. Z neho sa prostredníctvom eferentných dráh môže vyvolať aktivácia neurónov okcipitálneho laloku. Výsledkom je vývoj šíriacej sa kôrovej depresie spontánnej elektrickej aktivity. Následne dôjde k podráždeniu vlákien nervov inervujúcich intrakraniálne cievy. Z ich zakončení sa uvoľnia chemické látky, ako sú CGRP (calcitonin gene-related peptid), neurokinín A, leukotriény, neuropeptid Y, ako aj NO. Účinkom neurotransmiterov a aktivovaných mediátorov akútnej zápalovej reakcie dochádza k tzv. neurogénnemu sterilnému zápalu. Bolestivé impulzy po aktivácii trigeminovaskulárneho systému a po rozvoji sterilného zápalu prechádzajú trigeminovou dráhou až do mozgu. Uvoľnený CGRP neuropeptid, ktorý moduluje nociceptívnu signalizáciu a vazodilatátor, sa spája s patofyziológiou migrény. Na rozdiel od iných neuropeptidov sa ukázalo, že hladiny CGRP počas migrény významne stúpajú a po ustúpení bolesti hlavy sa vracajú do normálu.

Klasifikácia migrény

Migréna patrí do skupiny primárnych bolestí hlavy. Podľa Medzinárodnej spoločnosti pre bolesť hlavy (International Headache Society, IHS) klasifi kujeme migrénu:

1. Migréna

1.1 Migréna bez aury

1.2 Migréna s aurou:

1.2.1 Migréna s typickou aurou
1.2.2 Migréna z kmeňových štruktúr
1.2.3 Hemiplegická migréna
1.2.4 Retinálna migréna

1.3 Chronická migréna

1.4 Komplikácie migrény:

1.4.1 Status migrenosus
1.4.2 Migrénový infarkt

1.5 Pravdepodobná migréna

1.6 Epizodické syndrómy, ktoré môžu byť spojené s migrénou

Migréna, predovšetkým jej ťažšie a frekventovanejšie formy, majú široký dosah na pacientov život. Nielenže pacienta obťažujú a zhoršujú kvalitu jeho života, ale v niektorých prípadoch môžu viesť i k neschopnosti vykonávať pacientovo povolanie. V pomerne nedávnej minulosti sa migréna liečila metódou „krok za krokom“, keď pacient s akoukoľvek ťažkou alebo častou migrénou najskôr od lekára dostal bežné analgetiká, potom kombinované analgetiká a až po relatívne zbytočne dlhej dobe špecifické antimigreniká. To často viedlo k predlžovaniu neschopnosti pacienta a zvyšovali sa nepriame náklady. V súčasnosti sa terapia migrény vyberá podľa závažnosti atakov migrény. Tento spôsob terapie sa nazýva stratifikovaná terapia.

Je založená na dotazníku MIDAS, ktorým sa zisťuje závažnosť migrény. Podľa záverov štúdie DICS, ktorá porovnávala liečbu „krok za krokom“ s terapiou zvolenou na základe závažnosti atakov, má stratifikovaná terapia u pacienta lepší efekt a je ekonomickejšia. MIDAS (migraine disability assessment) je dotazník, ktorý slúži na určenie závažnosti migrény, sociálnej záťaže a vplyvov na život pacienta. Vďaka MIDAS je možné lepšie vybrať stratégiu liečby. Tento dotazník je zostavený primárne pre pacientov s migrénou vo veku 20 až 50 rokov.

Liečba migrény

Základom vhodne zvolenej liečby migrény je správne stanovenie diagnózy a informácie od konkrétneho pacienta o intenzite, frekvencii, trvaní migrény a o pridružených príznakoch neurologických, gastrointestinálnych alebo vegetatívnych. Dôležité je vytvoriť pre daného pacienta individuálny liečebný plán, vďaka ktorému je možné čo najrýchlejšie ovplyvniť najvážnejšie príznaky migrény a znížiť intenzitu, frekvenciu i trvanie atakov. Terapiu migrény môžeme rozdeliť na liečbu nemedikamentóznu a medikamentóznu (farmakologickú).

• Nemedikamentózna terapia je založená predovšetkým na eliminácii spúšťajúcich faktorov migrény, zmene životného štýlu. Niekedy sa uplatňujú i rôzne druhy psychoterapie a fyzioterapie.
• Farmakologická terapia sa rozdeľuje na liečbu akútnu a profylaktickú.
  – Akútna liečba sa indikuje v prípade výskytu do dvoch atakov za mesiac a riadi sa podľa stupňa závažnosti záchvatov.
  – Profylaktická liečba – indikuje sa, ak akútna terapia zlyháva alebo sa vyskytujú za mesiac viac než dva záchvaty.

Neuromodulácia zaznamenáva v posledných rokoch pomerne veľký rozmach a stáva sa alternatívou k farmakologickej liečbe s absenciou biochemických nežiaducich účinkov. Popri terapii Parkinsonovej choroby, epilepsie a farmakorezistentných periférnych bolestivých stavov sa neurostimulácia stáva možnou alternatívou i v liečbe bolestí hlavy. Okrem migrény sa využíva v liečbe cluster headache alebo bolestivých kraniálnych neuropatií. Metódy neurostimulácie pri migréne sú relatívne menej invazívne než pri cluster headache.

Efekt jednopulzovej transkraniálnej magnetickej stimulácie (sTMS) sa preukázal pri akútnej liečbe epizodickej migrény s aurou. Magnetické pole generované prístrojom preniká do mozgovej kôry a inhibuje šíriacu sa kortikálnu depresiu. Rozsiahlejšia štúdia (ESPOUSE) potvrdila účinok sTMS v profylaxii epizodickej migrény, počet respondérov tvoril 46 % pacientov. Súčasne sa redukoval počet dní so záchvatmi (o 2,5 dňa), s akútnou medikáciou a znížilo sa skóre v head impact teste (HIT-6). Závažné nežiaduce účinky neboli pozorované. V Europskej únii je metóda certifikovaná pre akútnu liečbu migrény s aurou, bez aury a k profylaxii epizodickej migrény.

Intermitentná transkutánna stimulácia oboch prvých vetiev trigeminu sa testovala v multicentrickej randomizovanej dvojito zaslepenej štúdii PREMICE pri epizodickej migréne v intervaloch 20 minút denne počas troch mesiacov. Počet respondérov činil 38,1 % s redukciou frekvencie bolestí o dva dni. Počas sledovania neboli zaznamenané nežiaduce účinky.

V pozorovaní pacientov s farmakorezistentnou epilepsiou a migrénou sa po implantácii systému stimulácie n. vagus (VNS) zistilo zmiernenie bolestí hlavy až u troch zo štyroch pacientov. Pretože je implantácia VNS relatívne invazívna, vyvinuli sa transkutánne varianty stimulátora – k stimulácii nervus vagus v cervikálnej (nVNS) alebo aurikulárnej oblasti (tVNS). Určité zlepšenie u pacientov s chronickou migrénou sa preukázalo v štúdii EVENT.

Stimulácia okcipitálneho nervu (ONS) sa používa od konca 90. rokov minulého storočia, najskôr k liečbe neuralgie okcipitálnych nervov a cervikogénnych bolestí hlavy. Perkutánna ONS z dôvodu iných diagnóz zmiernila i bolesti hlavy charakteru migrény a súčasné vyšetrenie mozgu pozitrónovou emisnou tomografiou poukázalo na ovplyvnenie viacerých podkôrových a kôrových štruktúr. Elektróda sa implantuje subkutánne na výstupy okcipitálnych nervov obojstranne. Efekt sa preukázal v niekoľkých randomizovaných zaslepených multicentrických štúdiách u viac než 300 pacientov s chronickou migrénou so signifikantným poklesom počtu dní s migrénou (PRISM, ONSTIM, St. Jude). Implantácia ONS môže byť akútne komplikovaná infekciou v priebehu elektródy, jej migráciou a pri vyšších parametroch nastavenia i kratšou životnosťou batérie.

Pri akútnej liečbe je cieľom zmierniť príznaky prebiehajúceho záchvatu migrény. Pri preventívnej (profylaktickej) liečbe je účelom prevencia výskytu bolesti hlavy v zmysle zníženia frekvencie výskytu a skrátenie dĺžky trvania spolu so znížením závažnosti budúcich záchvatov migrény. Predpokladá sa, že na Slovensku viac ako 50 % pacientov s migrénou vôbec nenavštívi lekára a liečia sa individuálne voľne dostupnými liekmi. Percentuálne sa z jednotlivých zadefinovaných liekov, ktoré sa na Slovensku používali na liečbu migrény v roku 2017, najviac používajú antimigreniká – ide najmä o triptany, ktoré sú určené na akútnu liečbu migrény. Dôvodom je, že na profylaktickú liečbu boli v roku 2017 registrované len metoprolol, amitriptylín, topiramát, naproxén a pizotifén. Profylaktická liečba sa prakticky použila len u 10,5 % pacientov, čo je relatívne veľmi málo. V škále najčastejšieho použitia sa v profylaktickej liečbe migrény na prvom mieste objavil topiramát so všetkými svojimi pozitívnymi i negatívnymi vlastnosťami.

Z klinických skúseností vyplýva, že dôvodom, prečo sa profylaktická liečba v súčasnosti používa v klinickej praxi málo, sú najmä jej nežiaduce účinky, nízka znášanlivosť, nutnosť užívať profylaktický liek denne alebo minimálne 15 dní v mesiaci (čo znižuje adherenciu) a taktiež jej účinnosť, ktorá je napriek jej dennému užívaniu nízka. Tieto objektívne skutočnosti sú aj najčastejšie dôvody jej vysadenia.

Klasifikácia liečiv

Akútna liečba:

Nešpecifické antimigreniká:
– jednoduché analgetiká („monokompozitné“) – paracetamol, kyselina acetylsalicylová,
– kombinované analgetiká – jednoduché analgetiká s kofeínom, kodeínom, prokinetikami,
– antiemetiká,
– nesteroidné antiflogistiká (antireumatiká) – ibuprofén, indometacín, diklofenak, nimesulid, naproxen,
– magnézium,
– myorelaxanciá, anxiolytiká.

Špecifické antimigreniká:
– námeľové alkaloidy – ergotamím, dihydroergotamín,
– triptany – sumatriptan, eletriptan, zolmitriptan, frovatriptan, naratriptan, rizatriptan,
– agonisti serotoninového receptoru 5 HT1F (ditany) – lasmiditan,
– antagonisti CGRP (gepanty) – ubrogepant, telcagepant, olcegepant, rimegepant.

Profylaktická liečba:
– metoprolol, naproxén, pizotifén, amitriptylín, topiramát, onabotulotoxín,
– monoklonálne protilátky proti CGRP – fremanezumab, galcanezumab, eptinezumab,
– monoklonálne protilátky proti receptoru CGRP – erenumab.

Akútna liečba

Z patofyziologického hľadiska sa účinok nesteroidných antiflogistík (NSA) vysvetľuje pravdepodobnou účasťou prostaglandínov a zvýšenou agregabilitou trombocytov v patogenéze migrény. Kyselina acetylsalicylová (ASA) i indometacín blokujú extravazáciu plazmy v dura mater vyvolanú neuropeptidmi. Nimesulid silne penetruje do centrálnej nervovej sústavy a tlmí tvorbu substancie P. Liečivá zo skupiny NSA sa podávajú i v prípade kontraindikácie alebo intolerancie triptanov. Efekt niektorých NSA (ASA, ibuprofénu, naproxenu, diklofenaku) sa preukázal kontrolovanými klinickými štúdiami, u ďalších látok z tejto skupiny (indometacin, ketoprofen, nimesulid) sa realizovali iba menšie štúdie, avšak klinická prax ukázala tiež ich dobrú efektivitu pri zvládaní akútneho záchvatu. Pomerne často sa užívajú rozpustné formy NSA (ASA, nimesulid), rýchlo sa vstrebáva dexketoprofen a pri zvracaní sa používajú čapíky (indometacin, diklofenak). Kofeín v kombinovaných prípravkoch znižuje dávku NSA potrebnú na úľavu od bolesti, na druhej strane môže byť zdrojom návykovej bolesti hlavy, podobne ako kombinácia NSA s barbiturátmi. Pri menštruačnej migréne možno užívať krátkodobú 10-dennú alebo pri pravidelnej menštruácii kratšiu perimenštruačnú profylaxiu NSA, požadovaný účinok potvrdili štúdie s naproxénom a nimesulidom. Z neopioidných analgetík sa užíva paracetamol v dávke 1 000 mg a metamizol v tabletách alebo vo forme kvapiek. V tehotenstve je liekom prvej voľby paracetamol. Nesteroidné antireumatiká nepatria medzi priame teratogény, avšak sa neodporúčajú a sú kontraindikované v treťom trimestri z dôvodu možného predčasného uzavretia fetálneho ductus arteriosus. V prípade nutnosti podania NSA je možné relatívne bezpečne jednorazovo alebo krátkodobo užiť ibuprofen do 30. týždňa tehotenstva. Vyššie dávky ASA môžu spôsobiť neonatálne krvácanie.

• Ergotamín

Bol izolovaný už v roku 1918 a od 30. – 40. rokov 20. storočia sa bežne používa na liečbu záchvatov migrény. Je k dispozícii v rôznych liekových formách vrátane rektálnej, sublinguálnej a inhalačnej. Veľmi výhodná je aplikácia rektálna, pretože umožňuje dosiahnuť signifikantne vyššie plazmatické koncentrácie ako pri aplikácii per os. Účinná dávka je 1 mg, odporúča sa podávať čo najskôr na začiatku záchvatu migrény. Rovnako je prospešné pred vlastným podaním ergotamínu podať pacientovi antiemetikum (perorálne alebo rektálne). Vzhľadom na skutočnosť, že námeľové alkaloidy samy osebe môžu vyvolávať nauzeu a zvracanie. Ergotamín je k dispozícii v liekovej forme individuálne pripravovaných čapíkov – v kombinácii napr. s fenobarbitalom, kofeínom alebo diazepamom. Jednotlivá dávka ergotamínu v čapíku býva 1 – 2 mg, maximálna jednotlivá dávka je 2 mg. Výnimočne možno podať maximálnu dennú dávku 6 mg/deň, avšak nemala by sa prekročiť dávka 10 mg za týždeň. Pri chronickom podávaní týchto čapíkov môže vzniknúť tzv. ergotamínová bolesť hlavy a hrozí i transformácia migrény na chronickú dennú bolesť hlavy. Preto by mala byť aplikácia týchto kombinovaných čapíkov skôr výnimočná a možno ju použiť maximálne 1x týždenne.

• Dihydroergotamín

Používal sa vo forme injekcií. Počiatočná dávka je 0,5 – 1 mg s. c. alebo i. m. Ak sa nedostaví požadovaný účinok, možno túto dávku opakovať v hodinových intervaloch až do celkovej dávky 3 mg. Tzv. repetitívne podávanie (každých 8 hodín) alebo kontinuálne podávanie, zvyčajne počas 3 dní, sa indikuje iba počas hospitalizácie a je rezervované pre status migrenosus alebo na liečbu refraktérnych denných bolestí hlavy s drug induced headache. Dihydroergotamín možno podávať vo forme nosového spreja i preventívne vo forme kvapiek. Avšak v posledných rokoch možno pozorovať celosvetovo odklon od tejto liečby. Po nástupe triptanov a vzhľadom na početné potenciálne nežiaduce účinky (akútna nauzea, zvracanie, kŕče v bruchu, chronické poruchy cirkulácie spôsobené vazokonstrikciou, retroperitoneálna fibróza) bolo používanie dihydroergotamínu v liečbe obmedzené a v súčasnosti nie je v SR v žiadnej liekovej forme registrovaný.

• Triptany

Predstavujú špecifické, selektívne účinkujúce antimigreniká, ktoré znamenali skutočný zlom v liečbe migrény. Po ich zavedení sa výrazne zlepšili terapeutické možnosti liečby silných migrenóznych záchvatov. Antimigrenózny účinok triptanov je komplexný. Stimulujú serotonínové 5-HT1B a 5-HT1D receptory. Prostredníctvom receptora 5-HT1B navodzujú selektívnu vazokonstrikciu dilatovaných subdurálnych cerebrálnych tepien. Prostredníctvom receptora 5-HT1D blokujú vyplavenie vazoaktívnych peptidov, CGRP (Calcitonin Gene-Related Peptide), substancie P a neurokinínu A, a inhibujú tým vznik perivaskulárneho neurogénneho zápalu. Triptany taktiež zvyšujú senzorický prah neurónov trigemino-vaskulárneho komplexu a tak bránia prenosu bolestivých stimulov do locus coeruleus a nucleus raphe dorsalis. Táto oblasť sa niekedy nazýva kmeňové migrenózne centrum alebo „generátor migrény“.

Účinnosť a znášanlivosť triptanov sa overila v desiatkach klinických štúdií. Známa Ferrariho metaanalýza 53 klinických štúdií s rôznymi triptanmi zhromaždila údaje od 24 089 pacientov. Autori dospeli k záveru, že pri odporučenom dávkovaní sú všetky triptany účinné a dobre znášané. Medzi jednotlivými triptanmi sú pomerne malé klinické rozdiely v účinnosti. Taktiež viaceré socioekonomické štúdie preukázali, že triptany v porovnaní s nešpecifickými antimigrenikami významne znižujú priemernú dĺžku trvania záchvatu, skracujú dĺžku pracovnej neschopnosti a vedú k nižšiemu počtu lekárskych intervencií.

Kontraindikáciami podávania triptanov sú:

• ischemická choroba srdca,
• Prinzmetalova angina pectoris,
• významné srdcové arytmie,
• infarkt myokardu,
• cievna mozgová príhoda alebo tranzitórny ischemický atak v anamnéze,
• ischemická choroba periférnych ciev,
• stredne ťažká alebo ťažká arteriálna hypertenzia,
• ťažká hepatálna lézia,
• triptany sú kontraindikované v detskom veku, gravidite a laktácii.

Je základným členom tejto liekovej skupiny, ktorý tvorí dodnes tzv. zlatý štandard v liečbe záchvatov migrény.

Hlavnými prednosťami sumatriptanu sú: široké spektrum dostupných liekových foriem (klasické tablety, rýchlo rozpustné tablety, nosový sprej, subkutánne injekcie), rýchly nástup účinku, vysoká účinnosť a dobrá tolerancia.

Nevýhodou je relatívne krátky biologický polčas, ktorý je 2 až 2,5 hodiny. Vďaka tomu môže často dôjsť k relapsu bolesti v priebehu 10 – 14 hodín. Relaps sa vyskytuje u zhruba 40 % pacientov. V tomto prípade možno sumatriptan podať po 2 hodinách.

Ďalšie triptany majú v dôsledku zvýšenej lipofility vyššiu biologickú dostupnosť, lepšie prenikajú hematoencefalickou bariérou a niektoré majú i dlhší biologický polčas eliminácie. Avšak ich nežiaduce účinky i kontraindikácie sú podobné ako pri sumatriptane.

Je najsilnejší z triptanov II. generácie. V porovnaní s inými triptanmi má vyššiu biologickú dostupnosť (50 %) a dlhší biologický polčas eliminácie (5 hodín). V porovnaní so sumatriptanom má nižšie riziko výskytu kontrakcií koronárnych tepien, pretože má omnoho vyššiu afi nitu k a. meningea media ako ku koronárnym cievam. V dávke 40 mg je dobre tolerovaný a má spolu s naratriptanom najnižší výskyt rekurencií.

Zolmitriptan má profil podobný eletriptanu. Je takmer rovnako účinný, vyznačuje sa dobrou znášanlivosťou, kratším biologickým polčasom eliminácie (2,5 až 3 hod.), a s tým súvisiacim vyšším percentom rekurencií bolesti (31 %). Je lipofilnejší než sumatriptan, preto pôsobí i centrálne. Liečivo sa rýchle absorbuje a nástup účinku je u 62 – 67 % pacientov do dvoch hodín. V klinickej praxi sa preukázalo, že výrazne znižuje výskyt fotofóbie, fonofóbie i nevoľnosti. Biologická dostupnosť je po perorálnom podaní asi 40 %. Pre pacientov s rýchlym rozvojom záchvatu a včasným zvracaním je k dispozícii vo forme nosového spreja a rýchlo rozpustných tabliet (Rapimelt).

Naratriptan sa vyznačuje priaznivým bezpečnostným profilom. Má dlhší biologický polčas eliminácie (6 hodín), nižší počet rekurencií (23 %) a najmä veľmi dobrú znášanlivosť porovnateľnú s placebom. Využíva sa predovšetkým na liečbu migrenóznych záchvatov miernej a strednej intenzity. Naratriptan sa indikuje v prípade protrahovaných migrén, slabších migrén, menštruačných migrén, migrén s tendenciou k rekurencii. Taktiež sa odporúča k profylaxii menštruačných migrén. V tomto prípade sa naratriptan podáva 5 dní v jednej alebo vo dvoch denných dávkach.

Frovatriptan podobne ako naratriptan sa vyznačuje nižším výskytom nežiaducich účinkov a dobrou toleranciou. Má najdlhší biologický polčas eliminácie (26 hodín) a najmenšiu rekurenciu zo všetkých triptanov (17 %). Odporúča sa jeho podanie ako včasná intervencia už počas prodromálnej fázy prolongovaných záchvatov najmä miernej a strednej intenzity. Dobré výsledky preukázali štúdie u pacientok s menštruačnou migrénou ako v akútnej liečbe, tak dokonca i v profylaxii po dobu 6 dní počas 3 menštruačných cyklov za sebou. Nevýhodou je jeho nižšia účinnosť v porovnaní s ostatnými zástupcami tejto skupiny.

Je veľmi účinné liečivo porovnateľné s eletriptanom, avšak s častejšími nežiaducimi účinkami a najčastejšou rekurenciou (40 %). Pri dávke 5 mg dochádza k nástupu účinku do dvoch hodín u 60 – 67 % pacientov, pri dávke 10 mg je to u 67 – 77 % pacientov v porovnaní s placebom. Biologická dostupnosť liečiva je 40 %. V štúdii, ktorá komparatívne priamo porovnávala rizatriptan 10 mg a sumatriptan 100 mg, sa zistil rýchlejší nástup účinku a celkové vymiznutie bolesti u viac pacientov s rizatriptanom.

Všetky triptany sú dostatočne účinné a dobre tolerované. Rozdiely medzi jednotlivými liečivami dávajú možnosť prispôsobiť liečbu potrebám konkrétneho pacienta, od razantného eletriptanu a zolmitriptanu, cez „zlatý štandard“ sumatriptan po slabší, ale bezpečný frovatriptan a naratriptan.

V prípade, že je záchvat migrény sprevádzaný veľmi silnou nauzeou a vomitom, je možné pred podaním liečiva, ktoré ovplyvňuje bolesť, podať antiemetikum. Používa sa metoklopramid alebo domperidon, a to zhruba 15 minút pred samotnou liečbou. Predpokladá sa zlepšenie vstrebávania neskôr podaného liečiva. Avšak doteraz neexistuje žiadna štúdia, ktorá by účinnosť diskutovanej fixnej kombinácie potvrdila. Dospelým pacientom sa odporúča dávka 20 mg metoklopramidu, deťom sa odporúča domperidon v dávke 10 mg.

Perspektívnou možnosťou akútnej liečby migrény sú tzv. ditany. Prvým zástupcom tejto skupiny liečiv je lasmiditan, selektívny agonista serotonínového receptora 5 HT1F. Výhodou selektívneho ovplyvnenia 1F podjednotky serotonínového receptora je absencia vazokonstričných nežiaducich účinkov. Vyvíjala sa najskôr intravenózna lieková forma a od roku 2010 i forma perorálna. Signifikantný efekt sa preukázal v ústupe bolestí hlavy do dvoch hodín po podaní, taktiež sa potlačila nauzea a svetloplachosť. Zaznamenali sa nezávažné nežiaduce účinky (vertigo, únava). Antagonisti CGRP (calcitonin gene related peptide) sú predmetom klinického hodnotenia v preventívnej liečbe migrény. Sú to malé molekuly s rýchlym nástupom tzv. gepanty (ubrogepant, telcagepant). Počas preventívneho podávania telcagepantu sa zaznamenalo zvýšenie aktivity pečeňových transamináz.

V súčasnosti neexistuje jednotný, štandardne prijatý liečebný postup v profylaxii migrény. Európske aj iné medzinárodné odporúčania sa líšia v názoroch na celkový manažment profylaktickej liečby (začatie liečby, dĺžka trvania, zhodnotenie účinnosti, ako aj jednoznačný výber vhodných liečiv). Každá krajina má iný zaužívaný postup, ktorý vychádza najmä z dlhodobých klinických skúseností.

V Slovenskej republike je v súčasnosti registrovaných a dostupných 6 liečiv (sú indikované aj ako prevencia, profylaxia migrény):

• metoprolol,
• naproxén,
• pizotifén,
• topiramát,
• amitriptylín,
• botulotoxín.

Botulotoxín však nie je v zmysle indikačných obmedzení hradený v indikácii migrény a topiramát sa podľa platných indikačných obmedzení môže indikovať len u pacientov, u ktorých liečba základnými antiepileptikami je neúčinná alebo nedostatočne účinná.

Metoprolol je selektívny betablokátor, ktorý sa používa v dávke 100 – 200 mg/deň v rozdelených dávkach. Pred návrhom terapie betablokátormi je vhodné zvážiť konzultáciu kardiológom, pretože ide primárne o kardiologický liek, ktorý je určený na liečbu arteriálnej hypertenzie, koronárneho ochorenia srdca a srdcového zlyhávania. Pri nesprávnom nasadení tohto lieku môže dôjsť k závažnej poruche rytmu alebo k symptomatickej hypotenzii.

Na prevenciu migrenóznych bolestí sa odporúča dávka 550 mg naproxénu (nesteroidné antireumatikum) dvakrát denne. Ak sa frekvencia, intenzita a trvanie migrenóznej bolesti nezníži do 4 až 6 týždňov, užívanie lieku sa má prerušiť.

Liečba pizotifénom sa začína dávkou 0,5 mg denne a dávkovanie sa postupne zvyšuje. Priemerná udržiavacia dávka je 1,5 mg denne.

Topiramát je na Slovensku v súčasnosti najpoužívanejší liek v profylaktickej liečbe migrény so všetkými svojimi pozitívnymi i negatívnymi vlastnosťami. Topiramát je podľa platného SmPC lieku indikovaný u dospelých pacientov na profylaxiu migrenóznych bolestí hlavy až po starostlivom zvážení iných možností alternatívnej liečby. Podľa indikačných obmedzení platných v SR sa môže indikovať len u pacientov s epilepsiou, u ktorých liečba základnými antiepileptikami je neúčinná alebo nedostatočne účinná. Antiepileptiká by mali byť liekom voľby u pacientov s migrénou, ktorí súčasne trpia aj iným ochorením, ako napríklad epilepsiou, bipolárnou chorobou.

Odporúčaná dávka antidepresíva amitriptylínu je 25 – 75 mg denne. Na začiatok liečby sa má amitriptylín používať v dávke 10 – 25 mg denne. Podľa znášanlivosti sa môžu dávky každých 3 – 7 dní zvýšiť o 10 – 25 mg. Analgetický účinok nastupuje zvyčajne po 2 – 4 týždňoch. Odporúča sa pravidelné prehodnocovanie liečby, aby sa potvrdilo, či pokračovanie v liečbe je pre pacienta vhodné.

EFNS (European Federation of Neurological Sciences) odporúča v profylaxii migrény z týchto schválených a hradených liekov v SR iba metoprolol a topiramát ako účinný, naproxén a amitriptylín považuje za lieky druhej voľby, ktoré sú menej účinné. Pizotifén sa v EFNS odporúčaniach nenachádza vôbec. EHF (European Headache Federation) považuje za účinné v profylaktickej liečbe migrény topiramát, amitriptylín a metoprolol. Na základe starších klinických skúšaní bola preukázaná v profylaktickej liečbe migrény účinnosť pizotifénu, ale všeobecne sa v profylaktickej liečbe migrény jeho použitie neodporúča, pretože účinné látky prvej a druhej voľby sú v profylaktickej liečbe migrény viac účinné, pričom pri použití pizotifénu dochádzalo k výskytu nežiaducich reakcií, ktoré boli pracovnou skupinou EFNS klasifi kované ako veľmi závažné a na limitáciu použitia v klinickej praxi.

Novú účinnú metódu terapie farmakorezistentnej migrény predstavujú anti-CGRP protilátky. Calcitonin gene-related peptide (CGRP) je kľúčovým vazoaktívnym neuropeptidom v patogenéze migrény. Skladá sa z 37 aminokyselín. Zúčastňuje sa na vazodilatácii meningeálnych ciev a rozvoji sterilného perivaskulárneho zápalu. Jeho koncentrácia v krvi sa počas neliečeného migrenózneho záchvatu zvyšuje a je inhibovaný triptanmi. Preukázalo sa, že intravenózne podanie CGRP provokuje záchvat migrény. Na základe týchto poznatkov sa vyvinuli nové špecifické liečivá, ktoré zasahujú cielene do patogenézy migrény. Patria k nim dva typy protilátok: protilátky proti receptoru pre CGRP (erenumab) a druhé proti CGRP ligandu (galkanezumab, fremanezumab, eptinezumab).

Iniciálnym dejom pri záchvate migrény je kôrovo šíriaca sa depresia (cortical spreading depression – CSD). CSD spôsobuje prechodné zastavenie synaptickej aktivity neurónov. V priebehu CSD sa masívne uvoľňuje glutamát a K+ . CSD šíriaca sa po mozgovej kôre je schopná depolarizovať (stimulovať) trigeminové vlákna. Pri depolarizácii trigeminovaskulárneho systému (TGVS) sa z perivaskulárnych nervových zakončení uvoľňujú vazoaktívne neurotransmitery (calcitonin gene– related peptid – CGRP, substancia P a neurokinín A). Tie vedú k vazodilatácii meningeálnych ciev a k sterilnému perivaskulárnemu zápalu, čoho následkom je migrenózna bolesť. Experimentálne údaje nasvedčujú tomu, že práve CGRP, nachádzajúci sa na miestach relevantných pre migrénu, zohráva významnú úlohu v patofyziológii migrény.

Erenumab je humánna monoklonálna protilátka, ktorá sa viaže na receptor kalcitonínovému génu príbuzného peptidu (CGRP). Erenumab silne a špecificky súperí s CGRP vo väzbe a inhibuje jeho pôsobenie na CGRP receptore, nemá však žiadnu významnú aktivitu proti iným receptorom kalcitonínovej skupiny. Na rozdiel od iných anti-CGRP monoklonálnych protilátok vyvinutých v súčasnosti, ktoré redukujú nadbytok CGRP nachádzajúci sa v perivaskulárnych vláknach nervus trigeminus. Erenumab je určený na subkutánne použitie. Injekčný roztok v naplnenom pere obsahuje 70 mg alebo 140 mg erenumabu. Aplikuje sa raz za mesiac, odporúčaná dávka je 70 mg erenumabu každé 4 týždne. Podať sa má celý obsah naplneného pera. Každé naplnené pero je na jednorazové použitie a navrhnuté tak, aby sa podal celý jeho obsah bez toho, aby v pere zostal zvyšný obsah. Pre niektorých pacientov môže byť prospešná dávka 140 mg každé 4 týždne.

Erenumab má dlhý biologický polčas, je možné ho podávať raz za mesiac. Počas obdobia podávania je erenumab eliminovaný najmä nešpecifickou proteolytickou cestou s efektívnym polčasom 28 dní. Keďže sa erenumab, ako humánna monoklonálna protilátka, nemetabolizuje enzýmami cytochrómu P450 a hepatálny klírens nie je hlavnou cestou klírensu erenumabu, nepredpokladajú sa jeho hepatotoxické nežiaduce účinky. Neprechádza cez hematoencefalitickú bariéru, preto sa nepredpokladajú ani jeho centrálne účinky.

Erenumab bol vyvinutý ako prvá humánna monoklonálna protilátka špeciálne určená na preventívnu liečbu migrény. Viaže sa na receptor kalcitonínovému génu príbuzného peptidu (CGRP), čím ovplyvňuje samotný mechanizmus vzniku migrény. Liečivo predstavuje pokrok v preventívnej liečbe migrény s preukázateľne lepšou účinnosťou a vyššou bezpečnosťou v porovnaní s doteraz dostupnou liečbou. Výsledky klinických štúdií potvrdili vyššiu účinnosť a bezpečnosť erenumabu v porovnaní s placebom u pacientov ako s chronickou, tak aj epizodickou migrénou.

V priebehu klinického skúšania sa zistilo, že signifikantne redukuje počet dní s migrénou za mesiac; u významného počtu pacientov sa dosiahne najmenej 50 % redukcia v počte migrenóznych dní za mesiac; vedie k zníženiu spotreby akútnej medikácie a tým k zníženiu rizika nadužívania akútnych liekov; je pomerne dobre tolerovaný; má priaznivý bezpečnostný profil podobný placebu, v dôsledku čoho sa zvyšuje adherencia k liečbe a znižuje pravdepodobnosť jej prerušenia; nie je hepatotoxický, doteraz sa nezistili žiadne kardiovaskulárne riziká, a keďže neprechádza cez hematoencefalitickú bariéru, nepredpokladajú sa ani jeho centrálne účinky. Výsledky doterajšich klinických štúdií potvrdili prínos erenumabu v preventívnej liečbe migrény jednak u pacientov bez predchádzajúcej preventívnej liečby, ale aj u tých, u ktorých predchádzajúca liečba minimálne dvomi účinnými látkami na profylaxiu migrény zlyhala z dôvodu nedostatočnej účinnosti alebo pri nej došlo k výskytu nežiaducich účinkov alebo neznášanlivosti.

Fremanezumab je humanizovaná IgG2/kappa monoklonálna protilátka odvodená z myšieho prekurzora. Liečivo sa selektívne viaže na ligand peptidu súvisiaceho s génom kalcitonínu (Calcitonin Gene-Related Peptide, CGRP) a blokuje väzbu oboch izoforiem CGRP (-CGRP) na receptor CGRP. Zatiaľ čo presný mechanizmus účinku, ktorým fremanezumab zabraňuje záchvatom migrény, nie je známy, predpokladá sa, že prevencia migrény sa dosahuje jeho modulačným účinkom na trigeminálny systém. Preukázalo sa, že hladiny CGRP sa počas migrény významne zvyšujú a vracajú sa na normálnu hodnotu po utíšení bolesti hlavy. Fremanezumab je vysoko špecifický pre CGRP a neviaže sa na blízke členy tejto skupiny (amylín, kalcitonín, intermedín, adrenomedulín).

Liečba je určená pre pacientov, ktorí majú na začiatku liečby fremanezumabom aspoň 4 dni s migrénou za mesiac. Podľa platného SmPC sú dostupné dve možnosti dávkovania: 225 mg jedenkrát mesačne (mesačné dávkovanie) alebo 675 mg každé tri mesiace (štvrťročné dávkovanie), ktorý sa podáva ako tri po sebe nasledujúce subkutánne injekcie, každá po 225 mg v priebehu jedného dňa. Pri prechode medzi dávkovacími režimami sa má prvá dávka nového režimu podať v ďalší plánovaný dátum podania dávky predchádzajúceho režimu. Prínos liečby sa má zhodnotiť do 3 mesiacov od začiatku liečby. Akékoľvek ďalšie rozhodovanie o pokračovaní liečby sa má u pacientov vykonať na individuálnej báze. Odporúča sa, aby sa potom hodnotenie potreby pokračovania v liečbe vykonávalo pravidelne.

Doterajšie klinické skúsenosti potvrdzujú, že liečba fremanezumabom je účinnou a bezpečnou profylaxiou epizodickej a chronickej migrény. Potvrdil sa preukázateľne rýchly nástup účinku oproti placebu už v prvom týždni (po prvej dávke u chronickej migrény). Vysoká účinnosť a bezpečnosť sa zaznamenala aj u pacientov, ktorí pred zaradením neodpovedali na 2 – 4 profylaktické liečby. Klinicky významná odpoveď sa preukázala znížením spotreby akútnych liekov a zlepšením kvality života pacientov. Fremanezumab je zatiaľ jediná schválená protilátka proti CGRP, ktorá sa môže podávať mesačne a aj štvrťročne. Fremanezumab je odporúčaný na profylaxiu epizodickej a chronickej migrény ako Európskou (European Headache Federation (EHF)) tak Americkou (American Headache Society) spoločnosťou pre liečbu migrény. European Headache Federation odporúča liečbu migrény monoklonálnymi protilátkami proti CGRP (erenumab, fremanezumab, galkanezumab) u pacientov s epizodickou a chronickou migrénou, u ktorých zlyhali najmenej dve dostupné liečby alebo ktorí nemôžu používať iné preventívne liečby z dôvodu komorbidít, nežiaducich účinkov alebo zlej adherencie.

Galkanezumab je humanizovaná monoklonálna protilátka typu IgG4, ktorá sa viaže na CGRP, čím zabraňuje jeho biologickej aktivite. Je indikovaný na profylaxiu migrény u dospelých pacientov, ktorí majú migrénu minimálne 4 dni mesačne. Odporúčaná dávka je 120 mg galkanezumabu, podávaná subkutánne jedenkrát mesačne, s počiatočnou nasycovacou dávkou 240 mg. Pri galkanezumabe ako jedinej protilátke v súčasnosti bol preukázaný efekt v liečbe epizodickej formy cluster headache. Pri podávaní 300 mg s. c. jedenkrát mesačne došlo ku klinicky významnej redukcii atakov v porovnaní s placebom.

Eptinezumab je zatiaľ jediná humanizovaná IgGl protilátka, ktorá sa podáva vo forme 30-minútovej i. v. infúzie jedenkrát za 12 týždňov. Je indikovaný na profylaxiu migrény u dospelých pacientov, ktorí majú migrénu minimálne 4 dni mesačne. Subkutánne podané protilátky vykazujú účinok v priebehu prvého týždňa po aplikácii, eptinezumab aplikovaný i. v. inhibuje vznik záchvatu už počas prvého dňa.

2. Nežiaduce účinky

Kyselina acetylsalicylová (ASA) je kontraindikovaná pri hypersenzitivite na salicyláty, závažnom poškodení pečene alebo obličiek, v treťom trimestri tehotenstva a do veku 12 rokov, pri krvácavých stavoch a vredovej chorobe GIT. ASA nie je vhodná ani pre pacientov, ktorí užívajú warfarín.

Hlavnými nežiaducimi účinkami sú GIT ťažkosti, ovplyvnenie agregácie trombocytov a alergické reakcie typu aspirínovej astmy.

Paracetamol je kontraindikovaný pri akútnej hepatitíde, ťažkej insufi ciencii pečene a ťažkej hemolytickej anémii. Na druhej strane je odporúčaným analgetikom pre pacientov, ktorí užívajú warfarín, u tehotných a pre pacientov s vredovou chorobou GIT. Nežiaduce účinky sa vyskytujú zriedkavo.

Metamizol môže spôsobovať poruchy krvotvorby. Metamizol nie je vhodný pre tehotné, obzvlášť v poslednom trimestri. Je kontraindikovaný u detí do 15 rokov.

Z mechanizmu účinku nesteroidných antifl ogistík (NSA) vyplývajú potencionálne nežiaduce účinky, ktorými sú GIT ťažkosti (nevoľnosť, dyspepsia, hnačka, zápcha, zvracanie), možnosť vyvolania bronchokonstrikcie, ihnibícia agregácie trombocytov, ktorá môže viesť ku krvácavým stavom. Dlhodobé užívanie týchto liečiv môže viesť až k zlyhávaniu obličiek.

Nimesulid je liekom druhej voľby vzhľadom na riziko hepatotoxicity, preto sa odporúča iba na liečbu akútnych bolestí hlavy. Dĺžka užívania nimesulidu by nemala prekročiť 15 dní. Je preferenčným inhibítorom COX-2, čím sa znižujú jeho negatívne účinky na GIT.

Indometacín je liekom druhej voľby pri stredne silných migrénach. Vzhľadom na svoje relatívne závažné a často sa vyskytujúce nežiaduce účinky sa používa iba krátkodobo. Môže dôjsť ku krvácaniu do GIT a závažným poruchám krvotvorby.

Ergotamín je liečivom s pomerne veľkým počtom nežiaducich účinkov. Najčastejšie sa pozoruje nauzea, zvracanie, hnačka, kŕče v bruchu, bolesti svalov, kĺbov a parestézie. Pri chronickom nadužívaní môžu vzniknúť závažné poruchy cirkulácie navodené vazokonstrikciou. Ťažký periférny vazospazmus postihuje predovšetkým dolné končatiny a môže vyústiť až do gangrény prstov. Taktiež môže dôjsť i k vazokonstrikcii v oblasti koronárnych artérií, obličiek i mozgu. Preto sú námeľové alkaloidy kontraindikované u pacientov s ICHS, so všetkými poruchami periférneho prekrvenia, s tromboflebitídou alebo s ťažkou hypertenziou. Ďalšími kontraindikáciami sú glaukóm, tyreotoxikóza, infekcia a sepsa. Pri dlhodobom používaní existuje riziko vzniku psychickej i fyzickej závislosti. Súčasne vzniká i tolerancia k terapeutickému účinku, ktorá núti pacienta neustále zvyšovať dávku. Vzhľadom na vyššie uvedené riziká sa odporúča obmedzovať podávanie námeľových alkaloidov na minimum. Výbor pre lieky na humánne použitie (CHMP) pri Európskej liekovej agentúre (EMA) odporúča obmedziť indikáciu námeľových alkaloidov iba na zvládnutie akútnej migrény.

Najčastejšie popisované nežiaduce účinky triptanov sú ospalosť, malátnosť, nauzea, parestézie, zvracanie, poruchy chuti, pocity tepla a poruchy termoregulácie, sťahovanie hrdla a pocit tiesne, tzv. hrudníkové príznaky (tlak až bolesť na prsiach, ktorá sa môže propagovať do ramien, paží a krku). Príznaky trvajú zvyčajne 15 − 60 minút. V metaanalýze jednotlivých triptanov majú jednoznačne najmenej nežiaducich účinkov naratriptan a almotriptan. Nasleduje frovatriptan a sumatriptan.

Všetky betablokátory sa môžu spájať s nežiaducimi behaviorálnymi príznakmi, ako sú ospalosť, únava, letargia, depresie a poruchy pamäti. K ostatným nežiaducim príznakom patria gastrointestinálne problémy, ortostatická hypotenzia a bradykardia. U pacientov s migrénou s aurou užívajúcich betablokátory existuje riziko predĺženia aury a možnej ischemickej mozgovej príhody. V týchto prípadoch sú betablokátory v pozícii liečby prvej voľby problematické. K ďalším nežiaducim príznakom patrí zvyšovanie hmotnosti a zvýšenie rizika diabetes mellitus.

K častým nežiaducim účinkom naproxénu patria gastrointestinálne ťažkosti (zápcha, nauzea, abdominálna bolesť, hnačka), bolesť hlavy, ospalosť, závrat, poruchy videnia, tinnitus, poruchy sluchu, dyspnoe, smäd a potenie. Gastrointestinálne príznaky, peptický vred a renálnu toxicitu referovalo 13 – 23 % pacientov. Pri dlhodobom užívaní nesteroidných antireumatík existuje obava zo zvýšenia rizika kardiovaskulárneho ochorenia. Kvôli tomuto riziku a nežiaducim účinkom sú nesteroidné antiflogistiká vhodnejšie na intermitentnú liečbu.

Najčastejšími nežiaducimi účinkami pizotifénu sú zvýšenie chuti do jedla, zvýšenie telesnej hmotnosti, útlm vrátane somnolencie a únavy, závraty a nauzea.

K najčastejším nežiaducim účinkom topiramátu patria depresie, pokles kognitívnych funkcií, parestézie, ťažkosti s koncentráciou a pamäťou, jazykové problémy, únava, zníženie chuti do jedla, nevoľnosť, hnačka, obličkové kamene, zníženie hmotnosti a bolesť brucha.

Tricyklické antidepresíva (amitriptylín) môžu mať závažné nežiaduce účinky zo strany kardiovaskulárneho aparátu. K veľmi častým nežiaducim účinkom patrí agresivita, somnolencia, tremor, ospalosť, zápcha. K častým patria stavy zmätenosti, poruchy pozornosti, poruchy močenia, erektilná dysfunkcia.

Nežiaduce účinky erenumabu sú spravidla mierne. Najčastejšie dochádza k lokálnej reakcii. V mieste vpichu sa môže objaviť erytém, začervenanie, mierna bolesť, pruritus. Pacienti môžu byť náchylnejší k infektom dýchacích i močových ciest, môžu pociťovať zvýšenú únavu, bolesť svalov, kĺbov, pocity na zvracanie. Najčastejšie zaznamenanými nežiaducimi účinkami erenumabu je nauzea, bolesti v mieste vpichu, respiračné infekcie. Tieto ťažkosti sa vyskytli u 45 % pacientov.

CGRP (kalcitonínovému génu príbuzný peptid) a jeho receptor sú prítomné nielen vo vaskulatúre, ale aj v periférnom a centrálnom nervovom systéme a podieľajú sa na niekoľkých fyziologických procesoch. CGRP je silný vazodilatátor, a preto existuje teoretické riziko, že blokáda CGRP môže predstavovať riziko u pacientov s komorbiditami, ako sú kardiovaskulárne choroby. Okrem toho sú stále neznáme dlhodobé účinky blokády CGRP. Doteraz neboli pozorované žiadne kardiovaskulárne účinky, výskyt kardiovaskulárnych alebo cerebrovaskulárnych chorôb bol však v sledovaných populáciách veľmi nízky; priemerný vek pacientov v rôznych štúdiách sa pohyboval od 39 do 43 rokov. Na zistenie účinku blokády CGRP na veľmi zriedkavé udalosti by bolo potrebné podávať a zároveň sledovať anti-CGRP protilátky na omnoho väčšej populácii, čo sa pravdepodobne dosiahne iba po uvedení daných liečiv na trh. Avšak na základe súčasných poznatkov, prínos blokovania CGRP u pacientov s migrénou presahuje možné riziko.

Potenciálny vlpyv erenumabu na prekrvenie myokardu sa sledoval v zaslepenej štúdii u pacientov so stabilnou angínou pectoris. Čas do vzniku anginóznej bolesti a ST depresie po i. v. podaní erenumabu 140 mg alebo placeba bol v oboch skupinách obdobný, teda v rizikovej skupine pacientov sa nepreukázal negatívny vplyv. Erenumab sa v klinických štúdiách podával celkovo 1 400 pacientom a placebo 1 043 pacientom. Incidencia vaskulárnych nežiaducich účinkov, po vylúčení týchto ťažkostí v anamnéze, bola obdobná v oboch skupinách. Celkovo štyri kardiovaskulárne príhody sa objavili v otvorenej fáze štúdie (dve smrteľné). Fremanezumab taktiež nie je spojený s vyšším rizikom hemodynamických alebo EKG zmien u žien i mužov do 65 rokov. V ďalšej klinickej štúdii bol 1 435 pacientom aplikovaný galkanezumab a 1 451 placebo. Zmeny krvného tlaku, pulzu a intervalu QT sa nelíšili medzi jednotlivými skupinami. Avšak dlhodobé sledovanie je nevyhnutné pri všetkých uvedených protilátkach.

3. Interakcie

3.1 Farmakokinetické interakcie

Všetky používané triptany majú veľmi podobné farmakodynamické charakteristiky, avšak odlišujú sa farmakokinetickými vlastnosťami. Z toho vyplýva, že každý triptan má typický metabolický profil, čo má za následok rozdielne spektrum liekových interakcií.

Všetky triptany sa biotransformujú prostredníctvom P450, na biotransformácii sa podieľa i MAO (monoaminooxidáza). Triptany sa môžu metabolizovať buď pomocou P450, alebo MAO, prípadne oboma súčasne. Žiadny z triptanov nemení aktivitu P450.

Biotransformácia triptanov môže byť ovplyvnená súčasným podaním inhibítorov, prípadne induktorov aktivity P450 (eletriptan sa biotransformuje P450 3A4, frovatriptan 1A2, zolmitriptan 1A2), prípadne aktivity MAO (naratriptan je biotransformovaný MAO-A, sumatriptan MAO-A, zolmitriptan MAO-A).

Interakcie triptanov na úrovni P450 sú predikovateľné. Plazmatická hladina almotriptanu, eletriptanu, frovatriptanu, naratriptanu a zolmitriptanu sa môže zvýšiť pri súčasnom podaní s inhibítormi P450 3A4 (nefazodon, klaritromycín, erytromycín, ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, ciprofl oxacín a grapefruitová šťava). Zvýšenie plazmatickej hladiny môžu sprevádzať prejavy intoxikácie. V prípade eletriptanu sa uvádza, že by sa nemal podávať s ketokonazolom a v období 72 hodín po ukončení jeho podávania. Výrobca zolmitriptanu upozorňuje, že by jeho dávka u pacientov užívajúcich cimetidín nemala prekročiť 5 mg za 24 hodín.

Plazmatické koncentrácie triptanov, ktorých biotransformácia prebieha prostredníctvom CYP1A2 (frovatriptan a zolmitriptan), sa môžu zvýšiť pri súčasnom podávaní s inhibítormi aktivity tohto CYP (fluvoxamín, ciprofl oxacín). Výrobca zolmitriptanu uvádza, že pri súčasnom podávaní ciprofloxacínu alebo fluvoxamínu je vhodné neprekračovať dávky 5 mg zolmitriptanu denne.

Všetky triptany (okrem eletriptanu a frovatriptanu) sa metabolizujú (úplne alebo čiastočne) prostredníctvom MAO-A. Na základe dostupných informácií je ich podávanie pacientom, ktorí sú liečení inhibítormi MAO-A (napr. moklobemid), kontraindikované. V prípade zolmitriptanu sa uvádza, že jeho podávanie je u pacientov liečených inhibítormi MAO-A možné, avšak denná dávka zolmitriptanu nesmie prekročiť 5 mg.

Almotriptan sa biotransformuje prostredníctvom CYP3A4 a súčasne sa metabolizuje pomocou MAO-A. Preto lieková interakcia pravdepodobne vzniká mechanizmom spomalenia metabolizmu almotriptanu navodenom inhibíciou MAO-A moklobemidom. V dôsledku toho možno pozorovať zvýšenie plochy pod krivkou a plazmatických koncentrácií triptanu.

Verapamil (inhibítor CYP3A4) a fluoxetín (inhibítor CYP3A4 a CYP2D6) môžu zvyšovať maximálne plazmatické koncentrácie almotriptanu, ktorý sa metabolizuje MAO, CYP3A4 a CYP2D6. V priebehu súčasného podávania almotriptanu a fluoxetínu sa môže pozorovať zvýšenie plochy pod krivkou a maximálnych plazmatických hladín almotriptanu. Almotriptan sa metabolizuje prostredníctvom CYP 3A4, fluoxetín je inhibítor CYP2C19 a CYP2D6. Metabolit fluoxetínu (norfluoxetín) je inhibítor CYP3A4. Mechanizmus liekovej interakcie pravdepodobne spočíva v spomalení biotransformácie almotriptanu navodenej inhibíciou CYP3A4 norfluoxetínom.

V doteraz realizovaných prácach, najmä so zdravými dobrovoľníkmi, ktorí užívali súčasne almotriptan a propranolol, sa pozorovalo mierne zvýšenie plochy pod krivkou almotriptanu a s tým súvisiace predĺženie jeho biologického polčasu. Presný mechanizmus liekovej interakcie nie je zatiaľ známy. V rámci prevencie sa odporúča sledovať klinický stav pacienta a pátrať po prejavoch možných nežiaducich účinkov.

Doteraz publikované práce poukazujú na riziko podávania kombinácie almotriptanu a verapamilu. Pozorovalo sa hlavne zvýšenie plochy pod krivkou plazmatických koncentrácií, taktiež sa zaznamenalo zvýšenie maximálnych sérových hladín almotriptanu. Odporúča sa starostlivo sledovať klinickú odpoveď pacienta a aktívne sa zaujímať o manifestáciu možných nežiaducich účinkov.

Vo farmakokinetických štúdiách realizovaných podaním jednorazovej dávky eletriptanu (40 mg) s erytromycínom (1 g) sa zaznamenalo zvýšenie plochy pod krivkou eletriptanu o 260 % a zvýšenie jeho plazmatických hladín o 100 %. Odporúča sa nepodávať ele triptan súčasne s erytromycínom a v období 72 hodín po ukončení jeho podávania.

Mechanizmus liekovej interakcie eletriptanu s indinavirom pravdepodobne spočíva v spomalení biotransformácie eletriptanu navodenej inhibíciou CYP3A4 indinavirom, v dôsledku čoho možno pozorovať zvýšenie plazmatických koncentrácií, účinku a nežiaducich účinkov eletriptanu. Výrobca eletriptanu uvádza, že by sa eletriptan nemal súčasne podávať s indinavirom a v období 72 hodín po ukončení jeho podávania.

U pacientov, ktorí užívajú eletriptan, môže byť potrebné zvýšenie podávaných dávok, keďže tento triptan podlieha pomerne rozsiahlemu efluxu prostredníctvom P-glykoproteínu. Avšak zatiaľ nie sú dostupné informácie o potenciálnych interakciách s inými liečivami.

Itrakonazol je inhibítorom CYP3A4, čím môže spomaliť metabolizáciu eletriptanu, ktorý je substrátom tohto izoenzýmu. Týmto mechanizmom sa vysvetľuje možnosť zvýšenia plazmatických hladín a potenciácia účinku eletriptanu. Eletriptan by sa preto nemal podávať súčasne s itrakonazolom a v období 72 hodín po ukončení jeho podávania.

Mechanizmus liekovej interakcie kombinácie eletriptanu s klaritromycínom pravdepodobne spočíva v spomalení metabolizmu eletriptanu navodenom inhibíciou CYP3A4 klaritromycínom. Pozorovalo sa zvýšenie plazmatických hladín, farmakologického účinku i nežiaducich účinkov eletriptanu. V rámci prevencie sa odporúča kombináciu týchto liečiv nepodávať.

V priebehu súčasného podávania rizatriptanu s propranololom dochádza k zvýšeniu plochy pod krivkou a maximálnych plazmatických hladín rizatriptanu. Presný mechanizmus liekovej interakcie nie je známy. Počas súčasného užívania týchto liečiv sa odporúča zvýšená opatrnosť. Výrobca rizatriptanu uvádza, že pri podávaní tejto kombinácie by dávka rizatriptanu nemala prekročiť 5 mg a maximálne by mala byť podaná 3x v priebehu 24 hodín.

V renomovaných odborných periodikách boli publikované viaceré kazuistiky referujúce zníženie účinnosti sumatriptanu, zvýšenie počtu migrenóznych záchvatov a možnosť vzniku nežiaducich účinkov. Presný mechanizmus tejto interakcie sumatriptanu s fluoxetínom nie je známy. V priebehu súčasného podávania týchto liečiv je potrebné sledovať pacienta pre možnosť výskytu nežiaducich účinkov (slabosť, hyperreflexia, inkoordinácia).

Užívanie kombinácie sumatriptanu s moklobemidom môže viesť k zvýšeniu plochy pod krivkou a maximálnych plazmatických hladín sumatriptanu. Súčasné podávanie sumatriptanu a inhibítorov MAO-A (moklobemid) je kontraindikované rovnako ako podanie sumatriptanu v období 2 týždňov po ukončení podávania moklobemidu.

Plazmatické hladiny frovatriptanu môžu byť znížené u fajčiarov. Pretože cigaretový dym pôsobí indukčne na CYP1A2, ktorý je hlavnou metabolickou cestou frovatriptanu.

Ergotamínové deriváty sa metabolizujú prostredníctvom CYP3A4, súčasné podávanie so silnými inhibítormi aktivity CYP3A4 (makrolidové antibiotiká) môže viesť k intoxikácii. Ergotamíny sú stredne silné inhibítory aktivity CYP3A4.

Dihydroergotamín i amprenavir sa metabolizujú prostredníctvom CYP3A4. Mechanizmus liekovej interakcie pravdepodobne spočíva v spomalení biotransformácie dihydroergotamínu spôsobenej inhibíciou CYP3A4 amprenavirom. V dôsledku toho možno pozorovať zvýšenie plochy pod krivkou dihydroergotamínu, zvýšenie jeho maximálnych plazmatických koncentrácií a vznik ergotizmu. Na základe dostupných informácií je súčasné podávanie týchto liečiv kontraindikované.

Výrobca delavirdinu upozorňuje, že súčasné podávanie dihydroergotamínu môže viesť k zvýšeniu plazmatických hladín dihydroergotamínu a vzniku ergotizmu. Na základe týchto údajov sa indikácia tejto kombinácie považuje za kontraindikovanú.

Na začiatku 80. rokov minulého storočia sa publikovala séria kazuistík, ktorá poukazovala na zvýšený výskyt príznakov ergotizmu u pacientov, ktorí užívali doxycyklín a v rámci antimigrenóznej terapie sa im indikoval dihydroergotamín. Na základe týchto skúseností sa odporúča tejto kombinácii radšej vyhnúť.

Mechanizmus liekovej interakcie dihydroergotamínu s erytromycínom pravdepodobne spočíva v spomalení metabolizmu dihydroergotamínu spôsobenom inhibíciou CYP3A4 erytromycínom. Na tomto podklade je súčasné podávanie diskutovanej kombinácie liečiv sprevádzané výrazným rizikom vzniku ergotizmu (parestézie v oblasti dolných alebo horných končatín, periférne vazospazmy s nehmatateľným pulzom, vzácne až gangréna s nutnosťou amputácie končatiny). Súčasnému podávaniu týchto liečiv je potrebné sa vyhnúť. V prípade vazospazmov vzniknutých na podklade liekovej interakcie sa osvedčila indikácia infúzií alprostadilu, nitroprusidu sodného alebo nifedipínu.

V klinickej štúdii u pacientov s hypotenziou sa podala jednorazová dávka dihydroergotamínu v monoterapii alebo v kombinácii s glyceroltrinitrátom. Došlo k zvýšeniu biologickej dostupnosti dihydroergotamínu o 56 % až 370 %. Taktiež systolický tlak, meraný v stoji 2 hodiny po podaní diskutovanej kombinácie, bol vyšší o 27 % ako pri podávaní monoterapie dihydroergotamínu. Presný mechanizmus tejto interakcie nie je známy.

Podľa dostupných údajov súčasné užívanie dihydroergotamínu a roxitromycínu môže viesť k zvýšeniu rizika vzniku vazospastických reakcií a prolongovaných vazospazmov. Na základe uvedených skúseností sa podávanie tejto kombinácie považuje za kontraindikované. Výrobca vorikonazolu uvádza, že nie sú k dispozícii žiadne štúdie in vitro ani in vivo, ale vzhľadom na očakávané ovplyvnenie biotransformácie dihydroergotamínu vorikonazolom (prostredníctvom inhibície CYP3A4) je potrebné súčasné podávanie týchto liečiv považovať za kontraindikované, pretože sa očakáva riziko zvýšenej expozície dihydroergotamínu a z nej vyplývajúce nebezpečenstvo vzniku ergotizmu.

Počas súčasného podávania dihydroergotamínu so zolmitriptanom sa popisuje riziko aditívneho účinku a prolongovaných vazospastických stavov. Zolmitriptan by sa preto nemal podávať v období 24 hodín po podaní dihydroergotamínu. Dihydroergotamín možno podať po 6 hodinách od užitia zolmitriptanu.

Delavirdin a ergotamín sa metabolizujú prostredníctvom CYP3A4. Delavirdin je inhibítorom uvedeného izoenzýmu, z čoho vyplýva i mechanizmus liekovej interakcie. Dostupné klinické informácie poukazujú na možnosť zvýšenia plochy pod krivkou ergotamínu, zvýšenie jeho maximálnych plazmatických koncentrácií a riziko vzniku ergotizmu. Súčasné podávanie týchto liečiv je kontraindikované.

Popísaná bola kazuistika 33-ročnej pacientky, ktorá užívala josamycín (4x 500 mg po dobu 3 dní). Po podaní 3 dávok kombinovaného antimigrenika s obsahom 0,3 mg ergotamínu sa manifestovala závažná ischémia dolných končatín s nehmatateľným pulzom a výraznou bolestivosťou. Po intenzívnej terapii sa stav upravil. Vzhľadom na uvedené riziko sa odporúča predmetnú kombináciu nepodávať.

V odbornej literatúre bola zaznamenaná kazuistika 40-ročnej HIV pozitívnej pacientky, ktorá užívala kombináciu nelfinaviru, lamivudinu a zidovudinu. Počas záchvatu migrény užila kombináciu ergotamínu (2 mg) a kofeínu (200 mg). Na druhý deň sa objavili príznaky ergotizmu (cyanóza prstov, bolestivosť horných i dolných končatín, absencia pulzu na periférii). Symptómy ustúpili bez terapie v priebehu 15 dní. Súčasné užívanie týchto liečiv sa neodporúča.

Mechanizmus liekovej interakcie ergotamínu s vorikonazolom pravdepodobne spočíva v spomalení metabolizácie ergotamínu spôsobenom inhibíciou CYP3A4 vorikonazolom. Z dôvodu vysokého rizika vzniku ergotizmu sa uvedená kombinácia liečiv považuje za kontraindikovanú.

3.2 Farmakodynamické interakcie

Súčasné podávanie dvoch triptanov alebo triptanu s ergotamínom, dihydroergotamínom sa považuje za rizikové. Rovnako nevhodné je ich podávanie v priebehu 24 hodín (v prípade zolmitriptanu 6 hodín) vzhľadom na riziko aditívneho účinku a možnosť prolongovaných vazospastických stavov.

Pri súčasnom užívaní sumatriptanu s paroxetínom sa odporúča sledovať pacienta pre možnosť zvýšeného výskytu nežiaducich účinkov (výrobca sumatriptanu uvádza slabosť, hyperreflexiu, inkoordináciu).

V roku 2006 americká FDA poukázala na zvýšené riziko vzniku životohrozujúceho serotonínového syndrómu u pacientov, ktorí užívajú triptany v kombinácii so SSRI alebo SNRI. Podozrivými sú kombinácie triptanov s citalopramom, fluoxetínom, fluvoxamínom, paroxetínom, sertralínom, venlafaxínom alebo duloxetínom. Avšak doteraz zhromaždené údaje mieru uvedeného rizika jednoznačne nezadefi novali, preto sú potrebné ďalšie dôkazy na úrovni kazuistík, resp. prípadových štúdií.

V posledných rokoch pribúdajú informácie o výskyte serotonínového syndrómu u pacientov, ktorí užívajú kombináciu eletriptanu a nefazodonu. Mechanizmus liekovej interakcie sa vysvetľuje rýchlou akumuláciou serotonínu v centrálnom nervovom systéme. Ak je indikácia kombinácie týchto liečiv nevyhnutná, odporúča sa postupná titrácia dávky a sledovanie klinickej odpovede pacienta.

Dihydroergotamín je kotraindikovaný pri angíne pectoris. Jeho podávanie súčasne s glycerol-trinitrátom je neúčelné, keďže môže viesť ku koronárnym vazospazmom. Pozoruje sa zvýšenie biologickej dostupnosti dihydroergotamínu a zvýšená presorická odpoveď.

Vzhľadom na rovnaký mechanizmus účinku ergotamínu a naratriptanu, prostredníctvom serotonínergného systému, hrozí riziko aditívneho účinku a vazospastických reakcií. Výrobca naratriptanu uvádza, že by sa naratriptan nemal podávať v priebehu 24 hodín súčasne s egotamínom.

4. Poznámky pre klinickú prax

Bolesť hlavy je častý a nie zdanlivo iba banálny problém, preto jej treba venovať náležitú pozornosť, starostlivým vyšetrením odlíšiť primárnu a sekundárnu bolesť hlavy. Ak sa u pacienta zmení charakter, frekvencia, priebeh doterajších bolestí, vytratí sa efekt doteraz užívanej medikácie alebo sa objavia podozrivé symptómy (porucha vízu, hybnosti), je nevyhnutné diagnózu opakovane prehodnocovať. Navyše pacient môže mať rôzne bolesti hlavy z rôznych dôvodov (migrénu, vertebrogénna bolesť, bolesť z neliečenej hypertenzie). Preto aj tieto údaje si treba všímať, prípadne po nich hlavne u starších pacientov pátrať. Rovnako starostlivo musíme sledovať nadužívanie a možný rozvoj závislosti od liekov.

S cieľom obmedziť riziko liekových interakcií diskutovanej skupiny liečiv sa odporúča:

• Keďže propranolol môže inhibovať MAO-A, a tým zvýšiť plazmatické hladiny triptanov (hlavne rizatriptanu), odporúča sa redukovať dávku triptanu. Doteraz neboli publikované údaje týkajúce sa podávania iných betablokátorov.
• Podávanie triptanov súčasne alebo v priebehu dvoch týždňov od ukončenia liečby inhibítormi MAO je kontraindikované. Ak je užívanie týchto liečiv nevyhnutné, najmenej rizikovým sa zatiaľ zdá byť naratriptan.
• Riziko manifestácie nežiaducich účinkov kombinácie triptanov (eletriptan, almotriptan) a azolových antimykotík (itrakonazol, ketokonazol) možno redukovať, ak sa eletriptan užije najskôr po 72 hodinách od podania antimykotík, resp. ak sa almotriptan užije najskôr po 7 dňoch od podania antimykotík.
• V rámci prevencie serotonínového syndrómu (v súvislosti s kombináciou triptany a SSRI alebo SNRI) sa odporúča zvýšená opatrnosť a adekvátna liečba (podanie liečiv s antiserotonínergným účinkom – cyproheptadín) v prípade výskytu prvých príznakov. Základným predpokladom je stanovenie diagnózy serotonínového syndrómu na základe Sternbachových, resp. Hunterových kríterií. Ak je kombinácia týchto liečiv indikovaná, odporúča sa začať liečbu nižšími dávkami a starostlivo monitorovať klinickú odpoveď pacienta.
• Triptany sa neodporúča používať v kombinácii s námeľovými alkaloidmi z dôvodu rizika prolongovaných vazospastických reakcií. Preto je potrebné dodržať dostatočný interval pri zmene týchto dvoch typov liečiv. Rizikovými sú i kombinácie námeľových alkaloidov s inhibítormi izoenzýmov cytochrómu P450 vzhľadom na výrazné nebezpečenstvo vzniku ergotizmu.
• Zvýšená opatrnosť pri kombinácii triptanov so SSRI a SNRI vzhľadom na vyššie riziko manifestácie slabosti, hyperrefl exie a nekoordinovaných pohybov.

Liečba triptanmi sa väčšinou začína sumatriptanom (50 mg) ako zlatým štandardom. Liečivo je nevyhnutné užiť v období narastajúcej bolesti. Pri nízkej efektivite je nutné vyskúšať vyššiu dávku, inú liekovú formu alebo ďalší druh triptanu. Pri zlyhaní alebo intolerancii je potrebné overiť, či ide o efekt jedného liečiva alebo pacient horšie toleruje všetky liečivá diskutovanej skupiny. Odpoveď je individuálna a nemožno ju jednoznačne predikovať. Pri migréne s aurou sa triptan užíva po odoznení aury, možno ho užiť i počas aury, avšak efekt je lepší až pri aplikácii v období začiatku bolesti. Pri migrénach s frekventnými atakmi sa nemajú podávať triptany viac než 10 dní v mesiaci či viac než 2x týždenne vzhľadom na riziko rozvoja bolestí hlavy z nadužívania akútnej medikácie. Jednotlivé druhy triptanov medzi sebou nemožno týždeň kombinovať.

Pri triptanoch sa odporúča „skorá intervencia“, čo znamená užitie triptanu čo najskôr počas rozvoja bolestivej fázy migrény, ešte na úrovni miernej alebo strednej intenzity bolesti. Včasná intervencia má lepšie výsledky ako vyčkávanie na silnú intenzitu bolesti. To však vedie k tomu, že pacienti niekedy užijú triptan aj vtedy, keď by mali použiť nešpecifický liek. S veľmi dobrou účinnosťou a teraz aj finančnou dostupnosťou triptanov sa stáva, že niektorí pacienti triptany nadužívajú. Nadužívanie môže viesť k exacerbácii migrény a pacienti s častými záchvatmi sa môžu dostať do začarovaného kruhu.

Za nadužívanie triptanov sa považuje ich užívanie viac ako 10 dní v mesiaci. So stupňovaním frekvencie užívania a veľkosti dávok triptanov dochádza k znižovaniu ich účinnosti a hrozí vznik liekovej bolesti hlavy – drug induced headache, medication overuse headache. Zároveň je nutné mať na mysli, že súčasné užívanie triptanov a niektorých antidepresív (duloxetínu) je kontraindikované. Rovnako sa neodporúča užívať triptany pri destabilizovanej hypertenzii, pri glaukóme so zatvoreným uhlom a pacientkam s migrénou, ktoré užívajú kontraceptíva.

Farmakologická terapia migrény poskytuje rad možností, preto by mala byť stanovená na základe individuálneho prístupu ku každému pacientovi s ohľadom na charakter migrény, životný štýl, osobné preferencie a komorbidity. Jedným z najzávažnejších rizikových faktorov vedúcich k progresii a chronifikácii ochorenia patrí nadužívanie akútnej analgetickej medikácie a diskutovaných triptanov. Preto je vhodné už na začiatku stanoviť limity na množstvá spotrebovaných liečiv.

Cieľom profylaktickej liečby je okrem zníženia frekvencie a intenzity záchvatov a počtu dní s migrénou za mesiac aj zníženie spotreby akútnej medikácie a tým zníženie rizika nadmerného užívania akútnych liekov, predídenie bolesti hlavy z nadužívania liekov a prechodu do chronickej fázy ochorenia. Profylaktická liečba sa považuje za úspešnú, ak poklesne frekvencia záchvatov o 50 % a viac. Pri začatí profylaktickej liečby je preto veľmi dôležité varovať pacientov pred nerealistickými očakávaniami úplného potlačenia záchvatov. Účinnosť profylaktickej liečby sa má posúdiť asi po 2 – 3 mesiacoch. Ak je liečba účinná, pokračuje 6 – 12 mesiacov, ukončuje sa postupne po stabilizácii migrény. Ak po 2 – 3 mesiacoch liečba účinná nie je, zvolí sa iná skupina liekov s indikáciou profylaxia migrény.

Na základe klinických skúseností je reakcia pacientov s migrénou na jednotlivé liečivá individuálna. Navyše, s ohľadom na rozdielnosť terapeutického zamerania týchto liekov je nutné starostlivo zvážiť ich použitie v profylaxii migrény, pretože nie každý pacient môže užívať všetky schválené lieky. Treba podotknúť, že žiadna doteraz užívaná preventívna liečba nezasahovala do samotného mechanizmu rozvoja migrény a pravdepodobne preto nebola účinná u všetkých pacientov, navyše, pre nežiaduce účinky ju bolo potrebné prerušiť. Na základe klinických štúdií sa miera prerušenia tejto liečby pohybuje od 43 % do 45 % a podľa observačných štúdií v praxi dosahuje až 56 %. Po 6 mesiacoch klesá adherencia k úvodnej profylaktickej liečbe (p. o.) o viac ako 70 %, po 12 mesiacoch je jej pokles ešte výraznejší. Z klinickej praxe tiež vyplýva, že u pacientov, ktorí užívali dva rôzne lieky ako profylaxiu migrény a liečba nebola účinná, sú odborníci pri ďalšej liečbe dostupnými liekmi skeptickí. Dôvodom je jednak neuspokojivá účinnosť, tiež nežiaduce účinky, čo má za následok riziko nízkej adherencie, a preto veľmi kriticky zvažujú prípadnú, v poradí ďalšiu, dnes dostupnú liečbu.

Ani jedna z doteraz používaných terapií nepredstavuje v profylaxii migrény kauzálne účinkujúce liečivo alebo účinkuje len veľmi krátko a prináša so sebou pomerne veľa nežiaducich účinkov, čo je spôsobené pravdepodobne aj tým, že tieto liečivá nezasahujú do samotného mechanizmu rozvoja migrény. S ohľadom na nízku účinnosť a nežiaduce účinky dostupnej terapie existuje potreba účinnejších liečiv určených priamo na liečbu migrény pri minimalizovaní nežiaducich účinkov.

V praxi vyvstáva potreba profylaktickej liečby migrény, ktorá:

• by priamo ovplyvňovala patofyziológiu migrény;
• sa vyznačuje vyššou účinnosťou v zmysle redukcie frekvencie záchvatov, migrenóznych dní a zmiernenia intenzity očakávaných príznakov;
• je dobre tolerovaná;
• má priaznivejší bezpečnostný profil, v dôsledku ktorého sa zvýši adherencia k liečbe a zníži pravdepodobnosť jej prerušenia;
• by bola dlhodobá a vhodná pre väčšinu pacientov a jej účinok by pretrvával;
• vedie k zníženiu spotreby akútnej medikácie a k zníženiu rizika nadužívania akútnych liekov;
• zlepšuje celkovú kvalitu života;
• redukuje náklady na zdravotnú starostlivosť.

Cieľom výskumu a vývoja je nájsť účinný liek na dlhodobú profylaxiu, čím by sa dosiahol zásadný pokrok v manažmente pacientov s migrénou.

K najčastejším chybám pri terapii akútneho záchvatu patrí nesprávne stanovená diagnóza. Veľmi často dochádza k zámene migrény za tenzné bolesti hlavy, za bolesti vertebrogénnej etiológie. Z tohto dôvodu nie je včas nasadená špecifická liečba. Ďalšou chybou býva snaha liečiť migrénu iba nešpecifi ckými analgetikami a nesteroidnými antiflogistikami. Je vhodné pomocou dotazníka MIDAS stratifi kovať pacientov a začať s liečbou, ktorá je k danému stupňu adekvátna. Môže sa tak predísť nadužívaniu voľnopredajných analgetík, ku ktorým sa pacienti pri nedostatočnej liečbe uchyľujú. Dôležité je taktiež poznať kontraindikácie danej liečby. Triptany nie sú vhodné u pacientov s ischemickými chorobami srdca, srdcovými arytmiami, cievnymi mozgovými príhodami, ochoreniami periférnych ciev či s nekontrolovanou hypertenziou. U pacientov s vredovou gastroduodenálnou chorobou je potrebné sa vyhnúť nesteroidným antiflogistikám. Paracetamolové prípravky sú nevhodné pri ochoreniach pečene. Chybou je taktiež poddávkovanie a nevhodne zvolená lieková forma. Pacientom trpiacim nevoľnosťou a zvracaním počas atakov by mali byť, skôr než perorálne liekové formy, predpisované nazálne spreje alebo čapíky. Mali by sa ovplyvňovať i sprievodné príznaky migrény, nielen potláčať bolesť. Profylaktická terapia se nenasadzuje vo všetkých prípadoch, keď by podľa všeobecných postupov mala byť indikovaná. Často sa s touto liečbou začína zbytočne neskoro. Dôležitý je správny výber profylaktika, ktorý sa zakladá na pacientových komorbiditách a užívanej medikácii. Zdanlivá neúčinnosť danej liečby je často spôsobená nevhodne zvolenou dĺžkou profylaktickej terapie. Ďalšou chybou je neodhalenie väzby záchvatov migrény na menštruáciu. V tomto prípade sa podáva subakútna profylaxia.

Hormonálne zmeny počas tehotenstva a laktácie ovplyvňujú u niektorých žien migrénu. V tomto období dochádza k potlačeniu ovulácie a menštruačného cyklu. Podľa štúdií dochádza k zlepšeniu stavu u väčšiny žien. Toto zlepšenie je najviditeľnejšie v druhom a treťom trimestri, vtedy sa klinický stav zlepšuje až u 87 % pacientok s migrénou. Tento jav možno vysvetliť stabilnou hladinou estrogénu v tomto období. Predpokládajú sa však i ďalšie mechanizmy, ktoré k zlepšeniu prispievajú. Je to zmenená glukózová tolerancia a zvýšená hladina endorfínov. Najväčšie zlepšenie sa pozoruje u žien, u ktorých sa objavovali ataky migrény bez aury na začiatku menštruácie. Po skončení dojčenia a návrate menštruácie sa stav väčšinou vracia späť.

U žien s migrénou s aurou dochádza častejšie k záchvatom i počas tehotenstva. V prípade, že sa u ženy objaví záchvat migrény prvýkrát v tehotenstve, je sprevádzaný najčastejšie aurou. Je dôležité vylúčiť akékoľvek sekundárne príčiny. Podľa dostupných informácií nie sú žiadne dôkazy, ktoré by nasvedčovalio tom, že by mala migréna s aurou alebo bez aury negatívny vplyv na plod. Počas užívania farmakologických preparátov v gravidite je nutné zvážiť pomer rizika a prínosu. Bolesť, ktorá nie je adekvátne tlmená, môže prechádzať do chronického stavu. Je ale nutné zvoliť preparáty, u ktorých je overená bezpečnosť pre plod.

Paracetamol je liekom voľby v tehotenstve. Pri krátkodobom užívaní terapeutických dávok nie je považovaný za nebezpečný v žiadnom trimestri. Kyselina acetylsalicylová sa jednorazovo môže užiť v 1. a 2. trimestri, v 3. trimestri je dôležité sa jej vyvarovať kvôli možnému predčasnému uzavretiu ductus arteriosus, krvácavým komplikáciám počas pôrodu alebo predĺženiu pôrodu. Pri nesteroidných antiflogistikách platia rovnaké zásady. Niektoré štúdie navyše ukazujú zvýšené riziko kardiálnych chýb u detí.

Metamizol sa v 1. trimestri neodporúča kvôli nedostatočným informáciám. V 3. trimestri je kontraindikovaný z rovnakých dôvodov ako kyselina acetylsalicylová. Dihydroegotamín a ergotamínové prípravky sú v tehotenstve kontraindikované kvôli možnému poklesu placentárneho prietoku krvi, čo by mohlo viesť k hypoxickému poškodeniu a retardácii plodu. O bezpečnosti užívania triptanov počas gravidity nie je zatiaľ dostatok informácií. Z dát, ktoré máme, nevyplýva žiadne riziko teratogenity. Avšak z dostupných údajov je známe, že ženám, ktoré užívali triptany v treťom trimestri, sa narodilo dieťa s menšou pôrodnou hmotnosťou alebo predčasne. Podľa SmPC je teda možné triptany užívať v prvom a druhom trimestri po zvážení pomeru rizika a prínosu.

Profylaktická liečba sa v bežnej praxi pred plánovaným tehotenstvom vysadzuje. Väčšina profylaktických liečiv je v tehotenstve kontraindikovaná alebo nie je úplne bezpečná. Ak je ale táto liečba nevyhnutná, volia sa betablokátory alebo magnézium.

Užívanie metoprololu by malo byť ukončené minimálne 72 hodín pred pôrodom, magnézium možno užívať počas celého tehotenstva bez rizika.

V období laktácie sú pre pacientky vhodné lieky, ktoré majú krátky biologický polčas a ktoré čo najmenej prestupujú do materského mlieka. Liekom voľby je paracetamol a ibuprofen. Ibuprofen má zo všetkých nesteroidných antiflogistík najkratší biologický polčas, preto je najvhodnejší. Metamizol je kontraindikovaný. Kyselina acetylsalicylová je vhodná iba ako antiagregans, a to v dávke 100 – 300 mg denne. Triptany sa môžu užívať v prípade dodržania intervalu vynechania dojčenia. Ten je pri sumatriptane, eletriptane, zolmitriptane a rizatriptane 8 hodín, pri naratriptane, frovatriptane a almotriptane 24 hodín.

5. Na záver…

Migréna je neurologické ochorenie, ktoré zásadne ovplyvňuje kvalitu života pacientov. Je to najzávažnejšia primárna bolesť hlavy vzhľadom na častý výskyt a nepriaznivý vplyv na kvalitu života. Svetová zdravotnícka organizácia zaradila migrénu medzi 20 ochorení, ktoré výrazne zasahujú do života človeka a obmedzujú ho. Ochorenie má významný socioekonomický dosah nielen na samotného pacienta, ale i na celú spoločnosť, čo je dané priamymi nákladmi na liečbu, ale najmä nepriamymi nákladmi v dôsledku straty pracovnej schopnosti. Odhaduje sa, že migréna predstavuje jednoznačne najvyššiu záťaž v porovnaní s ďalšími siedmimi chronickými neurologickými chorobami (roztrúsená skleróza, Parkinsonova choroba, demencia, mozgová mŕtvica, epilepsia, mozgový nádor, tenzná bolesť hlavy). Najrozsiahlejší prieskum, ktorý prebehol vo ôsmich krajinách (55 % európskej populácie), ukázal, že migréna je nielen jedno z najčastejších zneschopňujúcich neurologických ochorení, ale aj mimoriadne nákladné ochorenie (1 200 eur/pacient, odhad celkových ročných nákladov viac ako 100 miliárd eur).

Farmakoterapia migrény je buď akútna (analgetiká, triptany), alebo profylaktická. U pacientov, ktorých zneschopnia migrenózne záchvaty na 2 alebo viac dní, alebo ak akútna liečba nie je efektívna alebo je netolerovaná/kontraindikovaná, alebo hrozí riziko nadmerného užívania akútnej terapie, je základom profylaktická liečba. Súčasné možnosti profylaktickej liečby sú však nedostatočné. Pacienti, ktorí zlyhávajú na súčasnej konvenčnej profylaktickej liečbe, predstavujú skupinu ťažko liečiteľných pacientov. Práve pre nich predstavuje nový koncept liečby monoklonálnymi protilátkami nenaplnenú medicínsku potrebu.

Všeobecne zatiaľ pretrváva optimizmus vyvolaný príchodom sofistikovanej a dostupnej profylaktickej liečby migrény pomocou monoklonálnych protilátok. Na základe dostupných dát možno skutočne oprávnene tvrdiť, že ide, oproti konvenčným profylaktikám, o liečbu superiórnu z hľadiska účinnosti a bezpečnosti. Podobne ako po príchode nových technológií všeobecne je však možné i pri anti-CGRP protilátkach v dohľadnej dobe očakávať podobný vývoj vnímania a používania tejto liečby odbornou verejnosťou, teda že nádeje a očakávania rastú k určitému vrcholu, avšak v prípade istého nadsadenia sú postupne vystriedané prepadom do fázy určitého sklamania. Až potom sa technológia pozvoľne etabluje v každodennej praxi, až sa nakoniec používa rutinne a v dlhodobom horizonte, následne jej používanie dosahuje maximálny potenciál a prospech pre pacientov. V tomto ohľade je potrebné počítať s doteraz nevídane vysokým, avšak pritom u niektorých pacientov veľmi limitovaným prínosom anti-CGRP liečby. Obmedzená účinnosť spočíva hlavne v rezistencii ochorenia u určitej časti pacientov (non-respondéri), ktorá zatiaľ nie je úplne objasnená. U väčšiny liečených pacientov skutočne dochádza k zvýšeniu kvality života následkom podstatnej redukcie migrenóznych záchvatov. Priame porovnanie účinnosti monoklonálnych protilátok namierených proti CGRP alebo proti CGRP receptoru nie je zatiaľ k dispozícii. Analýza tzv. liečebného prínosu u pacientov s epizodickou a chronickou migrénou naznačuje obdobnú účinnosť monoklonálnych protilátok nezávisle od cieľa (receptor alebo ligand). Klinické štúdie s jednotlivými anti-CGRP protilátkami sú navyše pomerne heterogénne, hlavne v zmysle podielu epizodických/chronických a predliečených pacientov, ich porovnanie je teda metodologicky komplikované. Úlohou každého neurológa by malo byť nielen štandardné vedenie konvenčnej profylaktickej liečby, ale taktiež včasná identifi kácia potenciálnych kandidátov na biologickú liečbu.

V súčasnosti je dostupných viacero terapeuticky zaujímavých cieľov a prístupov k akútnej i profylaktickej liečbe migrény. Pri antagonistoch CGRP receptorov, do ktorých sa vkladala veľká nádej pri liečbe akútnych záchvatov, nie je v súčasnosti jasné, či hepatálna toxicita, pozorovaná pri telcagepante pri dennom používaní, je vlastnosťou celej tejto skupiny liečiv alebo iba niektorých zástupcov. V profylaktickej liečbe sú sľubné výsledky doterajších štúdií s monoklonálnymi protilátkami proti CGRP alebo CGRP receptoru. Randomizované štúdie s použitím neurostimulačných techník boli zatiaľ realizované iba s malým počtom pacientov a mali by sa zatiaľ využívať iba vrámci klinických štúdií, hlavne u chronických a refraktérnych pacientov s migrénou.

Monoklonálne protilátky CGRP sú špecifickou profylaxiou založenou na poznatkoch o patofyziológii migrény. V klinických štúdiách i klinickej praxi bola preukázaná ich dobrá účinnosť. Nespornou výhodou je frekvencia aplikáce monoklonálnych protilátok jedenkrát mesačne alebo štvrťročne. Nemajú zatiaľ známe interakcie s inými liečivami. Neboli doteraz popísané závažné nežiaduce účinky a dlhodobá tolerancia je taktiež dobrá. Na základe súčasných znalostí nevedú k tvorbe autoprotilátok a ani inak neovplyvňujú imunitný systém. Zatiaľ nepoznáme nutnú dĺžku podávania alebo možnosť vysadenia protilátok pri zachovaní trvalého efektu. Limitáciou je vysoká cena monoklonálynch protilátok. Indikačné kritériá sú nevyhnutnou súčasťou správneho podávania a úhrady CGRP protilátok v centrách pre diagnostiku a liečbu bolestí hlavy.

Literatúra

Aurora, S. K. et al.: Onabotulinumtoxin A for chronic migraine: efficacy, safety, and tolerability in patiens who received all fi ve treatment cycles in the PREEMPT clinical program. Acta Neurol Scand, 129, 2014, 61 – 70.

Bártková, A.: Role botulotoxinu A v profylaktické léčbě chronické migrény. Neurol. praxi, 2, 2017, 117 – 120.

Brandes, J. L. et al.: Effects of fremanezumab on the use of acute headache medication and associated symptoms of migraine in patients with episodic migraine. Cephalalgia, 5, 2020, 470 – 477.

Cameron, C.: Triptans in the Acute Treatment of Migraine: A Systematic Review and Network Meta-Analysis. Headache, Suppl 4, 2015, 221 − 235.

Carbolová, A., Novák, J.: Ergotaminem indukovaný koronární vasospasmus. rakt. Lékáren, 4, 2017, 166 – 168.

Diener, H. CH. et al.: New therapeutic approaches for the prevention and treatment of migraine. Lancet Neurol, 10, 2015, 1 010 – 1 022.

Dodick, D. W.: Migraine. Lancet, 10 127, 2018, 1 315 – 1 330.

Dodick, D. W. et al.: Effect of Fremanezumab Compared With Placebo for Prevention of Episodic Migraine: A Randomized Clinical Trial. JAMA, 319, 2018, 1 999 − 2 008.

Dolezil, D. et al.: An investigation into the prevalence of migraine and its prophylactic treatment patterns in the Czech republic: an observational study. J Pain Res, 13, 2020, 2 895 – 2 906.

Edvinsson, L.: Th e CGRP pathway in migraine as a viable target for therapies. Headache, Suppl 1, 2018, 33 – 47.

Edvinsson, L. et al.: CGRP as the target of new migraine therapies – successful translation from bench to clinic. Nat Rev Neurol, 6, 2018, 338 – 350.

Edvinsson, L., Goadsby, P. J.: Discovery of CGRP in relation to migraine. Cephalalgia, 39, 2019, 331 ‒ 332.

Evers, S. et al.: EFNS guideline on the drug treatment of migraine-revised report of an EFNS task force. Eur J Neurol, 9, 2009, 968 – 981.

Ferrari, M. D., Farkkila, M., Géraud, G. and the COL MIG – 202 study group.: Efficacy and tolerability of lasmiditan, an oral 5HT(1F) receptor agonist, for the acute treatment of migraine: a phase 2 randomized, placebo-controlled, parallel-group, dose-ranging study. Lancet Neurol, 5, 2012, 405 – 413.

Ferrari, M. D. et al.: Fremanezumab versus placebo for migraine prevention in patients with documented failure to up to four migraine preventive medication classes (FOCUS): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3b trial. Lancet, 394, 2019, 1 030 ‒ 1 040.

Ford, J. H. et al.: Migraine Headache Day Response Rates and the Implications to Patient Functioning: An Evaluation of 3 Randomized Phase 3 Clinical Trials of Galcanezumab in Patients With Migraine. Headache, 60, 2020, 2 304 ‒ 2 319.

Goadsby, P. J. et al.: A controlled trial of erenumab for episodic migraine. N Engl J Med, 377, 2017, 2 123 − 2 132.

Grunermelová, M., Nežádal, T.: Terapeutická doporučení pro profylaktickou léčbu migrény a podávání anti-CGRP monoklonálních protilátek. Remedia, 30, 2020, 54 – 59.

HA, H., Gonzalez, A.: Migraine Headache Prophylaxis. Am Fam Physician, 1, 2019, 17 – 24.

Hargreaves, R., Olesen, J.: Calcitonin gene-related peptide modulators – the history and renaissance of a new migraine drug class. Headache, 6, 2019, 951 – 970.

Hepp, Z., Bloudek, L. M., Varon, S. F.: Systematic review of migraine prophylaxis adherence and persistence. J Manag Care Pharm, 20, 2014, 22 – 33.

Hepp, Z. et al.: Adherence to oral migraine-preventive medications among patients with chronic migraine. Cephalalgia, 6, 2015, 478 – 488.

Ho, T. W. et al.: Randomized controlled trial of the CGRP receptor antagonist telcagepant for migraine prevention. Neurology, 11, 2014, 958 – 966.

Hoy, S. M.: Fremanezumab: First Global Approval. Drugs, 78, 2018, 1 829 ‒ 1 834.

Hung, M. J., Hu, P., Hung, M. Y.: Coronary artery spasm: Review an update. Int J Med Sci, 11, 2014, 1 161 – 1 171.

Kotas, R.: Nové perspektivy léčby migrény. Neurologie pro praxi, 3, 2017, 179 – 185.

Kotas, R. et al.: Migréna – od patofyziologie k monoklonálním protilátkám. Neurologie pro praxi, 4, 2019, 296 – 300.

Lipton, R. B. et al.: Migraine prevalence, disease burden, and the need for preventive therapy. Neurology, 68, 2007, 343 ‒ 349.

Lipton, R. B. et al.: Efficacy and safety of eptinezumab in patients with chronic migraine: PROMISE-2. Neurology, 13, 2020, 1 365 – 1 377.

Magulová, L., Božeková, L., Kriška, M.: Interakcie liečiv v klinickej praxi. SAP, Bratislava, 2004, 333 s.

Marková, J.: Migréna. Cesk Slov Neurol N, 3, 2009, 207 – 215.

Marková, J. et al.: Nadužívání léků pacienty s chronickou denní bolestí hlavy v České Republice. Česk Slov Neurol N, 1, 2011, 67 – 71.

Marková, J.: Bolesti hlavy při nadužívání akutní analgetické medikace. Neurológia pre prax, 1, 2012, 15 – 17.

Mastík, J.: Specifická léčba migrény. Interní medicína pro praxi, 4, 2007, 188 – 191.

Matalová, P.: Fremanezumab. Remedia, 29, 2019, 514 – 518.

Muchová, M. et al.: Migréna v dětském věku. Neurologie pro praxi, 3, 2007, 163 – 167.

Nežádal, T. et al:. Occipital nerve stimulation – fi rst Czech experiences. Cephalalgia, 35, 2015, 111 − 112.

Nežádal, T.: Moderní léčba migrény. Remedia, 5, 2018, 1 – 7.

Nežádal, T.: CGRP monoklonální protilátky v profylaktické léčbě migrény. Neurol praxi, 5, 2019, 356 – 360.

Nežádal, T. et al.: Mezinárodní klasifikace bolestí hlavy (ICHD-3) – ofi ciální český překlad. Cesk Slov Neurol N, 2, 2020, 145 – 152.

Nežádal, T. et al.: CGRP monoklonální protilátky v léčbě migrény – indikační kritéria a terapeutická doporučení pro Českou republiku. Cesk Slov Neurol N, 4, 2020, 445 – 451.

Nežádal, T.: Migréna – současné možnosti terapie. Bolesť, 1, 2020, 12 – 20.

Niedermayerová, I.: Nejčastejší chyby v současné profylaxi migrény. Neurol. praxi, 5, 2020, 400 – 405.

Novotná, I.: Bolesti hlavy ‒ nové možnosti profylaxe. Remedia, 30, 2020, 317 – 320.

Opavský, J.: Bolesti hlavy vyvolané farmakologicky účinnými látkami nebo jejich vysazením. Klin Farmal Farm, 20, 2006, 30 – 35.

Orlova, Y., Rizzoli, P., Loder, E.: Association of Coprescription of Triptan Antimigraine Drugs and Selective Serotonin Reuptake Inhibitor or Selective Norepinephrine Reuptake Inhibitor Antidepressants With Serotonin Syndrome. JAMA Neurol, 5, 2018, 566 – 572.

Rajdová, A. et al.: Bolesti hlavy v graviditě. Cesk Slov Neurol, 3, 2020, 269 – 276.

Řehulka, P.: Galkanezumab pro profylaktickou léčbu pacientů s migrénou. Remedia, 31, 2021, 30 – 36.

Russell, F. A. et al.: Calcitonin gene-related peptide: physiology and pathophysiology. Physiol Rev, 94, 2014, 1099 ‒ 1142.

Silberstein, S. D.: Preventive migraine treatment. Continuum, 21, 2015, 973 – 989.

Silberstein, S. D. et al.: Chronic migraine headache prevention with noninvasive vagus nerve stimulation: Th e EVENT study. Neurology, 87, 2016, 529 − 538.

Skljarevski, V. et al.: Efficacy and safety of galcanezumab for the prevention of episodic migraine: Results of the EVOLVE-2 Phase 3 randomized controlled clinical trial. Cephalalgia, 38, 2018, 1 442 − 1 454.

SmPC výrobcov liekov

Tatro, D. S. et al.: Drug Interaction Facts 2008. Wolters Kluwer Health, St. Louis, 2008, 1889 s.

Tepper, S. et al.: Safety and efficacy of erenumab for preventive treatment of chronic migraine: a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 2 trial. Lancet Neurol, 6, 2017, 425 – 434.

Tumová, I.: Predstavujú CGRP monoklonálne protilátky pokrok v profylaxii migrény? Prakt. lekárn., 1 – 2, 2020, 7 – 12.

Turčáni, P.: Liečba migrény na Slovensku – súčasnosť a perspektívy. Neurol. prax, 6, 2018, 457 – 459.

Vollesen, A. L. H., Amin, F. M., Ashina, M.: Targeted Pituitary Adenylate Cyclase-Activating Peptide Th erapies for Migraine. Neurotherapeutics, 2, 2018, 371 – 376.

Zafarová, Z.: Fremanezumab prokázal účinnost a dobrou snášenlivost u pacientů s obtížně léčitelnou migrénou, u nichž selhala předchozí léčba 2–4 třídami antimigrenik. Neurol praxi, 20, 2019, 401 ‒ 405.

Ziegeler, C., May, A.: Non-responders to treatment with antibodies to the CGRP-receptor may profi t from a switch of antibody class. Headache, 2, 2020, 469 – 470.