AI knižnica Raabe

1.  Úvod

Schizofrénia je závažná duševná porucha s chronickým priebehom, ktorá podstatným spôsobom ovplyvňuje sociálne fungovanie a kvalitu života pacienta. Schizofrénia je porucha charakterizovaná viacerými symptómovými okruhmi vrátane pozitívnych, negatívnych, kognitívnych, afektívnych i agresívnych príznakov. V súčasnosti stojí moderná psychofarmakologická terapia pred významnou výzvou v snahe efektívne liečiť okruh negatívnych symptómov. Záujem o patofyziologické mechanizmy negatívnych príznakov je v ostatnom období podporený rastúcim počtom štúdií, ktoré sa týkajú  úlohy D3 dopamínových receptorov. Účinnosť a bezpečnosť moderných antipsychotík v liečbe psychotických ochorení predstavujú aj v súčasnosti závažný klinický problém. Hoci terapeutické algoritmy odporúčajú preferovať antipsychotikum v monoterapii, kombinovaná antipsychotická liečba je klinickou realitou. Dôvodom kombinácie antipsychotík je skutočnosť, že doteraz nebolo objavené antipsychotikum s účinkom na celé spektrum klinických symptómov a s maximálnou bezpečnosťou. Navyše, nezriedka je potrebné augmentovať antipsychotickú liečbu, podáva sa komedikácia s iným psychofarmakom, najmä antidepresívom a tymostabilizátorom. Farmakoterapeutické riziko a možné nežiaduce účinky antipsychotík sú sprievodným a objektívnym javom farmakoterapie schizofrénie, pri čom adekvátne hodnotenie ich rizika prispieva k prevencii morbidity a mortality pacientov.

Bezpečnosť farmakoterapie je v priamej úmere k percepcii rizika a závisí od množstva faktorov na strane pacienta a lieku, ktoré musí  lekár, resp. farmaceut zohľadniť pri poskytovaní zdravotnej starostlivosti.

Vzhľadom na dlhodobé podávanie a známe bezpečnostné riziká spojené s podávaním antipsychotík je dôležité rešpektovanie ich kontraindikácií a poznanie možných nežiaducich účinkov a potenciálnych liekových interakcií. V predkladanej kapitole sa zameriavame na ich potenciálne farmakoterapeutické riziká.

2.  Základné charakteristiky antipsychotík

Liečba schizofrénie je komplexná, je založená na kombinácii  psychosociálnych a farmakologických intervencií. Podávanie antipsychotík je kauzálnou liečbou psychotických príznakov. Cieľom nefarmakologických intervencií je redukovať záťaž ochorenia, posilniť nezávislosť pacienta a jeho postavenie v komunite. Patrí sem psychoterapia, psychoedukácia, pracovná rehabilitácia, koncept chránených dielní a bývania.

Antipsychotiká (AP) sú liečivá, ktoré sa používajú hlavne na liečbu schizofrénie, psychóz, agresivity a nepokoja. Niektoré AP 2. generácie potvrdili svoju účinnosť v udržiavacej i akútnej liečbe manickej a depresívnej fázy bipolárnej afektívnej poruchy, v monoterapii unipolárnej depresie alebo ako augmentačná stratégia k liečbe antidepresívami u pacientov s úzkostnými a depresívnymi  poruchami. Pri použití AP u seniorov sa musí zvažovať efektivita a riziká liečby AP.

Rozdelenie AP
A. bazálne:

• fenotiazíny – chlorpromazín, levomepromazín, tioridazín,  periciazín,
• tioxantény – chlorprotixen, klopentixol;

B. incizívne:

• fenotiazíny – perfenazín, prochlorperazín, flufenazín, trifluoperazín
• tioxantény – flupentixol,
• butyrofenóny – haloperidol, melperon,
• difenylbutylpiperidíny – pimozid, fluspirilen, penfluridol,
• dibenzotiepíny – oxyprotepin;

C. atypické:

• selektívne antagonisty D2/D3 receptorov – sulpirid, amisulprid,
• antagonisty S2, D2 a  1 receptorov (SDA) – risperidon, ziprasidon, sertindol, paliperidon, lurazidón,
• multireceptorové antagonisty (MARTA) – klozapín, olanzapín,  kvetiapín, zotepín,
• dualisty D2/D3 receptorov a antagonisty S2 receptorov – aripiprazol,
• parciálny agonista D3/D2 – kariprazín.

Všetky dostupné (AP) blokujú dopamínové D2 receptory v mozgu. V mozgu sú D2 receptory umiestené v bazálnych gangliách, hypofýze, limbickom systéme, temporálnej kôre a v area postrema. Presný mechanizmus antipsychotického účinku nie je doteraz objasnený. Zdá sa však, že antipsychotický účinok je spojený predovšetkým s blokádou D2 receptorov v kôre, ktorá vedie k up regulácii D2 receptorov.

Po podaní jednej dávky AP je blokáda dopamínových receptorov detegovateľná v priebehu niekoľkých hodín, avšak antipsychotický účinok sa prejaví až po niekoľkých týždňoch pravidelného užívania. Avšak už v priebehu niekoľkých minút po blokáde D2 receptorov nastáva psychomotorické upokojenie, ktoré je v prípade podania niektorých AP (levomepromazín, chlorpromazín, olanzapín) potenciované antihistamínovým alebo v prípade prvých dvoch liečiv adrenolytickým pôsobením.

Rovnako i nežiaduce účinky spojené s blokádou dopamínových D2 receptorov sa môžu prejaviť počas niekoľkých hodín po podaní. Najčastejšie je to akatízia, parkinsonoid alebo akútna dystónia, ktoré sú spôsobené účinkom AP v bazálnych gangliách. Blokáda D2 receptorov v hypofýze je spojená so zvýšenou hladinou prolaktínu s následnými nežiaducimi účinkami. Blokáda D2 receptorov v area postrema pôsobí antiemeticky. Odlišné vlastnosti a správanie AP možno do určitej miery odhadnúť z ich receptorového profilu.

Okrem postsynaptickej blokády D2 receptorov, ktorá má antidopamínergné pôsobenie, môžu niektoré AP pôsobiť dopamínergne. Aripiprazol je parciálny agonista dopamínu, čo sa prejavuje v jeho pôsobení na hladinu prolaktínu, ktorú ako jediné AP znižuje. Iným mechanizmom pôsobia dopamínergné sulpirid a amisulprid. Obe AP v nízkych dávkach preferenčne blokujú presynaptické D2 receptory, čo vysvetľuje ich antidepresívny potenciál a pôsobenie na primárne negatívne príznaky.

Antipsychotický účinok nastáva pri dávkach AP, ktoré vedú k blokáde striatálnych dopamínových receptorov nad 65 – 70 %. Táto pomyselná hranica sa označuje ako tzv. antipsychotický prah. Pri blokáde nad 80 % sa objavujú príznaky parkinsonoidu. Optimálna terapeutická dávka (akési terapeutické okno) je teda medzi 65 – 80 % blokádou striatálnych dopamínových D2 receptorov.

Receptorové štúdie zatiaľ nenašli odpoveď na otázku, čo spôsobuje rezistenciu na liečbu. Respondéri i nonrespondéri totiž vykazovali  počas liečby rovnakú receptorovú obsadenosť. Možno preto predpokladať, že rezistentné formy schizofrénie sú spojené s poruchou iného než dopamínergného receptorového systému.

Incizívne AP sú charakterizované vyššou blokádou D2 receptorov a nižšou blokádou ostatných receptorov. V klinickej praxi to znamená okrem antipsychotického účinku i vyššie riziko výskytu nežiaducich účinkov spojených s blokádou D2 receptorov.

Sedatívne (bazálne) AP sa vyznačujú nižšou schopnosťou blokovať D2 receptory, ale vyššou blokádou muskarínových, histamínových a adrenergných receptorov. Užívanie je spojené s častejšou ospalosťou, útlmom a zvýšenou chuťou do jedla.

Selektívne antagonisty D2/D3 receptorov minimálne ovplyvňujú iné receptorové systémy. Nízka dávka AP zvyšuje uvoľňovanie dopamínu a pôsobí antidepresívne a propsychoticky. Vyššie dávky dopamínové receptory postsynapticky blokujú a majú antipsychotický efekt.

SDA antagonisty blokujú serotonínergné, dopamínergné a adrenergné receptory.

Multireceptorové antagonisty (MARTA) blokujú dopamínové, serotonínové, muskarínové a histamínové receptory. Jediným AP patriacim do tejto skupiny, ktoré slabo blokuje D2 receptory a jeho mechanizmus účinku nie je úplne preskúmaný, je klozapín.

Dualisty D2/D3  receptorov a antagonisty S2 receptorov agonizujú presynaptické a antagonizujú postsynaptické D2 a D3 receptory, parciálne agonizujú serotonínové S1A receptory a antagonizujú S2A receptory.

Chlorpromazín je najstarším používaným AP, vykazuje sedatívny účinok, antipsychotický účinok na pozitívne psychotické príznaky,  používa sa na tlmenie psychomotorického nepokoja. Opatrnosť je  potrebná pri intoxikácii hlavne alkoholom, môže dôjsť k útlmu dychového centra. Podáva sa vo forme tabliet a injekčne (i. m., i. v). Klinicky významné je riziko ortostatického kolapsu, najmä u pacientov vyššieho veku.

Levomepromazín vykazuje výraznejší sedatívny účinok, vyvoláva  menšie extrapyramídové príznaky. Indikuje sa taktiež pri nespavosti  rezistentnej na hypnotiká. V kombinácii s opiátmi alebo antidepresívami sa používa pri ťažkých algických syndrómoch (v terminálnych  štádiách onkologických ochorení). Klinicky významné je riziko ortostatických kolapsov u starších pacientov a pri vysokých dávkach.

Haloperidol je incizívne AP s malým rizikom ortostatických reakcií,  do nástupu AP 2. generácie bol najpoužívanejším liečivom v liečbe  schizofrénie. Pri akútnom psychomotorickom nepokoji sa používa  v gerontológii, kde sa využíva aj jeho kvapková lieková forma. Taktiež  je dostupný v depotnej liekovej forme, v ktorej sa indikuje na liečbu  a profylaxiu schizofrénnych a schizoafektívnych psychóz v dávke   50 – 300 mg jedenkrát mesačne.

Risperidón je pomerne často používané AP. U časti liečených pacientov možno pozorovať vzostup hmotnosti, zvýšenie prolaktinémie. Denné dávky sú v rozmedzí 2 – 8 mg. Je veľmi účinný pri schizofrénnych poruchách akútnych i chronických, používa sa taktiež na liečbu farmakorezistentných schizofrénnych psychóz, tikových porúch, syndrómu Giles de la tourette a obsedantno-kompulzívnych  Interakcie a nežiaduce účinky liečiv porúch, ktoré sú rezistentné na liečbu inhibítormi reuptaku serotonínu. U mladých pacientov so schizofréniou sa môžu vyskytnúť extrapyramídové príznaky. Dostupná je depotná forma risperidónu,  ktorej väčšiemu používaniu bráni pomerne vysoká cena.

Kvetiapín – na začiatku jeho podávania môže dôjsť k poklesu krvného tlaku. V úvode liečby sa indikujú nižšie dávky. Indikuje sa  hlavne pri prvých schizofrénnych atakoch s dobrou znášanlivosťou.

Olanzapín je účinné AP bez rizika agranulocytózy, ale s výraznou sedáciou. Indikuje sa najmä pri prvých atakoch, neovplyvňuje negatívne krvotvorbu. Má menej nežiaducich účinkov než klozapín, riziko zvýšenia záchvatovej pohotovosti je podobné ako pri klozapíne. Najväčším problémom tohto AP môže byť vzostup telesnej hmotnosti. Potom je nutné režimové a obezitologické vedenie pacienta.

Klozapín ovplyvňuje široké spektrum neurotransmiterových systémov (histamínový, serotonínový, cholinergný a adrenergný). Je účinný i u pacientov rezistentných na iné AP. Riziko manifestácie agranulocytózy je asi u 1,5 % pacientov. Nevyhnutná je preto pravidelná kontrola bieleho krvného radu. Klozapín je účinný taktiež pri schizoafektívnej psychóze, má antisuicidálne účinky a je účinný i v profylaxii bipolárnej poruchy. Zvyšuje záchvatovú pohotovosť a vyvoláva často vzostup hmotnosti.

Aripiprazol sa zaraďuje medzi tzv. AP 2. generácie (atypické AP).  Vzhľadom na svoj odlišný mechanizmus účinku sa však z tejto skupiny vymyká a označuje sa ako dopamínový stabilizátor. Predpokladá  sa, že účinnosť aripiprazolu pri schizofrénii a bipolárnej poruche typu I je sprostredkovaná cez kombináciu čiastočného agonizmu dopamínových D2 a sérotonínových 5-HT1A receptorov a antagonizmu sérotonínových 5-HT2A receptorov. Interakcia s receptormi, ktoré sú  iné ako dopamínové a sérotonínové podtypy, môže vysvetľovať nie ktoré z ďalších klinických účinkov liečiva.

Aripiprazol sa dobre vstrebáva a vrcholové plazmatické koncentrácie sa dosiahnu do 3 – 5 hodín po podaní dávky. Liečivo podlieha  minimálnemu presystémovému metabolizmu. Absolútna biologická dostupnosť tabletovej liekovej formy je 87 %. Jedlo s vysokým obsahom tuku nemá žiadny vplyv na farmakokinetiku liečiva. Pri terapeutických koncentráciách je väzba aripiprazolu a dehydro-aripiprazolu na proteíny v sére viac než 99 % s väzbou hlavne na albumín.

Liečivo sa v rozsiahlej miere metabolizuje v pečeni hlavne tromi biotransformačnými cestami – dehydrogenáciou, hydroxyláciou  a N-dealkyláciou. Na základe štúdií sú enzýmy CYP3A4 a CYP2D6  zodpovedné za dehydrogenáciu a hydroxylácia aripiprazolu a N-deal kylácia je katalyzovaná enzýmom CYP3A4. Dostupné dáta ukazujú, že pri schizofrénnej a schizoafektívnej poruche je optimálna dávka aripiprazolu 10 mg a dávka nad 20 mg denne neprináša ďalší bene f  it. Na manickú fázu bipolárnej poruchy sa v klinickej praxi využíva  skôr vyššie dávkovanie (15 – 30 mg).

Účinnosť aripiprazolu pri schizofrénii je potvrdená viacerými dvojitoslepými, randomizovanými, kontrolovanými štúdiami, ktoré boli publikované v poslednom desaťročí. Preukázali jeho účinnosť pri  krátkodobom (4 – 8 týždňov) i dlhodobom (26 – 52 týždňov) po dávaní. Došlo k zlepšeniu pozitívnych, negatívnych, kognitívnych  a afektívnych príznakov schizofrénie a schizoafektívnej poruchy.  Z porovnávacích štúdií s AP 1. generácie vyplynulo, že aripiprazol bol minimálne rovnako účinný ako haloperidol. K častým nežiaducim účinkom patrili nauzea, nespavosť a agitovanosť. Na rozdiel od  toho bola malá pravdepodobnosť výskytu zvýšenia hmotnosti, dyslipidémie, zvýšenia prolaktínu a predĺženia QT intervalu. Jedinečný  farmakologický profil aripiprazolu súvisí s rozdielnym profilom nežiaducich účinkov. Zvýšenie hmotnosti a metabolický syndróm po aripiprazole boli menšie ako pri ostatných AP. Toto možno využiť  i v kombinácii s atypickými AP, ktoré sú, naopak, spojené s výraznejším zvýšením hmotnosti a rozvojom metabolického syndrómu.

Paliperidón je prvý biologicky aktívny metabolit risperidónu. Je indikovaný na liečbu schizofrénie u dospelých a dospievajúcich vo veku 15 rokov a starších. Taktiež sa používa na liečbu schizoafektívnej po ruchy u dospelých. Je selektívny blokátor monoamínových účinkov, ktorého farmakologické vlastnosti sa líšia od tradičných AP. Paliperidón sa pevne viaže na serotonínergné 5-HT2 receptory a na do pamínergné D2 receptory. Inhibuje aj alfa1-adrenergné receptory  a v menšom rozsahu inhibuje aj histamínergné H1 receptory a alfa2-adrenergné receptory. Aj keď je paliperidón silným antagonistom do pamínových D2-receptorov, pri ktorom sa predpokladá, že zmierňuje pozitívne príznaky schizofrénie, vyvoláva menej výraznú katalepsiu a zoslabuje motorické funkcie v menšom rozsahu ako tradičné neuroleptiká. Prevažná inhibícia serotonínu môže znižovať sklon paliperidónu k vyvolaniu extrapyramídových vedľajších účinkov.

Paliperidón je dostupný v liekovej forme tabliet OROS (Osmotic–Controlled Release Oral Delivery System). Tableta obsahuje dva liekové a jeden tlakový kompartment. Osmotickým tlakom v tráviacom systéme je pozvoľne cez laserom vytvorené otvory z tablety vytláčaná účinná látka (paliperidón). Tento systém zaisťuje stabilitu plazmatických hladín liečiva počas 24 hodín (tmax = 20 – 26 hodín; t1/2 = 24 hodín) a umožňuje jednoduché dávkovanie jedenkrát denne. Rovnovážna hladina v plazme sa ustáli po 4 – 5 dňoch užívania. V dostupnom rozmedzí klinických dávok je farmakokinetika paliperidónu po podaní závislá od veľkosti dávky. Po jednorazovom po daní liek vykazuje postupné zvyšovanie rýchlosti uvoľňovania účinnej látky, v dôsledku čoho plazmatické koncentrácie paliperidónu kontinuálne stúpajú až do dosiahnutia maximálnej plazmatickej koncentrácie (Cmax) približne 24 hodín po podaní. Pri dávkovaní raz denne sa rovnovážne koncentrácie paliperidónu dosiahnu u väčšiny pacientov v priebehu 4 – 5 dní. Vďaka charakteristickému uvoľňovaniu účinnej látky dochádza len k minimálnemu kolísaniu hladín medzi maximálnou a minimálnou hodnotou v porovnaní s liekovými  formami s okamžitým uvoľňovaním risperidónu.

Podanie paliperidónu vo forme tabliet s predĺženým uvoľňovaním  v kombinácii so štandardnou potravou bohatou na tuky a kalórie  zvyšuje hodnoty Cmax a AUC paliperidónu až o 50 – 60 % v po rovnaní s jeho podaním nalačno. Väzba paliperidónu na plazmatické bielkoviny je 74 %. Paliperidón sa viaže najmä na α1-kyslý glykoproteín a albumín.

Paliperidón významnejšie neinhibuje metabolizmus liekov, ktoré sú  metabolizované izoenzýmami cytochrómu P450. Odporučená dávka paliperidónu je 6 mg denne, užitá v ranných hodinách. Odporučené dávkovacie rozmedzie je 3 – 12 mg/deň. Na začiatku liečby nie je nutné dávku titrovať. Pacientov je nutné upozorniť, že tableta má byť prehltnutá vcelku, nesmie sa deliť ani rozhryznúť.

Liečba paliperidónom je v odporúčanom dávkovaní 3 – 12 mg/deň  pomerne dobre znášaná. Výskyt niektorých nežiaducich účinkov (extrapyramídové poruchy, somnolencia, ortostatická hypotenzia,  zvýšenie telesnej hmotnosti) je závislý od dennej dávky. Najčastejšie pozorovanými nežiaducimi účinkami v klinických štúdiách boli bolesti hlavy, tachykardia, akatízia, extrapyramidové poruchy, ospalosť, závraty pri ortostatickej hypotenzii, útlm, tras, sucho v ústach. Paliperidón blokuje D2 receptory mimo iných oblastí v tuberoin fundibulárnej oblasti mozgu a môže redukovať sekréciu pohlavných  hormónov (cestou supresie hypotalamického gonadotropín uvoľňujúceho hormónu) a zvyšovať produkciu prolaktínu. V jednoročnej  štúdii sa pozorovalo zvýšenie hladiny prolaktínu u 67 % pacientov.  Avšak iba u 2 % pacientov zvýšenie hladín prolaktínu viedlo ku klinickým príznakom (amenorea, galaktorea, gynekomastia).

Paliperidón (rovnako ako risperidón) sa vylučuje do materského  mlieka, preto sa odporúča starostlivé zváženie prínosu a rizík podávania liečiva dojčiacim ženám. Rovnaká rozvaha je potrebná pri po dávaní v tehotenstve.

Kariprazín je parciálny agonista D3 a D2 receptorov s takmer 10-násobne vyššou afinitou k D3 než k D2 receptorom. V porovnaní s aripiprazolom má kariprazín podobnú afinitu k D2 receptorom, ale 3- až 10-násobne vyššiu selektivitu k D3 v porovnaní s D2 receptormi  v závislosti od dávky. Špecifickou vlastnosťou parciálnych agonistov je rozličná aktivita na receptoroch v závislosti od dostupnosti endo génneho ligandu – neurotransmitera. V prítomnosti ligandu s vyššou intrinsickou aktivitou blokujú receptory, hoci vykazujú vlastnú agonistickú aktivitu. Agonistický účinok nastáva len v situácii, keď je funkčný stav dopamínovej transmisie znížený, preto sa kariprazín, podobne ako aripiprazol, považuje za stabilizátor dopamínového systému. Vlastnosťou D3/D2 parciálnych agonistov je úprava psychotickej symptomatiky pri súbežne nízkom výskyte nežiaducich účinkov, ako sú extrapyramídové nežiaduce účinky viazané na dopamínovú blokádu v dorzálnom striate (EPS) alebo hyperprolaktinémia. Výhodou D3/D2 parciálneho agonizmu je aj „antiabúzerský“ potenciál prostredníctvom ovplyvňovania mechanizmov odmeny. Kariprazín vykazuje relatívne nízku afinitu k histamínovým H1 receptorom, muskarínovým M1 receptorom, ako aj adrenergným α1 receptorom, jeho podávanie je spojené s nízkym rizikom útlmu, metabolických nežiaducich účinkov alebo hypotenzie.

Perorálne užívaný kariprazín sa rýchlo vstrebáva a dosahuje vrcholové plazmatické koncentrácie za 3 – 4 hodiny. Odporúčané dávkovanie v liečbe schizofrénie je od 1,5 do 6 mg denne. Kariprazín a jeho  metabolity sú metabolizované prostredníctvom izoenzýmu CYP3A4  a v menšej miere aj CYP2D6. Kariprazín je slabým kompetitívnym inhibítorom oboch izoenzýmov. Súbežné podávanie so silnými alebo stredne silnými inhibítormi CYP3A4 sa neodporúča (napr. erytromycín, flukonazol, ketokonazol, klaritromycín, verapamil). Dávka kariprazínu sa musí upravovať pri súčasnom užívaní silných inhibítorov CYP3A4 izoenzýmu – má sa znížiť na polovicu pri začatí užívania inhibítora. Ak pacient už užíva silný inhibítor, je potrebné začať s dávkou 1,5 mg, vynechať dávku na druhý deň a potom sa môže  dávka zvýšiť na maximálnych 3 mg/deň. Rovnako sa neodporúča sú bežné užívanie grapefruitovej šťavy. Kariprazín by nemal byť užívaný súbežne so silnými induktormi CYP3A4 (karbamazepín, ľubovník  bodkovaný). Kariprazín sa silne viaže na bielkoviny krvnej plazmy  (91 – 97 %). Akatízia je najčastejším nežiaducim účinkom prevažne  miernej až strednej intenzity a miera prerušenia liečby pre extrapyramídový syndróm (EPS) je pomerne nízka. Kariprazín je metabolicky neutrálny, dlhodobý prírastok telesnej hmotnosti v dlhodobom  sledovaní (48 týždňov) je priemerne 2,5 kg. Miera nespavosti je porovnateľná s placebom, ako aj miera výskytu útlmu. Aktuálne nie sú  k dispozícii údaje týkajúce sa bezpečnosti kariprazínu na plod u tehotných žien, užívanie AP v 3. trimestri je spojené s nárastom rizika  výskytu EPS a syndrómu z odňatia u novorodencov. Rovnako nebol  skúmaný vplyv užívania kariprazínu na dojčenie, v animálnych štúdiách sa potvrdil prienik kariprazínu do materského mlieka. Medzi  časté nežiaduce účinky patrí zníženie chuti do jedla. Kariprazín je teda všeobecne v skupine pacientov so schizofréniou pomerne dobre  tolerovaný, väčšina nežiaducich účinkov v klinických štúdiách bola  miernej alebo strednej intenzity.

Kariprazín je účinné AP, ktoré má potenciál meniť doteraz zaužívané  terapeutické prístupy, zvlášť u pacientov s predominantnou negatívnou symptomatikou. Z predklinických štúdií vyplýva aj jeho prokognitívny a antidepresívny potenciál. V USA a v Kanade je schválené jeho používanie aj na akútnu liečbu manických a zmiešaných  epizód v rámci bipolárnej poruchy I. typu. V súčasnosti boli ukončené, prípadne stále prebiehajú klinické sledovania na posúdenie účinnosti a bezpečnosti kariprazínu v liečbe schizofrénie, schizoafektívnej  poruchy a schizofreniformných porúch u dospelých a adolescentov, v liečbe pacientov s depresiou pri bipolárnej afektívnej poruche, tiež  v prídavnej liečbe veľkej depresívnej poruchy.

Lurazidón je chemicky benzotiazolový derivát. Jeho receptorový profil sa vyznačuje vysokou afinitou k D2 receptorom. Atypickosť lurazidónu je daná najmä vysokou afinitou k serotonínovým receptorom. V porovnaní s risperidónom má lurazidón oveľa vyššiu afinitu  k serotonínovým 5-HT1A receptorom, ale oproti risperidónu nižšiu afinitu k 5-HT2A receptorom a veľmi vysokú afinitu k 5-HT7 receptorom. Z receptorov pre noradrenalín má významnú afinitu len pre podtyp  2C. Z klinického hľadiska je významná zanedbateľná  afinita pre histamínové a muskarínové receptory, podobne pre ďalších 19 testovaných receptorov. Na 5-HT1A receptore má lurazidón čiastočne agonistický efekt, ostatné uvedené receptory blokuje. Tento  profil svedčí o zaradení lurazidónu medzi SDA (Serotonin and Dopamin Antagonists) bez pravdepodobnosti anticholinergických nežiaducich účinkov a bez výrazného útlmu.

Lurazidón dosahuje po perorálnom podaní pomerne rýchlo maximálne plazmatické hladiny – do 1 až 3 hodín, rýchlejšie v úvode liečby. Biologická dostupnosť je nízka a zvyšuje sa, ak sa lurazidón užíva s jedlom. Vtedy sa dosiahnu 2- až 3-násobne vyššie plazmatické hladiny. Závislosť plazmatických hladín od dávky má lineárnu  charakteristiku. D2 receptory v mozgu sú obsadené maximálne na  75 – 85 %. Liečivo je metabolizované hlavne izoenzýmom CYP3A4,  z toho vyplýva upozornenie na potenciálne farmakokinetické interakcie s inhibítormi tohto izoenzýmu. Uvádza sa, že užívanie ketokonazolu môže zvýšiť plazmatické hladiny až 6- až 9-násobne. Opačný efekt majú silné induktory CYP3A4, v rámci psychofarmák je dôležité zvažovať podávanie karbamazepínu, ale aj ľubovníka bodkovaného. Z klinického hľadiska je zaujímavé upozornenie na skutočnosť, že lurazidón sa môže z hľadiska potenciálnych interakcií podávať s perorálnymi antikonceptívami. Priemerný eliminačný polčas je 20 –  40 hodín. V materskom mlieku je podľa animálnych štúdií vo vyššej koncentrácii ako v plazme.

Úvodná dávka lurazidónu je 37 mg raz denne, maximálna dávka je 148 mg raz denne. Tablety sa majú užívať s jedlom. Z praktického  hľadiska je významné, že liek sa môže podávať v jednej dávke. Možno konštatovať, že pri liečbe lurazidónom neuchránime niektorých pacientov od zvýšenia hmotnosti, na druhej strane je pomerne vysoký  počet pacientov, u ktorých dôjde k jej významnému poklesu a v priemere je vplyv lurazidónu na hmotnosť neutrálny. Platí to aj pri dlho dobej liečbe. Podobné konštatovanie platí aj pre hladiny prolaktínu. Rozsiahle spracovanie údajov z klinických štúdií o vplyve liečby lurazidónom na zvyšovanie hladín prolaktínu svedčí o tom, že u väčšiny  pacientov nedochádza k významným zmenám jeho hladín. Z nežiaducich účinkov je potrebné počítať s výskytom akatízie, ktorá je uvádzaná spolu so somnolenciou ako veľmi častý nežiaduci účinok s výskytom u viac ako 10 % pacientov.

Základnou indikáciou depotnej antipsychotickej liečby pri schizofrénii je udržiavacia liečba u pacientov s opakovanými relapsami pre nonadherenciu. Obzvlášť je ich indikovanie vhodné pri anamnéze nonadherencie, závažných symptómoch, komorbidnom užívaní psychoaktívnych látok, kognitívnom postihnutí, negatívnom postoji  k liečbe a chýbajúcej nozognózii.

Zásady na používanie depotných foriem (AP): 

• výber depotného AP sa riadi rovnakými pravidlami ako výber orálneho AP, teda je potrebné nájsť AP so zodpovedajúcim profilom účinkov a tolerancie,
• AP 1. generácie majú vo všeobecnosti oproti AP 2. generácie vyšší  potenciál na výskyt najmä extrapyramídových nežiaducich účinkov,
• potrebné je používať najnižšiu možnú dávku,
• pred podaním depotnej injekcie je potrebné podať perorálne testovaciu dávku, ideálna je však stabilizácia na perorálnej forme pred jej zmenou na depotnú formu,
• podávať depoty v najdlhšom odporučenom intervale,
• úprava dávky až po adekvátnom čase (dosiahnutie plazmazických steady state hladín je podstatne dlhšie ako pri perorálnej liečbe –  rádovo v týždňoch až mesiacoch).

V súčasnosti sa v klinickej praxi používa osem rôznych AP vo  forme depotných injekcií.

Z 1. generácie ide o:

• flufenazín dekanoát,
• flupentixol dekanoát,
• haloperidol dekanoát,
• zuklopentixol dekanoát.

Z 2. generácie je dostupný:

• risperidón mikrosféry,
• olanzapín pamoát,
• aripiprazol monohydrát,
• paliperidón palmitát.

Flufenazín dekanoát 

Je indikovaný na dlhodobú liečbu psychotických porúch. Začať  možno dávkou 12,5 mg alebo priamo 25 mg, táto dávka by mala stačiť na štyri týždne, u niektorých pacientov až na šesť týždňov. Nevýhodou tohto AP môže byť vyššia incidencia lokálnych reakcií  vzhľadom na použité olejové vehikulum a taktiež vyššie riziko extrapyramídových nežiaducich účinkov v porovnaní s AP 2. generácie. Výhodou je, naopak, priaznivejší profil metabolických nežiaducich účinkov, nižšie riziko sedácie a nižšie riziko hyperprolaktinémie.

Flupentixol dekanoát

Je indikovaný na použitie v udržiavacej liečbe schizofrénie a iných  psychóz, hlavne s príznakmi ako halucinácie, bludy, poruchy myslenia, nedostatok energie, skleslá nálada. Terapeutická dávka sa pohybuje v rozmedzí 20 – 40 mg raz za dva až štyri týždne, niektorí  pacienti potrebujú i vyššiu dávku než 40 mg, čo možno dosiahnuť skrátením intervalu podávania. Aplikuje sa intramuskulárne do horného vonkajšieho kvadrantu gluteálnej oblasti. Nie je vhodný u pacientov vyžadujúcich sedáciu. K najčastejším nežiaducim účinkom  patria extrapyramídové nežiaduce účinky, môže taktiež zvyšovať chuť do jedla a telesnú hmotnosť.

Haloperidol dekanoát 

Je indikovaný na liečbu schizofrénie a iných psychóz, ale taktiež ďalších mentálnych alebo behaviorálnych porúch, kde je jednoznačne indikovaná udržiavacia antipsychotická liečba. Odporúča sa začínať dávkou 50 mg, ktorú možno v prípade potreby zvyšovať každé štyri týždne o 50 mg až na 300 mg, čo je maximálna dávka. Zvyčajný dávkovací interval je jedenkrát za štyri týždne. Cieľová plazmatická koncentrácia by sa mala pohybovať medzi 3 – 5 ng/mℓ,  pričom nežiaduce účinky sa najviac prejavujú nad koncentráciou 15 ng/mℓ. Aplikuje sa hlboko intramuskulárne. K najčastejším nežiaducim účinkom patria okrem lokálnej reakcie v mieste vpichu extrapyramídové nežiaduce účinky, naopak, nižšie je riziko metabolických nežiaducich účinkov vrátane zvýšenia hmotnosti, pomerne nízke riziko rozvoja sedácie a v porovnaní s risperidónom či paliperidónom i nižšie riziko hyperprolaktinémie. Odporúča sa po dávať pacientom, ktorí zostávajú symptomatickí i na maximálnych dávkach depotných AP 2. generácie.

Zuklopentixol dekanoát 

Je indikovaný na udržiavaciu liečbu schizofrénie a iných psychóz, hlavne ak sú prítomné príznaky ako halucinácie, bludy, poruchy mys lenia sprevádzané agitovanosťou, nepokojom, hostilitou a agresivitou. Zvyčajná udržiavacia dávka sa pohybuje medzi 200 – 400 mg každé dva až štyri týždne. Aplikuje sa intramuskulárne do horného vonkajšieho kvadrantu gluteálnej oblasti. K hlavným nežiaducim účinkom depotného zuklopentixolu patria (okrem lokálnych reakcií) extrapyramídové nežiaduce účinky, možné sú metabolické nežiaduce  účinky vrátane zvýšenia hmotnosti (vyššie ako pri haloperidole, ale nižšie ako pri olanzapíne) a únava.

Risperidón vo forme mikrosfér 

Neobsahuje olejové vehikulum ako depotné AP 1. generácie, ale využíva systém tzv. mikrosfér. Indikovaný je na udržiavaciu liečbu schizofrénie u pacientov stabilizovaných na perorálnych AP. Je k dispozícii v troch rôznych dávkach – 25 mg, 37,5 mg a 50 mg. Pôvodne odporúčaná úvodná dávka 25 mg sa ukazuje pre väčšinu pacientov ako príliš nízka, väčšina pacientov potrebuje vyššie dávky – 37,5 mg  alebo 50 mg. Interval dávkovania je vzhľadom na liekovú formu mikrosfér fixný – jedenkrát za dva týždne. Depotný risperidón je potrebné skladovať v chladničke. Výhodou depotného risperidónu je jeho účinnosť (patrí k štyrom najúčinnejším AP spoločne s olanzapínom, amisulpridom a klozapínom) a nižšie riziko vzniku extrapyramídových nežiaducich účinkov ako v prípade AP 1. generácie. Riziko metabolických nežiaducich účinkov vrátane zvýšenia hmotnosti je stredné (nižšie než pri olanzapíne, ale vyššie ako pri aripiprazole alebo haloperidole), k ďalším možným nežiaducim účinkom patrí hyperprolaktinémia.

Paliperidón palmitát 

Bol vyvinutý s cieľom prekonať nevýhodu nutnosti častejšej aplikácie depotného risperidónu a jeho dlhší prevod z perorálnej medikácie. Indikovaný je na udržiavaciu liečbu schizofrénie u pacientov stabilizovaných na paliperidóne alebo risperidóne. Ide o vodnú suspenziu paliperidón palmitátu vyrobenú pomocou inovatívnej technológie nanokryštálov. Paliperidón palmitát je vďaka svojim vlastnostiam  považovaný za takmer ideálne dlhodobo pôsobiace injekčné AP 2. generácie. Perorálna suplementácia nie je nutná, paliperidón palmitát sa aplikuje pomocou malých ihiel, v malom objeme a v mesačných intervaloch. Je schválený v dávkach 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100  mg a 150 mg. Pri začatí liečby sa prvý deň podáva 150 mg do deltového svalu, ôsmy deň sa podáva rovnako do deltového svalu 100  mg a potom sa pokračuje o štyri týždne udržiavacou dávkou, ktorú  Interakcie a nežiaduce účinky liečiv už možno aplikovať i do gluteálnej oblasti. Dostupný je i depotný paliperidón určený na aplikáciu jedenkrát za tri mesiace. Ide o prvé  AP s takto dlhým intervalom podávania. Táto forma paliperidónu je vhodná pre pacientov dlhodobo stabilizovaných, čo umožní predĺženie intervalu kontrol na bežnú úroveň u stabilizovaných pacientov liečených perorálnou medikáciou a môže tak odstrániť jeden  z argumentov pacientov proti depotným formám AP – nutnosť častejšieho dochádzania k lekárovi.

Olanzapín pamoát 

Je vo forme takmer nerozpustnej soli určenej na rozpustenie v dodá vanom rozpúštadle. Podáva sa intramuskulárne hlboko do gluteálnej oblasti. Indikovaný je na udržiavaciu liečbu schizofrénie u pacientov dostatočne stabilizovaných akútnou liečbou perorálnym olanzapínom. Dostupný je v troch dávkach – 210 mg, 300 mg a 405 mg. Výhodou olanzapínu je jeho vysoká účinnosť a ovplyvnenie nielen  pozitívnych, ale i negatívnych a afektívnych príznakov schizofrénie. Nevýhodou sú metabolické nežiaduce účinky a riziko rozvoja postinjekčného syndrómu (PDSS – postinjection delirium/sedation syndrome). Riziko jeho rozvoja je pomerne nízke, možno ho očakávať u približne 1 % pacientov a pri necelých 0,1 % aplikovaných injekciách, avšak jeho priebeh môže byť závažný. V prípade PDSS dochádza k rozvoju sedácie rôznej závažnosti a prípadne i delíria, čo sú stavy, ktoré môžu často vyžadovať hospitalizáciu. Úmrtie v súslosti s PDSS zatiaľ hlásené nebolo. K úplnému odozneniu všetkých príznakov dochádza spravidla do 72 hodín. V priebehu PDSS bola za znamenaná extrémne vysoká plazmatická koncentrácia olanzapínu. K rozvoju PDSS dochádza najčastejšie počas prvej hodiny po aplikácii  a takmer vždy do troch hodín po aplikácii, preto podmienkou aplikácie je trojhodinové pozorovanie pacienta v zdravotníckom zariadení.

Aripiprazol monohydrát 

Je dostupný vo forme lyofilizovaného, ťažko rozpustného prášku,  z ktorého sa vytvára vodná suspenzia až pred jeho aplikáciou. Jeho  indikáciou je udržiavacia liečba schizofrénie u pacientov stabilizo vaných na perorálnom aripiprazole. Dodáva sa v dvoch dávkach –  400 mg a 300 mg. Liečbu sa odporúča začať dávkou 400 mg a táto dávka je taktiež vhodná ako udržiavacia. U pacientov s výskytom nežiaducich účinkov sa odporúča dávku pri najbližšej aplikácii znížiť na 300 mg. Výhodou depotného aripiprazolu je jeho dobrá znášanlivosť,  pomerne nízke riziko metabolických nežiaducich účinkov, ale i extrapyramídových (u niektorých pacientov sa môže vyskytnúť akatízia alebo tremor) a taktiež minimálne riziko hyperprolaktinémie.

3.  Nežiaduce účinky

Antipsychotiká (AP) sa medzi sebou líšia v profile svojho účinku a tiež v profile svojich potenciálnych nežiaducich účinkov. Výber AP preto zahŕňa nutnú znalosť týchto profilov a potrebu ich  zohľadnenia pri výbere už v akútnej fáze, nakoľko výber (AP) v dlhodobom horizonte determinuje úspešnosť farmakoterapie a jej znášanlivosti v ďalších fázach liečby.

Problematika nežiaducich účinkov (AP) býva najzávažnejšia predovšetkým u staršej populácie, u ktorej možno predpokladať multimorbiditu spojenú s polyterapiou. Okrem toho je nutné počítať  i s ďalšími faktormi.

Napr. u pacientov s demenciou v zariadeniach opatrovateľskej starostlivosti je dôležitá potreba komplexného prístupu k riešeniu behaviorálnych a psychologických symptómov demencie vrátane vhodných psychosociálnych prístupov. Neuvážená a rutinná preskripcia AP býva veľmi zlým riešením daného zdravotného problému. U pacientov s demenciou sa často vyskytujú poruchy správania, ktoré sa  označujú ako behaviorálne a psychologické príznaky s veľmi širokým  spektrom úzkostných stavov, depresií, halucinácií, agitovanosti alebo apatií, bludov. Nežiaduce účinky AP sú závažným problémom dlhodobej terapie. Výber AP by mal byť vždy individualizovaný, rovnako i dávkovanie liečiva. Obyčajne sa začína s nízkou dávkou, očakávaný  účinok liečby nastupuje pomaly v priebehu 3 – 4 týždňov (u niektorých AP až po 6 týždňoch).

AP môžu viesť k predĺženiu depolarizačnej fázy akčného potenciálu kardiomyocytov, čo sa odrazí v predĺženom QT intervale. Výrazný proarytmogénny účinok bol preukázaný pri tioridazíne. Zo  štúdie, ktorá sa realizovala v skupine psychiatrických pacientov liečených atypickými AP, vyplynulo, že prolongácia QT intervalu bola  nízka. Napriek tomu tento nežiaduci účinok AP, literárne dobre po písaný, nemožno podceňovať, nakoľko srdcová arytmia predstavuje  závažnú komplikáciu liečby. Najvýraznejšie bol tento efekt závislý od  dávky pozorovaný pri tioridazíne a ziprasidone. Výskyt náhlej srdcovej smrti bol takmer dvojnásobne vyšší u pacientov liečených AP, ako je všeobecne zistený výskyt úmrtí u celej populácie. Ziprasidon a sertindol predlžujú QT interval priemerne o 20 ms, čo je zhruba  dvojnásobne viac než iné AP 2. generácie. Tioridazín (AP 1. generácie), ktorý bol deregistrovaný práve pre predlžovanie QT intervalu, ho predlžuje o 35 ms. Riziko predĺženia QT intervalu a následná  manifestácia malígnych arytmií hrozí hlavne v prípadoch vrodeného predĺženia QT intervalu alebo pri kombinovaní liečiv s negatívnym  vplyvom na prevodový systém srdca.

Antipsychotické liečivá vykazujú zvýšené riziko cerebrovaskulárnych  príhod. Zistilo sa, že riziko mozgových mŕtvic alebo dočasných ischemických záchvatov je dvakrát väčšie u pacientov s demenciou, ktorí užívali AP, ako u pacientov bez demencie užívajúcich dlhodobo AP. Nebezpečenstvo spojené s výskytom cerebrovaskulárnych príhod sa zdá byť najvyššie v priebehu prvého týždňa liečby a zmenšuje sa po  3 mesiacoch. Podľa retrospektívnych štúdií bola najvyššia mortalita  na základe kardiovaskulárnych príhod a pľúcnych infekcií zistená pri risperidóne v porovnaní s olanzapínom a kvetiapínom.

Útlm je predikovateľným nežiaducim efektom terapie AP. Sedácia je závislá od dávky a ak je stála, býva obvykle príčinou veľmi nízkej adherencie pacientov. Somnolenciu, rôznej intenzity u jednotlivých  AP oboch generácií, je možno zmierniť znížením dávky alebo zmenou na večernú dávku. Po antipsychotickej liečbe u pacientov s organickým poškodením mozgu dochádza k zníženiu záchvatového prahu, čo sa najviac prejavilo pri nízkopotentných AP 1. generácie a tak tiež pri klozapíne, obzvlášť vo vyšších dávkach. Z tohto dôvodu by  sa depotné AP nemali používať u pacientov s epilepsiou, nakoľko nemožno rýchlo znížiť ich plazmatickú hladinu.

Akútne extrapyramídové poruchy (EPS) sú reverzibilné, miznú po  znížení dávky alebo po aplikácii anticholinergného antiparkinsonika. Tardívne (oneskorené) extrapyramídové symptómy sú ireverzibilné. Ich liečba je komplikovaná a použitie antiparkinsoník môže tento  stav ešte zhoršiť. Výskyt symptómov býva najvyšší u staršej populácie. Tieto symptómy spôsobujú pacientom početné problémy ako stavy zármutku, úzkosti, vedú taktiež k zníženiu adherencie. Najvyšší výskyt extrapyramídových symptómov sa zaznamenal pri vyšších dávkach haloperidolu; menej často sa objavili tieto symptómy pri typických AP so slabšou dopaminergnou blokádou. Z metaanalýz, porovnávajúcich AP 2. generácie s haloperidolom, sa preukázalo, že liečba látkami 2. generácie bola spojená so signifikantne menším výskytom extrapyramídových symptómov.

Medzi akútne EPS patria akútna dystónia, akatízia a farmakogénne navodený parkinsonizmus, tardívna dyskinéza sa objavuje až  po dlhodobej liečbe AP alebo po ich rýchlom vysadení. Ako sme už  uviedli, EPS sú prítomné hlavne pri liečbe AP 1. generácie. AP 2. generácie vyvolávajú menej EPS vďaka väčšej selektivite v obsadzovaní dopamínových receptorov. Minimálne blokujú dopamínové receptory v nigro striatálnom systéme, ktorý je zodpovedný za motorické funkcie a ich väzba na dopamínový receptor je zvyčajne slabšia  než u AP 1. generácie. Obsadenosť 80 % dopamínových receptorov  v nigrostriatálnom systéme už vedie k EPS. Z AP 2. generácie risperidon a amisulprid indukujú EPS vzhľadom na silnú väzbu na dopamínové D2 receptory v nigrostriatálnom systéme. Z dostupných údajov je známe, že risperidon (6 mg/deň) vedie k 79 % obsadenosti D2 receptorov. Nižšie denné dávky risperidonu by teda mali spôsobovať nižší výskyt EPS. Molekula, ktorá vychádza z hlavného aktívneho  metabolitu risperidonu – paliperidón, vyvoláva EPS výrazne menej. Kvetiapín, olanzapín a klozapín patria medzi AP s veľmi nízkym potenciálom indukcie EPS. Je to pravdepodobne vďaka ich vlastnosti sa po naviazaní rýchle odpútať od dopamínového receptora. K najviac ohrozeným skupinám pacientov z pohľadu manifestácie EPS patria adolescenti, seniori, pacienti s prvou epizódou psychotického ochorenia, s afektívnymi poruchami, organickým postihnutím mozgu (stavy po cievnej mozgovej príhode, traume, operácii mozgu, Parkinsonova choroba). U všetkých týchto pacientov by sa  mali indikovať preferenčne AP s nízkym potenciálom navodenia EPS.

Parkinsonizmus, patriaci do skupiny reverzibilných extrapyramídových symptómov, sa prejavuje hlavne trasom rúk a ramien, nehybnosťou paží a ramien, bradykinézou, akinézou, hypersaliváciou. Najdôležitejšie je stanovenie správnej diagnózy, nakoľko niektoré  symptómy sa podobajú stavom depresie, dokonca pripomínajú negatívne symptómy schizofrénie.

Pri liečbe akútnej akatízie (stav subjektívne popisovaný ako vnútorná  strata pokoja) je veľmi dôležité rozlíšiť a oddeliť akútnu akatíziu od psychiatrickej úzkosti a vzrušenia a podľa toho voliť nielen redukciu dávky, ale aj iné postupy.

Ďalším dobre popísaným extrapyramídovým symptómom je akútna dystónia prejavujúca sa spastickými svalovými kontrakciami obyčajne v oblasti šije, tváre. Všetky reakcie sú nepríjemné a často aj životohrozujúce, ak nie sú správne liečené. Terapeutický zásah často  vyžaduje intravenóznu alebo intramuskulárnu aplikáciu anticholinergných liečiv.

Tardívna dyskinéza patrí k oneskoreným nežiaducim účinkom liečby  AP. Príznaky tejto poruchy nemiznú ani po prerušení medikácie. Mimovoľné výrazné pohyby predovšetkým v oblasti tváre sú zášklby bez vedomia pacienta. Najvýraznejšie sú tieto pohyby pri prebudení,  slabšie sa prejavujú počas relaxácie a miznú počas spánku. K rizikovým faktorom patria vysoké dávky typických AP a vyšší vek.

Ortostatická či posturálna hypotenzia býva sprievodným účinkom antipsychotickej terapie hlavne pri nízkopotentných AP 1. generácie a po podaní klozapínu. V prípade rýchleho nástupu liečby bola táto hypotenzia zaznamenaná taktiež po risperidóne a kvetiapíne. K výraznejšiemu efektu dochádza u starších osôb, keď sa zvyšuje riziko úrazov, alebo u osôb s kardiovaskulárnym ochorením.  Nevyhnutné je začínať nízkymi dávkami a potom správne vytitrovať účinnú dávku AP (do liečebného režimu včleniť zníženie dávok  alebo rozdelenie dávok).

Anticholinergné efekty sa manifestujú suchosťou v ústach (niekedy, naopak, hypersaliváciou), retenciou moču, obstipáciou, sťaženou mikciou, nejasným rozmazaným videním a inými anticholinergnými účinkami. Najvýraznejšie účinky sa preukázali pri klozapíne, vysokých dávkach kvetiapínu a olanzapínu a pri nízkopotentných AP.

Prírastok hmotnosti je veľmi zle kontrolovateľným nežiaducim účinkom antipsychotickej liečby. Zdá sa byť menej výrazný u starších  pacientov než u mladých pacientov. Zdá sa, že k väčšiemu nárastu hmotnosti dochádza po klozapíne a olanzapíne, k minimálnemu  po aripriprazole a ziprasidone. Počas antipsychotickej liečby možno  pozorovať taktiež výskyt glykemických abnormalít, od miernej inzulínovej rezistencie až k diabetickej ketoacidóze. Riziko metabolických zmien počas antipsychotickej terapie látkami oboch generácií býva rôzne. Najväčšie riziko sa ukázalo pri terapii klozapínom a olanzapínom, aj keď býva obtiažne kvantifikovať toto riziko, nakoľko pri diabetes sa musí počítať s ďalšími rizikovými faktormi v populácii.

Nárast subpopulácie ľudí s nadváhou či obezitou je spôsobený zmenami v zložení stravy, zvýšeným príjmom kalórií a modifikáciou črevného mikrobiómu. Najjednoduchšie vysvetlenie spočíva v dlhodobom nepomere medzi výdajom a príjmom kalórií. Prijímaná strava  aktivuje enteroendokrinné bunky vylučujúce hormóny (GLP-1 – glukagon-like peptid 1, peptid YY), ktoré ovplyvňujú nervus vagus a mozgový kmeň. Integrácia signálov z periférie sa realizuje v nucleus arcuatus hypotalamu, ktorý obsahuje anorexigénny proopiomelano kortin (POMC) a orexigénny neuropeptid Y. Z hormónov vylučovaných v čreve má orexigénny efekt grelin, anorexigénny GLP-1. Dôležité sú taktiež dva adipokíny – leptín, ktorý suprimuje vylučovanie  inzulínu, a adiponektín, ktorý zvyšuje citlivosť periférnych tkanív na  inzulín. Je preukázané, že pacienti so schizofréniou konzumujú nezdravú stravu s vysokým podielom nasýtených tukov a nízkym množstvom ovocia a vlákniny. Taktiež majú vyšší príjem kalórií a proteínov na kg hmotnosti bez ohľadu na BMI. Preukázala sa negatívna  korelácia medzi hmotnosťou pacientov pred liečbou a hladinami leptínu a medzi mierou prírastku hmotnosti v priebehu 3 – 6 mesiacov liečby olanzapínom. Olanzapín narúša kontrolu chuti na jedlo sprostredkovanú hypotalamom. Histamínergná neurotransmisia je taktiež zapojená v energetickej homeostáze a zdá sa byť relevantná  pre antipsychotikami navodený prírastok hmotnosti (pomocou H1R antagonizmu) rovnako ako antagonizmus AP na serotonínových receptoroch (konkrétne
5-HT2C antagonizmus).

Avšak nie všetci pacienti so schizofréniou (ani tí liečení klozapínom a olanzapínom) významne priberajú na hmotnosti. Štúdie ukazujú, že  na prírastku hmotnosti navodenom AP hrajú významnú úlohu niektoré gény vrátane tých, ktoré ovplyvňujú alfa-adrenergnú transmisiu, aktivitu receptora pre leptín, génu pre melanokortin 4 receptor a génov ovplyvňujúcich aktivitu kanabinoidných receptorov. Taktiež sa preukázala asociácia prírastku hmotnosti navodeného olanzapínom a klozapínom u jedincov s funkčným polymorfizmom génu pre neuropeptid Y. V neposlednom rade hrajú úlohu i psychosociálne faktory, ako je obmedzená možnosť výberu potravín a znížený výdaj energie, sociálna izolácia, život bez partnera a nezamestnanosť, ktoré vedú k zníženiu záujmu o fyzické aktivity.

Jednotlivé AP majú rôzny potenciál spôsobiť zvýšenie hmotnosti.

Z AP 1. generácie k tomu majú vyšší potenciál nízkopotentné AP  (chlorpromazín, tioridazín). Z AP 2. generácie majú najvyšší potenciál klozapín a olanzapín, stredný potenciál sa pripisuje kvetiapínu, risperidónu, paliperidónu, sertindolu a zotepínu, najnižší potenciál majú amisulprid, aripiprazol, lurazidón a ziprazidón.

Zatiaľ čo negatívny vplyv väčšiny AP na zvýšenie hmotnosti a všeobecne na metabolizmus možno považovať za preukázaný, ich vplyv na celkovú morbiditu a predovšetkým mortalitu je menej jasný. Do konca na základe výsledkov dvoch veľkých fínskych štúdií sa zdá, že  liečba AP znižuje mortalitu pacientov so schizofréniou z akejkoľvek príčiny. Jedným z vysvetlení je, že títo pacienti sú lepšie sledovaní a liečení i somaticky. Avšak nebude to asi jediné a úplne dostačujúce vysvetlenie, nakoľko v skupine liečených vykazovali najnižšiu mortalitu tí, ktorí užívali klozapín. Ten je zo všetkých AP najúčinnejší, preto býva rezervovaný pre rezistentných pacientov. A práve účinnosť liečby schizofrénie sa javí ako zásadný faktor v znížení mortality z akejkoľvek príčiny. Tento názor potvrzduje i štúdia WHO z roku  2011 preukazujúca, že u pacientov s pretrvávajúcimi psychotickými  príznakmi je vyššia prevalencia diabetes mellitus.

Záverom možno konštatovať, že prírastok hmotnosti, nadváha a obezita sú častým a závažným problémom u pacientov so schizofréniou. K nárastu hmotnosti dochádza pomerne rýchlo po stanovení diagnózy a začatí liečby, k najväčšiemu prírastku dochádza  v priebehu prvého roka od prvej epizódy schizofrénie.

Negatívnu úlohu hrajú AP, avšak svoj podiel majú i iné faktory (genetická predispozícia, zvýšený prísun kalórií, ich znížený výdaj). Nadváhu a obezitu je potrebné včas identifikovať a riešiť. Ako prvé sú nefarmakologické postupy (edukácia o správnom životnom štýle,  zníženie príjmu kalórií a ich zvýšený výdaj fyzickou aktivitou). Potom sú možné postupy farmakologické – zvážiť zámenu rizikovejšieho AP za menej rizikové, ak to, samozrejme, nie je riskantné z hľadiska účinnosti (ku klozapínu možno prikombinovať aripiprazol). Taktiež je možné nasadiť metformín alebo topiramát, v závažných  prípadoch možno zvážiť i bariatrickú chirurgiu.

AP všeobecne zvyšujú hladinu prolaktínu inhibíciou hlienovitých mamotropných buniek produkujúcich dopamín v hypotalame. V závislosti od dávky bol tento nežiaduci účinok preukázaný pri liečbe risperidónom a pri vysokých dávkach olanzapínu a ziprasidonu. Hyperprolaktinémia býva príčinou gynekomastie, galaktorey, oligo-  alebo amenorey, sexuálnej dysfunkcie, akné, hirsutizmu a straty kostnej minerálnej denzity. Viac ako 43 % pacientov s antipsychotickou terapiou máva problémy so sexuálnou dysfunkciou, taktiež sa u nich  zistila veľmi nízka adherencia. Užívanie AP ovplyvňuje všetky fázy  sexuálnych funkcií vrátane libida, vzrušenia a orgazmu. AP z oboch generácií poškodzujú stavy vzrušenia a orgazmu ako u mužov, tak i u žien. Riziko spojené s chronickou hyperprolaktinémiou po AP býva príčinou osteoporózy a zvýšeného rizika úrazu krčka femuru.

AP spôsobujú až desaťnásobné zvýšenie hladiny prolaktínu. Hyperprolaktinémia je dôsledkom blokády dopamínových receptorov tuberoinfundibulárnej dráhy. Nakoľko je dopamín v dynamickej rovnováhe s prolaktínom, blokáda dopamínu vedie k facilitácii sekrécie  prolaktínu. Z AP 2. generácie je rizikové podávanie risperidónu a ami sulpridu. Pri porovnávaní vplyvu olanzapínu (5 – 20 mg), risperi dónu (4 – 12 mg) a haloperidolu (5 – 20 mg) na hladinu prolaktínu  sa najväčší vzostup zaznamenal u pacientov užívajúcich risperidón, haloperidol viedol k stredne veľkému zvýšeniu hladín prolaktínu, naopak, olanzapín hladinu prolaktínu významne nezmenil. Prekvapivým zistením bola skutočnosť, že zvýšenie prolaktínu nebolo závislé  od podanej dávky, a to pri žiadnom porovnávanom AP. Pri porovnaní  risperidónu s AP 1. generácie sa zistilo, že prevalencia hyperprolakti némie u žien liečených risperidónom bola 88 % oproti 48 % v prí pade klasických AP. Risperidón u 48 % žien v reprodukčnom veku  spôsoboval poruchu menštruačného cyklu. U mužov bola prevalen cia hyperprolaktinémie 42 % bez ohľadu na podávané AP.

Riziko rozvoja diabetes mellitus je vyššie u pacientov so schizofréniou bez ohľadu na podávanú antipsychotickú liečbu. Narušená glukózová  tolerancia rovnako ako prípady novovzniknutého diabetes mellitus 2. typu boli popísané pri užívaní AP 1. i 2. generácie. Prvé informácie pochádzajú z roku 1956 a poukazujú na súvislosť medzi výskytom nových prípadov diabetu a užívaním fenotiazínov. Z AP 2. generácie  majú významný diabetogénny potenciál hlavne olanzapín a klozapín. AP pravdepodobne spôsobujú diabetes tým mechanizmom, že ovplyvňujú funkciu proteínov glukózového transportéra prostredníctvom svojho pôsobenia na dopamínergný a serotonínergný systém mozgu. Na zvýšenej incidencii diabetu u pacientov so schizofréniou sa okrem AP podieľajú i ďalšie rizikové faktory, ako sú obezita, fajčenie, nízka pohybová aktivita či konzumácia jedál s vysokým obsahom tukov. Z literárnych údajov vyplýva, že nové prípady diabetes mellitus sa objavujú pri podávaní prakticky všetkých AP, najvyššie riziko sa popisuje v súvislosti s liečbou olanzapínom a klozapínom. Vzhľadom na to, že obe AP sa taktiež podieľajú na zvyšovaní hmotnosti, prvé úvahy viedli k záveru, že práve mechanizmom zvýšeného  priberania na hmotnosti spôsobujú vznik diabetu. Avšak neskôr sa zistilo, že mechanizmus je zložitejší a nie je závislý iba od faktora nárastu hmotnosti. Olanzapín, klozapín, risperidón a AP 1. generácie  sa vzájomne porovnávali v miere ovplyvnenia glukózového tolerančného testu. Olanzapín i klozapín viedli k vzostupu glykémie po po žití glukózy oproti AP 1. generácie a zdravej kontrole. Risperidón sa síce nelíšil od AP 1. generácie, avšak oproti zdravým kontrolám zvyšoval glykémiu rovnako. Všetky AP, hlavne olanzapín a klozapín, in dukovali hyperinzulinémiu, čo znamená, že diabetogénny efekt AP nie je spôsobený narušením sekrécie inzulínu, ale inzulínorezistenciou. V klinických štúdiách s pacientami so schizofréniou olanzapín zvyšoval riziko diabetu 6-krát, risperidón 2-krát a AP 1. generácie  takmer 1,5-krát. Pôsobenie klozapínu na vznik diabetu má pravde podobne kumulatívny účinok, pretože s dĺžkou podávania klozapínu stúpa i počet novodiagnostikovaných prípadov diabetu.

Dyslipidémia je často spojená so vzostupom glykémie a zvýšením telesnej hmotnosti, a preto nie je prekvapením, že klozapín a olanzapín z AP 2. generácie najviac indukujú poruchu metabolizmu tukov, ktorá sa objavuje u každého druhého pacienta liečeného týmito AP. Zo záverov viacerých štúdií vyplýva, že olanzapín a klozapín štatisticky významne zvyšujú hladiny triglyceridov, cholesterolu a cukru v sére.

Vzácne sa môže pri antipsychotickej liečbe objaviť neutropénia a agranulocytóza, ktoré môžu viesť až k potenciálne fatálnym infekciám. Agranulocytóza sa objavuje pri počte menšom ako 1 % pacientov;  väčšinou počas prvých troch mesiacov od začiatku liečby. Toto riziko sa zvyšuje vekom, ženským pohlavím a ázijskou rasou. Počas terapie klozapínom sa odporúča monitorovať jedenkrát za týždeň počet krvných elementov po dobu prvých šiestich mesiacov liečby a neskôr aspoň jedenkrát mesačne.

K nepredikovateľným nežiaducim účinkom patrí malígny neurolep tický syndróm s mortalitou okolo 10 %. Je to pomerne vzácna, ale  závažná a životohrozujúca komplikácia vznikajúca pri liečbe AP.  Je dôsledkom zvýšenej citlivosti pacienta na AP, prejavuje sa hlavne  hypertermiou a svalovou rigiditou, poruchami vedomia. Svalová  rigidita býva sprevádzaná rýchlym vzostupom telesnej teploty. Tr valá neprerušovaná svalová kontrakcia je často prejavom ochorenia  bazálnych ganglií. Taký stav vyžaduje liečbu na jednotkách inten zívnej starostlivosti.

4.  Interakcie

Antipsychotiká (AP) patria k relatívne bezpečným liečivám, nakoľko  závažné až smrteľné komplikácie liečby v dôsledku liekových interakcií v rámci skupiny AP, resp. v kombinácii s liečivami iných farmakoterapeutických skupín sú skôr výnimočné. Avšak zvýšenú pozornosť je potrebné venovať predovšetkým interakciám, ktoré vedú  k prejavom kardiotoxicity, neurotoxicity, hematotoxicity a výraznému útlmu CNS. Zdrojom niektorých nežiaducich účinkov môže byť výraznejšia a dlhodobá prolaktinémia navodená kombináciami liekov. Zatiaľ menej jasný je priamy vzťah liekových interakcií k vzniku a rozvoju neuroleptického malígneho syndrómu. Z pohľadu klinickej relevancie, ako aj množstva informácií prevládajú farmakokinetické interakcie na úrovni biotransformačných mechanizmov. Naopak, údaje o interakciách na úrovni absorpcie a biodis tribúcie sú relatívne vzácne. Najviac klinicky významných údajov sa týka AP 1. generácie, z AP 2. generácie najmä skupiny MARTA,  predovšetkým klozapínu.

4.1  Farmakokinetické interakcie

Antacidá, hlavne tie, ktoré obsahujú hydroxid hliníka alebo trisilikát horčíka, vo všeobecnosti znižujú absorpciu AP z tráviaceho traktu, klinicky významné zníženie hladín sa pozorovalo pri fenotiazínoch.

Absorpciu fenotiazínov z tráviaceho traktu znižuje cimetidín, táto  interakcia má väčší klinický dôsledok než cimetidínom navodená inhibícia biotransformačných enzýmov.

Počas súčasného podávania lítia a AP (klinický význam sa potvrdil  pri fenotiazínoch) dochádza k spomaleniu pasáže tráviacim traktom, predĺženie kontaktu liečiva s črevnou stenou umožnuje zvýšenie lokálnej biotransformácie liečiva s následným znížením jeho účinku.

Kumarínové deriváty s vysokou väzbovosťou na plazmatické bielkoviny zvyšujú voľné frakcie a účinnosť AP s podobne vysokou väzobnou kapacitou (napr. klozapínu).

Haloperidol, naopak, doteraz nedostatočne objasneným mechanizmom znižuje antikoagulačný účinok warfarínu.

AP sú najčastejšie substrátmi CYP2D6, čiastočne i CYP2A4  a CYP1A2. Niektoré AP sú súčasne významné inhibítory biotransformačných enzýmov. Induktory enzýmov cytochrómu P450 vo  všeobecnosti znižujú plazmatické hladiny a účinnosť AP. Najviac klinicky relevantných údajov sa týka antiepileptík karbamazepínu a fenytoínu, antibiotika rifampicínu a fenobarbitalu. Pravdepodobnosť  kombinácie antiepileptík a AP zvyšujú prokonvulzívne účinky nie ktorých AP (chlórpromazín, klozapín), ktoré vyžadujú indikáciu antiepileptickej liečby. Zníženie plazmatických hladín môže byť výrazné v priebehu súčasného podávania klozapínu s fenytoínom.

Častejšie a klinicky závažnejšie sú interakcie na úrovni inhibície biotransformačnej aktivity. Typickým príkladom sú interakcie AP s antidepresívami skupiny SSRI. Fluoxetín potenciuje parkinsonoid a ďalšie nežiaduce účinky haloperidolu, pimozidu, flufenazínu. Fluoxetín taktiež zvyšuje plazmatické koncentrácie a účinok risperidonu,  fluvoxamín a nefazodon klozapínu a olanzapínu. V priebehu súčasného užívania fluvoxamínu a haloperidolu sa popri zvýšení antipsychotického účinku pozorovali zhoršenie koncentrácie a zmätenosť.

Klinicky menej významné interakcie sa popisujú počas komedikácie moklobemidu a AP, možno pozorovať ospalosť, hypotenziu, tremor a zápchu.

Makrolidové antibiotiká zvyšujú plazmatické koncentrácie a riziko  nežiaducich účinkov substrátov CYP3A4 – klozapínu, olanzapínu.

Antivirotiká ritonavir a saquinavir môžu zvýšiť plazmatiké hladiny  a účinok risperidonu.

Účinky niektorých AP (chlórpromazínu, tioridazínu, risperidonu) potenciujú betablokátory (propranolol, metoprolol). Plazmatická hladina chlórpromazínu môže byť v prítomnosti propranololu zvýšená až päťnásobne. Naopak, chlorpromazín a tioridazín zvyšujú bio logickú dostupnosť betablokátorov (propranolol) s vysokou presys témovou elimináciou.

Antipsychotiká inhibujúce CYP2D6 (chlorpromazín, tioridazín) mechanizmom zníženia biotransformácie fenytoínu zvyšujú výskyt  niektorých nežiaducich účinkov tohto antiepileptika (schopnosť sústrediť sa, nystagmus, ataxia, letargia).

Fenotiazíny (najmä chlorpromazín) menia aktivitu N-demetylačných enzýmov a v priebehu súčasnej liečby analgetikami – anody nami môže preto dochádzať k zvýšenej tvorbe toxických metabolitov zodpovedných za zvýraznenie stavov letargie.

Blokátor tvorby žalúdočnej kyseliny, H2 antagonista famotidín, znižuje rýchlosť absorpcie aripiprazolu, ale tento účinok sa nepokladá za klinicky relevantný. Aripiprazol je metabolizovaný mnohopočetnými cestami zahŕňajúcimi enzýmy CYP2D6 a CYP3A4, ale nie enzýmy CYP1A. Preto nie je potrebná žiadna úprava dávkovania u fajčiarov.

V klinickom skúšaní so zdravými jedincami zvýšil silný inhibítor CYP2D6 (chinidín) hodnoty AUC aripiprazolu o 107 %, kým hodnoty Cmax boli nezmenené. Hodnoty AUC aktívneho metabolitu dehydro-aripiprazolu sa znížili o 32 % a hodnoty Cmax o 47 %. Dávka aripiprazolu sa má znížiť približne na polovicu predpísanej dávky, ak sa má aripiprazol podávať súčasne s chinidínom. Pri ďalších silných inhibítoroch CYP2D6, ako sú fluoxetín a paroxetín, je možné očakávať podobné účinky, a preto sa má použiť podobné zníženie dávkovania.

V klinickom skúšaní so zdravými jedincami zvýšil silný inhibítor CYP3A4 (ketokonazol) hodnoty AUC aripiprazolu o 63 % a hodnoty Cmax o 37 %. Hodnoty AUC dehydro-aripiprazolu sa zvýšili o 77 % a hodnoty Cmax o 43 %. Pri pomalých metabolizéroch  CYP2D6 môže súčasné použitie silných inhibítorov CYP3A4 viesť  k vyšším plazmatickým koncentráciám aripiprazolu oproti tým, ktoré  sú pri rýchlych metabolizéroch CYP2D6. Pokiaľ sa uvažuje o súčasnom podávaní ketokonazolu alebo iných silných inhibítorov CYP3A4  s aripiprazolom, možný úžitok pre pacienta má prevažovať nad potenciálnymi rizikami. V prípade súčasného podávania ketokonazolu s aripiprazolom sa má dávka aripiprazolu znížiť približne na polovicu predpísanej dávky.

Pri ďalších silných inhibítoroch CYP3A4, ako sú itrakonazol a inhibítory HIV-proteáz, je možné očakávať podobné účinky, a preto  sa má použiť podobné zníženie dávkovania. Po vysadení inhibítora  CYP2D6 alebo CYP3A4 sa dávka aripiprazolu má zvýšiť na úroveň  pred začatím sprievodnej terapie. Pri súbežnom používaní slabých  inhibítorov CYP3A4 (diltiazem) alebo CYP2D6 (escitalopram) s aripiprazolom sa môže očakávať mierne zvýšenie koncentrácie aripiprazolu v plazme.

Po súčasnom podávaní karbamazepínu, silného induktora CYP3A4  a perorálneho aripiprazolu pacientom so schizofréniou alebo schizoafektívnou poruchou bol geometrický priemer hodnôt Cmax nižší o 68 % a hodnôt AUC o 73 % pre aripiprazol v porovnaní s aripiprazolom (30 mg) podávaným samostatne. Podobne geometrický  priemer hodnôt Cmax dehydro-aripiprazolu bol pri súčasnom po dávaní karbamazepínu nižší o 69 % a hodnôt AUC o 71 %, ako bol  geometrický priemer po liečbe samostatným aripiprazolom. Dávka aripiprazolu sa má zdvojnásobiť, ak sa má aripiprazol podávať súčasne s karbamazepínom. Pri súbežnom podávaní aripiprazolu a ďalších silných induktorov CYP3A4 (rifampicín, rifabutín, fenytoín, fenobarbital, primidon, efavirenz, nevirapín a ľubovník bodkovaný) je možné očakávať podobné účinky, a preto sa má použiť podobné zvýšenie dávkovania. Po vysadení silných induktorov CYP3A4  sa má dávka aripiprazolu znížiť na odporúčanú dávku.

Paliperidón je substrátom P-glykoproteínu (P-gp). Súčasné po dávanie jedenkrát denne s 200 mg karbamazepínu dvakrát denne spôsobilo pokles Cmax a AUC paliperidónu v ustálenom stave približne o 37 %. Tento pokles je v značnej miere spôsobený 35 % zvý šením renálneho klírensu paliperidónu pravdepodobne v dôsledku indukcie renálneho P-gp karbamazepínom. Menší pokles v množstve nezmeneného liečiva vylúčeného močom naznačuje, že počas súčasného užívania spolu s karbamazepínom bol menší vplyv na metabolizmus CYP alebo na biologickú dostupnosť paliperidónu. Väčší pokles plazmatickej koncentrácie paliperidónu sa môže vyskytnúť po  vyšších dávkach karbamazepínu. Ostatné lieky alebo rastlinné liečivá, ktoré sú induktormi, napr. rifampicín a ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum), môžu mať na paliperidón podobný vplyv.

Liečivá, ktoré ovplyvňujú čas prechodu gastrointestinálnym traktom, môžu ovplyvniť absorpciu paliperidónu, napr. metoklopramid.

Súčasné podávanie jednej dávky paliperidónu 12 mg a tabliet valproátu sodného s predĺženým uvoľňovaním (dve 500 mg tablety jedenkrát denne) malo za následok cca 50 % zvýšenie Cmax a AUC paliperidónu. Po klinickom zhodnotení by sa pri súčasnom podávaní  paliperidónu a valproátu malo zvážiť zníženie dávky paliperidónu.

Metabolizmus kariprazínu a jeho hlavných aktívnych metabolitov, dezmetylkariprazínu (DCAR) a didezmetylkariprazínu (DDCAR),  je sprostredkovaný hlavne CYP3A4 s menším prispením CYP2D6. Ketokonazol, silný inhibítor CYP3A4, spôsobil dvojnásobné zvýšenie plazmatickej expozície pre celkový kariprazín (kariprazín vrátane jeho aktívnych metabolitov) počas krátkodobého (4-dňového) súbežného podávania.

Z dôvodu dlhého polčasu rozpadu aktívnych zložiek kariprazínu možno predpovedať ďalšie zvýšenie plazmatickej expozície celkového kariprazínu pri dlhodobom súbežnom podávaní. Súbežné podávanie kariprazínu so silnými alebo stredne silnými inhibítormi CYP3A4 (klaritromycín, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodón, nelfinavir, posakonazol, ritonavir, telitromycín, vorikonazol, diltiazem, erytromycín, flukonazol, verapamil) je kontraindikované. Taktiež sa odporúča vyhnúť konzumácii grapefruitového džúsu.

Súbežné podávanie kariprazínu so silnými alebo stredne silnými induktormi CYP3A4 môže spôsobiť výrazné zníženie expozície celkového kariprazínu, preto súbežné podávanie kariprazínu so silnými  alebo stredne silnými induktormi CYP3A4 (karbamazepín, fenobarbital, fenytoín, rifampicín, ľubovník bodkovaný, bosentan, efavirenz) je kontraindikované.

Chlorpromazín znižuje plazmatické koncentrácie a klinický účinok fenytoínu. Odporúča sa zvýšená opatrnosť pri súčasnej medikácii.

Chlorpromazín spomaľuje biotransformáciu imipramínu inhibíciou CYP2D6. V prípade potreby je vhodné znížiť dávky imipramínu.

Fluoxetín, resp. sertralín zvyšujú plazmatické hladiny flufenazínu  mechanizmom inhibície CYP2D6. Riziko manifestácie akútneho  parkinsonského syndrómu.

Karbamazepín môže znížiť plazmatické koncentrácie flupentixolu. Odporúča sa sledovať klinický stav pacienta a v prípade potreby upraviť dávky flupentixolu.

Karbamazepín znižuje plazmatické hladiny, a tým i účinnosť haloperidolu. Odporúča sa monitorovať pacienta a podľa potreby zvýšiť dávky haloperidolu.

Rifampicín môže znížiť maximálne plazmatické koncentrácie a skrátiť biologický polčas haloperidolu. Uvedená kombinácia sa indikuje so zvýšenou opatrnosťou.

Fluoxetín, fluvoxamín a paroxetín môžu spomaliť metabolizmus klozapínu inhibíciou CYP2D6. Odporúča sa starostlivo monitorovať prejavy nežiaduceho pôsobenia klozapínu, prípadne upraviť jeho dávky.

Levomepromazín spomaľuje biotransformáciu moklobemidu inhibíciou CYP2D6. Odporúča sa sledovať klinický stav pacienta, prípadne redukovať dávky moklobemidu.

Súčasné podávanie aktívneho uhlia výrazne znížuje plochu pod  krivkou a maximálne plazmatické koncentrácie olanzapínu. Medzi podávaním oboch liečiv je vhodné zachovať odstup aspoň 2 hodiny.

Fluvoxamín zvyšuje plochu pod krivkou a maximálne plazmatické  koncentrácie olanzapínu. Odporúča sa zvážiť zníženie dávky olanzapínu.

Súčasné podávanie fenytoínu, resp. karbamazepínu môže znížiť  plazmatické hladiny olanzapínu spojené s možnosťou poklesu jeho  účinku. Odporúča sa pravidelne monitorovať pacienta.

Fenytoín môže výrazne znížiť sérové hladiny kvetiapínu. Potreba zvýšenia dávok kvetiapínu na dosiahnutie požadovaného účinku. Naopak, po ukončení podávania fenytoínu je potrebné dávky kvetiapínu znížiť.

Ketokonazol znižuje celkový klírens kvetiapínu sprevádzaný výraz ným zvýšením jeho maximálnych plazmatických koncentrácií. Riziko výskytu závažných nežiaducich účinkov. Súčasnému podávaniu  je vhodné sa vyhnúť.

Fluoxetín i paroxetín spomaľujú hepatálny metabolizmus risperidonu inhibíciou izoenzýmu CYP2D6. Dochádza k zvýšeniu maximálnych plazmatických hladín risperidonu sprevádzanému manifestáciou nežiaducich účinkov. Odporúča sa pátrať po možných  nežiaducich účinkoch risperidonu a sledovať klinický stav pacienta.

Grapefruitový džús inhibuje enzýmy CYP3A4 a môže zvýšiť sérovú  koncentráciu lurazidónu. Počas liečby lurazidónom sa neodporúča piť grapefruitový džús.

Lurazidón je kontraindikovaný so silnými inhibítormi CYP3A4 (klaritromycín, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodón,  nelfinavir, posakonazol, ritonavir, sakvinavir, telitromycín, vorikonazol). Súčasné podávanie lurazidónu so silným inhibítorom  CYP3A4, ketokonazolom viedlo k 6- až 9-násobnému zvýšeniu ex pozície lurazidónu a jeho aktívneho metabolitu ID-14283. Súbežné  podávanie lurazidónu a posakonazolu (silný inhibítor CYP3A4) spô sobilo približne 4- až 5- násobné zvýšenie expozície lurazidónu. Pre trvávajúci účinok posakonazolu na expozíciu lurazidónu bol pozorovaný po dobu 2 až 3 týždňov od ukončenia súbežného podávania posakonazolu.

Súčasné podávanie lurazidónu s liekmi, ktoré stredne inhibujú enzýmy CYP3A4 (diltiazem, erytromycín, flukonazol, verapamil)  môže zvýšiť expozíciu lurazidónu. Pri stredne silných inhibítoroch enzýmov CYP3A4 sa odhaduje 2- až 5-násobné zvýšenie expozície  substrátov CYP3A4. Súčasné podávanie lurazidónu a diltiazemu (lieková forma s postupným uvoľňovaním), stredne silného inhibítora  enzýmov CYP3A4, vedie k 2,2- až 2,4-násobnému zvýšeniu expozície lurazidónu. Použitie diltiazemu v liekovej forme s okamžitým  uvoľňovaním môže mať za následok zvýšenie expozície lurazidónu.

Lurazidón je kontraindikovaný so silnými induktormi CYP3A4 (karbamazepín, fenobarbital, fenytoín, rifampicín, ľubovník bodkovaný).  Súčasné podávanie lurazidónu so silným induktorom CYP3A4, rifam picínom, môže 6-násobne znížiť expozíciu lurazidónu. Dá sa pred pokladať, že súčasné podávanie lurazidónu s miernymi (aprepitant, prednizón, rufinamid) alebo so stredne silnými (bosentan, efavirenz) induktormi CYP3A4 viac ako 2-násobne zníži expozíciu lurazidónu až na 2 týždne po vysadení miernych alebo stredne silných induktorov CYP3A4. Pri súčasnom podávaní lurazidónu a miernych alebo stredne silných induktorov CYP3A4 je potrebné účinok lurazidónu starostlivo monitorovať a môže byť potrebná aj úprava dávkovania.

Karbamazepín znižuje plochu pod krivkou a maximálne plazmatické hladiny ziprasidonu, čo môže viesť k zníženiu jeho účinnosti. Odporúča sa sledovať klinický stav pacienta a podľa potreby upraviť dávky ziprasidonu.

Potrava zvyšuje plochu pod krivkou a maximálne sérové hladiny ziprasidonu. Ziprasidon sa odporúča užívať spolu s jedlom, tým sa  zvýši jeho biologická dostupnosť.

4.2  Farmakodynamické interakcie

Početnosť farmakodynamických interakcií relatívne klesá v po radí bazálne, incizívne, atypické AP, pri AP 2. generácie v poradí  MARTA, SDA, benzamidy. Preto v súlade s tým sa terapeutický index zvyšuje v poradí bazálne, incizívne, atypické AP. Relatívne naj nižší terapeutický index má tioridazín.

AP (relatívne najviac bazálne) všeobecne zosilujú účinky liečiv s prevahou tlmivého pôsobenia na centrálny nervový systém (anxiolytiká, hypnosedatíva, analgetiká – anodyna). V priebehu súčasného podávania klozapínu a benzodiazepínov (diazepam, flurazepam, lorazepam) sa môže popri zosilnení sedácie manifestovať zvýšená salivácia, hypotenzia až kolapsové stavy.

Súčasné podávanie fenotiazínov a analgetík – anodyn síce vedie k zo silneniu analgetických účinkov (morfínu, fentanylu, petidínu), na druhej strane sa zvyšuje riziko útlmu dýchania (kombinácia tioridazínu s petidínom). Chlorpromazín zvyšuje riziko myoklonu v kombinácii s morfínom.

Farmakologický účinok dopamínergných liečiv a antiparkinsoník je väčšinou znížený, týka sa to predovšetkým AP 1. generácie, z AP  2. generácie najmä sulpiridu.

Liečivá skupiny MARTA (hlavne klozapín) môžu, naopak, efekt levodopy a iných antiparkinsoník zvýšiť. Klozapín je liekom voľby  pre pozitívne ovplyvnenie kognitívnych funkcií hlavne v počiatočných štádiách Parkinsonovej choroby.

Súčasné podávanie lítia a butyrofenónov zvyšuje riziko extrapyramídových príznakov, letargických stavov, stuporu, hyperpyrexie až encefalopatie. Pri kombinácii lítia s fenotiazínmi sa môžu objaviť extrapyramídové príznaky, dezorientácia, konfúzia a ataxia. V priebehu súčasného podávania lítia a tioridazínu sa zaznamenal výskyt kŕčov,  delirantných stavov a encefalopatie.

Bazálne AP môžu potenciovať anticholinergné účinky a kardiotoxicitu tricyklických antidepresív. Počas súčasného užívania halo peridolu a tricyklických antidepresív sa zaznamenal výskyt tonicko-klonických kŕčov.

Anticholinergiká znižujú terapeutickú účinnosť haloperidolu a samy o sebe zhoršujú priebeh psychózy. Tricyklické antidepresíva  zvyšujú účinnosť risperidonu.

Fenotiazíny predlžujú účinok suxametónia až o niekoľko desiatok minút.

Etanol v kombinácii s fenotiazínmi zvyšuje incidenciu extrapyramídových nežiaducich účinkov vrátane akútnej dystónie.

Valproát sodný v rámci liekovej interakcie s fenotiazínmi potenciuje riziko hepatotoxicity.

Metyldopa podávaná v kombinácii s haloperidolom môže navodiť poruchy pamäti až charakteru reverzibilnej demencie.

V odbornej literatúre sú popísané prípady zníženia účinnosti fenotiazínov pri súčasnej medikácii hydroxyzínom alebo vysokými dávkami kyseliny askorbovej.

Fenotiazíny vo všeobecnosti vykazujú hyperglykemický účinok navodený pravdepodobne inhibíciou uvoľňovania inzulínu, a tým zhoršujú terapeutické účinky antidiabetík.

Zvýšenie hladiny glukózy môže navodiť kombinácia lítia a haloperidolu. Hladinu glukózy môžu taktiež zvýšiť MARTA antipsycho tiká (olanzapín). V súčasnosti sú dostupné dôkazy o vyššom riziku  hyperglykémie v priebehu liečby AP 2. generácie.

Nesteroidové antiflogistiká (indometacín) môžu v kombinácii s ha loperidolom navodiť pocit ospalosti a zmätenosti.

Fenotiazíny a klozapín potenciujú antihypertenzívny účinok ACE  inhibítorov (enalaprilu). Podobné zistenia sa týkajú i súčasného po dávania klonidínu.

V dôsledku antagonizmu α1-adrenergných receptorov môže aripiprazol zvyšovať účinok niektorých antihypertenzných liekov.

Vzhľadom na primárne účinky aripiprazolu na CNS sa zvýšená pozornosť musí venovať podávaniu aripiprazolu v kombinácii s alkoholom alebo inými liekmi pôsobiacimi na CNS s prekrývajúcimi  sa nežiaducimi reakciami, ako je sedácia.

Vzľadom na možnosť predĺženia QT intervalu a zvýšenie rizika porúch srdcového rytmu typu torsades de pointes je súčasné podávanie amisulpridu s niektorými liečivami (amiodaron, chinidín, erytro mycín, sotalol) kontraindikované.

Aripiprazol sa má opatrne používať, ak sa podáva súbežne s liekmi, pri ktorých je známe, že zapríčiňujú QT predĺženie alebo elektrolytovú nerovnováhu.

U pacientov užívajúcich aripiprazol sa hlásili prípady sérotonínového syndrómu a možné prejavy a symptómy tohto stavu sa môžu objaviť najmä v prípadoch súbežného používania s inými serotonínergne pôsobiacimi liečivami (SSRI/SNRI alebo s liekmi, o ktorých je známe, že zvyšujú koncentrácie aripiprazolu).

V priebehu súčasného podávania chlorpromazínu a niektorých antihypertenzív (enalapril, klonidín, metyldopa) sa môže potenciovať ich hypotenzívny účinok. Preto sú uvedené kombinácie liečiv nevhodné predovšetkým u starších pacientov.

Viaceré liečivá (amiodaron, chinidín, itrakonazol, ketokonazol, lítium, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, sotalol) počas  súčasného podávania so sertindolom zvýšujú jeho plazmatické hladiny, môžu predĺžiť QT interval a potenciovať riziko vzniku závažných porúch srdcového rytmu typu torsades de pointes. Kombiná cia týchto liečiv je preto kontraindikovaná.

Pri súčasnom podávaní ziprasidonu a chinidínu môže dôjsť k adi tívnemu až synergickému vplyvu na dĺžku intervalu QT. Kombinácia uvedených farmák je kontraindikovaná.

Odporúča sa zvýšená opatrnosť pri podávaní paliperidónu v kombinácii s liekmi, ktoré predlžujú QT interval, napr. antiarytmiká zo skupiny IA (chinidín, disopyramid) a III (amiodarón, sotalol), niektorými antihistaminikami, niektorými inými AP a niektorými  antimalarikami (meflochín).

Vzhľadom na primárne centrálne účinky paliperidónu sa musí opatrne používať v kombinácii s inými liekmi s centrálnym účinkom (anxiolytikami, s väčšinou antipsychotík, hypnotikami, opiátmi, alkoholom).

Paliperidón môže inhibovať účinok levodopy alebo iných dopamínových agonistov. Ak je táto kombinácia potrebná, najmä u pacientov s Parkinsonovou chorobou v terminálnom štádiu, je nutné predpísať najnižšiu účinnú dávku oboch liekov.

Vzhľadom na možnosť vyvolania ortostatickej hypotenzie pri po dávaní paliperidónu s inými látkami s takýmto potenciálom, napr. iné antipsychotiká, tricykliká, môže vzniknúť aditívny účinok.

Odporúča sa zvýšená opatrnosť, ak sa paliperidón užíva v kombinácii s inými liekmi, ktoré môžu znižovať prah kŕčov (fenotiazíny, butyrofenóny, klozapín, tricykliká, SSRI, tramadol, meflochín).

Súčasné užívanie paliperidónu s perorálne užívaným risperidónom sa neodporúča, pretože paliperidón je aktívnym metabolitom risperidónu a táto kombinácia môže mať aditívny účinok paliperidónu.

Vzhľadom na účinky kariprazínu a lurazidónu na centrálny nervový systém sa majú používať s opatrnosťou v kombinácii s inými  centrálne pôsobiacimi liekmi a alkoholom.

Ziprasidon predlžuje QT interval podobne ako antiarytmikum sotalol. Môže dôjsť k vzniku závažných porúch srdcového rytmu. Tieto  liečivá by sa nemali vzájomne kombinovať.

5.  Poznámky pre klinickú prax

Včasné začatie antipsychotickej liečby redukuje nielen riziká spojené so psychotickými príznakmi, ale taktiež znižuje riziko chronického priebehu. Pri výbere konkrétneho liečiva sa psychiater zvyčajne  riadi prevládajúcou symptomatikou, napriek skutočnosti, že žiadne z liečiv nemá špecifickú účinnosť na diskrétne príznaky. Vychádza sa z farmakologickej anamnézy a predchádzajúcich terapeutických skúseností, profilu potenciálnych nežiaducich účinkov, celkovej znášanlivosti, možných liekových interakcií s ďalšími liečivami a konkrétnych somatických kontraindikácií u individuálneho pacienta.

Rozhodovanie o liekovej forme a spôsobe podania ovplyvňuje miera spolupráce, adherencie a potreba rýchlej trankvilizácie. Od porúča sa začať najnižšou iniciálnou dávkou AP a na základe efektivity a znášanlivosti dávku postupne zvyšovať na terapeuticky účinnú a súčasne bezpečnú.

Terapia psychotických porúch sa neobmedzuje iba na akútnu fázu, ale častejšie ide o dlhodobú, udržiavajúcu liečbu trvajúcu mesiace, resp. roky. Okrem terapie vlastných príznakov ochorenia je v tejto etape cieľom minimalizovať riziko relapsu a vedľajších príznakov, udržať alebo zlepšiť kvalitu života.

Liečba schizofrénie je spojená s vysokou mierou non-adherencie,  približne 40 – 60 % pacientov v rôznej miere AP neužíva. U nespolupracujúcich pacientov sa v udržiavacej terapii používajú dlhodobo pôsobiace, tzv. depotné AP, ktoré sa aplikujú v intervale jedného až niekoľkých týždňov. Jediným AP s preukázaným účinkom pri farmakorezistentných psychózach je klozapín. V súčasnosti je  k dispozícii široká ponuka dlhodobo pôsobiacich, resp. depotných  AP 1. generácie (flufenazín, flupentixol, haloperidol, zuklopentixol) i 2. generácie (aripiprazol, olanzapín, risperidón, paliperidón), čo obohacuje aktuálne možnosti liečby schizofrénie, prípadne iných  psychóz. I keď niektoré údaje z randomizovaných kontrolovaných  štúdií nepotvrdzujú významné zníženie počtu relapsov na depotnej  medikácii v porovnaní s perorálnou medikácíiou, zdá sa táto forma vhodná hlavne u pacientov s kratším trvaním ochorenia. Avšak ani depotná liečba sama o sebe nemôže vyriešiť problém non-adheren cie, ale môže v jeho riešení v podmienkach bežnej klinickej praxe na pomôcť. Naopak, dostupné klinické štúdie pomerne jasne ukazujú, že nie je potrebné sa výrazne obávať nežiaducich účinkov alebo dokonca rizika mortality, oboje sú porovnateľné pri použití perorálnej i depotnej antipsychotickej liečby.

AP sú liekmi prvej voľby vo všetkých fázach liečby psychóz. Diagnostiku poruchy a indikáciu antipsychotickej medikácie realizuje  psychiater. Rozhodovanie sa týka typu AP (bazálne, incizívne, atypické), formy podávania (p. o., i. v., depotné i. v.), dávky (titrácia,  účinná terapeutická a profylaktická dávka), sprievodnej medikácie (korektívnej, psychotropnej) a augmentačnej stratégie.

Dôležité je rešpektovanie zásad liečby AP. Uprednostňuje sa monoterapia a nevyhnutné je podávať účinné dávky AP. Ak to dovoľuje klinický stav pacienta, dávka sa titruje. Efekt liečby sa hodnotí až po 4 – 6 týždňoch. Pri terapii somatogénnych psychóz je podstatná  liečba primárnej príčiny. Zásadný význam má správny manažment možných nežiaducich účinkov a liekových interakcií AP.

6.  Na záver

Spoločnou vlatnosťou dostupných antipsychotík (AP) je blokovanie dopamínových D2 receptorov. AP 2. generácie sa stali liekmi prvej voľby v liečbe schizofrénie predovšetkým pre menší výskyt extrapyramídových nežiaducich účinkov. Dostupné výsledky klinických štúdií ukazujú, že niektoré (nie všetky) AP 2. generácie  sú účinnejšie ako AP 1. generácie, avšak uvedený rozdiel nie je zásadný. To vedie mnohé autority v odbore k spochybňovaniu de lenia AP na generácie a do popredia predovšetkým v klinickej  praxi a rozhodovaní vstupuje popri efektivite i individuálny profil AP u konkrétneho pacienta. Očakávania vyššej účinnosti AP na negatívne a kognitívne príznaky schizofrénie zostali doteraz nenaplnené a je možné, že k ich ovplyvneniu budú nevyhnutné nové mechanizmy pôsobenia než iba modulácia dopamínu, resp. serotonínu. Niektoré AP 2. generácie sa osvedčili v profylaxii, resp. v liečbe manickej a depresívnej fázy bipolárnej afektívnej poruchy. AP 2. generácie  možno použiť na augmentáciu antidepresív v liečbe depresívnej alebo  úzkostnej symptomatiky. S postupným starnutím populácie a väčšou incidenciou demencie sa zvýšila potreba liečby nepokojných pacientov. Epidemiologické i prospektívne štúdie poukazujú na možné negatívne dopady užívania AP na riziko náhlej smrti a cievnych mozgových príhod a upozorňujú na väčšiu opatrnosť pri predpisovaní AP u seniorov. Na druhej strane lepšia znášanlivosť AP 2. generácie vedie k väčšiemu užívaniu AP 2. generácie u detí a adolescentov.

Pred nástupom AP 2. generácie boli možnosti výberu skutočne vhodného lieku obmedzené. Súčasný široký výber AP 2. generácie kladie  na lekárov nové a podstatne zložitejšie požiadavky ohľadne výberu optimálneho lieku pre konkrétneho pacienta. Potrebné je zodpovedne posúdiť prospech i prípadné riziká spojené s nežiaducimi účinkami zvoleného AP. Nakoľko je práve profil nežiaducich účinkov často rozhodujúcim kritériom pri výbere vhodného lieku, pretože zvýšenie hmotnosti, diabetes mellitus, narušený metabolizmus  lipidov, hyperprolaktinémia alebo kardiálne problémy predstavujú potencionálne závažné klinické stavy. Výber vhodného AP musí byť  teda prísne individuálny s ohľadom prínosu na strane jednej a prípadných rizík na strane druhej.

Pre klinickú prax má zásadný význam predikcia efektu liečby. Postupne dochádza k posunu od farmakogenetiky (obmedzené množstvo genetických markerov charakterizuje skupiny jedincov reagujúcich na daný liek) k farmakogenomike (na základe analýzy celého  genómu vyberá optimálny liek pre konkrétneho pacienta). Farmakogenetické testy pre antidepresíva sú už dostupné a postupne sa overuje, či je ich rutinné používanie ekonomicky výhodné. Avšak u AP nám zatiaľ relevatné informácie chýbajú. Farmakogenetické testy sa zatiaľ neuvádzajú v odporučených postupoch a nie sú hradené zo zdravotného poistenia. Avšak znalosť psychiatrickej genetiky a jej možné aplikácie v praxi by mali byť súčasťou vzdelávania odborníkov, ktorí sa starajú o pacientov trpiacich schizofréniou.

Aktuálne vývoj nových liekov v oblasti CNS zaostáva za inými lékarskymi odbormi. Príčin je samozrejme viacero. Chýba nám dôkladná znalosť mechanizmov, ktoré vedú k rozvoju psychických ochorení a mohli by byť cieľom liečby. Zatiaľ sa sústredíme prevažne na monoamíny. Inovačný index (počet mechanizmov účinku/počet registrovaných liekov) je v psychiatrii okolo 20 %, t. j. 4 – 5 liekov na  mechanizmus, a tento trend je zatiaľ naďalej zostupný. Je náročné sledovať prienik lieku cez hematoencefalickú bariéru a jeho prítomnosť v predpokladanom cieľovom tkanive. Doteraz k tomu slúžia iba nepriame metódy (napr. PET). Taktiež chýba prepojenie medzi definíciou biologických procesov, na ktorých sú postavené animálne modely, a výskumom na ľudských jedincoch.

Schizofrénia je z hľadiska etiopatogenetických faktorov veľmi heterogénna skupina, čo bráni personalizovanej liečbe. Cieľom je prepracovanie súčasnej klasifikácie a tvorba novej, ktorá bude založená na  biologických kvantitatívnych parametroch. V budúcnosti sa s veľkou pravdepodobnosťou vytvorí definícia psychických porúch na podklade neurobiológie. Tento prístup je reálny, nakoľko vo viacerých  klinických prácach sa na základe využitia širokého spektra markerov pacienti so psychotickou poruchou rozdelili na 3 biotypy. Nové technológie (neurozobrazovacie, digitálne) možu merať a kvantifikovať patofyziologicky relevantné biologické parametre vrátane ich výstupov (správanie, emócie, poznávanie). K digitálnym technológiám  patria smartfóny a mobilné zdravotné aplikácie (programy vyvinuté  špecificky pre mobilné zariadenia). Avšak v tejto oblasti je výskum  v psychiatrii iba na začiatku, nakoľko je nutné riešiť mnohé metodologické, technické i etické problémy. Samozrejme, do spolupráce  medzi akademickými inštitúciami, priemyslom a regulačnými orgánmi bude nevyhnutné zahrnúť i pacientov, pretože tých sa to bezprostredne dotýka.

Biomarkermi riadená liečba zrejme povedie k vývoju personalizovaných liečebných stratégií vrátane liečby preventívnej. Na klasifikácii pacientov na báze relevantných biologických fenotypov namiesto  klinickej fenomenologickej klasifikácie je založená precízna (presná) medicína. Precízna medicína je novovznikajúci prístup k liečbe a prevencii, ktorý berie do úvahy genetickú variabilitu, vonkajšie prostredie a životný štýl každého jedinca. Precízna psychiatria sa stáva v posledných rokoch aktuálnou témou a reálnou možnosťou s dostupnosťou množstva informácií získaných pomocou fyziologických  meraní a neurozobrazovacích technológií. Ich využitie umožní podstatne presnejšie predikovať reakciu na liečbu a ďalší vývoj ochorenia u konkrétneho pacienta.

Literatúra

BALDELLI, S. et al.: Therapeutic drug monitoring and pharmacogenetics of antipsychotics and antidepressants in real life settings:  A 5-year single centre experience. World J Biol Psychiatry, 1, 2021,  p. 34 – 45.

BARTON, B. B. et al.: Update on weight-gain caused by antipsychotics: a systematic review and meta-analysis. Expert Opin Drug  Saf, 3, 2020, p. 295 – 314.

BIOQUE, M., BERNARDO, M.: The current data on the 3-month paliperidone palmitate formulation for the treatment of  schizophrenia. Expert Opin Pharmacother, 19, 2018, p. 1623 – 1629.

BROWN, J. T., CAMPO-SORIA, C., BISHOP, J. R.: Current strategies for predicting side effects from second generation antipsychotics  in youth. Expert Opin Drug Metab Toxicol, 6, 2021, p. 655 – 664.

CARTON, L. et al.: Towards personalized pharmacology: Antipsychotics and schizophrenia. Therapie, 2, 2021, p. 137 – 147.

ČEŠKOVÁ, E.: Postavení aripiprazolu v klinické praxi. Čes a slov  Psychiat, 107, 2011, s. 110 – 114.

ČEŠKOVÁ, E., VRZALOVÁ, M.: Optimalizace farmakoterapie schi zofrenní poruchy. Psychiatr praxi, 13, 2012, s. 156 – 159.

ČEŠKOVÁ, E.: Postoje psychiatrů k depotní léčbě. Psychiatr praxi,  3, 2013, s. 102 – 104.

ČEŠKOVÁ, E.: Význam biologických markeru pro diagnostiku a léčbu schizofrenie. Čes a slov Psychiatr, 3, 2019, s. 132 – 135.

CORPONI, F. et al.: Novel antipsychotics specificity profile: A clinically oriented review of lurasidone, brexpiprazole, cariprazine and  lumateperone. Eur Neuropsychopharmacol, 9, 2019, p. 971 – 985.

CUTLER, A. J. et al.: Evaluation of the long-term safety and tolerability of cariprazine in patients with schizophrenia: results from  a 1-year open-label study. CNS Spectr, 23, 2018, p. 39 – 50.

DAYABANDARA, M. et al.: Antipsychotic-associated weight gain:  management strategies and impact on treatment adherence. Neuropsychiatr Dis Treat, 13, 2017, p. 2231 ‒ 2241.

de FILIPPIS, R. et al.: Current and emerging long-acting antipsychotics for the treatment of schizophrenia. Expert Opin Drug Saf,  7, 2021, p. 771 – 790.

DRAGAŠEK, J., VANČOVÁ, Z.: Súčasné možnosti a perspektíva liečby negatívnych príznakov schizofrénie. Psychiatr. Prax, 2, 2018,  s. 57 – 62.

DRAGAŠEK, J., VANČOVÁ, Z.: Úloha dopamínových D3 parciálnych agonistov v modernej liečbe schizofrénie. Psychiatr prax, 4,  2018, s. 143 – 146.

DRAGAŠEK, J., VANČOVÁ, Z.: Kariprazín v liečbe schizofrénie. Psychiatria pre prax, 1, 2019, s. 16 – 20.

FAGIOLINI, A.: Clinical trial methodology to assess the efficacy/ effectiveness of long-acting antipsychotics: Randomized controlled  trials vs naturalistic studies. Psychiatry Res, 247, 2017, p. 257 – 264.

GARNOCK-JONES, K. P.: Cariprazine: A review in schizophrenia. CNS Drugs, 31, 2017, p. 513 – 525.

GONCALVES, P., ARAUJO, J. R., MARTEL, F.: Antipsychotics-induced metabolic alterations: Focus on adipose tissue and molecu lar mechanisms. Eur Neuropsychopharmacol, 25, 2015, p. 1 – 16.

GUO, J. J. et al.: Exposure to potentially dangerous drug-drug interactions involving antipsychotics. Psychiatr Serv, 63, 2012, p.  1080 – 1088.

HUHN, M. et al.: Comparative efficacy and tolerability of 32 oral  antipsychotics for the acute treatment of adults with multi-episode schizophrenia: A systematic review and network meta-analysis. Lancet, 394, 2019, p. 939 – 951.

HÝŽA, M., SKŘONT, T., ŠILHÁN, P.: Lékové interakce – zkušenosti s expertním systémem. Psychiatr. Praxi, 3, 2020, s. 120 – 123.

IZÁKOVÁ, Ľ., BOROVSKÁ, M., BALOGHOVÁ, B.: Použitie aripiprazolu v kombinovanej liečbe antipsychotikami. Čes a slov Psychiatr, 6, 2011, s. 354 – 358.

KAMENÍKOVÁ, L., POMYKACZ, J., FARGHALI, H.: Nežádoucí účinky antipsychotické léčby. Psychiatr. Praxi, 16, 2015, s. 56 – 59.

KEKS, N. et al.: Comparative tolerability of dopamine D2/3 receptor partial agonists for schizophrenia. CNS Drugs, 5, 2020, p. 473 – 507.

KOPEČEK, M.: Aktualizované klinické a teoretické aspekty podávání antipsychotik. Klin Farmakol Farm, 26, 2012, s. 18 – 28.

KRAUSE, M. et al.: Antipsychotic drugs for patients with schizophrenia and predominant or prominent negative symptoms: a systematic review and metaanalysis. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci,  7, 2018, p. 625 – 639.

LÁTALOVÁ, K.: Terapeutické přístupy v léčbě farmakorezistentní schizofrenie. Psychiatr. Praxi, 1, 2018, s. 17 – 21.

LEUCHT, S. et al.: Comparative efficacy and tolerability of 15 an tipsychotic drugs in schizophrenia: a multiple-treatments meta-ana lysis. Lancet, 382, 2013, p. 951 – 962.

MANU, P. et al.: Weight gain and obesity in schizophrenia: epide miology, pathobiology, and management. Acta Psychiatr Scand, 132,  2015, p. 97 – 108.

MASOPUST, J., MOHR, P., ANDERS, M.: Kariprazin: profil nového antipsychotika. Psychiatrie, 23, 2019, s. 38 – 46.

MAYEROVÁ, M. et al.: Terapeutické monitorování plazmatických koncentrací olanzapinu a klozapinu. Čes a slov Psychiatr, 4, 2016,  s. 177 – 187.

MELTZER, H. Y. et al.: Lurasidone improves psychopathology and cognition in treatment-resistant schizophrenia. J Clin Psychophar macol, 40, 2020, p. 240 ‒ 249.

MIYAMOTO, S., FLEISCHHACKER, W. W.: The use of long-acting injectable antipsychotics in schizophrenia. Curr Treat Options  Psych, 4, 2017, p. 117 – 126.

MORRATO, E. H.: Interpreting evidence on long-acting injectable antipsychotics. Lancet Psychiatry, 5, 2021, p. 349 – 351.

MUNKHOLM, K.: Long-acting injectable versus oral antipsychotics for schizophrenia. Lancet Psychiatry, 7, 2021, p. 566 – 567.

NÉMETH, G. et al.: Cariprazine versus risperidone monotherapy for treatment of predominant negative symptoms in patients with schizophrenia: a randomised, double-blind, controlled trial. Lancet,  389, 2017, p. 1103 – 1113.

OSTUZZI, G. et al.: Does formulation matter? A systematic review  and meta-analysis of oral versus long-acting antipsychotic studies.  Schizophr Res, 183, 2017, p. 10 – 21.

PEČEŇÁK, J.: Atypické antipsychotikum lurazidón – profil lieku.  Psychiatr. prax, 2, 2020, s. 57 – 60.

PILLINGER, T. et al.: Comparative effects of 18 antipsychotics on metabolic function in patients with schizophrenia, predictors of metabolic dysregulation, and association with psychopathology: a systematic review and network meta-analysis. Lancet Psychiatry, 1,  2020, p. 64 – 77.

PREDA, A., SHAPIRO, B. B.: A safety evaluation of aripiprazole in the treatment of schizophrenia. Expert Opin Drug Saf, 12, 2020,  p. 1529 – 1538.

PŘIKRYL, R., PŘIKRYLOVÁ-KUČEROVÁ, H.: Kombinace anti psychotik a jejich postavení v léčbě schizofrenie. Psychiatr pro Praxi,  11, 2010, s. 15 – 17.

PŘIKRYL, R., PŘIKRYLOVÁ-KUČEROVÁ, H.: Jak číst výsledky klinických studií srovnávající dlouhodobě působící injekční a perorální antipsychotika v léčbě schizofrenie? Čes a slov Psychiat, 5,  2014, s. 259 – 263.

RACKOVÁ, S.: Aripiprazol v léčbě bipolární poruchy – jeho využití  v klinické praxi. Psychiatr. Praxi, 17, 2016, s. 104 – 107.

ŠILHÁN, P. et al.: Terapeutické monitorování hladin léčiv v psychiatrii – možnosti a využití v praxi. Psychiatr praxi, 1, 2016, s. 10 – 14.

SmPC výrobcov liekov

TATRO, D. S. et al.: Drug Interaction Facts 2008. Wolters Kluwer  Health, St. Louis, 2008, 1889 p.

TAŠKOVÁ, I.: Lurasidon – rozšíření možností léčby schizofrenie  s důrazem na kognitivní funkce a kardiometabolické cíle. Remedia,  30, 2020, s. 454 – 459.

TAYLOR, D., HOROWITZ, M. A.: Antipsychotics and mortality – more clarity needed. Psychol Med, 16, 2020, p. 2814 – 2815.

TUMA, I.: INVEGA – paliperidon ER tablety s prodlouženým uvolňovaním. Psychiatr. Prax, 9, 2008, s. 300 – 303.

USTOHAL, L.: Dlouhodobě působící antipsychotika v praxi. Klin  Farmakol Farm, 3, 2017, s. 10 – 15.

USTOHAL, L.: Přírůstek hmotnosti, obezita a schizofrenie. Čes a slov Psychiat, 1, 2017, s. 26 – 31.

VANČOVÁ, Z., DRAGAŠEK, J.: Antipsychotiká v liečbe negatívnych príznakov schizofrénie – čo hovoria aktualizované odporúčané postupy? Psychiatr. prax, 4, 2020, s. 162 – 166.

VAVRUŠOVÁ, L.: Metabolický syndróm a kardiovaskulárne riziko u pacientov liečených antipsychotikami. Súč Klin Pr, 1, 2010,  s. 34 – 36.

VERDOUX, H. et al.: Risk of discontinuation of antipsychotic long-acting injections vs. oral antipsychotics in real-life prescribing practice: a community-based study. Acta Psychiatr Scand, 135, 2017, p.  429 – 438.

WHITNEY, Z.: Treatment of clozapine-associated weight gain: a systematic review. Eur J Clin Pharmacol, 71, 2015, p. 389 – 401.

ZHENG, W. et al.: Efficacy and safety of adjunctive aripiprazole in  schizophrenia: meta-analysis of randomized controlled trials. J Clin  Psychopharmacol, 36, 2016, p. 628 – 636.