Bezpečnosť terapie benígnej hyperplázie prostaty a hyperaktívneho močového mechúra

1. Úvod

Benígna hyperplázia prostaty (BPH – benign prostatic hyperplasia) je chronické ochorenie hlavne u starších mužov spojené zvyčajne s príznakmi dolných močových ciest (LUTS – lower urinary tract symptoms) s negatívnym vplyvom na kvalitu života.

BPH je jedno z najčastejších ochorení mužov stredného a vyššieho veku. Napriek tomu, že ide o benígne ochorenie, jeho príznaky môžu významne negatívne ovplyvňovať kvalitu pacientovho života a môžu viesť k akútnym či chronickým komplikáciám.

Správne zvolená farmakoterapia ako základná liečebná metóda predstavuje efektívny spôsob, ako zmierniť pacientove ťažkosti, znížiť riziko komplikácií a nutnosť chirurgického riešenia.

Hyperaktívny močový mechúr (OAB – overactive bladder syndrome) je súbor príznakov, pre ktoré je charakteristické nutkavé a neodkladné močenie s únikom moču alebo bez neho sprevádzané frekventným močením a noktúriou. OAB je pomerne vysoko prevalentný, má negatívny vplyv na kvalitu života pacientov a znamená aj významnú ekonomickú záťaž pre spoločnosť. Mnohokrát sa za OAB skrývajú symptómy dolných močových ciest pri benígnej hyperplázii prostaty alebo, naopak, sa OAB schová za iritačné a obštrukčné príznaky BPH.

Liečba hyperaktívneho močového mechúra zahŕňa nefarmakologické postupy (režimové opatrenia, behaviorálne techniky), farmakoterapiu a v rezistentných prípadoch neuromoduláciu alebo chirurgickú liečbu. Farmakologická liečba predstavuje najčastejší spôsob liečby so 70 – 80 % klinickou úspešnosťou vymiznutia príznakov počas podávania. V liečbe sa indikujú anticholinergiká, β3-adrenergiká, spazmolytiká, antidepresíva a analógy vazopresínu.

Vzhľadom na dlhodobé podávanie a známe bezpečnostné riziká spojené s podávaním diskutovanej skupiny liečiv je dôležité rešpektovanie ich kontraindikácií a poznanie možných nežiaducich účinkov a potenciálnych liekových interakcií.

V predkladanej kapitole sa zameriavame na ich potenciálne farmakoterapeutické riziká.

2. Základné charakteristiky ochorenia a používaných liečiv

2.1 Benígna hyperplázia prostaty (BPH – benign prostatic hyperplasia)

Je to histologicky preukázaná diagnóza označujúca proliferáciu buniek hladkej svaloviny a epiteliálnych buniek v prechodnej zóne prostaty.

BPH je najčastejším benígnym nádorom u mužov vo vyššom veku, môže sa histologicky preukázať u viac než 50 % šesťdesiatročných mužov. Vo veku 85 a viac rokov trpí histopatologickou BPH asi 90 % mužov.

Klinická manifestácia tohto ochorenia vo forme symptómov dolných močových ciest (LUTS – lower urinary tract symptoms) zhoršuje kvalitu života pacientov.

Presná príčina vzniku tohto ochorenia nie je známa. Predpokladá sa, že zväčšená prostata prispieva k rozvoju komplexu symptómov dolných močových ciest minimálne dvomi spôsobmi:

prostredníctvom obštrukcie výtoku z močového mechúra, ktorá je spôsobená zväčšenou prostatickou žľazou (statická zložka),
v dôsledku zvýšeného tonusu hladkej svaloviny a rezistencie v zväčšenej žľaze (dynamická zložka).

Hlavný intracelulárny androgén zodpovedný za reguláciu rastu prostatickej žľazy je dihydrotestosterón (DHT). DHT je konvertovaný primárne v bunkách prostatickej strómy z prekurzora testosterónu enzýmom 5α-reduktázou, ktorá existuje v dvoch izoformách:

typ 1 – s menšou expresiou a aktivitou v prostate, ale s predominantným pôsobením v extraprostatických tkanivách, ako sú koža a pečeň,
typ 2 – s prevažujúcou expresiou a aktivitou v prostatickom tkanive.

Podstatným neurotransmiterom pôsobiacim v močovom mechúre je acetylcholín, ktorý stimuluje muskarínové (M) receptory na povrchu hladkých svalových buniek detruzora. Je známych 5 podtypov M receptorov, z toho M2 a M3 podtypy sú prítomné v svalovine močového mechúra. Na kontrakcii muskulatúry detruzora u zdravých ľudí sa podieľajú hlavne M3 receptory. Úloha M2 podtypu nie je zatiaľ celkom objasnená, avšak bolo dokázané, že u chorých jedincov sa na kontrakcii podieľajú aj M2 receptory.

Mikciu ovplyvňujú aj adrenoreceptory (najmä β3), ktorých stimulácia indukuje relaxáciu svaloviny detruzora a potláča jeho mikrokontrakcie.

V dôsledku obštrukcie krčka močového mechúra zapríčinenej BPH dochádza k ischémii a parciálnej denervácii detruzora, čo generuje ďalšie subštrukturálne zmeny (hypersenzitivitu na acetylcholín, adenozíntrifosfát, reorganizáciu spinálneho mikčného refl exu). Výsledkom týchto procesov môže byť symptomatológia tzv. hyperaktívneho močového mechúra (OAB – overactive bladder).

V liečbe BPH možno použiť viaceré postupy – od pravidelného sledovania, konzervatívnej medikamentóznej liečby až po použitie operačných metód. Pri výbere liečby sa zvažujú charakter a závažnosť ťažkostí pacienta, prítomnosť komplikácií ochorenia, celkový zdravotný stav a možný prínos, ako aj riziko liečby. Liečba BPH má za klinický cieľ:

eliminovať/zmierniť LUTS,
zlepšiť kvalitu života,
spomaliť progresiu ochorenia a predísť komplikáciám.

Muži s miernymi symptómami (malými ťažkosťami: IPSS 0 – 7) sú vhodní na klinické sledovanie, teda nie sú liečení medikamentózne ani chirurgicky.

Súčasťou je vzdelávanie, uistenie pacienta, že príčinou ťažkostí nie je rakovina, pravidelné monitorovanie a rady týkajúce sa životného štýlu (zníženie príjmu tekutín v určitom čase s cieľom znížiť frekvenciu močenia (napríklad pred spaním), odporúčaný denný príjem tekutín 1 500 ml by sa nemal redukovať, obmedzenie príjmu alkoholu a kofeínu, trénovanie močového mechúra, liečba obstipácie).

Nie je presne známe, prečo sa niektorým sledovaným pacientom zdravotný stav zhorší a iným nie. Zhoršovanie príznakov a zvyšovanie postmikčného rezídua sú najvýznamnejšími prediktormi zlyhania sledovania pacientov s LUTS/BPH. Zmeny týkajúce sa životného štýlu je možné poradiť mužom s LUTS pred alebo spolu s inou liečbou BPH.

Transuretrálna resekcia prostaty (TURP) je zlatým štandardom liečby LUTS/BPH. Klinické prínosy aj riziká TURP sú dokumentované v početných klinických štúdiách a metaanalýzach. Najvýznamnejšie z nich, uvádzané v odbornom odporučení Európskej urologickej asociácie (EAU), preukázali stabilnú účinnosť:

zlepšenie skóre prostatických symptómov – IPSS približne o 70 %,
zlepšenie Qmax približne o 162 % v časovom horizonte do 5 rokov po intervencii.

V klinickej praxi je TURP odporúčaná a pacientmi prijímaná až v pokročilejšom štádiu ochorenia, potom, čo farmakologická, tzv. prvolíniová liečba LUTS/BPH už nie je dostačujúcou liečbou, alebo až v prípade nevyhnutnosti. Rizikovým pacientom na operačné riešenie je zavádzaný permanentný katéter. TURP je indikovaná pacientom s BPE približne do 80 – 100 ml. Pacientom s veľmi veľkým objemom prostaty (BPE ≥ 100 ml) je zvyčajne indikovaná otvorená prostatektómia (OA).

WAVE terapia (water vapour energy) je v súčasnosti účinné, bezpečné, najmenej invazívne operačné riešenie LUTS/BPH s minimálnym rizikom reintervencie, najmenším spomedzi dostupných invazívnych aj MIST technológií. Na zákrok sú postačujúce ambulantné podmienky, zvyčajne sa vykonáva použitím iba lokálnej anestézie alebo ľahkej sedácie, celkový čas ošetrenia trvá približne 20 minút.

Systém reprezentuje inovatívnu medicínsku technológiu, ktorej podstatou je využitie termodynamickej vlastnosti vody a konvekčného šírenia tepelnej energie na odstránenie zmnoženého tkaniva prostaty minimálne invazívnym spôsobom (MIST).

Rádiofrekvenčný generátor s indukčnou cievkou vyprodukuje tepelnú energiu vo forme sterilnej vodnej pary, ktorá je bezprostredne vstrekovaná do periuretrálnej prechodnej zóny a stredného laloku prostaty v kontrolovaných 9-sekundových dávkach, rýchlo sa rozptýli do intersticiálneho priestoru, pri kontakte s tkanivom sa ochladzuje a okamžite kondenzuje. Nahromadená tepelná energia sa uvoľní a denaturuje bunkové membrány, v dôsledku čoho bunka odumrie a rozpadne sa. Odumreté tkanivo organizmus zmetabolizuje, vznikne dutinka, ktorá sa vyhojí v priebehu 3 mesiacov. Vodná para účinkuje výhradne v ošetrovanej oblasti, prirodzenú kolagénovú bariéru kapsuly ani okolité štruktúry nepoškodzuje.

Výsledným klinickým efektom je zmenšenie objemu žľazy, vďaka čomu povolí obštrukcia uretry a LUTS sa zmiernia. Vaskulatúra v mieste zákroku rýchlo zaniká a celý proces prebieha bez krvácania. Klinické zlepšenie symptómov je badateľné už po 1 mesiaci od zákroku.

V klinickej praxi je ako liečba prvej voľby preferovaná farmakologická liečba α-adrenergnými blokátormi (AB) alebo inhibítormi 5α-reduktázy (5ARI), alebo ich kombinácou, ktorá je vhodná u pacientov so stredne závažnými LUTS, u ktorých by bola chirurgická liečba buď predčasná, alebo veľmi riziková. Farmakologickou liečbou AB alebo 5ARI v monoterapii alebo ich kombináciou je možné dosiahnuť účinné zmiernenie LUTS, spomaliť progresiu ochorenia a zlepšiť kvalitu života.

Alfa-adrenergné blokátory (AB) v monoterapii pomerne rýchlo zlepšujú LUTS, 60 – 80 % pacientov priaznivo reaguje na liečbu už po niekoľkých týždňoch. Sú dokumentované pokles IPSS skóre približne o 30 – 40 % a zlepšenie Qmax približne o 20 – 25 %. AB nemajú vplyv na veľkosť prostaty a progresiu ochorenia, nepredchádzajú potrebe chirurgického riešenia. AB zlepšujú symptómy relaxáciou hladkého svalstva krčka močového mechúra. Na dosiahnutie optimálneho účinku je potrebná dlhodobá liečba – minimálne 4 roky. Prerušenie liečby vedie k relapsu príznakov už v priebehu prvých 3 mesiacov po vysadení liečby (vhodné vysadiť liečbu iba intermitentne u pacientov s kolísajúcou intenzitou LUTS). Účinnosť je obdobná v prípade všetkých účinných látok v skupine AB.
Inhibítory 5α-reduktázy (5ARI) v monoterapii priaznivo ovplyvňujú progresiu ochorenia, predchádzajú výskytu akútnej retencie moču (AUR) a potrebe chirurgického riešenia. Účinok sa začína prejavovať približne po 6 – 12 mesiacoch od začatia liečby. K zlepšeniu LUTS (pokles IPSS približne o 15 – 30 %) dochádza v dôsledku redukcie objemu prostaty približne o 18 – 28 %. Aby sa dosiahol optimálny účinok, je potrebná dlhodobá liečba, minimálne 2 – 4 roky. Na rozdiel od placebo skupiny je preukázané zníženie rizika AUR približne o 68 % a zníženie rizika chirurgického riešenia približne o 64 %. Súhrnné analýzy preukázali zníženie rizika AUR v priemere približne o 57 % a zníženie rizika chirurgickej intervencie v priemere o 34 %.
Synergiou účinkov AB + 5ARI v kombinácii bol dosiahnutý významnejší účinok. V porovnaní s placebom je preukázané zníženie rizika progresie o 66 %, čo je takmer dvojnásobne v porovnaní s monoterapiou AB (34 %) alebo monoterapiou 5ARI (39 %). Optimálny účinok kombinovanej farmakologickej liečby sa dosahuje pri dlhodobom užívaní (2 – 4 roky kontinuálnej dennej liečby).

Dlhodobá adherencia k farmakologickej liečbe pri dĺžke liečby BPH bežne aj viac ako 10 rokov je nevyhnutným predpokladom na zlepšenie LUTS, ale najmä na spomalenie progresie ochorenia. Denná liečba a možné nežiaduce účinky sú rizikové faktory liečebnej disciplíny a dlhodobo udržateľnej adherencie k farmakologickej liečbe.

2.2 Hyperaktívny močový mechúr

Hyperaktívny močový mechúr (OAB) je charakterizovaný urgenciou, frekvenciou a noktúriou. Medzinárodná spoločnosť pre kontinenciu (ICS) defi novala OAB ako urgenciu s alebo bez inkontinencie s frekvenciou močenia viac ako 8-krát denne a noktúriou 2- a viackrát v noci.

Príčin vzniku OAB je viacero. Patria sem infekcie, tehotenstvo, diabetes mellitus, nadhmotnosť a obezita, ako aj úzkostné stavy. Z týchto faktorov nadhmotnosť a obezita predstavujú zvýšené riziko vzniku ďalších zdravotných problémov.

Prevalencia OAB sa v literatúre udáva cca 14 % u populácie nad 40 rokov, pre SR to znamená cca 340 000 pacientov s OAB. Avšak počet diagnostikovaných pacientov na OAB je okolo 117 000.

Medikamentózna liečba sa realizuje len u pacientov so závažnejšími symptómami, čo predstavuje asi 66 000 pacientov. OAB postihuje 16 % dospelej populácie v Európe a zaraďuje sa k najčastejším zdravotným problémom, ktoré majú negatívny vplyv na kvalitu života. Príznaky OAB sú u oboch pohlaví zastúpené rovnako a narastajú vekom:

urgencia – močenie častejšie ako každé dve hodiny cez deň, dvakrát v noci a viac, urgentná inkontinencia;
frekvencia mikcie (označujeme počet mikcií) – za normálnu frekvenciu mikcie je považovaných 4 – 7 močení denne, pričom tento počet zostáva konštantný a nemení sa vekom, zvýšená frekvencia mikcie nie je signifi kantná len pre nestabilný detruzor, skutočnými dôvodmi častejšieho močenia môžu byť zvýšený príjem a výdaj tekutín pri zachovanej funkčnej kapacite močového mechúra (diabetes mellitus, diabetes insipidus), zníženie funkčnej kapacity močového mechúra (cystitída, úzkosť), zníženie štrukturálnej kapacity močového mechúra (pooperačné stavy, malignity)
noktúria – je defi novaná ako prebudenie sa s cieľom nutne vykonať mikciu;
urgencia – je pocit náhle vzniknutého silného nútenia na močenie, ktoré môže vyústiť do epizódy inkontinencie;
polakisúria – je časté nútenie na močenie, najčastejšou príčinou je infekcia alebo hyperaktívny detruzor;
urgentná inkontinencia moču – sťažnosť na nedobrovoľný únik moču počas urgencie alebo nasledujúci bezprostredne po urgencii.

Diagnostika OAB nie je zložitá, najdôležitejšia je častokrát iba anamnéza, teda zisťovanie, ako často, kedy, po akých činnostiach chodí pacient častejšie močiť, zisťujú sa choroby, ktorými trpí, lieky, ktoré užíva, pátra sa po počte pôrodov, operáciách. Denník močenia a používanie štandardizovaných dotazníkov sú veľkým pomocníkom, dokáže sa zistiť, aké závažné sú ťažkosti a navrhnúť liečbu. Vyšetrenie moču chemicky a vyšetrenie močového sedimentu je základným vyšetrením pri diagnostike OAB. Pri objektívnom vyšetrení sa sledujú obezita, jazvy po operáciách, opuchy alebo anatomické abnormality.

Liečba hyperaktívneho močového mechúra:

Zásahy do životosprávy a diétnych návykov (obmedzenie konzumácie kávy a kávových produktov, korenistých jedál a nápojov, alkoholu, kakaa, čokolády, rôznych džúsov)
Rehabilitačné procedúry (gymnastika svalov panvového dna, mechúrový tréning)
Farmakoterapia (perorálna, intravezikálna, transdermálna)
Neuromodulácia (periférna – magnetická stimulácia, anogenitálna elektrická stimulácia, perkutánna stimulácia n. tibialis posterior, centrálna – transkutánna (dočasná) elektrická stimulácia sakrálnych nervov, trvalá („implantovaná“) stimulácia sakrálnych nervov)
Chirurgická liečba („neinvazívna“ – endoskopická hydrostatická distenzia močového mechúra, invazívna – periférna denervácia (vaginálny prístup), parciálna rhizotómia (zadné sakrálne korene S2 – S4), enterocystoplastika, detruzorová myektómia)

Farmakologická liečba predstavuje najčastejší spôsob liečby OAB so 70 – 80 % klinickou úspešnosťou vymiznutia príznakov počas podávania. V liečbe sa úspešne používajú anticholinergiká (antimuskariniká), β3-adrenergiká, spazmolytiká, antidepresíva a analógy vazopresínu. Najviac používanými sú anticholinergiká.

3. Klasifikácia liečiv v terapii BPH a OAB

a) α1-sympatolytiká: tamsulosín, alfuzosín, doxazosín, terazosín, silodosín;

b) inhibítory 5α-reduktázy: finasterid, dutasterid;

c) antimuskariniká (anticholinergiká):

generácia – oxybutinín, propiverín, trospium,
generácia – tolterodín, darifenacín, fesoterodín, solifenacín;

d) β3-agonisty: mirabegron, virabegron;

e) inhibítory fosfodiesterázy typu 5: tadalafi l;

f) fytofarmaká: extrakty z rastlín – Serenoa repens, Pygeum africanum, Urtica dioica, Populus nigra;

g) syntetické analógy vazopresínu: desmopresín.

3.1 α1-sympatolytiká

Prvé alfablokátory (α-sympatolytiká), ktoré sa klinicky využívali pri liečbe BPH, boli vzhľadom na ovplyvnenie oboch typov adrenergných receptorov α1 a α2 spojené s vysokým rizikom nežiaducich kardiovaskulárnych účinkov. Receptorové štúdie ukázali, že za klinickou manifestáciou BPH stoja predovšetkým α1-receptory, ktoré navodzujú významnú kontrakciu hladkej svaloviny prostaty. Alfa-blokátory inhibujú endogénne uvoľňovaný noradrenalín v hladkých svalových bunkách prostaty, a tým spôsobujú zníženie napätia (tonusu) v oblasti predstojnej žľazy a krčka močového mechúra.

Nepriame, ale aj limitované priame porovnania medzi jednotlivými alfablokátormi ukazujú, že všetky majú podobnú účinnosť pri vhodnom dávkovaní. Z hľadiska profi lu nežiaducich účinkov sa najčastejšie vyskytujú asténia, závraty a ortostatická hypotenzia. Pozorovalo sa, že pacienti s kardiovaskulárnymi sprievodnými ochoreniami sú vnímavejší na vazodilatačné účinky vyvolané alfablokátormi. Alfablokátory niekedy spôsobujú retrográdnu ejakuláciu.

Alfablokátory sú liekmi prvej voľby u mužov s príznakmi dolných močových ciest (LUTS). Všetky alfablokátory sú dostupné v dávkovaní raz denne. V záujme zníženia nežiaducich účinkov sa odporúča titrácia dávky na začiatku liečby doxazosínom a terazosínom, nie je však nutná pri liečbe alfuzosínom a tamsulosínom. Alfablokátory sú vhodné pre pacientov so stredne závažnými a závažnými LUTS. Najvyššiu uroselektivitu (teda afi nitu k 1A subtypu receptorov) vykazujú tamsulosín a silodosín. Drobné rozdiely zaznamenané v účinnosti jednotlivých alfablokátorov (alfuzosín, doxazosín, tamsulosín, terazosín, silodosín) nie sú štatisticky ani klinicky významné. Alfuzosín má preukázaný najnižší výskyt retrográdnej ejakulácie, je preto vhodný pre mladších mužov, ktorí odmietajú tento typ nežiaducich účinkov. Tamsulosín najvýraznejšie znižuje frekvenciu nočného močenia, tamsulosín a silodosín sú spojené s najnižším výskytom ortostatickej hypotenzie a sú preto vhodné i pre pacientov starších ako 70 rokov. V súčasnosti je väčšina alfablokátorov, ktoré sa indikujú na liečbu BPH, dostupných v liekových formách s riadeným uvoľňovaním liečiva.

3.2 Inhibítory 5α-reduktázy

Inhibítory 5α-reduktázy priamo zasahujú do prirodzeného vývoja BPH prostredníctvom inhibície enzýmu 5α-reduktázy, ktorý katalyzuje premenu testosterónu na dihydrotestosterón. Ten má omnoho silnejšiu afi nitu k androgénnym receptorom než testosterón, je teda oveľa účinnejším androgénom. Práve účinná inhibícia vedie k zastaveniu rastu prostaty a k zmenšeniu jej objemu, čo v konečnom dôsledku vedie k zlepšeniu klinických prejavov ochorenia.

Finasterid inhibuje len 5α-reduktázu typ 2, avšak dutasterid (tzv. duálny inhibítor) inhibuje s podobnou intenzitou oba typy tohto izoenzýmu. Klinické účinky v porovnaní s placebom sú viditeľné po 6 – 12 mesiacoch kontinuálnej terapie. Komparatívne štúdie s alfablokátormi dokázali, že inhibítory 5α-reduktázy zlepšujú symptómy pomalšie a v prípade finasteridu aj menej efektívne. V porovnaní s α-reduktázy dlhodobo znižujú riziko akútnej retencie moču a potrebu chirurgického výkonu. Na záver možno zhrnúť, že na liečbu inhibítormi 5α-reduktázy sú vhodní pacienti so stredným až ťažkým LUTS a zväčšenou prostatou > 40 ml.

Kombinácia alfablokátorov s inhibítormi 5α-reduktázy využíva rôzne mechanizmy účinku týchto dvoch skupín liečiv s cieľom dosiahnuť synergický efekt v zlepšení príznakov a prevencie progresie BPH. Dlhodobá kombinovaná liečba v porovnaní s monoterapiou alfablokátorom alebo inhibítorom 5α-reduktázy vedie k výraznejšiemu zlepšeniu LUTS a oveľa významnejšej prevencii progresie BPH, ale súčasne je spojená s väčším výskytom NÚ. Kombinovaná liečba by sa preto mala používať primárne u mužov so stredne závažnými až závažnými LUTS s rizikom progresie BPH (väčší objem prostaty, vyššia koncentrácia PSA, vyšší vek).

3.3 Anticholinergiká (antimuskariniká)

Anticholinergiká (antimuskariniká) predstavujú účinnú možnosť liečby pacientov s OAB a LUTS, ktoré súvisia s BPH. Predominantným neurotransmiterom v močovom mechúre je acetylcholín, ktorý stimuluje muskarínové receptory na povrchu svalových buniek detruzora. Pôsobia ako kompetitívne antagonisty acetylcholínu na muskarínových receptoroch, čím ich blokujú, a tým dochádza k relaxácii hladkého svalstva močových ciest.

V ľudskom tele sa nachádza 5 podtypov muskarínových receptorov (M). Na základe ich distribúcie v jednotlivých orgánoch rozlišujeme:

M1 – centrálny nervový systém (mozgová kôra, hypokampus), slinné žľazy;
M2 – kardiovaskulárny systém (myokard), močový mechúr;
M3 – močový mechúr, slinné žľazy a gastrointestinálny systém;
M4 – bazálne gangliá;
M5 – oko, stredný mozog a substantia nigra.

Z piatich známych muskarínových receptorov sa subtypy M2 a M3 nachádzajú v detruzore. Inhibíciou muskarínových receptorov antagonistami sa redukujú kontrakcie močového mechúra. Antimuskariniká sa používajú najmä na redukciu urgentného močenia. Medzi najpoužívanejšie patria solifenacín, oxybutinín, propiverín, tolterodín. Používajú sa buď samostatne, alebo v kombinácii s blokátormi α-receptorov.

Oxybutynín je prvé antimuskarinikum v liečbe OAB. Má neselektívnu afi nitu k muskarínovým receptorom (ovplyvňuje M1 – M3). Okrem toho pôsobí priamo na hladkú svalovinu spazmolytickým účinkom. Je najmenej selektívny zo všetkých antimuskariník a prestupuje hematoencefalickou bariérou.

Perorálna forma oxybutynínu vyvolává pomerne často nežiaduce účinky (NÚ) a iba minimum pacientov je schopných ho dlhší čas tolerovať. Preto podávanie v gélovej alebo transdermálnej liekovej forme sa javí ako dobrá alternatíva s menším výskytom NÚ.

Oxybutynín podlieha po vstrebaní v čreve významnému „first-pass“ metabolizmu, ktorý vyústi do vysokej koncentrácie aktívnych metabolitov. To vysvetľuje, že cirkulujúca koncentrácia N-desethyloxybutynínu (N-DEO) je 4- až 10-krát vyššia než hladina pôvodnej látky. N-DEO má však omnoho vyššiu väzbovú afinitu k slinnej žľaze než k močovému mechúru, čo je príčinou vysokej incidencie suchosti v ústach. Oxybutynín je hydrofilný, a preto prestupuje hematoencefalickou bariérou. Ďalej je metabolizovaný v pečeni.

Propiverín je terciárne amínové syntetické parasympatolytikum pôsobiace ako antagonista acetylcholínu na muskarínových receptoroch, pôsobí aj ako blokátor kalciového kanála, taktiež pôsobí i spazmolyticky na hladkú svalovinu močového mechúra. Priemerná absolútna biologická dostupnosť propiverínu je asi 40 %. Po perorálnom podaní sa rýchle a prakticky úplne absorbuje, maximálne plazmatické koncentrácie dosahuje v priemere do 2,3 hodiny. Liečivo podlieha vysokému „first-pass“ metabolizmu a má 3 aktívne metabolity, ktoré vykazujú účinok blokátorov vápnikového kanála. Hlavný aktívny metabolit N-oxid propiverínu sa v plazme nachádza vo vyššej koncentrácii než východzia látka. Pri opakovanom podávaní jednotlivých dávok (2- až 3-krát denne) sa dosahuje rovnovážny stav po 4 dňoch. Ani pri dlhodobej terapii nedochádza ku kumulácii. Väzba na bielkoviny plazmy je cca 95 %. Propiverín sa vylučuje močom predovšetkým v metabolizovanej forme. Priemerný polčas eliminácie je 20 hodín.

Propiverín kombinuje antimuskarínový účinok s lokálnym anestetickým pôsobením. Účinné sú i jeho metabolity. Blokuje svalové kontrakcie neurotropným efektom a pomocou blokády draslíkových kanálov pôsobí muskulotropne. To vedie k zníženiu intravezikálneho tlaku, zväčšeniu kapacity močového mechúra a poklesu počtu atakov urgencií a kontraktility detruzora močového mechúra. Vďaka popísanému duálnemu mechanizmu účinku je terapia propiverínom spojená s nižšou intenzitou nežiaducich účinkov vyvolaných blokádou muskarínových receptorov. Liečivo by malo byť podávané pred jedlom, pretože mastné jedlo zvyšuje jeho biologickú účinnosť.

Trospium je kompetitívny antagonista acetylcholínu s vysokou väzbovou aktivitou k muskarínovým receptorom M1, M2 a M3. K nikotínovým a adrenergným receptorom sa neviaže. V štúdiách in vitro vykazovalo trospium v porovnaní s oxybutynínom, tolterodínom, darifenacínom a solifenacínom vyššiu väzbovú aktivitu k M receptorom. Avšak na účinnosti in vivo sa podieľa mnoho ďalších faktorov. Ako kvartérna amóniová zlúčenina je trospium relatívne hydrofilné, a preto je jeho vstrebávanie pomalé a neúplné. Jeho biologická dostupnosť sa najčastejšie pohybovala okolo 10 %. Maximálna plazmatická koncentrácia sa dosiahla 5 – 6 hodín po jednorazovom podaní 20 mg liečiva. Vstrebávanie trospia je závislé od dennej doby (33 % zníženie AUC večer oproti ranným hodnotám) a od príjmu potravy (mastná strava spôsobila 70 – 80 % zníženie hodnôt AUC). Trospium sa viaže na plazmatické bielkoviny z 50 – 85 %. Hlavná časť vstrebanej frakcie liečiva sa vylučuje obličkami (60 % vo forme nezmeneného trospia, asi 40 % tvorili metabolity).

Trospium je na rozdiel od ostatných anticholinergík kvartérny amín a nie je metabolizovaný cytochrómom P450. Liečivo netvorí metabolity a je vylučované v takmer nezmenenej forme. Z toho vyplýva jeho nižší potenciál na vyvolanie nežiaducich účinkov. Má vysokú liposolubilitu a prakticky neprestupuje hematoencefalickou bariérou, preto neovplyvňuje kognitívne funkcie.

Antimuskariniká môžu svojím centrálnym anticholinergným účinkom zhoršovať kognitívne funkcie, akcelerovať progresiu demencie alebo vyvolať delírium (najčastejšie oxybutynín). Z tohto pohľadu sú výhodné farmakologické vlastnosti trospia, ktoré neprechádza do CNS cez hematoencefalickú bariéru a riziko centrálnych nežiaducich účinkov je minimálne.

Solifenacín je selektívny antagonista M3 receptorov, pôsobí iba na močové cesty bez vedlajšieho efektu na iné orgány. Je to terciárny amín s dobrou vstrebateľnosťou z GIT. Má potlačenú afinitu k slinnej žľaze, minimalizuje preto pocit sucha v ústach. Jediný z antimuskariník má dostatočne dlhý biologický polčas (45 – 68 hodín), ktorý umožňuje primárne podávanie 1-krát denne. Ostatné liečivá majú polčas výrazne kratší, a preto sa musia podávať viackrát denne (trospium, oxybutynín, tolterodín) alebo sa formulujú do tabliet s predĺženým uvoľňovaním (darifenacín, tolterodín). Považuje sa za menej účinný ako oxybutynín a tolterodín. Nevýhodou je jeho vyššia cena. Odporúča sa začať s podávaním dávky 5 mg 1-krát denne, dávkovanie možno zvýšiť na 10 mg denne.

Nižší výskyt nežiaducich účinkov pri liečbe solifenacínom a vyššia znášanlivosť liečby sa vysvetľujú jeho vyššou selektivitou k tkanivu močového mechúra. Pri štúdiu afinity oxybutynínu a solifenacínu k tkanivu močového mechúra sa preukázala ich zhodná väzbová kapacita, ale solifenacín mal nižšiu väzbovú schopnosť voči tkanivu slinnej žľazy. Solifenacín má vyššiu selektivitu k receptorom M3 než k receptorom M2 a má vyššiu selektivitu k tkanivu močového mechúra než k slinnej žľaze. V klinických štúdiách bolo sucho v ústach najčastejším nežiaducim účinkom, objavilo sa u 11 % pacientov liečených dávkou 5 mg solifenacínu denne, u 22 % pacientov liečených dávkou 10 mg solifenacínu denne a u 4 % pacientov užívajúcich placebo. Ďalšími zaznamenanými nežiaducimi účinkami boli obstipácia (5,4 % pacientov liečených solifenacínom v dávke 5 mg/deň, 8,5 % pacientov s dávkou 10 mg/deň a 1,9 % pacientov užívajúcich placebo) a rozmazané videnie (3,8 % vs. 5,9 % vs. 2,5 % užívajúcich placebo).

Tolterodín má nízku afinitu k receptorom M1, čo má za následok menší výskyt pocitu sucha v ústach. Neprestupuje hematoencefalickou bariérou vzhľadom na svoju nízku liposolubilitu. Preto neovplyvňuje kognitívne funkcie pacientov, čo je dôležité hlavne v prípade staršej vekovej skupiny. Podáva sa v liekovej forme s predĺženým uvoľňovaním, čo zaisťuje zníženie kolísania jeho plazmatických hladín.

Tolterodín je in vivo kompetitívny antagonista muskarínových receptorov s vyššou selektivitou pre močový mechúr než pre receptory slinných žliaz. Účinok liečby možno očakávať do 4 týždňov. Liečivo sa rýchle vstrebáva a dosahuje maximálne sérové koncentrácie o 30 až 120 minút po podaní. Tolterodín sa metabolizuje prevažne polymorfným enzýmom CYP2D6 na 5-hydroxymetyl metabolit, ktorý vykazuje farmakologický profil podobný profilu materskej látky. Približne 7 % populácie má defekt CYP2D6. U týchto ľudí sa uplatňuje CYP3A4 a dealkylácia tolterodínu na N-dealkylovaný tolterodín. Bezpečnosť i tolerabilita liečiva sú pre obe skupiny pacientov rovnaké, a preto nie je nutné upravovať dávkovanie. Jedlo neovplyvňuje biologickú dostupnosť. Nežiaduce účinky po podaní tolterodínu sú pravdepodobne následkom vysokých sérových koncentrácií po podaní tolterodínu vo forme klasických tabliet. Zníženie maximálnych sérových koncentrácií zlepšuje znášanlivosť lieku. Podobne ako pri podávaní oxybutynínu mnoho pacientov preruší liečbu v priebehu 6 mesiacov pre nežiaduce účinky. Z uvedených dôvodov sa do klinickej praxe zaviedol tolterodín v liekovej forme s predĺženým uvoľňovaním. Lieková forma s predĺženým uvoľňovaním zaisťuje konštantnú hladinu v sére počas 24 hodín, navyše podávanie navečer zreteľne zlepšuje toleranciu oproti podávaniu ráno.

Fesoterodín patrí k antimuskarinikám novšej generácie so selektívnym účinkom na M receptory močových ciest. V tele sa hydrolyzuje esterázami na 5-hydroxy-metyltolterodín, ktorý vykazuje animuskarínovú aktivitu. Na rozdiel od tolterodínu obchádza dráhu hepatálneho enzymatického systému CYP450. Fesoterodín je účinnejší než tolterodín v znížení urgencií a počtu epizód urgentnej inkontinencie do 24 hodín a vo zvýšení mikčného objemu. Dávkovanie je 4 – 8 mg 1-krát denne. Nepatrí k liekom prvej voľby, ale indikuje sa až po zlyhaní terapie predchádzajúcimi antimuskarinikami. Čiastočne prestupuje hematoencefalickou bariérou a môže vyvolávať poruchy spánku.

Darifenacín je terciárny amín s veľmi dobrým vstrebávaním z GIT a strednou liposolubilitou. Spomedzi dostupných antimuskariník vykazuje najvyššiu receptorovú selektivitu k M3 receptorom, čo sa prejavuje veľmi nízkym výskytom nežiaducich účinkov, ako sú xerostómia a obstipácia, nepreukázali sa CNS nežiaduce účinky. Dosahuje rovnakú klinickú účinnosť ako oxybutynín pri lepšej tolerabilite a nižšom výskyte nežiaducich účinkov. Na druhej strane vykazuje väčší potenciál pre liekové interakcie. Má synergický účinok s mnohými inými liekmi, hlavne s antikoagulanciami a psychofarmakami. Nevýhodou je i vyššia cena. Odporučené dávkovanie je 15 mg denne, možno ho zvýšiť na 30 mg denne.

Veľmi dobrá znášanlivosť liečiva sa dá vysvetliť vysokou tkanivovou selektivitou. Darifenacín má 9-krát vyššiu selektivitu k tkanivu močového mechúra než k slinnej žľaze. Vzhľadom na „first-pass“ efekt je biologická dostupnosť darifenacínu v ustálenom stave približne 15 % po podaní dennej dávky 7,5 mg a 19 % po podaní dennej dávky 15 mg. Maximálne hladiny v plazme sa dosiahnu približne o 7 hodín po podaní tabliet s predĺženým uvoľňovaním. Potrava nemá vplyv na farmakokinetiku darifenacínu. Darifenacín je lipofilnej povahy a 98 % liečiva sa viaže na plazmatické bielkoviny (hlavne na kyslý α1-glykoproteín). Liečivo sa významne metabolizuje cytochrómami CYP3A4 a CYP2D6 v pečeni a CYP3A4 v stene čreva. Podávanie jedenkrát denne umožňuje formulácia liečiva do nerozpustnej matrix, ktorá zabezpečuje jeho postupné uvoľňovanie. Darifenacín sa podáva 1-krát denne s tekutinou, môže sa podávať nalačno i po jedle. Jeho indikácia sa neodporúča u pacientov s výrazným zhoršením funkcií pečene.

Kombinácia alfablokátora s blokátorom muskarínových receptorov sa využíva u mužov s BHP a súčasne prítomnou symptomatológiou hyperaktívneho močového mechúra. Mechanizmus účinku takejto kombinácie spočíva v dosiahnutí synergického efektu oboch skupín liečiv. Doteraz bolo realizovaných a dokončených niekoľko štúdií, ktorých cieľom bolo sledovať efektivitu takejto kombinácie liečiv u dospelých mužov s LUTS. Kombinovaná liečba bola účinnejšia v znížení frekvencie močenia alebo noktúrii v porovnaní s alfablokátorom alebo s placebom a signifi kantne redukovala epizódy urgentnej inkontinencie moču a podstatne zlepšila kvalitu života.

3.4 β3-agonisty

Mirabegron je aktívny, selektívny agonista β3-adrenergných receptorov. Aktiváciou β3-adrenoreceptorov v detruzore dochádza prostredníctvom enzýmu adenylátcyklázy k zvýšeniu koncentrácie cyklického adenozín monofosfátu (cAMP) a k následnému uvoľneniu detruzora. Výsledkom je zlepšenie plniacej funkcie močového mechúra. Mirabegron má nízku aktivitu voči ďalším dvom typom adrenoreceptorov β1 a β2, rovnako i voči ostatným receptorom (α1A, M2 a transportéry NA/DA). V ľudskom močovom mechúre sú vysoko (až z 97 %) exprimované práve β3-adrenoreceptory. Na zvieracom modeli sa preukázal relaxačný účinok a zníženie frekvencie močenia. Po podaní mirabegronu sa zvýšil mikčný objem a znížila sa frekvencia kontrakcií bez mikcie, nemal však vplyv na mikčný tlak a objem reziduálneho moču. V priebehu plniacej fázy prevláda stimulácia sympatických nervov. Noradrenalín sa uvoľňuje z nervových zakončení, tým dochádza k aktivácii β-adrenoreceptorov v svalovine močového mechúra a k jej následnému uvoľneniu. Počas mikčnej fázy je močový mechúr ovládaný prevažne parasympatickou nervovou sústavou. Acetylcholín uvoľnený z panvových nervových zakončení stimuluje cholinergné receptory M2 a M3, tým navodzuje kontrakciu močového mechúra. Aktivácia dráhy M2 navyše inhibuje vzostup hladiny cAMP vyvolaný prostredníctvom β3-adrenoreceptorov. Aktivácia β3-adrenoreceptorov preto nezasahuje do mikčného procesu.

V doterajších klinických skúšaniach preukázal mirabegron vysokú účinnosť na symptómy OAB a zaznamenal signifi kantnú redukciu v počte urgencií, urgentných inkontinencií a frekvencií močenia. Taktiež sa zaznamenalo významné zlepšenie parametrov kvality života pacientov s OAB. Mirabegron je kontraindikovaný u pacientov so závažnou neliečenou hypertenziou. Pred začatím liečby i v jej priebehu sa odporúča monitorovanie krvného tlaku.

V súčasnosti prebiehajú klinické štúdie s ďalším zástupcom skupiny β3-agonistov – virabegronom. Štúdie hodnotia jeho efekt v monoterapii alebo v kombinácii s tolterodínom a taktiež jeho vplyv na noktúriu v závislosti od dávky.

3.5 Inhibítory fosfodiesterázy typu 5 (IPDE5)

Inhibítory fosfodiesterázy typu 5 (IPDE5) zvyšujú intracelulárnu koncentráciu cyklického guanozín monofosfátu (cGMP) blokovaním efektu enzýmu fosfodiesterázy typu 5, čím zvyšujú jeho koncentráciu vnútri cieľových buniek. Doteraz bolo identifi kovaných 11 rozličných typov PDE, z ktorých PDE4 a PDE5 sú predominantne prítomné v prechodnej zóne prostaty, v močovom mechúre a v uretre. Ich inhibíciou následne prichádza k zníženiu tonusu svalstva detruzora, prostaty, močovej rúry a penisu, ako aj k zmene prenosu nervových vzruchov v mieche; zvyšuje sa perfúzia a oxygenácia a znižuje sa intenzita chronického zápalu v dolných močových cestách. Tieto efekty sa donedávna úspešne terapeuticky využívali iba u mužov s erektilnou dysfunkciou (ED), ale efektivita bola už potvrdená aj u pacientov s LUTS/BPH. Všetky inhibítory PDE5 podstatne zlepšujú IPSS o 17 – 35 % (rovnako symptómy z vyprázdnenia aj uskladnenia moču) a zvyšujú kvalitu života, ale menej ovplyvňujú silu prúdu moču (Qmax) a objem postmikčného rezídua.

Najefektívnejšie sa ukázali u mladších a chudších mužov so závažnejšími LUTS. U mužov s LUTS/BPH je ofi ciálne odporúčaná pravidelná denná perorálna dávka 5 mg tadalafilu. Pri ostatných IPDE5 zatiaľ chýbajú dlhodobejšie skúsenosti v tejto indikácii. Najčastejšie zaznamenané nežiaduce účinky sú bolesti hlavy, začervenanie, závraty, dyspepsia, zdurenie sliznice nosa (nazálna kongescia), myalgia, hypotenzia, synkopa, tinitus, konjunktivitída, zhoršenie videnia. Inhibítory PDE5 sú kontraindikované hlavne u pacientov súčasne užívajúcich nitráty pre akcentované vazodilatačné účinky, ktoré môžu viesť k hypotenzii, infarktu myokardu u pacientov s koronárnou chorobou srdca alebo s náhlou cievnou mozgovou príhodou. Inhibítory PDE5 je teda možné indikovať u mužov s BPH so stredne závažnými až závažnými LUTS s alebo bez ED. Terapia tadalafilom (5 mg/deň) rozširuje spektrum možností terapie LUTS/BPH a ED, taktiež je i novou možnosťou pre pacientov s BPH a LUTS, ktorí vnímajú negatívne nežiaduce sexuálne účinky spojené s liečbou alfablokátormi.

3.6 Syntetické analógy vazopresínu

U pacientov s verifikovanou nočnou polyúriou možno indikovať dezmopresín. Je to syntetický analóg vazopresínu, ktorý má vplyv na tvorbu moču v noci. Jeho podávanie je možné vo forme tabliet, nosového spreja alebo injekcie. Klinické štúdie preukázali iba jeho vplyv na samotnú polyúriu, avšak urgentná inkontinencia ovplyvnená nebola.

3.7 Fytofarmaká

Jednou z možností liečby príznakov BPH je užívanie rôznych prípravkov rastlinného pôvodu (fytofarmák).

Pomerne výrazný záujem o užívanie fytofarmák na liečbu ľahkých alebo miernych príznakov BPH možno pramení z intenzívnej reklamy a ľahkého prístupu k týmto prípravkom, taktiež z negatívnych skúseností pacientov s nežiaducimi účinkami štandardnej liečby. Na druhej strane je skutočnosť, že urologické spoločnosti ani medzinárodné odborné kapacity na liečbu BPH fytofarmakami svoje odporučenia väčšinou nedávajú. Ako hlavný dôvod uvádzajú, že ich účinnosť nebola väčšinou potvrdená podľa zásad medicíny založenej na dôkazoch a že účinnosť rôznych prípravkov, a často i toho istého rastlinného prípravku, je odlišná.

Avšak v poslednom čase sa táto situácia zlepšuje, nakoľko sa realizujú klinické štúdie, ktoré sa realizujú lege artis na dostatočnom počte pacientov, sú randomizované a dvojito slepé. Na druhej strane sú z etických dôvodov pomerne často kontrolované nie placebom, ale štandardnými liečivami typu tamsulosínu. Avšak ani niektoré správne dizajnované štúdie nedokázali preukázať, že by sa fytofarmaká svojím účinkom na príznaky BPH podstatne líšili od placeba.

Prípravky rastlinného pôvodu sa v Európe bežne využívajú. Na konci 90. rokov predstavovali fytofarmaká až 70 % všetkých prípravkov používaných na liečbu BPH.

Účinné látky sa získavajú z rastlín Serenoa repens (palma plazivá), Pygeum africanum (slivka africká), Urtica dioica (žihľava dvojdomá), Populus nigra (topoľ čierny), Cucurbita pepo (tekvica obyčajná), Epilobium parviflorum (vrbovka malokvetá). Väčšinou ide o lipofilné produkty rastlinného metabolizmu, ich mechanizmus účinku je založený na znížení aktivity enzýmu 5α-reduktázy či na ovplyvnení väzby androgénu na androgénne bunkové receptory. Taktiež sa uvádzajú inhibícia aromatázy (Urtica), antioxidačná aktivita a odstraňovanie voľných radikálov (Epilobium, Pygeum), protizápalová aktivita, antiproliferatívna aktivita (Epilobium, Serenoa), proapoptická aktivita (Pygeum), analgetické účinky (Epilobium) a α-adrenergný antagonizmus (Serenoa). Mechanizmy pôsobenia prípravkov z niektorých rastlín nie sú doteraz presne známe, u iných sa predpokladané mechanizmy pôsobenia nepotvrdili. Účinok je väčšinou výsledkom kombinácie viacerých mechanizmov vzhľadom na rozmanitosť zložiek jednotlivých rastlinných prípravkov.

Serenoa repens (palma plazivá) obsahuje hlavne mastné kyseliny (kyselina olejová, laurová, myristová, palmitová, linolová), a to vo forme voľnej alebo vo forme etylesterov. Taktiež obsahuje steroly β-sitosterol, stigmasterol a daukosterol. Avšak doteraz nebola presne identifikovaná konkrétna látka zodpovedná za priaznivé účinky. Popri imunomodulačnom, protizápalovom a proapoptotickom účinku jednoznačne dominuje schopnosť inhibovať aktivitu 5α-reduktázy. Protizápalové účinky tejto rastliny boli pomerne veľmi dobre popísané v medzinárodnej dvojito zaslepenej randomizovanej klinickej štúdii (súbor 206 mužov trpiacich LUTS pri BPH). Pacienti boli počas troch mesiacov liečení tamsulosínom (0,4 mg/deň) alebo n-hexánom extrahovaným výťažkom z palmy plazivej. V oboch ramenách štúdie bola sledovaná expresia 29 génov pomocou PCR pre rôzne zápalové proteíny v moči, ich množstvo sa kvantifikovalo metódou ELISA. Na konci štúdie sa preukázal výrazný pokles expresie sledovaných génov, a to vo väčšej miere pri užívaní palmy plazivej v porovnaní s tamsulosínom – 65,4 % vs. 46,2 %. Z klinického pohľadu je zaujímavé ovplyvnenie expresie génu pre MIF, t. j. faktora inhibície migrácie makrofágov. MIF zohráva dôležitú úlohu v prirodzenej imunite, keď je uvoľňovaný T-lymfocytmi do krvného obehu, kde sa viaže na CD74 receptory iných buniek za spustenia včasnej imunitnej odpovede. Jeho prítomnosť, resp. vyššia koncentrácia je patofyziologicky významná pri akútnej i chronickej zápalovej reakcii v zmysle dlšieho prežívania monocytov (makrofágov) i uvoľňovania ďalších cytokínov. V citovanej štúdii bola expresia génu MIF u pacientov, ktorí iniciálne vykazovali jeho zvýšenú expresiu, výrazne viac potlačená pri užívaní palmy plazivej v porovnaní s tamsulosínom. S tým korelovala i výrazne vyššia odpoveď v skóre IPSS.

Všeobecne platí, že hodnotenie terapeutickej účinnosti akéhokoľvek fytofarmaka je zaťažené rizikom biasu z dôvodu heterogenity realizovaných klinických štúdií. Rastlinné extrakty môžu pochádzať z odlišných kultivarov a odlišné môžu byť podmienky ich pestovania, čo determinuje i finálny obsah účinných látok. Významnú úlohu hrajú i odlišné metódy zvolené na získávanie konečného extraktu.

Terapeutický prínos rastliny (Serenoa repens) hodnotila i Európska lieková agentúra (EMA) (EMA/HMPC/137250/2013) a vyjadrila sa jednoznačne o pozitívnom pomere prínosu a rizika, pričom za najefektívnejší spôsob získavania extraktu označuje extrakciu s využitím n-hexánu, ktorá zaisťuje najvyššiu výťažnosť účinných látok. Preto inými spôsobmi získané extrakty disponujú iba nedostatočnými dôkazmi o svojej účinnosti.

Epilobium parvifl orum (vŕbovka malokvetá) je bohatá na flavonoidy (myricitrín, isokvercetín, kvercetín, guajaverín), oenoteín A a B, sitosterol a jeho estery. Do mechanizmu pôsobenia sa zahŕňa pôsobenie oenoteínu ako inhibítora DNA biosyntézy, všeobecné pôsobenie ďalších zložiek extraktu ako antioxidantov, odstraňovačov voľných radikálov, protizápalových látok, inhibítorov hyaluronidázy, myeloperoxidáz a lipooxygenáz. Preukázaný bol i špecifi cký účinok blokádou aromatázy a 5α-reduktázy typu 2.

Pygeum africanum (slivka africká) – extrakt z kôry slivky africkej obsahuje -sitosterol (β-D-glukozid, β-sitostenón), pentacyklické triterpénové kyseliny, pentacyklické kyseliny (ursolová, oleanolová a ich homológy), estery kyseliny ferulovej (n-docozanol a jeho deriváty), lignán izolaricirezinol-9-hydroxy-7,8-dimetyl etéru a proantokyanidíny. Z kôry slivky sa izolovali taktiež dve zložky s antiandrogénnym účinkom – N-butylbenzénsulfónamid (NBBS) a atrarová kyselina. Pygeum africanum inhibuje androgénne a progesterónové receptory. Inhibuje taktiež endogénnu expresiu PSA (prostatického špecifi ckého antigénu). Ishani a kol. (2000) vyhodnotili výsledky 18 klinických štúdií, v ktorých bolo zahrnutých 1 562 mužov liečených v priemere 2 mesiace prípravkom zo slivky africkej. Mierne zlepšenie bolo pri príznakoch LUTS. Muži užívajúci tento prípravok udávali dvakrát častejšie zlepšenie LUTS než muži užívajúci placebo. Nyktúria sa znížila o 19 %, zvyškový objem moču o 24 % a maximum prietoku moču sa zvýšilo o 23 %. Nežiaduce účinky boli mierne a porovnateľné s placebom.

Urtica dioica (žihľava dvojdomá) – v tradičnej medicíne má žihľava dvojdomá veľmi široké spektrum použitia. Listy obsahujú fytosteroly (β-sitosterol) a hydroxy-sitosterol, flavonoidy a taníny, v koreňoch sa identifikovala veľmi pestrá zmes obsahových látok. Na liečbu BPH sa predpokladá niekoľko mechanizmov účinku – diuretické a protizápalové pôsobenie, vplyv na väzbu androgénov na SHBG alebo väzbu epidermálneho rastového faktora na receptor. Avšak výsledky dostupných štúdií sú zatiaľ rozporuplné.

4. Nežiaduce účinky

Nežiaduce účinky α-adrenergných blokátorov (AB) sa vyskytujú u 5 – 15 % pacientov, najčastejšie ide o asténiu, závraty, ortostatickú hypotenziu (zvyšuje riziko pádov u starších mužov). Vazodilatačné nežiaduce účinky sú výraznejšie pri doxazosíne a terazosíne. Bolo pozorované, že pacienti s kardiovaskulárnymi sprievodnými ochoreniami sú vnímavejší na vazodilatačné účinky vyvolané AB. Napriek dlhodobému používaniu AB bol až nedávno (Chang a Cambell, 2005) zaznamenaný tzv. IFIS (intraoperative floppy iris syndrome) v súvislosti s operáciou katarakty, hlavne v spojitosti s tamsulosínom. Syndróm je charakterizovaný nedokonalou mydriázou pred operáciou, zúžením zrenice počas operácie a vzdúvajúcou sa dúhovkou s tendenciou k prolapsom. Príčinou môže byť pravdepodobne ovplyvnenie α1-receptorov v dilatátore dúhovky. Ojedinele bol IFIS popísaný tiež u pacientov liečených inými α1-blokátormi, a teda nemožno vylúčiť tento účinok pri celej liekovej skupine. Nakoľko IFIS môže spôsobovať komplikácie počas chirurgického výkonu, mal by byť operatér o užívaní α1-blokátorov vždy informovaný. U niektorých pacientov spôsobuje užívanie AB abnormálnu ejakuláciu.

Medzi najčastejšie nežiaduce účinky inhibítorov 5α-reduktázy patria znížené libido, erektilná dysfunkcia, poruchy ejakulácie, znížená tvorba semena.

Incidencia nežiaducich účinkov je všeobecne nízka a klesá úmerne s dĺžkou podávania, najmä dutasteridu. V dôsledku pomalšieho nástupu účinku sú uvedené liečivá vhodné len na dlhodobú terapiu. Z nežiaducich účinkov inhibítorov 5α-reduktázy dominujú poruchy pohlavných funkcií približne u 12 % pacientov, gynekomastia približne u 1 – 2 % pacientov.

Vzhľadom na afi nitu anticholinergík (animuskariník) k muskarínovým receptorom, ktoré se nachádzajú mimo močovej sústavy, môžu vyvolať sucho v ústach, obstipáciu, modré videnie, nevoľnosť, závraty. Väčšina anticholinergík je kontraindikovaná u pacientov s myasténia gravis (porucha nervovo-svalového prenosu), u ľudí s glaukómom s úzkym uhlom (zhoršenie mydriázy), taktiež u pacientov s ťažkou hepatálnou a renálnou insuficienciou, ulceróznou kolitídou, toxickým megakolonom, tachyarytmiou (predĺženie PQ intervalu u rizikových pacientov).

Antagonisty muskarínových receptorov boli v randomizovaných klinických štúdiách signifi kantne (o 44 – 77 %) účinnejšie ako placebo. Ich nevýhodou je vysoká (14 – 70 %) incidencia nežiaducich účinkov. Anticholinergická liečba OAB príznakov u starších ľudí je klinicky efektívnejšia ako u mladších jedincov. Doterajšie klinické skúsenosti naznačujú, že nežiaduce účinky antimuskariník sú častejšie a vyššej intenzity u starších (≥ 65 rokov) pacientov v porovnaní s mladšími. Kombinácie anticholinergických liečiv môžu viesť k nežiaducim účinkom v CNS. Kognitívne funkcie sú signifikantne zhoršené u pacientov (> 60 rokov) užívajúcich antimuskariniká z iných príčin ako OAB. Pacienti s nižším vzdelaním ( IQ) majú viac CNS nežiaducich účinkov po antimuskarínovej liečbe ako ľudia s vyšším vzdelaním. Zvláštnu opatrnosť je potrebné venovať pacientom s liečivami inhibujúcimi cytochróm P450 (CYP3A4), ktorým sa väčšina anticholinergík metabolizuje, taktiež pacientom s ťažkou poruchou pečene. Taktiež sa preukázalo, že vyššie dávky anticholinergika majú vyššiu účinnosť, ale s vyšším výskytom nežiaducich účinkov.

Ako sme už uviedli, antimuskariniká môžu mať nežiaduci vplyv na centrálny nervový systém (závraty, somnolencia, nespavosť, poruchy pamäti). Početnosť týchto účinkov závisí od ich prieniku hematoencefalickou bariérou, integrity tejto bariéry, muskarínovej selektivity (v mozgu sú M1 receptory), ďalej od veľkosti a polarity ich molekuly, liposolubility, prítomnosti P-glykoproteínu a typu amínu (terciárny, kvartérny). Malé lineárne, neutrálne, lipofilné molekuly penetrujú do mozgu ľahšie. Naopak, substancie, ktoré prenikajú intracerebrálne menej ľahko, majú teoretickú výhodu hlavne u vysoko rizikových a starých pacientov.

Kvartérne amóniové zlúčeniny (trospium) majú odlišnú frekvenciu nežiaducich účinkov. Pri liečbe trospiom sa pozorovala oproti liečbe oxybutynínom nižšia frekvencia výskytu suchosti v ústach. Po podaní trospia sa nepreukázali zmeny na EKG. Podobné vlastnosti má i tolterodín. Nižšiu frekvenciu nežiaducich účinkov majú i liekové formy s postupným uvoľňovaním (tolterodín, darifenacín, oxybutynín). Ďalším významným faktorom, ktorý ovplyvňuje výskyt nežiaducich účinkov, je tkanivová selektivita (novšie látky – solifenacín, darifenacín).

Všetky antimuskariniká s výnimkou oxybutynínu predlžujú QT interval a spôsobujú zvýšenie tepovej frekvencie – menej darifenacín, solifenacín a tolterodín, výraznejšie fesoterodín a trospium. Väčšina anticholinergík sa metabolizuje v pečeni a opatrnosť je preto potrebná u pacientov s léziami pečene. Podávanie fesoterodínu, oxybutynínu a trospia nie je vhodné pri ťažších renálnych insuficienciách.

Vo všeobecnosti xerostómia postihuje 10 % populácie. Anticholinergiká tieto ťažkosti ďalej zhoršujú. Je potrebné pacientov poučiť, aby suchosti v ústach preventívne predchádzali. Odporúča sa popíjať malé množstvá vody, piť mlieko, použiť olivový olej na zvlhčenie ústnej dutiny, používať žuvačky a cukríky bez cukru, nepiť kávu, alkohol, nefajčiť, využívať zvlhčovače vzduchu, hlavne počas noci. V závažných prípadoch je možné použiť artefi ciálne sliny, ústne výplachy, gély a spreje.

Prevalencia zápchy je v populácii 2 – 28 % a narastá vekom, je častejšia u žien. Odporúča sa preto spýtať pacientov na sklony k zápche už pred nasadením anticholinergík. Zápchu, ktorú anticholinergiká zhoršujú, možno zmierniť zvýšeným príjmom tekutín, prijímaním stravy s vyšším obsahom vlákniny, načasovaním stolice po jedle, prípadne použitím laxatív.

Ak sa zistí predávkovanie anticholinergikami (ťažké centrálne poruchy, halucinácie, excitácia, respiračná insuficiencia, tachykardia, retencia moču, mydriáza) včas, je indikovaný výplach žalúdka a podanie aktívneho uhlia.

Bezpečnostný profil mirabegronu je porovnateľný s placebom a poskytuje tak lepšiu znášanlivosť ako existujúca liečba OAB antimuskarinikami. Z jeho nežiaducich účinkov boli popísané hypertenzia (7,3 %), nazofaringitída (3,4 %) a močové infekcie (3 %).

Nežiaduce účinky tadalafilu sú mierne a väčšinou prechodné. K najčastejším patria bolesti hlavy, závraty, nazálna kongescia, sčervenanie tváre a myalgia. Absolútnou kontraindikáciou podávania tadalafilu je súčasné užívanie nitrátov alebo donorov oxidu dusnatého a závažné kardiálne komorbidity.

5. Interakcie

5.1 Farmakokinetické interakcie

Silné inhibítory CYP3A4 (ketokonazol, itrakonazol, klaritromycín a ritonavir) zvyšujú hladiny alfuzosínu v krvi. Na druhej strane mierne inhibítory CYP3A4 (diltiazem, verapamil, erytromycín) môžu zvyšovať plazmatické hladiny α1-blokátorov.

Súbežné podávanie cimetidínu zvyšuje a podávanie furosemidu znižuje plazmatické koncentrácie tamsulosínu, ale ak koncentrácia tamsulosínu ostáva v normálnom rozmedzí, dávkovanie nie je potrebné upravovať.

Diklofenak a warfarín môžu zvyšovať rýchlosť eliminácie tamsulosínu. Podávanie tamsulosínu v dávke presahujúcej 0,4 mg sa neodporúča u pacientov súčasne užívajúcich silné inhibítory CYP3A4 (cimetidín, paroxetín). Vzhľadom na nedostatok informácií týkajúcich sa súčasného podávania tamsulosínu s warfarínom sa odporúča túto kombináciu používať so zvýšenou opatrnosťou.

V populačnej farmakokinetickej štúdii boli sérové koncentrácie dutasteridu v priemere 1,6- až 1,8-násobne vyššie pri malom počte pacientov liečených súčasne verapamilom alebo diltiazemom (mierne inhibítory CYP3A4 a inhibítory P-glykoproteínu) ako u iných pacientov. Dlhodobá kombinácia dutasteridu a iných liečiv, ktoré sú potentnými inhíbitormi enzýmu CYP3A4 (ritonavir, indinavir, nefazodon, itrakonazol, ketokonazol podávané perorálne), môže zvýšiť sérové koncentrácie dutasteridu.

Terazosín môže pri súčasnom podávaní s dutasteridom znížiť jeho biologickú dostupnosť až o 31 %.

Užívanie α1-antagonistov s jedlom môže znížiť ich plazmatické koncentrácie v krvi a tým zredukovať aj ich klinickú účinnosť.

Na druhej strane výrobcovia liekov s obsahom alfuzosínu, tamsulosínu a silodosínu odporúčajú užívať ich spolu s jedlom, čím sa môže znížiť riziko manifestácie nežiaducich účinkov týchto liečiv.

Uvoľňovanie doxazosínu z liekovej formy s predĺženým uvoľňovaním môže byť spomalené pri súčasnom užívaní liečiv, ktoré spomaľujú peristaltiku gastrointestinálneho traktu (domperidon, itoprid).

Redukciou žalúdočnej motility môže oxybutynín ovplyvniť absorpciu iných liečiv. Oxybutynín je metabolizovaný izoenzýmon CYP3A4 cytochrómu P450. Súčasné užívanie inhibítorov CYP3A4 inhibuje metabolizovanie oxybutynínu a zvyšuje expozíciu oxybutynínu.

Počas užívania propiverínu sú možné farmakokinetické interakcie s inými liečivami metabolizovanými cytochrómom P450 3A4 (CYP3A4). Neočakáva sa však výrazný nárast ich plazmatickej koncentrácie, nakoľko účinky propiverínu sú v porovnaní s klasickými inhibítormi enzýmov (ketokonazol, grapefruitový džús) malé. Propiverín je slabý inhibítor CYP3A4. Farmakokinetické štúdie u pacientov, ktorí súčasne užívali silné inhibítory CYP3A4, ako sú azolové antimykotiká (ketokonazol, itrakonazol) alebo makrolidové antibiotiká (erytromycín, klaritromycín), neboli realizované.

Vzhľadom na to, že trospium ovplyvňuje gastrointestinálnu motilitu a sekréciu, nedá sa vylúčiť potenciálna zmena resorpcie iných súbežne užívaných liečiv.

Pri súbežnom užívaní trospia s liečivami, ako je guma guar, cholestyramín a kolestipol, nie je možné vylúčiť zníženie absorpcie trospia. Preto sa odporúča podávať trospium s odstupom aspoň 1 hodinu pred alebo 4 hodiny po podaní týchto liečiv.

Solifenacín sa metabolizuje pomocou CYP3A4. Súčasné podanie ketokonazolu (200 mg/deň), silného inhibítora CYP3A4, viedlo k dvojnásobnému zvýšeniu AUC solifenacínu, zatiaľ čo podanie ketokonazolu v dávke 400 mg/deň viedlo k trojnásobnému zvýšeniu AUC solifenacínu. Preto má byť maximálna dávka solifenacínu obmedzená na 5 mg v prípade, ak je pacient súčasne liečený ketokonazolom alebo terapeutickými dávkami iných silných inhibítorov CYP3A4 (ritonavir, nelfi navir, itrakonazol).

Vplyv enzýmovej indukcie na farmakokinetické vlastnosti solifenacínu a jeho metabolitov nebol doteraz predmetom štúdie, rovnako ani vplyv substrátov s vyššou afi nitou k CYP3A4 na expozíciu solifenacínu. Keďže solifenacín sa metabolizuje prostredníctvom CYP3A4, sú možné farmakokinetické interakcie s inými substrátmi CYP3A4 s vyššou afi nitou k CYP3A4 (verapamil, diltiazem) a induktormi CYP3A4 (rifampicín, fenytoín, karbamazepín).

Súbežná systémová liečba silnými inhibítormi CYP3A4, ako sú makrolidové antibiotiká (erytromycín, klaritromycín), fungicídnymi liečivami (ketokonazol, itrakonazol) a antiproteázovými liečivami sa neodporúča pre zvýšené sérové koncentrácie tolterodínu u pacientov so zníženou metabolickou aktivitou enzýmu CYP2D6 s následným rizikom predávkovania.

Po inhibícii CYP3A4 spôsobenej súčasným podávaním ketokonazolu 200 mg dvakrát denne sa hodnoty Cmax a AUC aktívneho metabolitu fesoterodínu zvýšili 2,0- až 2,3-násobne u pacientov so značnou metabolickou aktivitou CYP2D6 a 2,1- až 2,5-násobne u pacientov so zníženou metabolickou aktivitou CYP2D6. Maximálna dávka fesoterodínu má byť preto pri súčasnom užívaní silných inhibítorov CYP3A4 (klaritromycín, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, telitromycín) limitovaná na 4 mg.

Po inhibícii CYP3A4 sa pri súčasnom podávaní stredne silného inhibítora CYP3A4, flukonazolu, v dávke 200 mg dvakrát denne počas 2 dní zvýšila Cmax aktívneho metabolitu fesoterodínu približne o 19 % a AUC o 27 %. V prítomnosti stredne silných inhibítorov CYP3A4 (erytromycín, flukonazol, diltiazem, verapamil, grapefruitová šťava) sa neodporúčajú žiadne úpravy dávkovania.

Po indukcii CYP3A4 vyvolanej súčasným podávaním 600 mg rifampicínu jedenkrát denne sa po perorálnom podaní fesoterodínu 8 mg znížili hodnoty Cmax a AUC aktívneho metabolitu fesoterodínu o približne 70 % až 75 %. Indukcia CYP3A4 môže viesť k subterapeutickým plazmatickým hladinám. Súčasné užívanie s induktormi CYP3A4 (karbamazepín, rifampicín, fenobarbital, fenytoín, ľubovník bodkovaný) sa neodporúča.

Darifenacín sa nemá používať spolu s inhibítormi CYP3A4, ako sú inhibítory proteázy (ritonavir), ketokonazol a itrakonazol. Je potrebné vyhýbať sa inhibítorom glykoproteínu P, cyklosporínu a verapamilu. Súčasné podanie 7,5 mg darifenacínu so 400 mg ketokonazolu, účinného inhibítora CYP3A4, malo za následok 5-násobné zvýšenie AUC darifenacínu v rovnovážnom stave. Pri slabých metabolizátoroch sa expozícia darifenacínu zvýšila približne 10-násobne. Vzhľadom na vyššiu účasť CYP3A4 po vyšších dávkach darifenacínu sa očakáva, že miera tohto účinku bude ešte výraznejšia, keď sa ketokonazol skombinuje s 15 mg darifenacínu.

Pri súčasnom podávaní so stredne účinnými inhibítormi CYP3A4 (erytromycín, klaritromycín, telitromycín, flukonazol, grapefruitová šťava) má byť odporúčaná začiatočná dávka darifenacínu 7,5 mg denne. Dávku možno titrovať na 15 mg denne na dosiahnutie lepšej klinickej odpovede za predpokladu, že dávka sa dobre znáša. AUC24 a Cmax darifenacínu pri dávkovaní 30 mg raz denne sa pri extenzívnych metabolizátoroch zvýšili o 95 % až 128 %, keď sa darifenacín podal súčasne s erytromycínom, ako keď sa užíval samotný darifenacín.

Liečivá, ktoré sú induktormi CYP3A4 (rifampicín, karbamazepín, barbituráty, ľubovník bodkovaný), pravdepodobne znižujú koncentrácie darifenacínu v plazme.

Darifenacín je stredne účinný inhibítor enzýmu CYP2D6. Opatrnosť je potrebná pri súčasnom používaní darifenacínu a liečiv, ktoré sú prevažne metabolizované CYP2D6 a majú úzke terapeutické okno (flekainid, tioridazín, tricyklické antidepresíva). Účinky darifenacínu na metabolizmus substrátov CYP2D6 sú klinicky významné najmä pre substráty CYP2D6, ktorých dávky sa individuálne titrujú. Má sa vykonať štandardné terapeutické monitorovanie liečiva pri podávaní digoxínu, keď sa začína a končí liečba darifenacínom, ako aj pri zmene dávky darifenacínu. Súčasné podávanie 30 mg darifenacínu raz denne a digoxínu v rovnovážnom stave malo za následok malé zvýšenie expozície digoxínu. Zvýšenie expozície digoxínu mohla vyvolať kompetícia medzi darifenacínom a digoxínom o glykoproteín P. Iné interakcie súvisiace s transportom nemožno vylúčiť.

Mirabegron je prenášaný a metabolizovaný rôznymi cestami. Mirabegron je substrátom pre cytochróm P450 CYP3A4, CYP2D6, butyrylcholínesterázu, uridín difosfát glukuronozyltransferázy (UGT), efluxný transportér P-glykoproteín (P-gp) a influxné transportéry organických katiónov (OCT) OCT1, OCT2 a OCT3. Štúdie mirabegronu použitím ľudských pečeňových mikrozómov a rekombinantných ľudských enzýmov CYP preukázali, že mirabegron je stredne účinný a časovo závislý inhibítor CYP2D6 a slabý inhibítor CYP3A. Mirabegron pri vysokých koncentráciách inhiboval transport liečiv sprostredkovaný P-gp.

U zdravých dobrovoľníkov je inhibičný potenciál mirabegronu voči CYP2D6 stredne silný a aktivita CYP2D6 sa obnoví do 15 dní po ukončení užívania mirabegronu. Viacnásobná dávka mirabegronu s okamžitým uvoľňovaním (IR) raz denne viedla k 90 % zvýšeniu Cmax a 229 % zvýšeniu AUC jednorazovej dávky metoprololu. Viacnásobné podanie dávky mirabegronu denne viedlo k 79 % zvýšeniu Cmax a 241 % zvýšeniu AUC jednorazovej dávky dezipramínu.

Mirabegron je slabý inhibítor P-gp. U zdravých dobrovoľníkov mirabegron zvýšil Cmax o 29 % a AUC o 27 % P-gp substrátu digoxínu. U pacientov, u ktorých sa začína s kombináciou mirabegronu a digoxínu, sa má na začiatku indikovať nižšia dávka digoxínu. Na dosiahnutie požadovaného klinického účinku je potrebné monitorovať koncentrácie digoxínu v sére a použiť ich pri titrácii digoxínu. Pri kombinácii mirabegronu s citlivými P-gp substrátmi (dabigatran) je potrebné vziať do úvahy potenciál pre inhibíciu P-gp mirabegronom.

Súbežná liečba loperamidom môže vyústiť až do trojnásobného zvýšenia plazmatických koncentrácií dezmopresínu, čo môže viesť k zvýšeniu rizika retencie vody alebo hyponatriémie. Hoci sa to dosiaľ neskúmalo, predpokladá sa, že aj iné liečivá, ktoré spomaľujú intestinálnu peristaltiku, môžu mať rovnaký účinok.

5.2 Farmakodynamické interakcie

Podanie anestetika u pacienta liečeného alfuzosínom alebo tamsulosínom môže viesť k závažnej hypotenzii. U pacientov liečených alfuzosínom sa odporúča prerušiť liečbu 24 hodín pred plánovaným operačným zákrokom. Taktiež súbežné užívanie antihypertenzív alebo nitrátov s alfuzosínom, doxazosínom, terazosínom zvyšuje riziko hypotenzie.

Súčasné podávanie tamsulosínu s inými α1-antagonistami adrenoreceptorov môže znížiť krvný tlak. Vzhľadom na uvedené riziko sa neodporúča súčasné podávanie α1-blokátorov s rezerpínom alebo s centrálne účinkujúcimi -agonistami (klonidín, metyldopa).

Zistil sa vyšší výskyt závratu alebo súvisiacich nežiaducich účinkov u pacientov, ktorí užívali súčasne terazosín a ACE inhibítor alebo diuretikum.

Súčasné podávanie α1-blokátorov (alfuzosín, doxazosín, prazosín, terazosín) so sildenafilom, tadalafilom alebo vardenafilom môže viesť u niektorých pacientov k symptomatickej hypotenzii. V prípade tamsulosínu nebola lieková interakcia preukázaná s tadalafilom, avšak klinický význam má pri kombinácii s vardenafilom.

Opatrnosť je potrebná, ak sa oxybutynín podáva súbežne s inými anticholinergikami, pretože môže dôjsť k potenciácii anticholinergického účinku. Anticholinergný účinok oxybutynínu sa zvyšuje súčasným užívaním iných anticholinergík alebo liečiv s anticholinergným účinkom – amantadín, biperidén, levodopa, antihistaminiká, antipsychotiká (fenotiazíny, butyrofenóny, klozapín), chinidíny, digoxín, tricyklické antidepresíva, atropín, atropínové spazmolytiká, dipyridamol.

Oxybutynín môže antagonizovať pôsobenie liečiv s prokinetickým účinkom.

Súčasné užívanie oxybutynínu s inhibítormi cholinesterázy môže viesť k zníženej účinnosti cholinesterázových inhibítorov.

Pacienti majú byť informovaní, že alkohol môže zosilniť ospalosť spôsobenú anticholinergikami, ako je oxybutinín.

Zvýšenie účinkov propiverínu sa zaznamenalo pri súbežnom podávaní s tricyklickými antidepresívami (imipramín), benzodiazepínmi, anticholinergikami, amantadínom, fenotiazínmi a β-sympatomimetikami. Naopak, zníženie účinku propiverínu sa manifestovalo pri súbežnom podávaní cholinergík. Pokles krvného tlaku sa objavil u pacientov súčasne liečených propiverínom a izoniazidom. Účinok prokinetík (metoklopramid) sa môže počas súbežného užívania propiverínu znížiť.

Trospium zosilňuje anticholinergný účinok amantadínu, tricyklických antidepresív, chinidínu, anitihistaminík, disopyramidu, memantínu a antipsychotík.

Trospium prostredníctvom svojho anticholinergného pôsobenia znižuje množstvo slín, a tým môže negatívne ovplyvniť absorpciu a účinok sublinguálneho glyceroltrinitrátu.

V priebehu liečby trospiom môže dôjsť k zosilneniu tachykardie spôsobenej β-sympatomimetikami. Taktiež nemožno vylúčiť riziko zníženia účinku súčasne podávaných prokinetík (metoklopramid).

Súbežná liečba inými liečivami, ktoré majú antimuskarínové vlastnosti, môže mať za následok výraznejší terapeutický účinok a výraznejšie nežiaduce účinky. Naopak, terapeutický účinok tolterodínu môže byť znížený pri súbežnom podávaní agonistov muskarínových cholinergných receptorov.

Solifenacín môže znížiť účinok liečiv (metoklopramid), ktoré stimulujú motilitu gastrointestinálneho traktu.

Pri súčasnom podávaní fesoterodínu s inými antimuskarinikami alebo liečivami s anticholinergickými vlastnosťami (amantadín, tricyklické antidepresíva, niektoré antipsychotiká) sa má postupovať opatrne, pretože to môže viesť k zvýrazneniu terapeutických a nežiaducich účinkov (zápcha, sucho v ústach, ospalosť, retencia moču).

Ak sa dezmopresín podáva súčasne s liečivami s možným doplnkovým antidiuretickým účinkom (tricyklické antidepresíva, selektívne inhibítory reabsorpcie serotonínu, chlórpromazín, karbamazepín), môže dôjsť k zvýšenému riziku retencie vody alebo hyponatriémie. Podobné riziko hrozí i v priebehu súčasnej liečby s nesteroidnými protizápalovými liekmi (NSAID), ktoré môže tiež indukovať retenciu vody alebo hyponatriémiu.

6. Poznámky pre klinickú prax

Farmakoterapia BPH má charakter dlhodobej liečby, a preto je potrebné klásť dôraz na adherenciu pacienta. Pri niektorých liečivách sa plný terapeutický efekt môže docieliť až po 6 mesiacoch podávania, na čo treba pacienta vopred upozorniť. Liečivá zo skupiny 1α-sympatolytík majú vzhľadom na mechanizmus účinku aj hypotenzný účinok, čo je dôvodom na zvýšenú opatrnosť pri ich užívaní pacientmi s nízkym tlakom alebo tiež pri pacientoch liečených inými antihypertenzívami, kde by mohlo nastať synergické pôsobenie. Pri inhibítoroch 5α-reduktázy pre testosterón sa (hlavne na začiatku liečby) môžu vyskytovať poruchy sexuálnej aktivity alebo zníženie libida, avšak incidencia týchto nežiaducich účinkov v priebehu liečby postupne klesá.

S cieľom obmedziť riziko liekových interakcií diskutovanej skupiny liečiv sa odporúča:

u pacientov s ochorením srdca vziať do úvahy, že súbežné podávanie nitrátov a alfuzosínu môže zvýšiť riziko výskytu hypotenzie,
liečbu alfuzosínom prerušiť v prípade, ak dôjde k recidíve alebo k zhoršeniu anginy pectoris,
s výnimkou súčasného podávania tadalafi lu a tamsulosínu považujú výrobcovia inhibítorov fosfodiesterázy typu 5 ich súčasné užívanie s -blokátormi za nevhodné,
podávať sildenafi l v dávke 50 mg alebo 100 mg najskôr o 4 hodiny po užití poslednej dávky -blokátora, podanie sildenafi lu v dávke 25 mg je možné kedykoľvek,
nepodávať kombinácie viacerých
vyvarovať sa kombinácie 1-blokátorov, 1-blokátorov s centrálne pôsobiacimi -sympatomimetikami (klonidín, metyldopa),
postupná titrácia dávok doxazosínu a terazosínu v súvislosti s možným rizikom manifestácie hypotenzie alebo synkopy predovšetkým v kombinácii s inými antihypertenzívami.

Liečba symptómov OAB v staršom veku má viac úskalí ako u mladších pacientov, a to pri výbere jednotlivých liečiv, stanovení vhodnej dávky, liekovej formy a dávkovacej schémy, udržaní čo najlepšej adherencie pacienta. V porovnaní s mladším a stredným vekom treba pri liečbe zvažovať a posúdiť:

súčasnú pridruženú morbiditu s ohľadom na možný vplyv na kontinenciu a relatívne kontraindikácie podávania antimuskariník,
súčasne podávanú liečbu – v prípade polyfarmakoterapie hrozia liekové interakcie, ak sa antimuskariniká podávajú v kombinovaných liečebných režimoch,
celkovú telesnú kondíciu,
kognitívne schopnosti – kognitívny defi cit, demencia (negatívny vplyv antimuskariník).

Obstipácia môže negatívne ovplyvniť mikčné príznaky u pacienta. Obstipácia môže zhoršiť príznaky OAB. Zhoršenie LUTS (príznakov dolných močových ciest) v dôsledku anatomickej obštrukcie z tuhej stolice v dolnej časti hrubého čreva alebo v rekte. Pacienti s urologickými ťažkosťami (OAB) majú zvýšené riziko obstipácie v dôsledku vedomého zníženia príjmu tekutín alebo liečiv, ktoré môžu vyvolať zápchu. Incidenciu obstipácie je potrebné vziať do úvahy pri výbere antimuskarinika najmä u starších pacientov s OAB.

Optimalizáciu anticholinergickej liečby OAB možno dosiahnuť indikáciou antimuskariník s vhodne zmenenou farmakokinetikou (retardované formy – lepšia znášanlivosť), inou cestou aplikácie liečiva (intravezikálne, transdermálne – dostatočný efekt, zníženie nežiaducich účinkov), kombinovanou liečbou (behavoriálna + medikamentózna), zohľadnením nových poznatkov o nervovej regulácii dolných močových ciest a o ďalších receptoroch.

Súčasná liečba solifenacínom a inými liečivami s anticholinergickými vlastnosťami môže vyústiť do výraznejších terapeutických a nežiaducich účinkov. Medzi ukončením liečby solifenacínom a začiatkom liečby iným anticholinergickým liečivom má uplynúť približne jeden týždeň. Liečebný účinok solifenacínu sa môže znížiť pri súčasnom podávaní agonistov cholinergných receptorov.

Ukázalo sa, že opakované perorálne podávanie tolterodínu s okamžitým uvoľňovaním v celkovej dávke 4 mg a 8 mg predlžuje QTc interval. Klinická závažnosť tohto nálezu je nejasná a závisí od individuálnej náchylnosti a prítomnosti rizikových faktorov u pacienta.

Tolterodín sa má používať s opatrnosťou u pacientov s rizikovými faktormi pre predĺženie QT intervalu vrátane:

kongenitálneho alebo zdokumentovaného získaného predĺženia QT intervalu;
porúch metabolizmu elektrolytov, ako je hypokaliémia, hypomagneziémia a hypokalciémia;
bradykardie;
závažných preexistujúcich ochorení srdca (kardiomyopatia, ischémia myokardu, arytmia, kongestívne zlyhávanie srdca);
súbežného podávania liečiv, o ktorých je známe, že predlžujú QT interval vrátane antiarytmík triedy IA (chinidín, prokaínamid) a triedy III (amiodarón, sotalol).

Súčasné užívanie fesoterodínu so silným induktorom CYP3A4 (karbamazepin, rifampicín, fenobarbital, fenytoín, ľubovník bodkovaný) sa neodporúča.

Fesoterodín sa u pacientov, u ktorých existuje riziko predĺženia QT intervalu (hypokaliémia, bradykardia a súčasné podávanie liečiv známych predlžovaním QT intervalu) a s prítomnými relevantnými ochoreniami srdca (ischémia myokardu, arytmia, kongestívne zlyhávanie srdca), má podávať opatrne. Toto platí najmä pri súčasnom užívaní silného inhibítora CYP3A4.

U pacientov, ktorí užívajú liečivá, ktoré sú účinnými inhibítormi CYP2D6 (paroxetín, terbinafín, cimetidín, chinidín), má byť odporúčaná začiatočná dávka darifenacínu 7,5 mg denne. Dávku možno titrovať na 15 mg denne na dosiahnutie lepšej klinickej odpovede za predpokladu, že dávka sa dobre znáša. Súčasná liečba účinnými inhibítormi CYP2D6 má za následok zvýšenie expozície (napr. o 33 % pri dávke 20 mg paroxetínu a 30 mg darifenacínu).

Mirabegron môže zvýšiť krvný tlak. Najmä u pacientov s hypertenziou sa má krvný tlak merať od začiatku užívania a periodicky počas liečby mirabegronom. Údaje sú obmedzené u pacientov s hypertenziou 2. stupňa (systolický tlak krvi ≥ 160 mmHg alebo diastolický tlak krvi ≥ 100 mmHg).

Je potrebná opatrnosť, ak sa mirabegron podáva súčasne s liečivami s úzkym terapeutickým indexom a ktoré sú významne metabolizované CYP2D6 (tioridazín, flekainid, propafenón, imipramín, dezipramín). Opatrnosť sa tiež odporúča, ak sa mirabegron súčasne podáva s CYP2D6 substrátmi, pri ktorých sa dávkovanie titruje individuálne.

Ak sa liečivo užíva pre primárnu nočnú enurézu a noktúriu, príjem tekutín musí byť obmedzený na minimum, a to 1 hodinu pred podaním dezmopresínu a najmenej 8 hodín po jeho podaní. Liečba bez súčasného zníženia príjmu tekutín môže viesť k retencii vody a/alebo hyponatriémii so sprievodnými varovnými znakmi a príznakmi alebo bez nich (bolesť hlavy, nevoľnosť a vracanie, prírastok hmotnosti, v závažných prípadoch kŕče). Všetci pacienti a osoby, ktoré sa o nich starajú, majú byť dôsledne poučení o nutnosti dodržiavania obmedzeného príjmu tekutín.

V prípadoch súbežnej liečby dezmopresínu s liečivami, ktoré môžu stimulovať SIADH (syndróm neprimeranej sekrécie ADH) – tricyklické antidepresíva, selektívne inhibítory spätného vychytávania serotonínu (SSRI), chlórpromazín, karbamazepín a v prípadoch súbežnej liečby nesteroidnými protizápalovými liekmi (NSAID), sa musia prijať opatrenia, ktorými sa má predísť hyponatriémii, vrátane starostlivosti zameranej na obmedzenie príjmu tekutín a častejšieho monitorovania sérového sodíka.

Súčasná liečba solifenacínom a silným inhibítorom CYP3A4 (ketokonazol, ritonavir, nelfinavir, itrakonazol) je kontraindikovaná u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek alebo stredne závažnou poruchou funkcie pečene.

Po inhibícii CYP3A4 spôsobenej súčasným podávaním ketokonazolu 200 mg dvakrát denne sa hodnoty Cmax a AUC aktívneho metabolitu fesoterodínu zvýšili 2,0- až 2,3-násobne u pacientov so značnou metabolickou aktivitou CYP2D6 a 2,1- až 2,5-násobne u pacientov so zníženou metabolickou aktivitou CYP2D6. Maximálna dávka fesoterodínu má byť preto pri súčasnom užívaní silných inhibítorov CYP3A4 (klaritromycín, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, telitromycín) limitovaná na 4 mg.

7. Záver

V posledných rokoch sa v spojitosti s liečbou OAB diskutuje i o možnosti kombinovanej terapie. Antimuskariniká a β-sympatomimetiká pôsobia prostredníctvom rôznych receptorov. Možno teda predpokladať, že ich vzájomnou kombináciou sa účinok na OAB bude potenciovať. Preto sa u pacientov s neuspokojivými výsledkami na monoterapii skúša kombinácia liečiv ešte pred začatím invazívnejších metód liečby. Klinické štúdie s tolterodínom potvrdili redukciu urgentných epizód inkontinencie, taktiež predĺženie intervalov medzi močením a noktúriou. Solifenacín mal vplyv na frekvenciu i urgenciu a na celkové zlepšenie príznakov OAB. Fesoterodín ovplyvnil frekvenciu mikcií a počet urgentných inkontinenčných epizód.

V posledných rokoch prebieha intenzívny výskum kombinovanej liečby alfablokátormi v kombinácii s antimuskarinikami. Antimuskariniká ovplyvňujú hyperaktivitu detruzora močového mechúra a pôsobia preventívne proti jeho kontrakciám. Nakoľko hyperaktivita detruzora bola popísaná u 40 – 70 % pacientov trpiacich OAB, predpokladá sa prínos kombinovanej liečby alfablokátorov s antimuskarinikami. Tieto predpoklady následne potvrdili ďalšie klinické štúdie.

Ďalšie štúdie hodnotili kombináciu doxazosínu s propiverínom. Výsledky preukázali signifikantné zlepšenie frekvencie močenia v priemernom mikčnom objeme a taktiež v obstrukčných a iritačných symptómoch. Došlo mierne k navýšeniu postmikčného rezídua, ale nikdy nie k retencii. Miera spokojnosti s liečbou bola 2,3-krát väčšia u pacientov s kombináciou oproti skupine s monoterapiou doxazosínom.

Liečivá používané v liečbe OAB môžu klinicky významne interagovať na úrovni transportu alebo metabolizácie. Ak pacient užíva viac liekov a nasadzuje sa terapia niektorým z liečiv používaným v terapii OAB, je vhodné skontrolovať potenciálne liekové interakcie, prípadne medikáciu pacienta nechať skontrolovať špecialistom na túto problematiku (klinický farmakológ, klinický farmaceut, lekárnik). Pacientov liečených mirabegronom je nevyhnutné upozorniť, aby liek zapíjali vždy iba vodou, inak im hrozí, že sa nebude vstrebávať a terapia bude neúčinná.

Polyfarmácia, teda súbežné užívanie ôsmich a viac liekov, je dnes skôr častejšia a v prípade seniorov starších ako 65 rokov je úplne bežná. Pritom je známe, jednak z ambulantnej starostlivosti, jednak zo starostlivosti nemocničnej, že pacienti majú zvyčajne viac ako jeden liekový problém. U hospitalizovaných pacientov na troch klinikách univerzitnej nemocnice v Nemecku (Lenssen et al., 2016) sa zistilo, že na jedného pacienta pripadalo priemerne 2,3 liekového problému, pričom 35 % z týchto problémov tvorili liekové interakcie. Celkom 37 % liekových problémov sa identifi kovalo pri prijatí na hospitalizáciu, 27 % počas prechodnej starostlivosti a 36 % v priebehu pobytu pacienta na klinike. Podľa očakávania sa zistili kvalitatívne rozdiely v liekových problémoch medzi klinikami, ale v početnosti liekových problémov sa nenašiel žiadny významnejší rozdiel. Vyznať sa v liekových interakciách a vedieť ich správne interpretovať nie je vôbec jednoduché. Nakoľko mnohokrát chýbajú koreláty medzi farmakokinetickými zmenami a klinickými vplyvmi, ako je tomu pri viacerých liekových interakciách liečiv používaných v terapii OAB.

Anticholinergiká sú zlatým štandardom liečby OAB. V posledných rokoch boli uvedené na trh nové selektívne liečivá, ktoré majú širšie terapeutické spektrum a nižšiu početnosť nežiaducich účinkov. Pri neúčinnosti či neznášanlivosti jedného anticholinergika sa vždy vyplatí skúsiť iné, predovšetkým také, ktoré umožňuje titrovať dávku. Je to lepšia možnosť, než zvyšovať dávku anticholinergika, ktoré primárne neúčinkuje, nakoľko tým významne narastajú jeho nežiaduce účinky. Je potrebné zdôrazniť, že kombinovanie anticholinergík s behaviorálnou liečbou zlepšuje liečebné výsledky. Pacienta sa odporúča poučiť o realistickom očakávaní efektu liečby a naučiť ho minimalizovať možné nežiaduce účinky.

Vzhľadom na prehlbujúce sa vedomosti o patologicko-anatomicko–fyziologickej podstate OAB je možné v budúcnosti perspektívne uvažovať o ďalších spôsoboch ešte efektívnejšej liečby tohto syndrómu (agonisty vaniloidných receptorov – kapsaicín, resiniferatoxín; botulotoxín A, antagonisty tachykinínových receptorov, „otvárači“ káliového (K+) kanála, agonisty 3-adrenoreceptorov). Väčšinu pacientov s OAB je teda možné efektívne a bezpečne liečiť s pomocou perorálnej farmakoterapie v kombinácii s inými konzervatívnymi postupmi. Injekcie botulínum toxínu do svaloviny močového mechúra sú minimálne invazívnou modalitou s určitou účinnosťou. Periférna neuromodulácia je rovnako minimálne invazívna a ekonomicky nenáročná alternatíva pre niektorých pacientov s OAB. Centrálna (sakrálna) neuromodulácia sa skôr využíva u pacientov s neurogénnym močovým mechúrom a je podstatne invazívnejšia a nákladnejšia. Chirurgické postupy znamenajú konečnú liečbu OAB, lebo umožňujú podstatne zväčšiť kapacitu močového mechúra (tzv. augmentácia) alebo odviesť (derivovať) moč inou cestou. Princípom liečby je zväčšenie kapacity a poddajnosti nového močového rezervoára, zníženie tlaku a ochrana horných močových ciest. Chirurgická liečba OAB sa vykonáva až po vyčerpaní a zlyhaní všetkých dostupných konzervatívnych, neinvazívnych liečebných metód a po výraznej progresii poškodenia obličiek.

LUTS u starších mužov môžu byť spôsobené aj inými príčinami, ako je BPH, a vždy je potrebné zohľadniť komplexnosť problematiky. Starostlivá a presná diagnostika LUTS/BPH je pre efektivitu terapie kľúčová. Alfablokátory v súčasnosti predstavujú liečbu prvej línie u mužov so symptomatickou BPH, pretože primárnym terapeutickým cieľom je zlepšenie obťažujúcich príznakov. Inhibítory 5α-reduktázy znižujú progresiu BPH a sú indikované u mužov s objemovo zväčšenou prostatou. Podstata kombinovanej farmakoterapie LUTS/ BPH spočíva v dosiahnutí synergického efektu viacerých skupín liekov s cieľom zlepšenia príznakov a prevencie progresie BPH. Existujú všeobecne akceptované konzervatívne spôsoby liečby LUTS/ BPH a ďalšie nové možnosti sa intenzívne skúmajú.

Farmakoterapia predstavuje najčastejšiu liečebnú metódu LUTS/ BPH, je pomerne bezpečná a účinne zlepšuje symptomatológiu. Užívanie niektorých prípravkov je navyše spojené so znížením rizika progresie ochorenia, jeho komplikácií i nutnosti operačnej liečby. Pri výbere terapie je potrebné komplexne zhodnotiť ťažkosti pacienta a v indikovaných prípadoch využívať možnosť kombinovanej liečby. Vhodne nastavenou farmakoterapiou, eventuálne zvolenou s ohľadom na erektilnú dysfunkciu, možno dosiahnuť výrazné zlepšenie kvality života.

Príznaky dolných močových ciest (LUTS) u mužov je potrebné začať vnímať oveľa komplexnejšie a nielen vo vzťahu k najčastejšej príčine BPH. Kombinovanú medikamentóznu liečbu LUTS u mužských pacientov je potrebné indikovať rozvážne po starostlivom diagnostickom zhodnotení. Okrem predpokladaného liečebného prospechu (klinického zlepšenia a narušenia progresie ochorenia) treba vziať do úvahy aj možnosť zvýšeného výskytu nežiaducich účinkov a v neposlednom rade i ekonomickú náročnosť takejto terapie. V súčasnosti sme svedkami prudkých zmien vo farmakoterapii dolných močových ciest, čoho výrazom sú najnovšie algoritmy používania jednotlivých medikamentov u mužov s LUTS. V dôsledku rozvoja nášho poznania (najmä na molekulárnej úrovni) sa dá predpokladať ďalší podstatný vedecko-medicínsky vývoj zrejme už v blízkej budúcnosti.

Základom farmakoterapie LUTS/BPH je podávanie alfablokátorov, ktoré sú voľbou hlavne pre pacientov so strednými a veľkými ťažkosťami, s výhodou u pacientov vyžadujúcich rýchlu úľavu od ťažkostí a s prevahou iritačných príznakov. Pacienti s objemom prostaty väčším než 30 ml, hladinou PSA vyššou než 1,5 ng/ml a strednými až veľkými príznakmi BPH majú prospech z podávania inhibítorov 5α-reduktázy. Kombinovaná liečba je vhodná pre pacientov s vysokým rizikom progresie ochorenia. Na dosiahnutie požadovaného účinku by mala byť podávaná dlhodobo, dlhšie ako 12 mesiacov, kratšie podávanie sa neodporúča. Klasické antimuskariniká sa používajú hlavne u pacientov s iritačnými symptómami dolných močových ciest spôsobenými LUTS/BPH. Paletu liečiv používaných v terapii LUTS/ BPH rozširuje tadalafi l, liečivo pôvodne registrované iba na terapiu erektilnej dysfunkcie. Medikamentózna liečba LUTS je finančne pomerne náročná. Z tohto dôvodu je nevyhnutné, aby sa liečba správne indikovala a aby z nej pacienti mali čo najväčší prospech s minimom nežiaducich účinkov.

V kontexte dostupných informácií, realizovaných klinických štúdií, vyjadrení Európskej urologickej spoločnosti (EAU) i vyjadrenia Európskej liekovej agentúry možno liečivé prípravky s obsahom palmy plazivej (Serenoa repens) využívať u pacientov s BPH so symptómami dolných močových ciest. V porovnaní s klasickou farmakoterapiou (inhibítory 5α-reduktázy, α-symaptolytiká) je prínos fytofarmakoterapie i v priaznivom bezpečnostnom profile vrátane neovplyvňovania sexuálnych funkcií. Je však potrebné vedieť, že na trhu sú dostupné prípravky s odlišne defi novaným extraktom palmy plazivej, rovnako aj doplnky výživy, ktoré by nemali byť terapeuticky využívané. Zatiaľ čo extrakty získané pomocou n-hexánu možno považovať za účinné, extrakty získané pomocou etanolu či oxidu uhličitého relevantné dôkazy o účinnosti nemajú.

Literatúra

ALIKANJARI, O., VITALONE, A.: What do we know about phytotherapy of benign prostatic hyperplasia? Life Sci, 126, 2015, p. 42 – 56.

ANDERSSON, K. E.: Drugs for the overactive bladder: are there diff erences in persistence and compliance? Transl Androl Urol, 3, 2017, p. 597 – 601.

AYELE, H. T. et al.: Trends in the pharmacological treatment of benign prostatic hyperplasia in the UK from 1998 to 2016: a population-based cohort study. World J Urol, 6, 2021, p. 2 019 – 2 028.

BENSALAH, N.: How to act when an alpha-blocker is associated with a potent inhibitor of CYP3A4. Prog Urol, 27, 2017, p. 275 – 282.

BUJDÁK, P.: Diagnostika a liečba dráždivého močového mechúra v ambulancii lekára prvého kontaktu. Via pract., 2, 2012, s. 70 – 74.

BUREŠOVÁ, E., VIDLÁŘ, A., ŠTUDENT, V.: OAB a inkontinence moči. Med. Praxi, 4, 2012, s. 179 – 182.

CHAPPLE, C. R. et al.: Persistence and adherence with mirabegron versus antimuscarinic agents in patients with overactive bladder: a retrospective observational study in UK clinical practice. Eur Urol., 3, 2017, p. 389 – 399.

DAHM, F. et al.: Comparative eff ectiveness of newer medications for lower urinary tract symptoms attributed to benign prostatic hyperplasia: a systematic review and meta-analysis. Eur Urol, 3, 2017, p. 570 – 581.

DEVLIN, C. M., SIMMS, M. S., MAITLAND, N. J.: Benign prostatic hyperplasia – what do we know? BJU Int, 4, 2021, p. 389 – 399.

ELTERMAN, D. et al.: New technologies for treatment of benign prostatic hyperplasia. Urol Clin North Am, 1, 2022, p. 11 – 22.

GERIG, N. et al.: Do we need more patient-friendly treatment options for overactive bladder (OAB)? Neurourol Urodyn, 6, 2021, p. 1 433 – 1 440.

HE, Q. et al.: Treatment for refractory overactive bladder: a systematic review and meta-analysis of sacral neuromodulation and onabotulinumtoxinA. Int Urogynecol J, 3, 2021, p. 477 – 484.

ICHIHARA, K. et al.: A randomized controlled study of the effi cacy of tamsulosin monotherapy and its combination with mirabegron for overactive bladder induced by benign prostatic obstruction. J Urol, 3, 2015, p. 921 – 926.

ISHANI, A. et al.: Pygeum africanum for the treatment of patients with benign prostatic hyperplasia: a systematic review and quantitative meta-analysis. Am J Med, 8, 2000, p. 654 – 664.

KEEHN, A., TAYLOR, J., LOWE, F. C.: Phytotherapy for benign prostatic hyperplasia. Curr Urol Rep, 17, 2016, p. 53.

KLEČKA, J.: Tadalafi l u pacientu s mikčními symptomy dolních močových cest. Remedia, 24, 2014, s. 384 – 386.

KLIMENT, J.: Benígna hyperplázia prostaty. Via Pract, 9, 2012, s. 24 – 27.

KRIŠKA, M. a kol.: Memorix klinickej farmakológie. SAP, 2002, 879 s.

LA VIGNERA, S. et al.: Pharmacological treatment of lower urinary tract symptoms in benign prostatic hyperplasia: consequences on sexual function and possible endocrine eff ects. Expert Opin Pharmacother, 2, 2021, p. 179 – 189.

LATIL, A. et al.: Eff ects of hexanic extract of Serenoa repens (Permixon(R) 160 mg) on infl ammation biomarkers in the treatment of lower urinary tract symptoms related to benign prostatic hyperplasia. Prostate, 75, 2015, p. 1 857 – 1 867.

LENSSEN, R. et al.: Analysis of drug-related problems in three departments of a German University hospital. Int J Clin Pharm, 38, 2016, p. 119 – 126.

MAGULOVÁ, L., BOŽEKOVÁ, L., KRIŠKA, M.: Interakcie liečiv v klinickej praxi. SAP, Bratislava, 2004, 333 s.

MANOHAR, CH. et al.: Safety and effi cacy of tamsulosin, alfuzosin or silodosin as monotherapy for LUTS in BPH – a double blind randomized trial. Cent European J Urol, 1, 2017, p. 148 – 153.

MARENČÁK, J.: Nežiaduce účinky liekov na uropoetický systém. Prakt. lekárn., 4, 2017, s. 151 – 156.

MARENČÁK, J.: Súčasné možnosti konzervatívnej liečby benígnej hyperplázie prostaty. Via pract., 1, 2018, s. 21 – 27.

MAŠATA, J.: Anticholinergní látky v léčbě hyperaktivního močového měchýře. Remedia, 17, 2007, s. 89 – 100.

McVARY, K. et al.: Rezūm water vapor thermal therapy for lower urinary tract symptoms associated with benign prostatic hyperplasia: 4-year results from randomized controlled study. Urology, 126, 2019, p. 171 – 179.

NITTI, V. W., PATEL, A., KARRAM, M.: Diagnosis and management of overactive bladder: A review. J Obstet Gynaecol Res, 5, 2021, p. 1 654 – 1 665.

OLEÁROVÁ, A.: Anticholinergiká používané v liečbe hyperaktívneho močového mechúra a vplyv na kognitívne funkcie starších pacientov. Klin Farmakol Farm, 1, 2020, s. 34 – 37.

PAŠKO, P. et al.: A short review of drug-food interactions of medicines treating overactive bladder syndrome. Int J Clin Pharm, 38, 2016, p. 1 350 – 1 356.

PATON, D. M.: Vibegron: a beta(3)-adrenergic agonist for the treatment of overactive bladder. Drugs Today (Barc), 8, 2021, p. 507 – 517.

PRESICCE, F., DE NUNZIO, C., TUBARO, A.: Can long-term LUTS/BPH pharmacological treatment alter the outcomes of surgical intervention? Curr Urol Rep, 1, 2017, p. 72 – 79.

REISCH, B. et al.: Cognitive components of behavioral therapy for overactive bladder: a systematic review. Int Urogynecol J, 10, 2021, p. 2 619 – 2 629.

RUSSO, A. et al.: Latest pharmacotherapy options for benign prostatic hyperplasia. Expert Opinion on Pharmacotherapy, 16, 2014, p. 2 319 – 2 328.

RYŠÁNKOVÁ, M.: Perspektivy léčby syndromu hyperaktivního močového měchýře. Urol. Praxi, 3, 2019, s. 102 – 107.

SEBASTIANELLI, A. et al.: Systematic review and meta-analysis on the effi cacy and tolerability of mirabegron for the treatment of storage lower urinary tract symptoms/overactive bladder: comparison with placebo and tolterodine. Int J Urol., 3, 2018, p. 196 – 205.

SLÍVA, J.: Serenoa repens v léčbě benigní hyperplazie prostaty. Urol. Praxi, 4, 2017, s. 165 – 168.

SmPC výrobcov liekov

STÁRKA, L., KOLÁTOROVÁ SOSVOROVÁ, L.: Fytoterapeutika používaná v terapii benigní hyperplazie prostaty – současný stav v ČR. Prakt. Lékáren, 6e, 2016, e23 – e30.

STEWART, L. H.: Time to change our target in the treatment of OAB. Neurourol Urodyn, 1, 2022, p. 513.

SUCHOPÁR, J., PROKEŠ, M., SUCHOPÁR, Š.: Lékové interakce v urologii – na co si dát pozor. Urol. Praxi, 2, 2020, s. 80 – 86.

TATRO, D. S. et al.: Drug Interaction Facts 2008. Wolters Kluwer Health, St. Louis, 2008, 1 889 s.

THOMAS, D. et al.: Emerging drugs for the treatment of benign prostatic hyperplasia. Exp Opin Emerg Drugs, 3, 2017, p. 201 – 212.

TOPINKOVÁ, E.: Farmakoterapie urgentní inkontinence a hyperaktivního měchýře u seniorů. Urol. Praxi, 4, 2017, s. 148 – 153.

VACHATA, S. et al.: Srovnání léčby benigní hyperplazie prostaty včera a dnes. Urol. Praxi, 2, 2017, s. 50 – 53.

VARANO, S. et al.: Effi cacy and safety of once-daily vibegron for treatment of overactive bladder in patients aged 65 and 75 Years: subpopulation analysis from the EMPOWUR randomized, international, phase III study. Drugs Aging, 2, 2021, p. 137 – 146.

VERNER, P.: Porovnání účinnosti a vedlejších účinků anticholinergik při léčbě OAB. Urolog. pro Praxi, 5, 2010, s. 241 – 246.

VOURI, S. M. et al.: Adverse events and treatment discontinuations of antimuscarinics for the treatment of overactive bladder in older adults: A systematic review and meta-analysis. Arch Gerontol Geriatr, 69, 2017, p. 77 – 96.

VUICHOUD, C., LOUCHLIN, K. R.: Benign prostatic hyperplasia: epidemiology, economics and evaluation. Can J Urol, 22, Suppl. 1, 2015, p. 1 – 6.

WAGG, A. et al.: Oral pharmacotherapy for overactive bladder in older patients: mirabegron as a potential alternative to antimuscarinics. Curr Med Res Opin, 4, 2016, p. 621 – 638.

WAKUDA, H. et al.: Eff ects of anticholinergic drugs used for the therapy of overactive bladder on P-glycoprotein activity. Biol Pharm Bull, 42, 2019, p. 1 996 – 2 001.

WARREN, K., BURDEN, H., ABRAMS, P.: Mirabegron in overactive bladder patients: effi cacy review and update on drug safety. The Adv Drug Saf., 5, 2016, p. 204 – 216.

WILT, T. J. et al.: Saw palmetto extracts for treatment of benign prostatic hyperplasia: a systematic review. JAMA, 280, 1998, p. 1 604 – 1 609.

YOSHIDA, M. et al.: Effi cacy of novel 3-adrenoreceptor agonist vibegron on nocturia in patients with overactive bladder: A post-hoc analysis of a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Int J Urol, 3, 2019, p. 369 – 375.

ZÁMEČNÍK, L.: Je současná léčba LUTS/BPH dostatečná? Urol. praxi, 4, 2014, s. 162 – 165.

ŽEMLIČKOVÁ, B., ČECHOVÁ, M.: Benigní hyperplazie prostaty – aktuální možnosti farmakoterapie, rizika a limity spojené s léčbou. Urol. Praxi, 4, 2019, s. 161 – 165.

Máte otázku?