Bezpečnosť terapie glukokortikoidmi

1. Úvod

Glukokortikoidy patria medzi najčastejšie indikované liečivá súčasnej medicíny. Svoje uplatnenie nachádzajú v terapii veľmi širokej škály ochorení s rôznym stupňom závažnosti od jednoduchších kožných lézií až po život ohrozujúce stavy.

Avšak napriek častému používaniu v každodennej klinickej praxi nemožno hovoriť o ich racionálnom používaní. Naopak, pomerne často sa stretávame s prevažne schematicky, resp. chybne vedenou kortikoterapiou, ktorej následkom môže byť manifestácia nežiaducich účinkov a výskyt liekových interakcií. Preto glukokortikoidy patria medzi tie liečivá, pri ktorých je zváženie pomeru medzi terapeutickým prínosom a rizikom (nežiaduce účinky, liekové interakcie) obzvlášť významné.

Glukokortikoidy sú vzhľadom na svoje široké pôsobenie v organizme na rôznych úrovniach liečivami s veľkým potenciálom nežiaducich účinkov a liekových interakcií.

V modernej terapii glukokortikoidmi sa z tohto dôvodu kladie veľký dôraz na zvyšovanie jej bezpečnosti, a to prípravou výhodnejších derivátov a liekových foriem, ako aj optimalizáciou liečebných postupov.

Farmakoterapeutické riziko a možné nežiaduce účinky glukokortikoidov sú sprievodným a objektívnym javom ich používania, pričom adekvátne hodnotenie ich rizika prispieva k prevencii morbidity a mortality pacientov.

Bezpečnosť farmakoterapie je v priamej úmere k percepcii rizika a závisí od množstva faktorov na strane pacienta a lieku, ktoré musí lekár, resp. farmaceut zohľadniť pri poskytovaní zdravotnej starostlivosti.

Vzhľadom na možnosť dlhodobého podávania a známe bezpečnostné riziká spojené s užívaním glukokortikoidov je dôležité rešpektovanie ich kontraindikácií a poznanie možných nežiaducich účinkov a potenciálnych liekových interakcií.

V predkladanej kapitole sa zameriavame na ich najčastejšie potenciálne farmakoterapeutické riziká.

2. Základné charakteristiky glukokortikoidov

Glukokortikoidy (GK) majú:

protizápalové,
protialergické,
imunosupresívne
a antiproliferatívne účinky.

Významne znižujú celkový počet eozinofi lov, tvorbu prozápalových cytokínov T-lymfocytmi a alveolárnymi makrofágmi, znižujú počet mastocytov a dendritických buniek. GK ovplyvňujú aj aktivitu štrukturálnych buniek v prieduškách. Epiteliálne bunky dýchacích ciest tvoria menšie množstvo cytokínov a iných prozápalových mediátorov, je znížená priepustnosť endoteliálnych buniek, a tým je aj potlačený rozvoj edému a sekrécie hlienu mukóznymi bunkami.

GK znižujú všeobecnú hypersenzitivitu a ovplyvňujú i maximálnu bronchokonstrikčnú odpoveď na provokačné stimuly. Na slizniciach dýchacích ciest nedochádza k atrofickým zmenám, na rozdiel od dlhodobej lokálnej aplikácie kortikosteroidov v dermatológii. Glukokortikoidy zabraňujú vzniku chronických ireverzibilných zmien, medzi ktoré patria hyperplázia a hypertrofia hladkých svalov dýchacích ciest, subendoteliálna fibróza a zhrubnutie bazálnej membrány sliznice respiračného traktu ako dôsledok ukladania kolagénu. Avšak už nie sú schopné ovplyvniť vzniknuté štrukturálne zmeny dýchacích ciest.

Rozdelenie glukokortikoidov (upravené podľa Kriška a kol., 2002):

a) určené na systémové pôsobenie:

substitučná terapia – hydrokortizón,
antiflogistická, imunosupresívna a iná terapia – kortizón, hydrokortizón, prednizón, prednizolón, metylprednizolón, triamcinolón, dexametazón, betametazón,

b) určené na lokálne pôsobenie:

inhalačné formy na terapiu astmy – beklometazón, budezonid, flutikazón, ciklezonid,
perorálne formy na terapiu idiopatických črevných zápalov – budezonid,
lokálne formy k aplikácii na kožu a sliznice – hydrokortizón, prednizolón, triamcinolón, betametazón, halometazón, dexametazón, budezonid, mometazón, flutikazón, prednikarbát, fluocinolon, fluocinonid, halcinonid.

3. Mechanizmus účinku glukokortikoidov

Glukokortikoidy (GK) ovplyvňujú bunku:

genomickým mechanizmom účinku (interakcia GK s receptormi v cytosole),
negenomickým mechanizmom účinku (interakcia s celulárnymi membránami).

Genomický mechanizmus účinku je základom vzniku väčšiny nežiaducich účinkov. Je determinovaný pochodmi transaktivácie (indukcia syntézy regulačných bielkovín) a transrepresie (inhibícia syntézy regulačných bielkovín). Pri transaktivácii GK ako regulátor génovej expresie uplatňuje svoj antiflogistický účinok a zvyšuje glukoneogenézu. Opačným mechanizmom je transrepresia, keď GK zabraňujú transkripcii niektorých génov (napr. pre proinflamačné cytokíny).

Špecifický negenomický mechanizmus účinku sa objaví niekoľko minút po podaní GK a je sprostredkovaný membránovými receptormi.

Nešpecifický negenomický účinok môžeme zachytiť už po niekoľkých sekundách po aplikácii, avšak len v prípade podávania veľmi vysokých dávok. Presný efekt týchto pochodov ešte nie je úplne objasnený. Posledné roky výskumu v tejto oblasti sú zamerané na vývoj glukokortikoidov, pri ktorých by bol zvýraznený protizápalový účinok a potlačené pochody, ktoré sa zúčastňujú na vzniku nežiaducich účinkov.

Veľmi sľubné sú výsledky štúdií zaoberajúcich sa tzv. disociovanými glukokortikoidmi a selektívnymi agonistami GK-receptorov (SEGRA). Tieto liečivá sa vyznačujú redukovanou aktivitou indukcie transaktivácie, ktorá je zodpovedná za väčšinu nežiaducich účinkov.

Väzba GK na receptory v cytoplazme cieľových buniek začína ich aktivitu a je podstatou vlastného účinku GK. Kortikosteroidné receptory sa nachádzajú v cytoplazme takmer všetkých buniek, hlavne v epiteliálnych bunkách dýchacích ciest a v bunkách endotelu bronchiálnych ciev. Po naviazaní GK na glukokortikoidný receptor (GR), ktorý disociuje z multimerického komplexu s chaperón proteínmi, dôjde k aktivácii tohto receptora a k vstupu komplexu glukokortikoid/GR do jadra. Tam potom pôsobí mechanizmom závislým od DNA, ktorý je sprostredkovaný väzbou na tzv. glukokortikoid odpovedajúci element (glucocorticoid response element, GRE), a mechanizmom nezávislým od DNA; tým sa spúšťa tzv. transaktivácia a transrepresia.

Je vyvolaná aktiváciou transkripcie (prepisom génov), ktorá je regulovaná GRE, čo vedie k aktivácii protizápalových génov. Spustený proces transaktivácie v ďalších génoch sa podieľa na kontrole:

krvného tlaku,
vnútroočného tlaku
a glukoneogenézy.

Transaktivácia môže preto spôsobovať i nežiaduce prejavy (diabetes, hypertenzia, glaukóm, hypokaliémia).

V prípade astmy sa, naopak, priaznivo prejaví génovou expresiou β2-adrenergných receptorov. Kofaktory transkripcie, ku ktorým patria:

CBP (CREB binding protein, väzbový proteín pre CREB, t. j. cAMP-response element-binding protein),
SRC-1 (nuclear receptor coactivator 1, steroidný receptorový koaktivátor),
GRIP-1 (glucocorticoid receptor interacting protein)
a p300/CBP asociovaný faktor PCAF (protein coactivator factor),

majú vnútornú histónacetyltransferázovú aktivitu a, naopak, zvyšujú transkripciu prozápalových génov.

V protiklade k vyššie uvedenému je transrepresia, ktorá je výsledkom inhibičnej interakcie medzi aktivovaným GR a transkripčnými faktormi AP-1 (aktivačný proteín-1), NF-κB (nukleárny faktor κB) a ďalšími transkripčnými faktormi a kofaktormi. Následkom je zníženie až útlm (transrepresia prozápalových génov) tvorby prozápalových mediátorov a cytokínov alebo spolupráce pri stimulácii génov obrany hostiteľa (toll-like receptory – TLR-2). Týmito cestami sa potláča expresia viacerých génov, napr. prozápalových cytokínov – IL-1 (interleukín), IL-2, IL-3, TNF-α (tumor nekrotizujúci faktor α). GK zvyšujú i génovú transkripciu protizápalových génov pre lipokortin-1, β2-adrenoreceptor, endonukleázy, napr. NEP (neutrálna endopeptidáza). Tento mechanizmus je molekulárnym podkladom ďalšieho protizápalového pôsobenia kortikosteroidov počas zápalu, ktorého prejavom je tvorba špecifických proteínov. Najznámejšími z nich sú glykoproteíny – lipokortíny. GK tak blokujú expresiu fosfolipázy A2 (enzým zahajujúci biosyntézu leukotriénov), znižujú expresiu adhezívnych molekúl na zápalových bunkách. Naproti tomu zvyšujú tvorbu IL-10 alveolárnymi makrofágmi, ktorá je u pacientov s astmou znížená. Sú schopné indukovať apoptózu (programovanú bunkovú smrť) lymfocytov i eozinofilov.

Je prepis genetickej informácie z DNA do RNA, je to prvý krok tvorby bielkovín.

Translácia je sekundárny proces tvorby bielkovín (časť génovej expresie). Ide o tvorbu primárnej štruktúry bielkoviny podľa záznamu počas transkripcie vytvorenej mRNA. Počas translácie je informácia zapísaná do mRNA podľa presných pravidiel genetického kódu dekódovaná a je podľa nej zostavený reťazec aminokyselín. Mimo iných génov majú GK schopnosť aktivovať i gény, ktoré sa môžu správať ako inhibítory transkripcie (napr. GILZ – glukokortikoidmi indukovaný leucínový zips), alebo jej priebeh potláčajú. Medzi následné účinky GK patrí aktivácia MAP fosfatázy 1 (MKP-1), ktorá potláča mechanizmus signalizácie cytokínov – aktivitu rodiny mitogénom aktivovaných proteinkináz, terminálne kinázy SAPK/JNK a p38/ SAPK2 kináz. Uvedené kinázy fosforylujú posttranskripčným mechanizmom transkripčné faktory. Indukcia MKP-1 a proteínu tristetraprolín (TTP), ktorý sa viaže na RNA, zabezpečuje posttranskripčné účinky GK.

Kortizol je hlavným glukokortikoidom produkovaným kôrou nadobličiek u človeka. Kortizol vykonáva väčšinu svojich účinkov prostredníctvom glukokortikoidného receptora a čiastočne i mineralokortikoidného receptora. Ide o intracelulárne receptory regulujúce transkripciu jednotlivých génov.

Kortizol patrí medzi kontraregulačné hormóny:

stimuluje glukoneogenézu,
syntézu glykogénu a jeho ukladanie v pečeni,
znižuje utilizáciu glukózy v periférnych tkanivách
a vedie tak k zvýšeniu glykémie.

Súčasne pôsobí permisívne na účinky glukagónu a adrenalínu na glukoneogenézu a syntézu glykogénu. Na metabolizmus proteínov má výrazný katabolický účinok. Vedie k mobilizácii aminokyselín z tkanív, hlavne z kostrového svalstva, a k negatívnej dusíkovej bilancii organizmu. Inhibuje transport glukózy v adipocytoch a inhibuje v nich lipolýzu a uvoľňovanie voľných mastných kyselín.

Spoločne s inzulínom vedie pri dostatočnom príjme potravy k podpore lipogenézy a ukladaniu tuku.

Kortizol vedie k retencii Na+ a k exkrécii K+ iónov. Protrahovaná expozícia vysokým koncentráciám kortizolu vedie k závažnej hypokaliémii a hypokaliemickej alkalóze. Tento účinok je sprostredkovaný stimuláciou glukokortikoidných i mineralokortikoidných receptorov.

Taktiež vedie k stimulácii výmeny Na+ za K+ v proximálnom tubule a tým aj k zvýšenej tubulárnej exkrécii látok kyslej povahy. Kortizol inhibuje aj Na+ dependentný uptake fosfátov, a tým vedie k zvýšeniu ich exkrécie (fosfatúria).

Okrem týchto priamych účinkov má na vodný a elektrolytový metabolizmus aj nepriame účinky. K nim patria predovšetkým:

zvyšovanie glomerulárnej filtrácie
a znižovanie syntézy antidiuretického hormónu.

Protrahované zvýšenie koncentrácií kortizolu vedie k rozvoju osteopénie a osteoporózy. Súčasne inhibuje osteoblastickú aktivitu a stimuluje osteoklastickú aktivitu a osteoresorpciu. Okrem priamych účinkov na kostné tkanivo ovplyvňuje i fosfokalciový metabolizmus.

Účinky kortizolu na imunitný systém majú veľmi komplexný charakter a zahŕňajú účinky na leukocyty, lymfocyty a celý rad cytokínov. Výsledným efektom je predovšetkým imunosupresívny a protizápalový účinok.

Kortizol vedie k zvýšeniu počtu cirkulujúcich leukocytov, predovšetkým mechanizmom zníženia migrácie polymorfonukleárov z intravaskulárneho kompartmentu do tkanív, predlžovaním ich polčasu v cirkulácii a zvýšeným uvoľňovaním z marginálneho poolu do cirkulácie. Kortizol indukuje apoptózu lymfocytov, čo sa môže podieľať na jeho imunosupresívnych vlastnostiach. Taktiež vedie k supresii expresie a produkcie nasledujúcich cytokínov:

interleukínov IL1, IL2, IL3, IL4, IL5, IL10, IL12,
interferónu γ,
TNF (tumor necrosis factor) α,
GM-CSF (granulocyte-macrophage-colony stimulating factor).

Okrem toho suprimuje expresiu a produkciu ďalších mediátorov zápalovej odpovede: prostaglandínov, leukotriénov, bradykinínu, serotonínu, histamínu, kolagenázy, elastázy, inhibítoru aktivátora plazminogénu (PAI-1).

Na ovplyvnení imunitných reakcií sa podieľa i vplyv na krvné elementy. Ovplyvňuje pohyb a transport leukocytov (inhibícia migrácie do zápalového ložiska, znížená adherencia leukocytov k endotelu, inhibícia chemotaxie) aj ich funkcie (supresia reakcie oneskorenej hypersenzitivity, supresia baktericídnej aktivity monocytov, supresia funkcie neutrofilov i monocytov, porucha fagocytózy neutrofilov i monocytov). Taktiež inhibuje clearance a degradáciu senzitizovaných erytrocytov a trombocytov.

Účinky kortizolu na kardiovaskulárny systém sú komplexné. Má permisívny účinok na pôsobenie vazopresorických látok, hlavne noradrenalínu a angiotenzínu II, a zvyšuje expresiu α1B- a β2-receptorov a indukuje od napätia závislé kalciové kanály v bunkách hladkého svalstva vrátane svalstva cievnej steny. Okrem účinkov na cievy vykazuje priame účinky na srdce, zvyšuje syntézu adrenalínu v srdci, stimuluje Na, K-ATPázu v kardiomyocytoch.

Nadbytok kortizolu vedie k poruchám správania a spánku a možnosti indukcie afektívnych porúch, predovšetkým depresívnej poruchy.

S rozširujúcim sa zavádzaním GK do klinickej praxe, predovšetkým v indikáciách imunosupresívnych a protizápalových liekov, sa objavila potreba vývoja selektívnejších preparátov s akcentovanou glukokortikoidnou aktivitou a redukovanou mineralokortikoidnou aktivitou. Okrem glukokortikoidnej selektivity sa tieto preparáty líšia i svojím biologickým polčasom.

Z praktického hľadiska je dôležité, že glukokortikoidná selektivita je funkciou dávky a že čím vyššie dávky selektívnych GK používame, tým je vyššie riziko nežiaducich účinkov, ktoré vyplývajú z aktivácie mineralokortikoidného receptora.

Indikácie systémového podávania GK môžno rozdeliť do 4 základných skupín:

vlastné liečebné indikácie,
hormonálna substitučná liečba hypokortikalizmu,
hormonálna supresívna liečba kongenitálnej adrenálnej hyperplázie,
dynamické testy v endokrinológii.

4. Nežiaduce účinky

Podávanie glukokortikoidov (GK) býva sprevádzané nežiaducimi účinkami spôsobenými väčšinou ovplyvnením fyziologických procesov v organizme. Výskyt a intenzita vedľajších účinkov je závislá od:

GK prípravku,
dávky,
dávkového intervalu,
ako aj spôsobu podávania.

Kým pri nízkych (tzv. fyziologických alebo substitučných) dávkach GK v substitučnej liečbe je ich výskyt zriedkavý, dlhodobé podávania vysokých (farmakologických alebo suprafyziologických) dávok GK môže byť spojené s vedľajšími účinkami rôzneho druhu. GK potláčajú os hypotalamus-hypofýza-nadoblička, znižujú sekréciu kortikotropínu, čo má za následok pokles tvorby a vylučovania kortizolu z kôry nadobličiek. Dlhodobá supresia kôry nadobličiek môže mať za následok pokles schopnosti odpovedať na stres.

Takmer výhradne ide o nežiaduce účinky typu A, ktoré vyplývajú z mechanizmu účinku GK. Ich intenzita a frekvencia závisí od dávkovania, avšak uplatňujú sa aj rizikové faktory zo strany pacienta.

Diabetogénny efekt – u pacientov s latentným diabetom dochádza k jeho manifestácii, u pacientov s diabetom sa ochorenie môže zhoršiť,
glukoneogenetický efekt – podmienený kontinuálnou biotransformáciou proteínov, premenou aminokyselín na glukózu; nastáva atrofia svalov, stenčenie kože, vytváranie strií,
katarakta – až 22 % výskyt, deti sú citlivejšie,
obezita – charakteristická centripetálna redistribúcia tuku; vytvára sa podoba býčieho krku, mesiačikovitá tvár; úbytok svalovej hmoty na končatinách,
osteoporóza – dávkovo závislé osteoporotické zmeny, následné spontánne fraktúry (rebrá, stavce, femur),
ovplyvnenie rovnováhy elektrolytov – zvýšenie reabsorpcie sodíka, eliminácia draslíka, edémy, hypokaliémia,
poruchy nervového systému – nervozita, nepokoj, depresie, riziko akútneho suicídia, negatívny vplyv na pamäť,
poruchy imunity – zníženie fagocytózy, zvýšený výskyt infekcií až sepsa,
peptický vred – vysoká incidencia perforácií, najmä v kombinácii s nesteroidovými antiflogistikami,
poruchy sexuálnych funkcií – oligomenorea, amenorea; u mužov popísaná impotencia,
poruchy rastu – u detí aj pri nízkych dávkach,
syndróm vynechania liečiva – myalgia, horúčka, artralgia, slabosť, intrakraniálna hypertenzia; rýchle prerušenie dlhodobej terapie môže vyvolať akútne zlyhanie kôry nadobličiek.

4.1 Ulcerogénny efekt

Z poklesu tvorby prostaglandínov možno odvodiť nepriaznivý vplyv celkového podávania GK na zvýšenie rizika vývoja ulcerácií žalúdočnej sliznice znížením tvorby hlienu a zvýšením žalúdočnej acidity. Navyše práve vplyvom kortikosteroidnej terapie môže dôjsť k maskovaniu príznakov vyvolanej vredovej choroby vrátane jej akútnych komplikácií.

Riziko sa ďalej významne zvyšuje, ak sa GK užívajú spoločne s nesteroidnými antireumatikami.

Intenzita protekcie žalúdočnej sliznice by sa mala odvíjať od anamnestických údajov a aktuálneho stavu konkrétneho pacienta, od režimových a diétnych opatrení až po plnú protekciu blokátormi protónovej pumpy u pacientov s anamnézou vredovej choroby gastroduodena alebo aktuálne v nepriaznivom stave či ťažkom strese, keď možno komplikácie vyvolané podávaním GK očakávať i v priebehu niekoľkých dní.

4.2 Retencia tekutín

Tendenciu k pozitívnej bilancii tekutín v priebehu terapie GK možno vysvetliť prídatnou mineralokortikoidnou aktivitou znižujúcou exkréciu sodíka a vody s následným zvýšením intravaskulárneho objemu a tendenciou k zvyšovaniu hodnôt arteriálneho krvného tlaku.

U liečených pacientov s hypertenziou môže v dôsledku podávania kortikosteroidnej liečby dôjsť k dekompenzácii hypertenzie.

U starších pacientov s rozvinutou chronickou ischemickou chorobou srdca môže táto zmena viesť až k objemovému preťaženiu, systolickému zlyhaniu či zhoršeniu príznakov angíny pektoris.

Dôležité je teda sledovať a včas korigovať v priebehu liečby GK:

bilanciu tekutín,
hodnoty krvného tlaku
a sérové hladiny minerálov.

Prvé zmeny možno očakávať v priebehu dní, nanajvýš týždňov.

4.3 Poruchy glukózového metabolizmu

Glukokortikoidy sú podstatou svojho katabolického účinku antagonistami inzulínu, ich podávanie v klinicky významných dávkach teda vedie ku glukoneogenéze s následným zvyšovaním hodnôt glykémie, k zníženiu schopnosti utilizovať glukózu, ku glykozúrii až k rozvoju steroidného diabetu s metabolickou acidózou. Tento efekt možno očakávať obzvlášť rýchle a intenzívne u pacientov s už preexistujúcim metabolickým syndrómom, a teda rozvinutou inzulínovou rezistenciou.

V rámci profylaxie je nutné pacienta liečeného GK dôkladne a opakovane poučiť o nutnosti dodržiavať rovnováhu v príjme a výdaji energie, priebežne kontrolovať glykémiu a v prípade jej vzostupnej dynamiky, zvyčajne po 2 – 3 týždňoch podávania, pristúpiť k chorému ako k pacientovi s diabetes 2. typu.

4.4 Poruchy metabolizmu lipidov

Podávanie GK vedie k lipolýze na končatinách a k lipogenéze v oblasti trupu, krku a hlavy. Týmto mechanizmom dochádza k typickým zmenám distribúcie tuku pri dlhšej systémovej terapii GK.

Nemenej významné sú zmeny sérových hladín lipoproteínov – pri dlhodobej terapii GK je nutné očakávať zníženie hladiny HDL cholesterolu, zvýšenie hladiny LDL cholesterolu a apolipoproteínu A. Tieto zmeny predisponujú liečených pacientov k zrýchleniu aterosklerotických zmien a zvýšeniu rizika kardiovaskulárnych komplikácií.

Prvé príznaky dyslipidémie sa obyčajne vyvinú po 2 – 3 týždňoch podávania a v tejto dobe je vhodné skontrolovať lipidogram.

4.5 Tromboembolické komplikácie

Kortikosteroidy spôsobujú svojím vplyvom na tromboxán a prostacyklíny, na agregabilitu trombocytov a na vazodilatačné a vazokonstrikčné tendencie preklopenie rovnováhy krvácavosti a zrážanlivosti na stranu hemokoagulácie.

Liečba GK je teda významným rizikovým faktorom tromboembolických komplikácií v žilovom i tepnovom systéme. Zvýšenie rizika možno očakávať už po niekoľkých dňoch podávania, preto je vhodné pri ambulantnom podávaní poučiť pacienta o všeobecných princípoch prevencie trombózy (dostatočný príjem tekutín, pohybový režim).

Pri podávaní počas hospitalizácie je pri zvýšenom riziku vhodná antitrombotická profylaxia nízkomolekulárnym heparínom.

4.6 Vplyv na imunitný systém

Doteraz známymi mechanizmami tohto účinku je ovplyvnenie produkcie cytokínov, aktivácia apoptózy T-lymfocytov a inhibícia ich proliferácie, ovplyvnenie migrácie makrofágov do postihnutých periférnych tkanív, uvoľnenie mediátorov zápalu.

Ovplyvnenie imunitných reakcií je hlavne pri chorobách autoimunitného charakteru žiaduci efekt, avšak pri podávaní GK v iných indikáciách sa stáva nežiaducim. Redukcia počtu i funkcie lymfocytov vedie k zvýšenému výskytu bakteriálnych, ale aj vírusových a mykotických infekcií.

Ďalším mechanizmom sprostredkúvajúcim imunosupresívny účinok je inhibícia fagocytózy a zníženie syntézy prostaglandínov. V krvnom obraze možno pozorovať vzostup počtu granulocytov a, naopak, pokles relatívneho i absolútneho počtu lymfocytov.

Špecifickou kapitolou je očkovanie pacientov na dlhodobej terapii kortikoidmi. Podľa aktuálnych odporučení je očkovanie neživými vakcínami prakticky bez obmedzení. V prípade živých vakcín je rozhodovanie o ich podaní závislé od dennej dávky kortikosteroidu, resp. dĺžky podávania. Podanie živej vakcíny je kontraindikované pri dávke nad 1 mg/kg/deň, resp. nad 10 mg dlhšie ako 1 mesiac. Vakcináciu týchto pacientov je možné zvážiť najskôr po 3 mesiacoch od ukončenia liečby GK.

4.7 Ovplyvnenie kože a väzivových štruktúr

Schopnosti GK redukovať fibroplastické procesy sa liečebne využívajú pri pľúcnych fibrotizujúcich procesoch a systémových chorobách spojivového tkaniva.

Efekt ich podávania sa však prejavuje systémovo a vedie hlavne k:

redukcii až atrofii podkožného väziva so vznikom strií,
zhoršenému hojeniu rán,
redukcii funkcie podkožných obranných mechanizmov
a vzniku ťažkého akné, predovšetkým pri dlhodobom podávaní vyšších dávok.

Rovnakým mechanizmom vzniká i krehkosť kapilár a vznik krvácavých prejavov v podobe petechií, ekchymóz až sufúzií. Obrazom kožných zmien pri dlhodobom podávaní GK je pergamenová koža, teda tenká, väčšinou hnedo pigmentovaná lesklá epidermis, mechanicky veľmi zraniteľná.

Preventívne sa odporúča častejšie premazávanie kože na udržanie jej výživy a pružnosti. Na spevnenie kapilárnych stien sa odporúča podávanie rutínu a vitamínu C.

4.8 Vplyv na kostné tkanivo

Dlhodobé užívanie GK vedie k apoptóze osteoblastov a osteocytov.

Osteocyty v kostnej matrix sú vzájomne prepojené a fungujú ako mechanosenzor. Ich redukcia vedie k zhoršeniu identifikácie miest s vyššími mechanickými nárokmi, a teda so zvýšenou potrebou novotvorby kosti. Kostná hmota sa tak neobnovuje a jej mechanická odolnosť významne klesá.

Glukokortikoidmi indukovaná osteoporóza predstavuje najčastejšiu formu sekundárnej osteoporózy. Glukokortikoidy taktiež tlmia absorpciu vápnika v čreve, čo vedie k hypokalcémii. Následná kompenzačná hyperparatyreóza kostnú resorpciu ďalej akceleruje. Dôsledkom môžu byť zlomeniny dlhých kostí, kompresívne zlomeniny stavcov, aseptická kostná nekróza.

Urýchleniu osteoporózy možno predísť:

intenzívnejším cvičením,
suplementáciou vitamínu D, vápnika a bielkovín.

Pri dlhodobom podávaní GK (počas niekoľkých mesiacov a rokov) sú nevyhnutné denzitometrické kontroly.

4.9 Vplyv na svalové tkanivo

Kortikosteroidná terapia vedie ku katabolizmu a mobilizácii aminokyselín zo svalovej bunky. Následkom je rozvoj svalovej slabosti a únavnosti až myopatie. Redukcia svalovej hmoty potenciuje vznik inzulínovej rezistencie a rozvoj steroidného diabetu. U starších pacientov urýchľuje rozvoj sarkopénie s rýchlym úbytkom svalových vlákien II. typu, ktoré zaisťujú rýchle obranné pohyby. Následkom je významné zvýšenie rizika pádov a v spojení s osteoporózou i zvýšenie rizika fraktúr a straty samostatnosti.

Priaznivý vplyv na zachovanie svalovej hmoty sa preukázal pri užívaní kombinácie vitamínu D a proteínov spolu s cvičením, hlavne izometrickým. Prísun proteínov sa ukázal ako najefektívnejší následne po izometrickom cvičení.

4.10 Zmeny psychických funkcií

Podávanie GK znamená ich vyššiu sérovú koncentráciu s podobnými následkami ako stresová reakcia.

V krátkodobom časovom intervale vedie skôr k aktivizácii a zlepšeniu nálady.

Pri dlhodobom podávaní sa popisuje sklon k depresiám a k rozvoju psychózy, resp. k dekompenzácii už diagnostikovanej psychózy.

Uvedené komplikácie je nutné očakávať najmä v priebehu a tesne po vysokodávkovaných pulzných aplikáciách GK.

Mechanizmus sa vysvetľuje moduláciou systému neurotransmiterov. V závislosti od dĺžky podávania a dávky môžu GK navodiť anxiolytické, sedatívne a antidepresívne pôsobenie, resp. psychotickú symptomatológiu s negatívnymi a kognitívnymi príznakmi.

4.11 Reaktivácia tuberkulózy

Dlhodobé podávanie GK zvyšuje pravdepodobnosť reaktivácie latentnej tuberkulózy svojím negatívnym vplyvom na proliferáciu väziva, ktoré zvyčajne tvorí rozhodujúci podiel primárneho komplexu.

Významný je taktiež vzťah intestinálnej tuberkulózy a Crohnovej choroby, nakoľko klinické, röntgenové, endoskopické i histologické nálezy vykazujú významnú podobnosť. Z týchto dôvodov sa u pacientov s anamnestickými údajmi o tuberkulóze a súčasne liečených GK podáva profylaxia antituberkulotikami.

4.12 Poškodenie pečene

Počas podávania vysokých dávok GK, väčšinou v úvodných fázach liečby ochorení autoimunitného pôvodu, boli popísané akútne prejavy hepatotoxicity až s obrazom zlyhania pečene.

Ďalším prejavom toxicity môže byť cholestáza a najzávažnejšou možnou komplikáciou je vznik hepatómu.

Laboratórne sa nepriaznivý vývoj prejavuje významným vzostupom hodnôt hepatálnych transamináz alebo obštrukčných enzýmov.

Pri dlhodobom podávaní stredných a nižších dávok GK možno očakávať zmeny charakteru steatózy pečene ako následok navodených porúch metabolizmu lipidov a glukózy.

V rámci prevencie hepatálnych komplikácií sa odporúča pri začatí liečby GK informovať pacienta o potrebe úpravy diéty a režimových opatreniach.

5. Interakcie

Riziko manifestácie prejavov interakcií je najvyššie po systémovom podaní glukokortikoidov (GK).

V poslednom období pribúdajú informácie, predovšetkým z publikovaných kazuistík, o riziku liekových interakcií po inhalačnej aplikácii GK.

Typickým príkladom je pacient, ktorý je kompenzovaný vysokými dávkami inhalačných GK a následne sa indikuje silný inhibítor CYP3A4 (itrakonazol, ritonavir). Bolland a kol. (2004) publikovali kazuistiku 20-ročnej ženy s cystickou fibrózou, ktorá sa liečila inhalačným budezonidom (1600 mcg/deň). Dlhodobo taktiež užívala itrakonazol (800 mg/deň), následne sa rozvinuli príznaky Cushingovho syndrómu. Cushingov syndróm sa u väčšiny pacientov rozvinul po niekoľko týždennom podávaní inhibítorov CYP3A4.

Samozrejme, pacienti s chronickými ochoreniami (diabetes, hypertenzia) môžu byť veľmi citliví na nežiaduce účinky GK, čo sa prejaví aj rýchlym zhoršením príznakov primárneho ochorenia.

5.1 Farmakokinetické interakcie

Sekvestranty žlčových kyselín (cholestyramín, kolestipol) a taktiež antacidá (hydroxid hlinitý, horečnatý) môžu znižovať absorpciu glukokortikoidov (napr. hydrokortizónu) v gastrointestinálnom trakte.

Dexametazón, prednizolón a metylprednizolón sú substrátmi CYP3A4, ich súčasné podávanie s inhibítormi alebo induktormi CYP3A4 môže viesť k prejavom liekových interakcií.

Dexametazón je induktorom CYP3A4 (slabšie tiež CYP2D6), prednizón slabo indukuje CYP2C19.

Niekoľko klinicky významných interakcií sa popísalo u pacientov liečených metylprednizolónom a inhibítormi CYP3A4 (diltiazem, niektoré makrolidy, ketokonazol, itrakonazol).

V 80. rokoch 20. storočia sa značná pozornosť venovala možnosti redukcie dávok metylprednizolónu pri súčasnej indikácii nízkych dávok troleandomycínu.

Súčasná terapia induktormi CYP3A4 (fenobarbital, fenytoín, karbamazepín) môže zvýšiť klírens metylprednizolónu a tým znížiť jeho klinickú účinnosť.

Požívanie grapefruitovej šťavy môže zvýšiť plochu pod krivkou, resp. plazmatickú koncentráciu metylprednizolónu.

Hydroxid hlinitý (horečnatý) môže znížiť absorpciu GK s následným znížením účinnosti terapie GK. Odporúča sa vynechať podanie antacida.

Aprepitant spomaľuje biotransformáciu GK inhibíciou CYP3A4. Výsledkom súčasného podávania môže byť zvýšenie plazmatických hladín a predĺženie biologického polčasu GK. V rámci prevencie sa odporúča redukcia dávky GK.

Barbituráty (fenobarbital) mechanizmom indukcie hepatálnych enzýmov zvyšujú metabolizmus GK, a tým znižujú ich účinok. Potrebné je monitorovať klinický stav pacienta, prípadne upraviť dávku GK.

Cholestyramín znižuje absorpciu GK z gastrointestinálneho traktu. V dôsledku uvedeného mechanizmu možno pozorovať zníženie účinku GK. Preto je nevyhnutné počas súčasného užívania diskutovaných liečiv zachovať odstup medzi liečivami aspoň 2 hodiny.

V priebehu súčasného podávania cyklosporínu a GK možno pozorovať zvýšenie toxicity jedného alebo oboch liečiv. Presný mechanizmus liekovej interakcie nie je známy, predpokladá sa redukcia hepatálneho metabolizmu jedného, resp. oboch liečiv. Kombinácia môže byť prospešná u transplantovaných pacientov v rámci imunosupresie. Predpokladom je úprava dávkovania jedného alebo oboch liečiv (pri výskyte príznakov toxicity), resp. terapeutické monitorovanie hladín cyklosporínu.

Počas liečby kombináciou digoxínu a GK môže dôjsť k zníženiu metabolizmu digoxínu a k vzniku hypokaliémie. V dôsledku hypokaliémie sa potenciuje toxicita digoxínu. V klinickej praxi je prospešná indikácia monitorovania sérových hladín digoxínu.

Dostupné klinické informácie poukazujú na možnosť predĺženia biologického polčasu GK v priebehu súčasnej liečby diltiazemom. GK sa metabolizujú prostredníctvom CYP3A4. Diltiazem je silným inhibítorom uvedeného izoenzýmu, z čoho vyplýva i mechanizmus liekovej interakcie. Pri dlhodobom podávaní GK sa odporúča redukovať ich dávky.

Erytromycín je známym inhibítorom CYP3A4. Súčasné podávanie erytromycínu so substrátmi uvedeného izoenzýmu (glukokortikoidy) môže viesť k výraznému zvýšeniu ich plazmatických hladín. Na základe týchto informácií treba redukovať dávky, resp. predĺžiť interval podávania GK.

Mechanizmus liekovej interakcie estrogénov s GK pravdepodobne spočíva v spomalení metabolizmu GK spôsobenej inhibíciou CYP3A4 estrogénmi. Možno pozorovať až dvojnásobné predĺženie biologického polčasu GK. Vzhľadom na uvedené riziko treba dôsledne monitorovať klinický stav pacienta.

Dostupné klinické informácie poukazujú na možnosť zníženia plochy pod krivkou GK, zníženie ich maximálnych plazmatických koncentrácií a riziko poklesu klinického účinku pôsobením fenytoínu. Súčasne sa pozorovalo aj zníženie plazmatických koncentrácií fenytoínu. GK sa metabolizujú prostredníctvom CYP3A4. Fenytoín je silným induktorom uvedeného izoenzýmu, z čoho vyplýva i mechanizmus liekovej interakcie. V priebehu súčasného podávania týchto liečiv sa odporúča zvýšenie dávky GK, resp. indikácia TDM fenytoínu.

Doteraz publikované práce poukazujú na riziko podávania kombinácie flukonazolu s GK. Pozorovalo sa hlavne zvýšenie plochy pod krivkou plazmatických koncentrácií, taktiež sa zaznamenalo zvýšenie maximálnych sérových hladín GK. Mechanizmus liekovej interakcie pravdepodobne spočíva v spomalení metabolizmu GK spôsobenej inhibíciou CYP3A4 flukonazolom. Pri dlhodobej komedikácii treba redukovať dávky GK.

Opakované podávanie 300 ml grapefruitového džúsu trikrát denne malo za následok dvojnásobné zvýšenie plazmatických hladín GK. Preto pacienti musia byť upozornení, aby počas liečby GK vylúčili konzumáciu nápojov obsahujúcich grapefruitový džús. Podľa informácií výrobcov GK sa súčasná konzumácia grapefruitového džúsu neodporúča.

Doteraz publikované práce poukazujú na riziko podávania kombinácie itrakonazolu a GK. Pozorovalo sa hlavne zvýšenie plochy pod krivkou plazmatických koncentrácií, taktiež sa zaznamenalo zvýšenie maximálnych sérových hladín GK. Mechanizmus liekovej interakcie pravdepodobne spočíva v spomalení metabolizmu GK spôsobenej inhibíciou CYP3A4 itrakonazolom. Pri dlhodobej komedikácii treba redukovať dávky GK.

V odbornej literatúre sa popisuje riziko zníženia účinnosti pri súčasnom užívaní GK s prípravkami s obsahom karbamazepínu. Mechanizmus liekovej interakcie pravdepodobne spočíva v zrýchlení metabolizmu GK spôsobenej indukciou CYP3A4 karbamazepínom. Možno pozorovať zníženie plochy pod krivkou a maximálnych plazmatických hladín GK. Vzhľadom na uvedené riziko treba zvážiť zvýšenie dávky GK. Súčasne sa odporúča monitorovať plazmatické hladiny karbamazepínu.

V dôsledku indukcie enzýmov CYP3A4 glukokortikoidmi sa pri dlhodobom užívaní pozorovalo zníženie plazmatických hladín kaspofungínu v plazme. Následne sa môže zaznamenať zníženie jeho antimykotickej účinnosti. Odporúča sa upraviť udržiavaciu dávku kaspofungínu.

V odbornej literatúre sa popisuje zvýšenie klinickej účinnosti GK pri súčasnom užívaní s prípravkami s obsahom klaritromycínu. Uvedené riziko vyplýva z inhibičného pôsobenia klaritromycínu na CYP3A4, ktorý je významnou eliminačnou cestou GK. Preto v prípade potreby sa odporúča redukovať dávky GK.

Perorálne kontraceptíva znižujú metabolizmus GK, a tým zvyšujú ich systémovú dostupnosť. Možno pozorovať potenciáciu účinkov GK (riziko psychických porúch, hypertenzie, hyperglykémie). Popísaná interakcia je špecifická iba pre niektoré GK (prednizón, metylprednizolón, dexametazón). V rámci prevencie sa odporúča znížiť ich dávku.

V dostupnej literatúre je na úrovni kazuistík popísaná interakcia glukokortikoidov s praziquantelom. GK možu znížiť plazmatické hladiny praziquantelu. Preto sa súčasné podávanie neodporúča.

V odbornej literatúre sa popisuje riziko zníženia účinku GK pri súčasnom užívaní s prípravkami s obsahom rifampicínu. Uvedené riziko vyplýva z indukčného pôsobenia rifampicínu na hepatálne enzýmy. Užívanie diskutovanej kombinácie liečiv sa neodporúča. Ak je indikácia týchto liečiv nevyhnutná, dávka GK sa má zdvojnásobiť.

Prednizón znižuje plazmatické hladiny salicylátov, metylprednizolón môže zvýšiť klírens chronicky podávaných vysokých dávok salicylátov. V dôsledku popísaných účinkov možno pozorovať zníženie účinnosti salicylátov, pri ich vysadení je zvýšené riziko manifestácie prejavov ich toxicity. Odporúča sa sledovať klinický stav pacienta, pri hypoprotrombinémiách treba používať salicyláty opatrne.

Dostupné klinické informácie poukazujú na možnosť zvýšenia plochy pod krivkou GK, zvýšenie ich maximálnych plazmatických koncentrácií a predĺženie biologického polčasu pôsobením vorikonazolu. GK sa metabolizujú prostredníctvom CYP3A4. Vorikonazol je silným inhibítorom uvedeného izoenzýmu, z čoho vyplýva i mechanizmus liekovej interakcie. Pri dlhodobej komedikácii treba redukovať dávky GK.

Počas súčasného podávania warfarínu s GK môže dochádzať k interakciám na úrovni farmakodynamiky i farmakokinetiky, pričom prejavom oboch typov je zvýšené riziko krvácania. Pri farmakodynamickej interakcii možno očakávať zvýšené nebezpečenstvo krvácania do gastrointestinálneho traktu, čo zvýrazňuje i gastrotoxicita glukokortikoidov. Pri farmakokinetickej interakcii sa uvažuje o ovplyvnení pečeňového metabolizmu warfarínu, resp. zvýšenia jeho biologickej dostupnosti. Avšak presný mechanizmus nie je stále objasnený. Klinické prejavy oboch typov interakcií nastupujú s oneskorením. Spoločné podávanie vyžaduje zvýšenú obozretnosť a dôsledné monitorovanie INR. Pri podávaní vyšších dávok glukokortikoidov je vhodné indikovať prevenciu gastrotoxicity pomocou inhibítorov protónovej pumpy.

5.2 Farmakodynamické interakcie

Súčasné podávanie glukokortikoidov s nesteroidovými antiflogistikami môže zvýšiť výskyt gastrointestinálnych nežiaducich účinkov (napr. peptického vredu).

Glukokortikoidy môžu antagonizovať účinky inhibítorov cholínesteráz (pyridostigmín, neostigmín) u pacientov s myasténiou gravis.

V klinických štúdiách sa pozoroval inhibičný účinok glukokortikoidov na antivírusovú aktivitu interferónov alfa-2b.

Súčasné podávanie GK s niektorými diuretikami (tiazidy, furosemid) môže znížiť citlivosť tkanív na inzulín s následnou manifestáciou hyperglykémie.

U pacientov s diabetom, ktorí boli medikovaní GK, sa zaznamenalo zníženie účinku inzulínu alebo perorálnych antidiabetík.

Pri súčasnom podávaní GK a cyklosporínu boli popísané myoklonické kŕče. Súčasné podávanie s GK znižuje prah vzniku kŕčov. Odporúča sa starostlivo monitorovať klinický stav pacienta (najmä detí).

Vzhľadom na zvýšené straty draslíka sa počas súčasného podávania furosemidu (hydrochlorotiazidu) a GK môže navodiť hypokaliémia s možnosťou manifestácie nežiaducich účinkov. Taktiež sa popisuje riziko hyperglykémie v dôsledku zníženia senzitivity tkanív na inzulín. V rámci prevencie sa odporúča starostlivo monitorovať klinický stav pacienta.

V priebehu klinických štúdií sa pozorovala inhibícia antivírusovej aktivity interferónu alfa-2b pôsobením súčasne podávaných GK. Avšak nepozorovali sa žiadne klinické dôsledky. Preto nie sú potrebné žiadne špeciálne klinické opatrenia, nevyhnutné je zohľadniť individuálne rozdiely pacientov.

Na podklade farmakodynamického pôsobenia GK sa môžu pozorovať prejavy hyperglykémie, nakoľko GK znižujú účinnosť inzulínu. V rámci prevencie sa odporúča starostlivo sledovať klinický stav pacienta.

Počas súčasného podávania ketokonazolu a GK sa zaznamenalo zvýšenie adrenálnych supresívnych účinkov GK. Vo väčšine prípadov bolo prospešné zníženie dávky GK. Mechanizmus liekovej interakcie nie je objasnený.

Montelukast môže potenciovať klinickú účinnosť GK a tým aj manifestáciu ich nežiaducich účinkov (vo zvýšenej miere sa pozoroval edém). Mechanizmus liekovej interakcie nie je zatiaľ známy. Odporúča sa sledovať klinický stav pacienta, v prípade potreby ukončiť podávanie jedného z liečiv.

GK antagonizujú účinky inhibítorov cholínesteráz (neostigmínu) pri myasténii gravis. Pozorovalo sa zhoršenie myasténie gravis, niekedy sa, naopak, pozorovalo občasné zlepšenie. Treba sledovať klinický stav pacienta, v prípade potreby zabezpečiť dostupnosť život podporujúcich systémov.

Súčasné užívanie nesteroidových antifl ogistík a GK potenciuje výskyt gastrointestinálnych vredov. Mechanizmus liekovej interakcie pravdepodobne spočíva v inhibícii prostaglandínov a tým aj v znížení ich ochranného vplyvu na stenu žalúdka. Vzhľadom na riziko manifestácie potenciálne závažných nežiaducich účinkov sa odporúča hľadať alternatívu, resp. zvážiť opodstatnenosť kombinácie.

Glukokortikoidy inhibíciou glukoneogenézy znižujú účinnosť perorálnych antidiabetík. V rámci prevencie hyperglykémie sa odporúča sledovať klinický stav pacienta.

6. Poznámky pre klinickú prax

Liečba glukokortikoidmi (GK) so sebou nesie riziko viacerých závažných nežiaducich účinkov. Je preto nutné maximalizovať adherenciu pacienta.

V priebehu liečby GK je vhodné využiť profylaktické opatrenia predchádzajúce rozvoju nežiaducich účinkov:

indikácia gastroprotekcie,
prevencia tromboembolických komplikácií,
sledovanie hodnôt krvného tlaku, glykémie, lipidémie, aktivity pečeňových enzýmov,
prevencia osteoporózy.

Predovšetkým u starších polymorbídnych pacientov s komplikovanejšími liečebnými schémami sa treba vyvarovať náhodného vysadenia dlhodobej GK liečby a dôslednejšie sledovať pacienta z hľadiska možného rozvoja nežiaducich účinkov terapie.

Pri lokálnej aplikácii GK je nutná ostražitosť z hľadiska rozvoja lokálnych komplikácií:

orofaryngeálnej mykózy,
častejších pneumónií u pacientov s chronickou obštrukčnou chorobou pľúc,
zvýšeného vnútroočného tlaku,
urýchlenia katarakty,
urýchlenia atrofie kože.

Pri dlhodobom podávaní GK v dávke vyššej ako 10 mg prednizónu alebo adekvátnej dávky iného kortikoidu je kontraindikované očkovanie živou vakcínou.

Prevencia nežiaducich účinkov

Terapia GK sa má začať len vtedy, ak jej predpokladaný prínos jednoznačne prevýši možné riziká.

Pri dlhodobej terapii treba podávať čo najnižšie dávky, ktoré ešte zaistia požadovaný terapeutický efekt.

Ak je to možné, odporúča sa uprednostniť lokálne podávanie GK pred systémovým podaním.

Pred a počas liečby GK treba pacientov starostlivo sledovať so zreteľom na rozvoj potenciálnych nežiaducich účinkov.

U detí sa GK odporúča podávať iba pri adekvátne podloženej indikácii, v čo najmenšej dávke a počas čo najkratšieho obdobia.

Dobrá informovanosť, dostatočná adherencia a dodržiavanie režimových opatrení môže u pacientov, užívajúcich GK dlhodobo, zvýšiť efektivitu a znížiť výskyt alebo závažnosť nežiaducich účinkov. Výsledky viacerých štúdií poukazujú na skutočnosť, že existuje značný priestor na zvýšenie edukácie pacientov a jeho využitie by mohlo prispieť k zvýšeniu bezpečnosti liečby GK.

Zásady terapie glukokortikoidmi:

prísna indikácia liečby,
preferovať GK s krátkym, prípadne stredne dlhým účinkom,
uprednostniť GK s lokálnym účinkom (napr. inhalačné liekové formy),
najkratšia možná dĺžka liečby,
najnižšia účinná dávka GK,
využiť synergický účinok iných liečiv v záujme zníženia dávky GK,
dôsledný a systematický monitoring farmakoterapie.

V prevencii závažných interakcií je najúčinnejšie opatrenie vyhnúť sa nevhodným kombináciám.

Príkladom môže byť interakcia glukokortikoidov s rifampicínom. Ak sa tejto kombinácii nedá vyhnúť, je nutné dávku GK minimálne zdvojnásobiť pri dávke rifampicínu 300 mg/deň a pacienta pravidelne monitorovať. Ako sme už uviedli, riziko interakcií glukokortikoidov je najvyššie po ich systémovom podávaní.

Znalosť interakčných mechanizmov, monitoring pacientov pomáha zvýšiť bezpečnosť a prínos liečby.

Liekové interakcie sú interindividuálne variabilné, pričom variabilita je čiastočne podmienená aj geneticky.

Väčšinu prejavov klinicky významných liekových interakcií GK môžeme zvládnuť:

monitorovaním klinického stavu pacienta, v prípade potreby zabezpečiť dostupnosť život podporujúcich systémov,
ukončením komedikácie interagujúcich liečiv,
úpravou dávky (dávkovacieho intervalu) interagujúceho liečiva, resp. glukokortikoidu,
stanovením plazmatických hladín liečiva (TDM).

Po rozhodnutí o ukončení liečby GK treba byť pripravený na zvládnutie niektorých možných komplikácií tohto procesu (sekundárna supresia hypotalamo-hypofýzo-nadobličkovej osi s následnou adrenálnou nedostatočnosťou, možné zhoršenie základného ochorenia, pre ktoré bola iniciovaná kortikoterapia, fenomén steroid withdrawal syndrom – syndróm ukončenia kortikoterapie). Stupeň supresie hypotalamo-hypofýzo-nadobličkovej osi závisí od dávky a dĺžky liečby. Viacmesačná terapia GK spôsobuje supresiu uvedenej osi, pri liečbe trvajúcej niekoľko rokov môže vzniknúť aj adrenálna atrofia. Nedostatočná endogénna tvorba kortizolu má za následok, že po vysadení GK os hypotalamus-hypofýza-nadobličky reaguje neadekvátne na záťaž, čo môže viesť k vzniku adrenálnej krízy. Úplne obnovenie adrenálnej funkcie je veľmi individuálne.

Syndróm ukončenia kortikoterapie je charakterizovaný subjektívnymi príznakmi adrenálnej insuficiencie, a to aj napriek akceptovateľnej plazmatickej hladine kortizolu pacientov po ukončení kortikoterapie. Najčastejšími príznakmi sú anorexia, nauzea, letargia, teplota, artralgie, deskvamácia kože, celková slabosť, posturálna hypotenzia, vracanie, chudnutie. Patogenéza tohto stavu nie je zatiaľ objasnená, predpokladá sa účasť rezistencie cieľových orgánov na GK, cytokínov, prostaglandínov.

Ukončenie liečby GK v klinickej praxi prebieha na základe skúseností lekára, nakoľko presné odporúčania nie sú k dispozícii. Jediné spoločné vo všetkých schémach je postupné vysadenie lieku a nie náhle ukončenie liečby, pričom pri aplikácii viacerých denných dávok sa začína vysadením večerných a končí sa vysadením ranných dávok.

Dôležitú úlohu má farmaceut, ktorý by mal prebrať primeranú zodpovednosť za pacientovu farmakoterapiu, či už v nemocničnom prostredí, alebo pri poskytovaní lekárenskej starostlivosti ambulantným pacientom.

Štandardom by malo byť poskytnutie kvalitného dispenzačného minima, t. j. informácií nevyhnutných na správne užívanie daného GK.

Podstatnú súčasť farmaceutickej starostlivosti o pacienta tvorí sledovanie a minimalizácia rizík spojených s podávaním GK, ako sú nežiaduce účinky a liekové interakcie.

V prípade identifikácie farmakoterapeutického problému treba realizovať adekvátne intervencie, v optimálnych podmienkach v spolupráci s ošetrujúcim lekárom daného pacienta.

V súčasnosti sa zdôrazňuje potreba posúdenia výsledkov farmakoterapeutických intervencií nielen z pohľadu zmeny klinických parametrov, ale aj z hľadiska ich vplyvu na kvalitu života daného pacienta.

7. Záver

Glukokortikoidy boli prvýkrát liečebne využité u pacientov s reumatoidnou artritídou a lokálne pri kožných exantémoch. Indikácie ich podávania sa s prehlbujúcimi medicínskymi znalosťami rozšírili do bohatého spektra klinických stavov.

Pri akútnej jednorazovej aplikácii nemá podanie kortikosteroidov žiadnu kontraindikáciu a je mnohokrát život zachraňujúce.

Pri dlhodobej liečbe je nutné myslieť na možné riziká nežiaducich účinkov vyplývajúcich z podstaty GK ako látok zaisťujúcich zvládanie stresových situácií, a teda zvyšujúcich krvný tlak, glykémiu, zadržujúcich tekutiny v organizme, mobilizujúcich zásoby a rezervy v organizme.

Pri ich systémovom podávaní treba teda očakávať rozkolísanie diabetu alebo manifestáciu prediabetu, dekompenzáciu hypertenzie, dyslipidémiu, riziko vzniku gastrointestinálnych ulcerácií vplyvom zvýšenej acidity, riziko tromboembolických komplikácií, negatívne ovplyvnenie psychiky pacienta. Významné je riziko reaktivácie tuberkulózy u chorých s pozitívnou anamnézou.

Lokálne podávanie GK sa využíva hlavne v pneumológii, alergológii a dermatológii a umožňuje minimalizovať výskyt celkových nežiaducich účinkov. Avšak i tento spôsob podávania prináša svoje nežiaduce prejavy vyplývajúce z negatívneho ovplyvnenia väziva – atrofi a kože a jej adnexov, atrofia podkožného väziva vrátane jeho funkcie záchytu a prezentácie antigénu, zhoršenie hojenia rán.

V priebehu podávania GK terapie celkovo alebo lokálne je nutné zaistiť maximálnu bezpečnosť pacienta edukáciou jeho samého i jeho okolia a taktiež dôslednejším sledovaním parametrov signalizujúcich nepriaznivý vývoj.

Protizápalové účinky GK sú rôznorodé na viacerých úrovniach – zahŕňajú kaskádu krokov od expresie génov v bunke až k posttranskripčnému pôsobeniu ovplyvňujúcemu transláciu.

Rozpoznanie vzájomných vzťahov odlišných mechanizmov rôznych aktivít GK môže napomôcť pochopeniu siete fyziologicky mimoriadne významných signálnych dráh a možností na dosiahnutie maximálneho liečebného efektu v organizme ovplyvnením ich posttranskripčných účinkov.

Okrem nežiaducich účinkov je ďalším problémom kortikorezistencia, ktorej vznik nie je doteraz úplne objasnený. Ďalší výskum v kortikoterapii by mal byť zameraný aj na vyhľadávanie kortikorezistentných pacientov, čím by sa zamedzilo neúčinnému podávaniu steroidov a tým i zvýšenému riziku vzniku a rozvoja nežiaducich komplikácií.

Glukokortikoidy sú liečivá, ktoré sa extenzívne využívajú v terapeutickej praxi napriek početným nežiaducim účinkom, ktoré sa môžu potenciálne vyskytnúť. Treba však zdôrazniť, že ich farmakoterapeutické riziko možno výrazne znížiť použitím vhodných dávkovacích stratégií, adekvátnych liekových foriem a spôsobov aplikácie, ako aj zabránením vzniku liekových interakcií. Dodržiavanie týchto zásad spolu s dôkladným monitorovaním pacienta vedie k minimalizácii negatívnych dôsledkov terapie GK.

Literatúra

ALEXAKI, V. I., HENNEICKE, H.: The role of glucocorticoids in the management of COVID-19. Horm Metab Res, 1, 2021, 9 – 15.

BARNES, P. J.: Glucocorticoids. Chem Immunol Allergy, 100, 2014, 311 – 316.

BOLLAND, M. J. et al.: Cushing’s syndrome due to interaction between inhaled corticosteroids and itraconazole. Ann Pharmacother, 38, 2004, 46 – 49.

BERARDICURTI, O. et al.: Glucocorticoids in rheumatoid arthritis: the silent companion in the therapeutic strategy. Expert Rev Clin Pharmacol, 6, 2020, 593 – 604.

BERGMANN, T. K. et al.: Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of prednisolone and prednisone in solid organ transplantation. Clin Pharmacokinet, 11, 2012, 711 – 741.

BUCHMAN, A. L.: Side effects of corticosteroid therapy. J Clin Gastroenterol, 4, 2001, 289 – 294.

BURNS, C. M.: Th e history of cortisone discovery and development. Rheum Dis Clin North Am, 1, 2016, 1 – 14.

CASOLARO, V. et al. Posttranscriptional regulation of IL-13 in T cells: role of the RNA-binding protein HuR. J Allergy Clin Immunol, 121, 2008, 835 – 839.

CHEAH, J. T. L. et al.: The patient‘s perspective of the adverse effects of glucocorticoid use: A systematic review of quantitative and qualitative studies. From an OMERACT working group. Semin Arthritis Rheum, 5, 2020, 996 – 1005.

CHOTIYARNWONG, P., McCLOSKEY, E. V.: Pathogenesis of glucocorticoid induced osteoporosis and options for treatment. Nat Rev Endocrinol, 8, 2020, 437 – 447.

CREED, T. J., PROBERT, C. S.: Review article: steroid resistance in inflammatory bowel disease – mechanisms and therapeutic strategies. Aliment Pharmacol Th er, 2, 2007, 111 – 122.

DALAL, A. A. et al.: Dose – response relationship between long – term systemic corticosteroid use and related complications in patients with severe asthma. J Manag Care Spec Pharm, 7, 2016, 833 – 847.

DROZDOWICZ, L. B., BOSTWICK, J. M.: Psychiatric adverse eff ects of pediatric corticosteroid use. Mayo Clin Proc, 6, 2014, 817 – 834.

HYAMS, J. S.: Corticosteroids in the treatment of gastrointestinal disease. Curr Opin Pediatr, 5, 2000, 451 – 455.

KAZUHIRO, I., CHUNG, K. F., ADCOCK, I. M.: Upadate on glucocorticoid action and resistence. J Allergy Clin Immunol, 117, 2006, 522 – 543.

KOPŘIVA, F.: Posttranskripční a negenomové účinky glukokortikoidů. Remedia, 20, 2010, 60 – 63.

KRŠEK, M.: Systémová léčba glukokortikoidy. Praktický pohled. Vnitřní lékařství, 10, 2015, 905 – 913.

KRIŠKA, M. a kol.: Memorix klinickej farmakológie. SAP, 2002, 879 s.

MAGULOVÁ, L., BOŽEKOVÁ, L., KRIŠKA, M.: Interakcie liečiv v klinickej praxi. SAP, Bratislava, 2004, 333 s.

MATĚJOVSKÁ KUBEŠOVÁ, H. a kol.: Úskalí celkové a lokální terapie kortikosteroidy. Med. Praxi, 1, 2020, 49 – 53.

NICULET, E., BOBEICA, C., TATU, A. L.: Glucocorticoid induced skin atrophy: the old and the new. Clin Cosmet Investig Dermatol, 13, 2020, 1041 – 1050.

OBERMANN, M. et al.: Safety and efficacy of prednisone versus placebo in short-term prevention of episodic cluster headache: a multicentre, double-blind, randomised controlled trial. Lancet Neurol, 1, 2021, 29 – 37.

ORA, J. et al.: Advances with glucocorticoids in the treatment of asthma: state of the art. Expert Opin Pharmacother, 18, 2020, 2305 – 2316.

ORAY, M., ABU SAMRA, K., EBRAHIMIADIB, N.: Long-term side effects of glucocorticoids. Expert Opin Drug Saf, 4, 2016, 457 – 465.

PALUMBO, M. L. et al.: Chronic stress and glucocorticoid receptor resistance in asthma. Clin Th er, 6, 2020, 993 – 1006.

POFI, R., TOMLINSON, J. W.: Glucocorticoids in pregnancy. Obstet Med, 2, 2020, 62 – 69.

RASCH, L. A.: Glucocorticoid safety for treating rheumatoid arthritis. Expert Opin Drug Saf, 6, 2015, 839 – 844.

RUDOLF, K., MALÝ, J.: Kortikosteroidy a imunosupresiva v chronické léčbě. Prakt. lékáren, 5, 2011, 228 – 231.

RYU, R. J.: Prednisone pharmacokinetics during pregnancy and lactation. J Clin Pharmacol, 9, 2018, 1223 – 1232.

SALICE, M., RIZZELLO, F., CALABRESE, C.: A current overview of corticosteroid use in active ulcerative colitis. Expert Rev Gastroenterol Hepatol, 6, 2019, 557 – 561.

SmPC výrobcov liekov

SUCHOPÁR, J. a kol.: Kompendium lékových interakcí. Infopharm, 2004, 2048 s.

ŠTEŇOVÁ, E., KOREŇ, M.: Systémová kortikoterapia – špecifi ká liečby glukokortikoidmi. Ambulantná terapia, 7, 2009, 38 – 42.

TATRO, D. S. et al.: Drug Interaction Facts 2008. Wolters Kluwer Health, St. Louis, 2008, 1889 s.

URBÁNEK, K. a kol.: Informovanost, percepce rizik a compliance pacientu léčených systémovými glukokortikoidy: dotazníková studie. Klin Farmakol Farm, 22, 2008, 132 – 135.

VIVEKANANTHAM, A. et al.: Patient discussions of glucocorticoid-related side effects within an online health community forum. Ann Rheum Dis, 8, 2020, 1121 – 1122.

Máte otázku?