AI knižnica Raabe

1. Úvod

Skleróza multiplex (SM) je chronické autoimunitné zápalové ochorenie centrálneho nervového systému. SM je jedno z celosvetovo najrozšírenejších neurologických ochorení, ktoré je v mnohých krajinách primárnou príčinou netraumatického neurologického zneschopnenia dospelých ľudí v mladšom veku. Svetová zdravotnícka organizácia odhaduje, že globálna prevalencia SM má stúpajúci trend. Ochorenie je charakteristické aj geografickými odlišnosťami vo výskyte. Vzhľadom na skutočnosť, že slnečné žiarenie produkuje vitamín D3, ktorý v koži pôsobí ako dôležitý inhibítor SM, narastá frekvencia ochorenia so zvyšujúcou sa vzdialenosťou od rovníka. Najväčší výskyt bol zaznamenaný v Severnej Amerike a Európe. Klinický priebeh SM je charakterizovaný prítomnosťou relapsov a progresie ochorenia. V súčasnosti nie je dostupný kuratívny terapeutický postup, a preto medzi primárne ciele terapie SM patrí zníženie frekvencie a závažnosti recidív, spomalenie progresie ochorenia a súčasné zlepšenie alebo udržanie kvality života pacientov.

Na dosiahnutie uvedených cieľov sa vyžaduje kombinácia mnohých faktorov, ako napríklad edukácia pacienta a jeho podpora, rehabilitácia (fyzioterapia na udržanie a zlepšenie funkcie), manažment symptómov a aktívna farmakologická liečba.

Liečba SM sa indikuje najmä podľa prejavov ochorenia. V liečbe akútneho ataku (relapsu) ochorenia zostáva štandardom krátkodobá protizápalová vysoká dávka kortikoidov. Pri aktívnych formách ochorenia by mal byť pacient zaradený do liečby, ktorá ovplyvňuje priebeh ochorenia (DMT) – interferón beta-1a, interferón beta-1b, fingolimod, alemtuzumab, pegylovaný interferón beta-1a, dimetylfumarát, natalizumab, glatirameracetát, teriflunomid, kladribín, okrelizumab, siponimod. Vzhľadom na dlhodobé podávanie a bezpečnostné riziká spojené s používaním uvedených liečiv je dôležité rešpektovanie ich kontraindikácií a poznanie možných nežiaducich účinkov a potenciálnych liekových interakcií. V predkladanej kapitole sa zameriavame na ich potenciálne farmakoterapeutické riziká.

2. Základné charakteristiky ochorenia a používaných liečiv

Sclerosis multiplex (SM) je chronické autoimunitné zápalovo-demyelinizačné ochorenie centrálneho nervového systému (CNS) charakterizované tvorbou demyelinizačných plakov v bielej a sivej hmote centrálnej nervovej sústavy a difúznym poškodením s neurodegeneráciou celého mozgu. Predstavuje závažný zdravotný problém, pretože je najčastejšou príčinou netraumatickej invalidity mladých dospelých pacientov. Ochorenie postihuje prevažne populáciu vo veku od 20 do 50 rokov, pričom prevalencia ochorenia je u žien dvakrát vyššia ako u mužov.

Prevalencia ochorenia sa pohybuje od > 100/100 000 obyvateľov (ekonomicky rozvinuté krajiny Európy a Severná Amerika) až po < 10/100 000 obyvateľov (Ázia a Afrika). Prevalencia SM na Slovensku je približne 100 – 150 na 100 000 obyvateľov. Na SM sa nahliada ako na komplexné ochorenie vyvolané radom interakcií medzi vplyvom prostredia a genetickou predispozíciou.

Spúšťací faktor je neznámy, z environmentálnych a rizikových faktorov sa upozorňuje na vírusové infekcie (EBV, CMV, Herpes vírus), deficit vitamínu D, fajčenie, vysoký príjem soli v potrave, obezitu a črevnú dysmikróbiu. Spúšťače sú multifaktoriálne a u geneticky predisponovaných jedincov môžu vyvolať ochorenie.

Charakteristickou črtou SM sú fokálne lézie s primárnou demyelinizáciou a astrogliózou, ktoré sa vyvíjajú na pozadí chronického zápalového procesu. Tieto lézie sa neobmedzujú iba na bielu hmotu, ale nachádzajú sa vo veľkom počte tiež v sivej hmote kortexu, v hlbokých jadrách mozgového kmeňa a v mieche. Primárna demyelinizácia sa prejavuje poškodením myelínu a oligodendrocytov, zatiaľ čo axóny ostávajú aspoň čiastočne zachované. Axonálne a neuronálne poškodenie v léziách sivej a bielej hmoty sa postupne zvýrazňuje a po prekročení prahu funkčnej kompenzácie je rozsah tohto poškodenia patologickým podkladom trvalého neurologického deficitu u pacientov. Fokálne demyelinizačné lézie v bielej a sivej hmote môžu byť čiastočne alebo kompletne remyelinizované.

Okrem týchto fokálnych zmien sa pozoruje v normálne vyzerajúcej bielej a sivej hmote aj difúzna neurodegenerácia, ktorej výsledkom je atrofia mozgu. Uvedené zmeny sú prítomné u všetkých SM pacientov, ale ich relatívny podiel sa medzi pacientmi líši rôznymi formami, priebehmi alebo štádiami ochorenia.

SM je chronické ochorenie centrálneho nervového systému charakterizované prítomnosťou perivaskulárnej infiltrácie T-lymfocytov a B-lymfocytov, makrofágov, dendritických a plazmatických buniek. To odráža zapojenie mechanizmov prirodzenej imunity, bunkovej a tiež humorálnej zložky imunitného systému aj prostredníctvom rôznych efektorových mechanizmov do deštrukcie tkaniva v CNS. Najvýraznejšia infiltrácia sa pozoruje na začiatku, klesá s vekom pacienta a trvaním ochorenia. Výrazný zápal je však prítomný aj v progresívnom štádiu, kvantitatívne je porovnateľný s inými akútnymi a chronickými infekčnými alebo zápalovými ochoreniami.

B-lymfocyty sú prítomné aj v počiatočnom štádiu ochorenia vo včasných léziách, v čase dozrievania lézií aj v progresívnej fáze ochorenia. Na ich multifunkčnú úlohu v patogenéze SM poukazuje vysoko účinná terapeutická odpoveď u pacientov s SM v klinických skúšaniach zameraných na depléciu B-lymfocytov s použitím anti-CD20 protilátok (rituximab, ocrelizumab, ofatumumab). Na patogenéze SM sa podieľajú produkciou protilátok, prezentáciou autoantigénov T-lymfocytom, sekréciou cytokínov a tvorbou ektopických lymfoidných folikulárnych štruktúr. Výsledkom akútneho zápalového procesu je vznik rôznych typov aktívnych fokálnych lézií primárnej demyelinizácie, axonálne poškodenie zapríčinené najmä aktivovanou mikrogliou, makrofágmi a špecifickými protilátkami cielenými proti myelínu. Aktivované lymfocyty sú časom čiastočne zničené programovanou bunkovou smrťou, mikroglia a makrofágy sa transformujú na protizápalový fenotyp.

Klinický priebeh SM je charakterizovaný prítomnosťou relapsov a progresie ochorenia. Relapsy sú definované ako novoprítomné neurologické symptómy pretrvávajúce viac ako 24 hodín. Relapsy sa môžu v priebehu niekoľkých dní vrátiť do pôvodného stavu alebo viesť k perzistujúcim reziduálnym deficitom. Progresia ochorenia je definovaná ako zhoršenie stavu bez následnej remisie pretrvávajúce minimálne po dobu 3 – 6 mesiacov. V 15 % prípadov je progresívny priebeh prítomný od začiatku ochorenia. Typickými klinickými prejavmi relapsov sú optická neuritída (v 20 % prípadov ide o počiatočný symptóm), okohybné poruchy, senzitívna symptomatológia („neužitočná ruka“), centrálne obrny (paraparéza dolných končatín), vestibulocerebrálne poruchy (dyskoordinácia pohybu), sexuálna a sfinkterová dysfunkcia.

Klinické príznaky môžu mať rôzny prejav a intenzitu, pretože závisia od lokalizácie, veľkosti a priebehu demyelinizovaných ložísk v CNS a môžu sa vyskytovať buď jednotlivo, alebo v rôznych kombináciách. U jednotlivých pacientov sa však môžu prejavy SM výrazne odlišovať. Niektorí nepociťujú žiadne príznaky, čo je dôsledkom toho, že aj napriek poškodeniu určitých nervových dráh je mozog schopný kompenzovať tento nedostatok presmerovaním nervových impulzov na alternatívne nervové dráhy. Klinické prejavy sa v určitých obdobiach môžu zhoršovať, a to vplyvom tepla, únavy, stresu a fajčenia.

• Poruchy citlivosti – mravčenie, pichanie, mrazenie, tŕpnutie a brnenie v končatinách.
• Motorické poruchy – poruchy pohyblivosti, koordinácie a rovnováhy, syndróm centrálnej obrny, slabosť dolných končatín, svalová spasticita a stuhnutosť.
• Únava – aj pri vykonávaní bežných činností.
• Bolesť – trigeminálna neuralgia, Lhermitov príznak, tonické kŕče, bodavé dyzestézie, tenzné bolesti hlavy, bolesti chrbtice a kĺbov, bolesti zo zápalu očného nervu.
• Vertigo – spájané s nevoľnosťou, točením hlavy a neistotou pri chôdzi.
• Poruchy autonómneho NS – chlad, cyanózy akrálnych častí tela, abnormality vo funkcii potných žliaz, fi brilácie predsiení, hypotermie, ortostatická hypotenzia, tachykardia.
• Optické neuritídy – poruchy zrakovej ostrosti, výpadky zorného poľa, poruchy farebného videnia, dvojité videnie.
• Poruchy mozgových nervov – nystagmus, porucha sluchu.
• Sfinkterové a sexuálne poruchy – poruchy zvieračov.
• Psychické poruchy – emočná labilita, eufória, vnútorná skľúčenosť, úzkosť, depresia.
• Kognitívne poruchy – poruchy myslenia, pozornosti, rýchlosti spracovania informácií.

Klasifikácia podľa Americkej národnej spoločnosti pre sklerózu multiplex (American National MS Society) rozlišuje 4 základné typy SM:

• Relaps-remitujúca forma SM (RRSM) – u 85 % pacientov je relaps prvým klinickým prejavom, ktorý vedie k relaps-remitujúcej forme SM. RRSM je charakteristická práve prítomnosťou relapsu (ataku), ktorý následne prechádza do fázy úplnej alebo čiastočnej klinickej remisie. Atak sa môže ako klinický dôkaz zápalovej reakcie SM manifestovať vo forme novovzniknutého symptómu alebo vo forme výrazného zhoršenia už existujúceho príznaku. Benígna alebo mierna forma SM je charakterizovaná minimálnou aktivitou choroby a miernym alebo absentujúcim neurologickým deficitom až po dobu 25 rokov (10 – 20 % symptomatických pacientov SM).
• Sekundárne progresívna forma SM (SPSM) – v závislosti od zdrojov v 65 až 75 % prípadov relaps-remitujúcej formy SM progreduje do tzv. sekundárne progresívnej formy SM. K progresii RRSM na SPSM dochádza približne po 19 rokoch primárneho ochorenia. Priebeh ochorenia sa zhoršuje a môže, ale nemusí byť sprevádzaný periódami remisie alebo zmiernenia závažnosti symptómov.
• Primárne progresívna forma SM (PPSM) – vyskytuje sa zhruba u 10 % pacientov. Prevalencia je vyššia u mužov a priebeh ochorenia je charakterizovaný prítomnosťou spastickej paraparézy dolných končatín. PPSM vykazuje vyššiu rezistenciu voči liečivám bežne používaným v manažmente SM.
• Progresívne recidivujúca forma SM (PRSM) – trpí ňou v priemere 5 % pacientov. Ide o najzávažnejšiu formu SM, ktorá sa vyznačuje zhoršovaním symptómov za súčasnej absencie remisií.

V roku 2013 došlo Medzinárodnou poradnou komisiou pre klinické skúšania v SM k prehodnoteniu priebehu ochorenia SM na fenotyp relapsujúci, kam patria klinicky izolovaný syndróm (CIS) a RRSM; a fenotyp progresívny, kam patria SPSM a PPSM. Relapsujúce fenotypy sa členia podľa aktuálneho priebehu na aktívne a neaktívne; progresívne fenotypy podľa aktuálneho priebehu na aktívne a neaktívne, prípadne s progresiou/bez progresie. Progresívne recidivujúca forma sa podľa aktuálnej klasifi kácie považuje za aktívnu PPSM.

Diagnostika SM je založená na diferenciálnej diagnostike vychádzajúcej z klinického priebehu ochorenia a MRI nálezu. Cieľom diagnostiky je identifi kovať disemináciu ochorenia v priestore (viacpočetné lézie) a čase (dynamika ochorenia opakovaným MR) a súčasne vylúčiť iné neurologické ochorenie.

McDonaldove kritériá pre diagnózu SM boli publikované v roku 2001 (posledná revízia v roku 2017). V súlade s ostatnými diagnostickými kritériami SM je cieľom McDonaldových kritérií určiť rozsah poškodenia CNS v:

• priestore (zaznamenanie poškodenia minimálne dvoch rozdielnych častí CNS) a
• čase (zaznamenanie epizód v dvoch rôznych časových úsekoch).

McDonaldove kritériá využívajú vo veľkej miere práve údaje pochádzajúce z MRI. Použitím MRI skenov umožňujú diagnostiku SM na základe výskytu jedného relapsu. Kritériá upresňujú, že trvanie relapsu nesmie byť kratšie ako 24 hodín, musí byť typické pre SM a časový odstup medzi jednotlivými atakmi musí byť väčší ako 30 dní bez ohľadu na to, či ide o atak pozorovaný ako klinický prejav alebo nález na MRI.

Na hodnotenie klinického stavu pacientov so SM sa využíva tzv. rozšírená škála funkčnej nespôsobilosti (expanded disability status scale – EDSS) vyvinutá Dr. Johnom Kurtzkym. Za pomoci EDSS škály neurológ vyhodnotí a kvantifikuje

• poškodenie jednotlivých funkčných systémov CNS (pyramídový, mozočkový, kmeňový, senzorický, sfinkterový, zrakový, mentálny a následne popíše ďalšie príznaky).

Hodnoty zaznamenané o každom funkčnom systéme CNS sa porovnávajú so štandardmi pohyblivosti pacienta. Kombinácia nálezov vo funkčných systémoch a schopnosť chôdze určujú celkové EDSS skóre – mieru funkčného zneschopnenia, invalidity.

Komplexný pohľad na poruchy funkcií pri SM poskytuje aj viacrozmerný hodnotiaci systém „Multiple Sclerosis Functional Composite“ (MSFC), ktorý spolu posudzuje tri samostatné klinické parametre:

• 1 – motorická funkcia dolných končatín – schopnosť čo najrýchlejšie prejsť vzdialenosť 7,62 m;
• 2 – motorická funkcia horných končatín – použitie 9-dierového kolíčkového testu (Nine Peg Hole Test);
• 3 – kognitívne funkcie – vyšetrovanie pozornosti, reakčnej rýchlosti, exibility a aritmetických operácií testom PASAT.

Výsledné bodové hodnotenie všetkých troch podtestov sa transformuje na štandardné „Z-skóre“, ktoré je ich jednoduchým priemerom. Analýzy dokazujú, že všetky tri klinické dimenzie MSFC sú navzájom relatívne nezávislé a MSFC je vysoko senzitívny na zmeny klinického stavu už počas jeden- až dvojročného intervalu vývoja ochorenia. Zmena MSFC často predpovedá budúce zhoršenie EDSS.

Sclerosis multiplex (SM) si vyžaduje dlhodobú liečbu zameranú na zníženie frekvencie a závažnosti recidív, na spomalenie progresie telesného postihnutia a udržanie alebo zlepšenie kvality života pacienta. Na dosiahnutie tohto cieľa sa vyžaduje kombinácia viacerých terapeutických prístupov, ako napríklad edukácia pacienta a jeho podpora, rehabilitácia (fyzioterapia na udržanie a zlepšenie funkcie), manažment symptómov a aktívna farmakologická liečba.

Na hodnotenie výstupov liečby sa používa niekoľko metód (anualizovaná miera výskytu relapsov, posúdenie stavu postihnutia a zneschopnenia, detekcia nových lézií alebo rozšírenie existujúcich lézií pomocou magnetickej rezonancie). V súčasnosti nie je dostupný kuratívny terapeutický postup, a preto medzi primárne ciele terapie SM patrí zníženie frekvencie a závažnosti recidív, spomalenie progresie ochorenia a súčasne zlepšenie alebo udržanie kvality života pacientov.

V súčasnosti dostupná tzv. „ochorenie modifikujúca liečba“ (disease modifying therapy – DMT) SM spočíva v podávaní rôznych imunomodulačných a imunosupresívnych liečiv s významnou, avšak navzájom odlišnou schopnosťou redukovať frekvencie atakov relapsujúcich foriem ochorenia. Dané terapeutické prístupy vykazujú len nízku účinnosť v prevencii progresie ochorenia a žiadnu účinnosť po začatí progresie. Je nutné si uvedomiť, že potencionálny benefit vyplývajúci z liečby je limitovaný a podmienený zdravotným stavom a stavom ochorenia každého pacienta.

Všetky schválené DMT istým spôsobom upravujú alebo potláčajú imunitný systém, avšak mechanizmus účinku a cesta podania jednotlivých liečiv sa navzájom odlišujú. Takisto účinnosť a bezpečnostný profil jednotlivých liečiv sa pohybuje v škále od vysoko bezpečných liečiv s menšou mierou účinnosti až po vysoko účinné liečivá s vysokou mierou rizika výskytu závažných nežiaducich účinkov. Spolu so zvyšujúcim sa počtom schválených DMT na liečbu relapsujúcej (remitujúcej) sklerózy multiplex (RRSM) sa takisto zvyšuje aj komplexnosť algoritmu liečby.

V súčasnosti je medzinárodný konsenzus v manažmente RRSM pomerne limitovaný. Väčšina publikovaných odborných odporúčaní existuje na národnej úrovni. V rámci systematického prehľadu bolo identifi kovaných 23 rôznych odporúčaní zameraných na liečbu pacientov s RRSM. Väčšina z dostupných odborných odporúčaní pojednáva o optimálnom výbere liečiva v jednotlivých líniách liečby. Pred nasadením liečby RRSM sa odporúča podať intravenózne (i. v.) kortikoidy na preliečenie zápalovej reakcie, ktorá je spúšťačom akútneho ataku SM. Najčastejšie sa podáva i. v. metylprednizolón v celkovej dávke 3 g – 5 g rozdelených na niekoľko dní. Aj napriek tomu, že liečba glukokortiokoidmi urýchľuje uzdravenie z relapsu, neznižuje frekvenciu atakov, ich závažnosť ani progresiu invalidity v čase.

DMT sa podľa mechanizmu účinku delí na 3 skupiny:

• imunomodulátory – interferóny ß, glatiramer acetát, dimetylfumarát, teriflunomid,
• antimigračné liečivá (blokujú transport/pohyb imunitných buniek) – fingolimod, natalizumab,
• liečivá spôsobujúce imunodepléciu – alemtuzumab, okrelizumab, kladribín.

V prvej línii liečby pacientov s RRSM sa podľa väčšiny odporúčaní začína podávaním interferónov ß a glatiramer acetátu. Alternatívnu prvolíniovú liečbu podľa niektorých odporúčaní tvoria dimetylfumarát a teriflunomid.

Druhú líniu liečby RRSM predstavuje v súlade s odporúčaniami fingolimod a natalizumab. Minimálne v jednom odporúčaní sa ako druholíniové liečivá uvádzajú alemtuzumab, mitoxantrón a dimetylfumarát.

V prípade rýchlo sa vyvíjajúcej RRSM s minimálne dvoma relapsmi za rok, so zápalovou aktivitou pri zobrazovacom vyšetrení (MRI) a progresiou postihnutia sa môžu fingolimod, natalizumab a alemtuzumab zvažovať aj ako liečba prvej voľby.

U pomerne veľkého počtu pacientov so SM sa zaznamenáva aktivita ochorenia napriek podávaniu DMT. Perzistujúca aktivita ochorenia spolu s ďalšími limitáciami spojenými s manažmentom ochorenia často vedú k zmene liečby. Určenie správneho momentu zmeny liečby býva vzhľadom na absenciu presne zadefinovaných liečebných odpovedí často náročné. Striedanie interferónovej (IFNß) a glatiramer acetátovej terapie vo všeobecnosti nie je odporúčané (bezpečnostné a tolerančné dôvody).

Interferón (IFN) beta-1a a IFN beta-1b sú protivírusové substancie, ktoré zvyšujú expresiu HLA antigénov 1. aj 2. triedy. Stimulujú aktivitu NK buniek, makrofágov a endotelových buniek. Modulujú zároveň aktivity iných lymfokínov a majú antiproliferatívne a antikancerózne účinky. V terapii RRSM sa využívajú v praxi druhovo špecifické IFN-ß, ktoré sú súčasne pyrogénmi. Na liečebné účely sú pripravené biotechnologickými metódami. Mechanizmus účinku IFN-ß nie je úplne známy, ale spočíva vo väzbe na špecifické receptory buniek, cez ktoré inhibujú bunkovú proliferáciu, pretože tlmia účinok na tvorbu prozápalových cytokínov. Zasahujú do bunkového cyklu stimuláciou bunkovej diferenciácie a alterácie vlastností membrán, povrchových antigénov a reguláciou expresie génov. Dôsledkom toho dochádza k zníženiu zápalovej aktivity v CNS, pretože sa uzatvára hematoencefalická bariéra a k zníženiu až vymiznutiu enhancementu gadolínia (kontrastnej látky) pri MR vyšetrení.

Pri liečbe IFN-ß sa odporúča pravidelné sledovanie krvného obrazu a hepatošpecifických enzýmov. Ako každý biologický liek aj IFN-ß môžu vyvolať pri dlhodobom užívaní tvorbu neutralizačných protilátok proti IFN-ß. Interferón beta je dostupný v štyroch formách:

• subkutánny IFN beta-1b,
• intramuskulárny IFN beta-1a,
• subkutánny IFN beta-1a,
• pegylovaný IFN beta-1a.

Liečba pre IFN ß-1a sa môže na základe platných indikačných obmedzení indikovať u pacientov s diagnózou relapsujúco-remitujúcej formy SM podľa McDonaldových kritérií, ktorých neurologický deficit je do 4,0 EDSS vrátane. Na potvrdenie diagnózy SM je potrebné vyšetrenie likvoru. Hradená je tiež liečba u pacientov s diagnózou sekundárne progresívnej formy SM v aktívnej fáze manifestujúcej sa relapsami (minimálne jeden zdokumentovaný a liečený atak za posledný rok) a ich neurologický deficit je do 5,5 EDSS vrátane).

Liečba pre IFN ß-1a (parent. sol. inj.) sa môže indikovať u pacientov s diagnózou relapsujúco-remitujúcej formy SM podľa McDonaldových kritérií, ktorých neurologický deficit je do 4,0 EDSS vrátane. Na potvrdenie diagnózy SM je potrebné vyšetrenie likvoru. Hradená je tiež liečba u pacientov, ktorí prekonali klinický definovanú izolovanú demyelinizačnú príhodu s aktívnym zápalovým procesom a MR preukázanou disemináciou v čase a priestore, ak je taká závažná, že si vyžaduje liečbu intravenóznymi kortikosteroidmi, ak boli vylúčené alternatívne diagnózy a ak sa zistilo, že majú vysoké riziko rozvoja klinicky dokázanej definitívnej formy SM. Indikačné obmedzenia tiež definujú kritériá pokračovania liečby interferónmi.

Glatiramer acetát patrí do skupiny iných cytokínov a imunomodulátorov. Ide o kopolymér štyroch aminokyselín – glutamínu, lyzínu, alanínu a tyrozínu, ktoré sa najčastejšie opakujú v myelínovom bázickom proteíne (MBP) – hlavný myelínový antigén. V humánnej medicíne sa najprv používal v liečbe akútnej postinfekčnej encefalomyelitídy a až neskôr pri SM. Mechanizmus účinku spočíva vo väzbe na miesto, kam by sa naviazal pravý antigén MBP. Tu podporuje tvorbu subpopulácie TH2 buniek, ktoré produkujú protizápalové cytokíny – transformujúci rastový faktor-ß a IL-10. Tie prestupujú hematoencefalickou membránou a tak tlmia zápal priamo v CNS. Glatiramer acetát má priaznivý vplyv aj na spomalenie straty tkaniva CNS, ku ktorému pri SM dochádza. Tento efekt je viditeľný na MR v T1 vážených obrazoch v podobe redukcie vzniku tzv. „čiernych dier“.

Liečba glatiramer acetátom sa na Slovensku v zmysle platných indikačných obmedzení môže indikovať u pacientov s diagnózou RRSM podľa McDonaldových kritérií, ktorých neurologický deficit je do 4,0 EDSS vrátane (na potvrdenie diagnózy SM je potrebné vyšetrenie likvoru), a u pacientov, ktorí prekonali klinicky definovanú izolovanú demyelinizačnú príhodu s aktívnym zápalovým procesom a MR preukázanou disemináciou v čase a priestore, ak je taká závažná, že si vyžaduje liečbu intravenóznymi kortikosteroidmi, ak boli vylúčené alternatívne diagnózy a ak sa zistilo, že majú vysoké riziko rozvoja klinicky dokázanej definitívnej formy SM.

Dimetylfumarát nemá úplne známy mechanizmus účinku pri SM. Predklinické štúdie naznačujú, že farmakodynamické pôsobenie dimetylfumarátu primárne sprostredkúva aktivácia transkripčnej dráhy nukleárneho faktora (erytroidný 2) typu 2 (Nrf2). Dimetylfumarát preukázateľne vyvoláva u pacientov zosilnený účinok Nrf2-dependentných antioxidačných génov. V predklinických a klinických štúdiách boli preukázané protizápalové a imunomodulačné vlastnosti dimetylfumarátu. Dimetylfumarát v predklinických modeloch významne redukoval zápalovými stimulmi indukovanú aktiváciu imunitných buniek a následné uvoľňovanie prozápalových cytokínov.

Liečba dimetylfumarátom sa u nás na základe platných indikačných obmedzení môže indikovať u pacientov s diagnózou RRSM podľa McDonaldových kritérií, so stredne závažným priebehom ochorenia charakterizovaným neúplnou úpravou klinického stavu do 3 mesiacov po ataku napriek liečbe kortikosteroidmi a súčasne s infratentoriálnou lokalizáciou demyelinizačných lézií, resp. s prítomnosťou gadolíniom sa zvýrazňujúcej MR lézie, a ich neurologický def i cit je do 4,0 EDSS vrátane. Na stanovenie diagnózy SM je potrebné vyšetrenie likvoru. Liečba je indikovaná aj u pacientov s diagnózou RRSM podľa McDonaldových kritérií, ak ich neurologický deficit je do 5,0 EDSS vrátane a u ktorých zlyhala plná a adekvátna imunomodulačná liečba (obvykle najmenej jeden rok podávania) minimálne dvomi liekmi prvej línie s rozdielnym mechanizmom účinku. U týchto pacientov sa napriek imunomodulačnej liečbe minimálne dvomi liekmi prvej línie s rozdielnym mechanizmom účinku vyskytol za predchádzajúci rok počas liečby aspoň 1 závažný relaps liečený kortikosteroidmi, alebo zvýšenie EDSS aspoň o jeden stupeň, alebo nárast počtu T2-hyperintenzitných lézií na MRI v porovnaní s predchádzajúcim nálezom, alebo nárast počtu gadolíniom-zvýrazňujúcich lézií minimálne o 1.

Teriflunomid je imunomodulačné liečivo s protizápalovými vlastnosťami, ktoré selektívne a reverzibilne inhibuje mitochondriálny enzým dihydroorotátdehydrogenázu (DHO-DH), ktorý je potrebný na syntézu pyrimidínov de novo. V dôsledku toho teriflunomid blokuje proliferáciu deliacich sa buniek, ktoré potrebujú syntézu pyrimidínu de novo na zvýšenie svojho počtu. Presný mechanizmus, akým teriflunomid uplatňuje svoj liečebný účinok pri SM, nie je úplne objasnený, je však založený na znížení počtu lymfocytov. Liečba teriflunomidom sa u nás na základe platných indikačných obmedzení môže indikovať u pacientov s diagnózou RRSM podľa McDonaldových kritérií, ktorých neurologický deficit je do 4,0 EDSS vrátane. Na potvrdenie diagnózy SM je potrebné vyšetrenie likvoru. Ďalšia liečba nie je hradenou liečbou, ak v priebehu 12 mesiacov je nezmenený alebo zvýšený počet relapsov ako na predchádzajúcej liečbe alebo sa zvýši EDSS o jeden stupeň v priebehu jedného roka, alebo pribudne 2 a viac T2 hyperintenzitných lézií alebo 1 a viac gadolíniom zvýrazňujúcich sa T1 lézií za predchádzajúcich 12 mesiacov liečby, prípadne EDSS je 6 a viac.

Fingolimod je selektívne imunosupresívum indikované u pacientov s RRSM, ktorí nereagovali na liečbu 1. línie ani na natalizumab alebo u ktorých SM rýchlo postupuje. Blokuje činnosť receptorov 1 sfingozín-1-fosfátu na T-lymfocytoch a tým aj schopnosť pohybu T-lymfocytov z lymfatických uzlín do mozgu a miechy. Znížená koncentrácia patogénnych lymfocytov v CNS obmedzí poškodenie nervových buniek. Fingolimod sa podáva vo forme perorálnych kapsúl a v Európskej únii je registrovaný od marca 2011. Aj napriek komfortnosti podania tejto liečby nie je vhodná hlavne pre pacientov s kardiovaskulárnymi ochoreniami, pretože spôsobuje prechodnú bradykardiu a môže vyvolávať atrioventrikulárnu blokádu.

Liečba fingolimodom sa na základe platných indikačných obmedzení môže indikovať u pacientov s diagnózou RRSM podľa McDonaldových kritérií, ak ich neurologický deficit je do 5,0 EDSS vrátane a u ktorých zlyhala plná a adekvátna imunomodulačná liečba (obvykle najmenej jeden rok podávania) minimálne dvomi liekmi prvej línie s rozdielnym mechanizmom účinku. U týchto pacientov sa napriek imunomodulačnej liečbe minimálne dvomi liekmi prvej línie s rozdielnym mechanizmom účinku vyskytol za predchádzajúci rok počas liečby aspoň 1 závažný relaps liečený kortikosteroidmi, alebo zvýšenie EDSS aspoň o jeden stupeň, alebo nárast počtu T2-hyperintenzitných lézií na MR v porovnaní s predchádzajúcim nálezom, alebo nárast počtu gadolíniom-zvýrazňujúcich lézií minimálne o 1.

Hradená liečba fingolimodom je indikovaná aj u dospelých pacientov s rýchlo sa vyvíjajúcou závažnou RRSM, defi novanou 2 alebo viacerými nespôsobilosť spôsobujúcimi relapsami liečenými kortikosteroidmi počas jedného roku a s 1 alebo viacerými gadolíniom sa zvýrazňujúcimi léziami na MR mozgu alebo 2 alebo viacerými nespôsobilosť spôsobujúcimi relapsami liečenými kortikosteroidmi počas jedného roku a signifikantným nárastom počtu T2 lézií v porovnaní s predchádzajúcimi nedávnymi MR. Na potvrdenie diagnózy SM je potrebné vyšetrenie likvoru.

Natalizumab je prvá monoklonálna protilátka používaná v liečbe RRSM a zaraďujeme ju medzi novú generáciu liekov 2. línie liečby. Mechanizmus účinku spočíva v blokáde molekulových interakcií 4 1 integrínu s jeho cieľovými molekulami. Natalizumab znižuje zápalovú aktivitu prítomnú v mozgu počas SM a inhibuje ďalší prívod imunitných buniek do zapáleného miesta, a tak znižuje tvorbu alebo zväčšenie SM lézií. Natalizumab sa podáva parenterálne raz za 28 dní pod dohľadom lekára v ambulantnej starostlivosti.

Liečba natalizumabom sa na základe indikačných obmedzení môže indikovať u pacientov s diagnózou RRSM podľa McDonaldových kritérií, ak ich neurologický deficit je do 5,0 EDSS vrátane, a u ktorých zlyhala plná a adekvátna imunomodulačná liečba (obvykle najmenej jeden rok podávania) minimálne dvomi liekmi prvej línie s rozdielnym mechanizmom účinku. U týchto pacientov sa napriek imunomodulačnej liečbe minimálne dvomi liekmi prvej línie s rozdielnym mechanizmom účinku vyskytol za predchádzajúci rok počas liečby aspoň 1 závažný relaps liečený kortikosteroidmi alebo zvýšenie EDSS aspoň o jeden stupeň, alebo nárast počtu T2-hyperintenzitných lézií na MR v porovnaní s predchádzajúcim nálezom, alebo nárast počtu gadolíniom-zvýrazňujúcich lézií minimálne o 1.

Hradená liečba natalizumabom je indikovaná aj u dospelých pacientov s rýchlo sa vyvíjajúcou závažnou RRSM, definovanou 2 alebo viacerými nespôsobilosť spôsobujúcimi relapsami liečenými kortikosteroidmi počas jedného roku a s 1 alebo viacerými gadolíniom sa zvýrazňujúcimi léziami na MR mozgu alebo 2 alebo viacerými nespôsobilosť spôsobujúcimi relapsami liečenými kortikosteroidmi počas jedného roku a signifikantným nárastom počtu T2 lézií v porovnaní s predchádzajúcimi nedávnymi MR. Na potvrdenie diagnózy SM je potrebné vyšetrenie likvoru.

Alemtuzumab je rekombinantná humanizovaná monoklonálna protilátka odvodená od DNA zameraná na 21 – 28 kD povrchový glykoproteín buniek CD52. Alemtuzumab je IgG1 kapa protilátka s ľudským variabilným rámcom a konštantnými oblasťami a komplementaritu určujúcimi oblasťami z myšacej (potkanej) monoklonálnej protilátky. Alemtuzumab sa viaže na CD52, povrchový antigén prítomný vo vysokých hladinách na T (CD3+) a B (CD19+) lymfocytových bunkách a v nižších hladinách na NK (natural killer) bunkách, monocytoch a makrofágoch. CD52 je len v malom alebo žiadnom množstve prítomný na neutrofiloch, plazmatických bunkách alebo kmeňových bunkách kostnej drene. Po naviazaní na povrch T a B lymfocytových buniek alemtuzumab pôsobí prostredníctvom celulárnej cytolýzy závislej od protilátky a komplementom vyvolanej lýzy.

Liečba alemtuzumabom sa na základe platných indikačných obmedzení môže indikovať u dospelých pacientov s diagnózou RRSM s aktívnym ochorením definovaným výsledkami klinických alebo zobrazovacích vyšetrení, u ktorých zlyhala plná a adekvátna liečba minimálne tromi imunomodulačnými liekmi s rozdielnym mechanizmom účinku, alebo u dospelých pacientov nad 18 rokov s rýchlo sa vyvíjajúcou závažnou RRSM, definovanou 2 alebo viacerými nespôsobilosť spôsobujúcimi relapsami liečenými kortikosteroidmi počas jedného roku a s 1 alebo viacerými gadolíniom sa zvýrazňujúcimi léziami na MRI mozgu, alebo 2 alebo viacerými nespôsobilosť spôsobujúcimi relapsami liečenými kortikosteroidmi počas jedného roku a signifikantným nárastom počtu T2 lézií v porovnaní s predchádzajúcimi nedávnymi MRI.

Okrelizumab je rekombinantná humanizovaná monoklonálna protilátka, ktorá sa viaže na bunkový povrchový antigén CD20. Tento antigén je exprimovaný na širokom spektre línií ľudských B-lymfocytov, so zvyšujúcimi sa koncentráciami od pre-B lymfocytov až po naivné a pamäťové B-lymfocyty. B-lymfocyty sa podieľajú na vylučovaní protilátok a cytokínov a na prezentácii antigénov T-lymfocytom. Sú detekovateľné v CNS u pacientov so SM, v CNS zdravých jedincov z veľkej časti chýbajú. Pri SM môžu aktivovať prozápalové T-lymfocyty, vylučovať prozápalové cytokíny a po diferenciácii na plazmatické bunky produkovať protilátky namierené proti myelínu. Existuje tiež dôkaz, že abnormálne interakcie medzi CD4+ T-lymfocytmi a B-lymfocytmi zohrávajú úlohu v patogenéze SM. B-lymfocyty preto predstavujú potenciálny terapeutický cieľ v SM a ich deplécia môže spomaliť progresiu ochorenia. Výsledky klinických štúdií protilátok, ktoré znižujú populáciu B-lymfocytov, poskytujú ďalší dôkaz o účasti B-lymfocytov v patofyziológii SM. Predpokladá sa, že populácia B-lymfocytov je okrelizumabom znížená tromi spôsobmi:

• cytotoxicita sprostredkovaná komplementom, ktorá vedie k lýze B-lymfocytov,
• cytotoxicita závislá od protilátok, zahŕňajúca makrofágy, prirodzené zabíjače (NK bunky) a cytotoxické lymfocyty, čo vedie k deštrukcii B-lymfocytov,
• indukcia apoptózy („programovaná smrť“) B-lymfocytov.

Kladribín je aktívny purínový nukleozidový analóg, ktorý po svojej intracelulárnej fosforylácii spôsobí poruchu syntézy DNA, čo nakoniec vedie k odumretiu príslušnej imunitnej bunky. Liečba pozostáva z dvoch liečebných cyklov podávaných na začiatku dvoch po sebe nasledujúcich rokov. Každý liečebný cyklus pozostáva z dvoch liečebných týždňov – jedného na začiatku prvého mesiaca a jedného na začiatku druhého mesiaca príslušného roka. Podaná dávka závisí od telesnej hmotnosti každého pacienta. Po dokončení týchto 2 liečebných cyklov počas dvoch po sebe nasledujúcich rokov sa v 3. a 4. roku nevyžaduje žiadna liečba kladribínom. Pri porovnaní s alemtuzumabom je tu prítomný, naopak, prolongovanejší pokles počtu B-lymfocytov, čo pravdepodobne limituje možnosť výskytu nových autoimunitných ochorení.

Daklizumab je humanizovaná monoklonálna protilátka IgG1, ktorá sa viaže na antigén CD25 (IL-2R ) a zabraňuje väzbe IL-2 na CD25. Daklizumab moduluje signalizáciu IL-2 blokovaním vysoko afinitného receptora IL-2 závislého od antigénu CD25, čoho výsledkom sú vyššie hladiny IL-2 dostupné na signalizáciu cez stredne afinitný receptor IL-2. Kľúčové účinky takejto modulácie dráhy receptora IL-2, ktoré potenciálne súvisia s terapeutickými účinkami daklizumabu pri SM, zahŕňajú selektívny antagonizmus v odpovediach aktivovaných T-buniek a expanziu imunoregulačných CD56 NK-buniek, čím bolo preukázané selektívne zníženie aktivovaných T-buniek. Predpokladá sa, že spoločne tieto imunomodulačné účinky daklizumabu znižujú patológiu CNS pri SM, čím znižujú výskyt relapsov a progresiu zneschopnenia.

Daklizumab bol schválený Európskou liekovou agentúrou 1. 7. 2016. EMA predbežne zakázala používanie daklizumabu u pacientov s vysoko aktívnou relapsujúcou formou ochorenia, pri ktorom nebola účinná administrácia niektorých iných DMT, a takisto u pacientov s rýchlo sa vyvíjajúcou relapsujúcou formou ochorenia, ktorí nie sú vhodní na liečbu inou DMT. Takisto pacienti s poškodením pečene nesmú užívať daklizumab. Daklizumab nie je na Slovensku kategorizovaný. 6. marca 2018 EMA odporučila okamžité pozastavenie používania daklizumabu z dôvodu 12 prípadov závažných zápalových ochorení mozgu, vrátane encefalitídy a meningoencefalitídy. Tri prípady boli smrteľné.

Ofatumumab je ľudská monoklonálna protilátka podtriedy IgG1 , ktorá sa pevne viaže na epitop molekuly CD20, ktorý je odlišný od väzobných miest rozpoznávaných biologikami rituximabom a okrelizumabom. Viaže sa na dva nové epitopy molekuly CD20 v malej a veľkej extracelulárnej slučke. Predpokladá sa, že väzbou na malú slučku sa ofatumumab dostáva bližšie k bunkovej membráne a indukuje tak silnejšiu cytotoxicitu závislú od komplementu. Väzba ofatumumabu na CD20 nevedie k jej internalizácii. Nedochádza ani k odštiepeniu molekuly CD20 z povrchu membrány. Väzba ofatumumabu spúšťa procesy, ktoré vedú k smrti B-lymfocytov. Sú zapojené všetky tri mechanizmy. V porovnaní s okrelizumabom je akcentovaná lýza buniek sprostredkovaná komplementovým systémom.

Ofatumumab je schválený na liečbu chronickej lymfocytárnej leukémie vychádzajúcej z B-lymfocytárnej vetvy. Postupne sa skúša s ohľadom na možnosti liečebne modulovať poškodzujúci zápal pri rôznych imunopatologických ochoreniach. Ofatumumab je v porovnaní s inými anti-CD20 biologikami unikátny spôsobom svojej aplikácie. Keďže sa nepodáva intravenózne, ale je podávaný subkutánne v dávkach, ktoré sú rádovo nižšie v porovnaní s biologikami anti-CD20 aplikovanými intravenózne. Významným faktom je, že liečivo sa do cieľových orgánov distribuuje lymfatickým systémom, čo zaisťuje rýchlosť a vyššiu koncentráciu v miestach, kde dochádza k interakcii B- a T-lymfocytov a ktorá tvorí rezervoár autoreaktívnych lymfocytov. Zatiaľ sa zdá, že dosahy na protektívnu kapacitu B-lymfocytárneho systému sú ofatumumabom ovplyvnené v menšej miere. Obnova B-lymfocytárneho systému po ukončení liečby alebo jej prerušení je rýchlejšia. To má praktické dôsledky, pretože umožní prípadne realizovať aktívnu imunizáciu. Subkutánnu aplikáciu možno považovať za výhodnú, pretože bude realizovateľná samotným pacientom bez nutnosti návštevy centier na liečbu SM. Toto bude výhodou, ak sa zabezpečí adherencia pacienta. Subkutánne podanie má taktiež vplyv na farmakokinetiku a farmakodynamiku daného liečiva s možnými pozitívnymi efektmi na liečbu pacientov s SM.

Ofatumumab prichádza do terapie SM ako nový liek pre relabujúce formy SM a je jedným z prielomových prípravkov, ktorý môže významne zlepšiť prognózu pacientov s RRSM. V klinických štúdiách ofatumumab zatiaľ potvrdil nielen pomerne priaznivý bezpečnostný profil, ale taktiež superioritu voči teriflunomidu vo všetkých sledovaných klinických i rádiologických parametroch.

Siponimod je selektívny modulátor sfingozín-1-fosfátových receptorov S1P1 a S1P5. Oba tieto receptory sú prítomné na neurónoch, astrocytoch, mikrogliách, oligodendrocytoch a prekurzoroch oligodendrocytov. Funkčný antagonizmus siponimodu voči S1P1 znižuje výstup lymfocytov z lymfatických tkanív a obmedzuje prestup lymfocytov do CNS. Siponimod je lipofilná substancia prestupujúca hematoencefalickou bariérou s možnými neuroprotektívnymi účinkami podporujúcimi remyelinizáciu a obmedzujúcimi synaptickú neurodegeneráciu. Vo fáze II. klinického testovania u pacientov s relabujúcou remitentnou SM v dávke 2 mg/deň znižoval siponimod ročný počet relapsov (annual relapse rate; ARR) a počet aktívnych mozgových lézií v obraze MR o dve tretiny. Receptor S1P5 sa nachádza v slezine a bielej hmote CNS a potenciálne ovplyvňuje myelinizáciu, resp. remyelinizáciu. Ak sa porovnáva účinok fingolimodu a siponimodu, líši sa v indikácii relaps remitujúcej SM vs. SPSM s aktivitou ochorenia a taktiež v ovplyvnení rôznych S1P receptorov. Siponimod ovplyvňuje receptory S1P1, 5 a fingolimod ovplyvňuje receptory S1P1, 3, 4, 5.

Pri začatí liečby siponimodom sa používa titračná dávka z dôvodu minimalizácie kardiovaskulárnych rizík (bradykardie). Pred začatím liečby siponimodom je nutné realizovať testovanie polymorfizmu enzýmu CYP2C9. Podľa stanoveného genotypu sa podáva celková denná dávka siponimodu buď 2 mg, alebo 1 mg. V prípade prítomnosti genotypu 3/3, čo predstavuje asi 1 % našej populácie, nemožno siponimod vôbec podávať pacientom.

Ku kontraindikáciám liečby siponimodom patrí hypersenzitivita na liečivo, syndróm imunodefi ciencie, progresívna multifokálna leukoencefalopatia alebo kryptokoková meningitída v anamnéze, aktívne malígne ochorenie, ťažká porucha funkcie pečene.

3. Nežiaduce účinky

Nežiaduce a vedľajšie prejavy liečby modifi kujúcej ochorenie (DMT) môžu byť:

• pokles počtu krviniek (neutropénia, lymfopénia, trombocytopénia, anémia),
• hepatopatia,
• vypadávanie vlasov,
• tyreopatia,
• hepatitída,
• epileptické záchvaty,
• tromboembólie,
• zvýšená tvorba autoprotilátok až vznik autoimunitných chorôb,
• teratogenicita,
• vyšší výskyt infekcií,
• nefropatia,
• progresívna multifokálna leukoencefalopatia (PML),
• flu-like syndróm,
• lokálne kožné lézie pri injekčnej subkutánnej liečbe,
• makulárna degenerácia sietnice, arytmie.

Pri liečbe interferónmi ß (IFN-ß) sa odporúča pravidelné sledovanie krvného obrazu a hepatošpecifických enzýmov. Ako každý biologický liek aj IFN-ß môžu vyvolať pri dlhodobom užívaní tvorbu neutralizačných protilátok proti IFN-ß. Ich prítomnosť v sére liečených pacientov je udávaná pri jednotlivých prípravkoch 9 – 25 %. Kontrola nežiaducich účinkov liečby, akými môžu byť chrípkový syndróm alebo lokálne kožné reakcie, je mimoriadne dôležitá.

Najčastejším nežiaducim účinkom interferónov beta je flu-like syndróm (chrípke podobný stav nastupujúci po podaní injekcie, s trvaním 2 až 7 hodín, býva v úvode liečby a neskôr vymizne), reakcia v mieste vpichu injekcie, alopécia, anorexia, hepatopatia, leukopénia a lymfopénia, poruchy menštruačného cyklu, depresia.

Pri liečbe interferónom beta môže dôjsť aj k prechodnému zhoršeniu príznakov SM (spasticity, zrakovej ostrosti, parestézií), a to najmä počas prvých 12 týždňov liečby, zvyčajne 3 – 24 hodín po aplikácii IFN-beta, s trvaním od niekoľkých hodín až po niekoľko dní. IFN-beta môže spočiatku prechodne zhoršiť prejavy depresie, ale počas 2 mesiacov od začiatku liečby sa stav depresie vráti do východiskového stavu.

Odporúča sa vykonávať pravidelne skríning depresie u pacientov indikovaných na liečbu IFN-beta, pričom prítomnosť depresie nie je kontraindikáciou použitia IFN-beta.

IFN-beta je kontraindikovaný u pacientov s ochorením pečene, pretože liečba môže viesť k poškodeniu pečene, a to najmä vtedy, ak sú užívané v kombinácii s inými hepatotoxickými liekmi.

IFN-beta môže viesť k významným odchýlkam v krvnom obraze vrátane anémie, neutropénie, leukopénie a lymfopénie. Z tohto dôvodu sa odporúča pravidelné sledovanie pečeňových enzýmov a krvného obrazu v 1., 3. a 6. mesiaci a potom každých 6 mesiacov po začiatku liečby.

Interferón beta môže indukovať autoimunitné ochorenia (idiopatickú trombocytopéniu, autoimunitnú hepatitídu a tyreopatiu). Ako sme už uviedli, v priebehu liečby IFN-beta môže dochádzať k tvorbe neutralizačných protilátok (NAbs) s výskytom u 2 – 42 % pacientov. Pozitivita týchto NAbs je klinicky významná, pretože znižuje účinnosť liečby IFN-beta, čo vedie k uvažovaniu o zmene liečby.

Najčastejším nežiaducim účinkom glatiramer acetátu je reakcia v mieste vpichu (ISR – Injection Site Related), začervenanie a bolestivosť. Kožné nekrózy sú veľmi vzácne. Až polovica pacientov vyvíja počas liečby lokálnu panikulitídu s následnou lipoatrofiou. Týmto zmenám vieme zabrániť edukáciou pacienta o správnej injekčnej technike. U malej časti pacientov boli pozorované prechodne okamžité postinjekčné reakcie, ktoré obvykle spontánne a bez následkov vymizli a nevyžadovali špecifickú liečbu, ide o flush, bolesť či tlak na hrudníku, dýchavičnosť, palpitácie alebo tachykardie. V dlhodobých štúdiách sa nevyskytol žiadny prípad renálnej alebo pečeňovej dysfunkcie.

Liečba glatiramer acetátom sa nespájala s rizikom vyššieho výskytu laboratórnych odchýlok v pečeňových testoch, tyreopatiou, leukopéniou, liekových interakcií ani rizikom vzniku neutralizačných protilátok. V súlade s dobrou toleranciou bola dokumentovaná aj vysoká miera adherencie k tejto liečbe. Niektoré pozorovacie štúdie ukázali, že sa nevyskytli žiadne nežiaduce následky u žien, ktoré dostávali glatiramer acetát počas tehotenstva, nezistilo sa zvýšené riziko spontánneho potratu u žien, ktorým sa podával v priebehu tehotenstva. Glatiramer acetát je klasifikovaný v kategórii B, čo znamená, že by sa mal užívať počas tehotenstva len vtedy, ak je to nevyhnutne potrebné.

K najčastejším nežiaducim účinkom liečby dimetylfumarátom patria: návaly tepla, flush, gastrointestinálne poruchy (diarhoe, nauzea, bolesť brucha), proteinúria a svrbenie, s výskytom najmä v prvom mesiaci liečby. Flush je spôsobený uvoľnením prostaglandínov, a preto jeho výskyt znižuje aspirín. Na zvládnutie gastrointestinálnych symptómov sa odporúča dostatočná hydratácia, dietetické opatrenia a symptomaticky prokinetiká, antiemetiká, antidiaroiká, inhibítory protónovej pumpy. Incidencia závažných infekcií sa opisuje okolo 2 %, najčastejšie sú to nazofaryngitída, infekcie horných dýchacích ciest a infekcie močových ciest. Môže sa vyskytnúť zvýšenie pečeňových transamináz na trojnásobok hodnoty (6 %) a častejší je výskyt proteinúrie (9 %). Progresívna multifokálna leukoencefalopatia (PML) bola zaznamenaná u pacienta s významnou lymfocytopéniou. Odporúča sa monitoring krvného obrazu pred začiatkom liečby dimetylfumarátom a každé 3 mesiace počas liečby. V experimentálnych štúdiách na zvieratách sa pozorovali nepriaznivé účinky dimetylfumarátu na plod (kategória C).

Najčastejšie nežiaduce účinky teriflunomidu sú gastrointestinálne reakcie, ako napr. nevoľnosť, vracanie, ulcerácie v dutine ústnej, poruchy trávenia a hnačka, najvýraznejšie na začiatku liečby, s vymiznutím do 2 týždňov. Ďalšími nežiaducimi účinkami sú rednutie vlasov, bolesti hlavy. Teriflunomid je kontraindikovaný u pacientov s už existujúcim ochorením pečene alebo u tých, ktorí majú ALT 2-násobne zvýšenú nad normálnu hranicu normy. Pacienti by mali mať ALT a bilirubín monitorovaný pred začatím liečby.

Výskyt závažnej hepatopatie bol hlavne počas prvého roku liečby, a preto sa odporúča, aby sa monitoroval ALT raz mesačne po dobu prvých 6 mesiacov liečby a v prípade podozrenia na poškodenie pečene sa má teriflunomid vysadiť a začať so zrýchlenou elimináciou lieku (vymývanie podaním cholestyramínu 8 g každých 8 hodín počas 11 dní alebo aktívnym uhlím 50 g každých 12 hodín počas 11 dní).

Teriflunomid má imunosupresívny potenciál, preto môžeme zachytiť pokles počtu bielych krviniek o 15 % (najmä lymfocyty a neutrofily) a počtu krvných doštičiek o 10 %, ktorý sa vyskytuje v priebehu prvých 6 týždňov a môže zostať nízky po celý čas liečby. Na základe týchto zistení by sa mal krvný obraz vyšetriť pred začiatkom liečby a opakovať vyšetrenie, najmä ak sú prítomné príznaky možnej infekcie.

Teriflunomid sa neodporúča pacientom, ktorí sú imunodeficientní, s ochoreniami kostnej drene alebo s ťažkými infekciami. Liek môže zvýšiť riziko vzniku oportúnnych infekcií. Boli opísané prípady vývoja pľúcnej tuberkulózy, pneumónie vyvolanej Pneumocystis jirovecii. Pacienti sa majú testovať na výskyt latentnej tuberkulózy. Jeden prípad progresívnej multifokálnej leukoencefalopatie (PML) bol hlásený u pacienta, ktorý užíval teriflunomid 5 mesiacov, súčasne bol pre systémový lupus erytematosus liečený aj inými imunosupresívami.

Užívanie teriflunomidu môže viesť k miernemu zvýšeniu krvného tlaku, preto sa odporúča jeho pravidelné meranie pred liečbou aj počas nej.

Zvláštna pozornosť sa venuje potenciálne teratogénnym účinkom teriflunomidu, ktoré zostávajú stále nejasné. 5-ročné postmarketingové skúsenosti preukázali, že riziko závažných vrodených chýb a spontánnych potratov u tehotných exponovaných teriflunomidom zodpovedá riziku v celkovej populácii. Tieto výsledky sa nateraz interpretujú s opatrnosťou, keďže vychádzajú z nízkeho počtu prípadov. Aj keď sú povzbudivé klinické údaje o bezpečnosti, antikoncepcia sa odporúča ako doplňujúce bezpečnostné opatrenie rovnako ako vysadenie lieku a urýchlené odstránenie lieku pred počatím.

Najčastejšie zaznamenané nežiaduce udalosti v priebehu užívania fingolimodu sú infekcie močových ciest a dolných dýchacích ciest, ďalej prechodné zníženie srdcovej frekvencie a atrioventrikulárny blok I., vzácne i II. stupňa. Preto sa realizuje EKG monitoring pred začatím a po šiestich hodinách, srdcová frekvencia a krvný tlak sa merajú v hodinovom intervale počas šesťhodinového kontinuálneho monitoringu. Pri zachytení srdcovej arytmie je monitoring predĺžený minimálne o 2 hodiny až do obdobia stabilizácie. Monitoring sa opakuje v prípadoch prerušenia liečby fingolimodom v priebehu prvých dvoch týždňov liečby, na viac ako 7 dní medzi 3. a 4. týždňom liečby alebo na viac než dva týždne po prvom mesiaci liečby.

Pred začatím liečby je potrebné realizovať aj vyšetrenie protilátok proti vírusu varicella zoster (VZV) a pri negatívnom náleze je nutná vakcinácia aspoň 2 dávkami v odstupe 1 mesiaca s následnou kontrolou IgG protilátok. Pacienti s negatívnymi protilátkami proti VZV sú ohrození ťažkým priebehom primoinfekcie VZV s možnými fatálnymi následkami.

Najčastejšími nežiaducimi účinkami natalizumabu sú únava a reakcie z precitlivenosti (alergická dermatitída, žihľavka, anafylaktické reakcie). Vo väčšine prípadov dochádza k týmto alergickým reakciám včasne po podaní infúzie.

Liečba natalizumabom sa spája so zriedkavým vírusovým ochorením spôsobeným John Cunningham vírusom (JCV). Ide o progresívnu multifokálnu leukoencefalopatiu (PML). Faktory spojené so zvýšeným rizikom vzniku PML sú pozitívne protilátky proti JCV v sére, podávanie natalizumabu dlhšie ako 2 roky a pred začatím liečby užívanie imunosupresívnej liečby (mitoxantrón, cyklofosfamid, azatioprín, metotrexát, mykofenolát mofetil). Preto sú u všetkých pacientov liečených natalizumabom nutné pravidelne kontroly klinické aj rádiologické a sledovanie titra a indexu protilátok proti JCV v sére (sérokonverzia počas liečby). Status JCV je významným biomarkerom rizika PML: u negatívnych pacientov sa realizuje kontrolné vyšetrenie každých šesť mesiacov, pretože môže dôjsť ku konverzii. MRI vyšetrenie mozgu sa má realizovať pred začatím liečby a opakovať v 3- až 6-mesačných intervaloch. Štúdie s predĺženým intervalom na 5 – 6 týždňov podávania natalizumabu u JCV pozitívnych pacientov podporujú hypotézu znižovania rizika PML. Podávanie natalizumabu vedie u 9 % pacientov k tvorbe neutralizačných protilátok, ktoré znižujú jeho účinnosť. Pri liečbe natalizumabom sa tiež zaznamenala elevácia pečeňových transamináz, a preto sa odporúča ich testovanie pred liečbou a v 1., 3. mesiaci po začatí liečby, podobne aj kompletný krvný obraz.

Štúdie na zvieratách ukázali vyššiu mieru potratov pri vysokých dávkach (7-násobok dávky pre človeka). Z tohto dôvodu je natalizumab v kategórii C rizika podávania liečiv v gravidite. Pri zistení gravidity počas liečby natalizumabom sa má zvážiť prerušenie liečby týmto liekom, čo môže viesť k vzplanutiu ochorenia – rebound fenoménu. Pri posudzovaní pomeru prínosu a rizika počas tehotenstva sa má vziať do úvahy klinický stav pacientky a možné obnovenie aktivity ochorenia po zastavení liečby týmto liekom.

Najčastejším nežiaducim účinkom alemtuzumabu je reakcia na infúziu (90 – 99 %) charakterizovaná horúčkou, únavou, nevoľnosťou, bolesťou hlavy, vyrážkami a svrbením. Ďalej sa môže vyskytnúť prechodné zhoršenie už existujúcej neurologickej symptomatiky počas infúzie, pravdepodobne pre uvoľnenie cytokínov.

Infekcie horných dýchacích ciest alebo močových ciest sa vyskytli u 77 % pacientov, herpetické infekcie u 16 %. Zriedkavé infekcie pri imunosupresii sú zápal ďasien podmienený spirochétami, pyogénny granulóm a listériová meningitída. Prípady progresívnej multifokálnej leukoencefalopatie (PML) doteraz neboli hlásené. Bola hlásená aj cervikálna infekcia ľudským papilomavírusom (HPV) vrátane cervikálnej dysplázie (2 %), a preto sa u žien odporúča každý rok skríning HPV. Zvýšené je riziko indukcie autoimunitných stavov vrátane imunitnej trombocytopenickej purpury, porúch štítnej žľazy alebo zriedkavo nefropatií, ktoré sa môžu objaviť v priebehu mesiacov až rokov po začatí liečby.

V rámci bezpečnostnej iniciatívy sa odporúča podľa Risk Evaluation and Mitigation Strategy – REMS – mesačné sledovanie sérového kreatinínu, kompletný krvný obraz, rozbor moču a raz za 3 mesiace sledovanie funkcie štítnej žľazy (detekcia trombocytopénie, nefropatie). Pacient by mal byť sledovaný klinicky aj laboratórne počas najmenej 4 rokov po ich poslednej dávke.

Z dôvodu hlásenia nových závažných až fatálnych nežiaducich účinkov po uvedení alemtuzumabu na trh EMA prehodnotila pomer prínosu a rizík liečby. Dospela k záveru, že výskyt ischémie myokardu, cerebrálneho krvácania, arteriálnej disekcie, pľúcneho alveolárneho krvácania sa môže s neznámou frekvenciou vyskytnúť v úzkej časovej súvislosti s podaním infúzie. Vzhľadom na to je indikácia alemtuzumabu v súčasnosti obmedzená. Alemtuzumab je z pohľadu vplyvu na tehotenstvo a plod v kategórii C.

Najčastejšími nežiaducimi účinkami okrelizumabu sú infúzne reakcie (pruritus, urtika, začervenanie, pyrexia, dyspnoe). Z tohto dôvodu je potrebná pred každou infúziou premedikácia metylprednizolónom i. v., antihistaminikami a antipyretikami.

Vyskytli sa aj bežné infekcie, o niečo vyšší bol výskyt lokalizovaných herpetických infekcií, oportúnne infekcie neboli hlásené.

Incidencia malignít u pacientov liečených okrelizumabom je porovnateľná s očakávaným výskytom v populácii pacientov so SM, avšak incidencia karcinómu prsníka bola ľahko zvýšená. Pred začatím liečby je potrebné vylúčiť aktívne infekcie, vykonať skríning na vírus hepatitídy B (HBV), keďže bola hlásená reaktivácia HBV s fulminantnou hepatitídou. Odporúča sa laboratórny monitoring a pravidelné kontroly MRI. Podávanie v tehotenstve a počas dojčenia je kontraindikované. Ženy v produktívnom veku by mali v priebehu liečby a 12 mesiacov po poslednej infúzii používať antikoncepciu.

Podávanie kladribínu je spojené s lymfopéniou, prechodným poklesom počtu B- a T-lymfocytov s ich následnou repopuláciou. Pred začatím liečby kladribínom sa v 1. a 2. roku musí realizovať skríning na latentné infekcie, hlavne na tuberkulózu a hepatitídu B a C. Najčastejším opisovaným nežiaducim účinkom bola herpetická infekcia (2,3 % pacientov), pri závažnej lymfopénii (pod 200 buniek/mm3) sa odporúča preventívna antiherpetická liečba. Výskyt malignít je porovnateľný s bežnou populáciou a ostatnými DMT liekmi s podobnou indikáciou. Kladribín je kontraindikovaný u pacientov s aktívnymi malignitami, je nutný štandardný skríning rakoviny. Nebol hlásený žiadny prípad PML. U žien vo fertilnom veku musí byť pred liečbou vylúčená gravidita. Počas liečby a najmenej 6 mesiacov po poslednej dávke sa odporúča účinná antikoncepcia. Po poslednej dávke sa po obdobie najmenej 4 týždňov odporúča pridať aj bariérovú antikoncepciu. Platí to aj pre partnerky mužov liečených kladribínom.

Bezpečnostný profil ofatumumabu zodpovedá parametrom očakávaným pri anti-CD20 terapii. Najčastejšie boli reportované reakcie v súvislosti s injekciou, avšak tých v čase ubúdalo a zmierňovali sa. Systémové reakcie boli v 99,8 % slabé alebo mierne, lokálne reakcie boli v 99,9 % tiež slabé či mierne. Z ďalších nežiaducich účinkov bol v porovnaní s liečbou teriflunomidom zaznamenaný častejší pokles koncentrácie IgM pod 0,34 g/l (u 14,3 vs. 4,5 % pacientov), avšak bez klinického korelátu; výskyt infekcií bol porovnateľný.

Klinická štúdia EXPAND zhodnotila siponimod i z hľadiska nežiaducich účinkov. Liečbu z dôvodu nežiaducich účinkov ukončilo 7,6 % pacientov v skupine so siponimodom a 5,1 % v placebovej skupine. Najčastejšími nežiaducimi účinkami v skupine so siponimodom vs. placebom bola arteriálna hypertenzia (12,6 vs. 9,0 %), elevácia pečeňových enzýmov (11,3 vs. 3,1 %), herpes zoster (2,5 vs. 0,7 %), makulárny edém (1,8 vs. 0,2 %) a lymfopénia stupňa 4 (2,7 vs. 0,2 %). Malignity sa vyskytli vo vetve so siponimodom v 1,8 % vs. s placebom v 2,6 %.

4. Interakcie

4.1 Farmakokinetické interakcie

V odbornej literatúre sú dostupné kazuistiky, ktoré dokladujú, že interferóny (interferón ß-1a) znížili aktivitu enzýmov závislých od pečeňového cytochrómu P450. Opatrne sa má postupovať v prípade podávania interferónu ß-1a v kombinácii s liekmi, ktoré majú obmedzený terapeutický index a ktorých vylučovanie je závislé predovšetkým od pečeňového systému cytochrómu P450, napr. s niektorými triedami antiepileptík a antidepresív.

Štúdie in vitro naznačujú, že glatiramer acetát je v krvi vysoko viazaný na plazmatické proteíny, nie je však nahradený ani nenahradzuje fenytoín alebo karbamazepín. Pretože existuje teoretická možnosť, že glatiramer acetát môže ovplyvniť distribúciu liečiv viažucich sa na proteíny, súbežné podávanie takýchto liekov sa musí pozorne sledovať.

U ľudí je dimetylfumarát intenzívne metabolizovaný esterázami ešte skôr, ako vstúpi do systémovej cirkulácie, a jeho ďalšie metabolizovanie prebieha cez cyklus trikarboxylových kyselín bez účasti systému cytochrómu P450 (CYP). V in vitro štúdiách inhibície a indukcie CYP, štúdii P-glykoproteínu ani v štúdiách proteínovej väzby dimetylfumarátu a monometylfumarátu (primárny metabolit dimetylfumarátu) neboli identifikované potenciálne riziká vyplývajúce z liekovej interakcie.

Lieky bežne používané u pacientov so sklerózou multiplex, ako intramuskulárny interferón beta-1a a glatirameracetát, boli klinicky testované pre potenciálnu interakciu s dimetylfumarátom a nezmenili farmakokinetický profil dimetylfumarátu.

Podávanie 325 mg kyseliny acetylsalicylovej bez enterického povlaku 30 minút pred podaním dimetylfumarátu počas 4 dní v štúdii so zdravými dobrovoľníkmi neovplyvnilo farmakokinetický profil dimetylfumarátu a znížilo výskyt a závažnosť sčervenania (návalov tepla). Dlhodobé podávanie kyseliny acetylsalicylovej sa však na potlačenie sčervenania neodporúča. Pred začatím súbežného podávania dimetylfumarátu s kyselinou acetylsalicylovou treba zvážiť potenciálne riziká.

Skúšania in vitro indukcie CYP nepreukázali interakciu medzi dimetylfumarátom a orálnymi kontraceptívami. Štúdie in vivo interakcií s orálnou antikoncepciou neboli realizované. Aj keď sa interakcia neočakáva, na používanie s dimetylfumarátom treba zvážiť nehormonálnu antikoncepciu.

Fingolimod sa metabolizuje najmä prostredníctvom CYP4F2. Iné enzýmy, napr. CYP3A4, sa môžu tiež podieľať na jeho metabolizme, najmä v prípade silnej indukcie CYP3A4. Neočakáva sa vplyv silných inhibítorov transportných bielkovín na dispozíciu fingolimodu.

Inhibícia CYP4F2 pri súbežnom podávaní fingolimodu s ketokonazolom spôsobila 1,7-násobné zvýšenie expozície (AUC) fingolimodu a fingolimodfosfátu.

Opatrnosť je potrebná pri látkach, ktoré môžu inhibovať CYP3A4 (inhibítory proteáz, azolové antimykotiká, niektoré makrolidové zlúčeniny, napr. klaritromycín alebo telitromycín).

Súčasné podanie 600 mg karbamazepínu dvakrát denne v rovnovážnom stave a jednorazovej dávky 2 mg fingolimodu znížilo AUC fingolimodu a jeho metabolitu približne o 40 %.

Iné silné induktory enzýmu CYP3A4, napr. rifampicín, fenobarbital, fenytoín, efavirenz a ľubovník bodkovaný, môžu znížiť AUC fingolimodu a jeho metabolitu minimálne v rovnakej miere. Keďže sa tým môže prípadne zhoršiť účinnosť, pri ich súbežnom podávaní je potrebná opatrnosť. Súbežné podávanie s ľubovníkom bodkovaným sa však neodporúča.

Fingolimod pravdepodobne neinteraguje s látkami, ktoré sa eliminujú prevažne prostredníctvom enzýmov CYP450 alebo substrátmi hlavných transportných bielkovín. Súbežné podávanie fingolimodu s cyklosporínom nevyvolalo žiadne zmeny expozície cyklosporínu alebo fingolimodu. Preto sa neočakáva, že by fingolimod menil farmakokinetiku liekov, ktoré sú substrátmi CYP3A4. Súbežné podávanie fingolimodu s perorálnymi kontraceptívami (etinylestradiolom a levonorgestrelom) nevyvolalo zmeny v expozícii perorálnym kontraceptívam. Interakčné štúdie s perorálnymi kontraceptívami obsahujúcimi iné gestagény sa nevykonali, ale neočakáva sa účinok fingolimodu na ich expozíciu.

Primárnou cestou biotransformácie teriflunomidu je hydrolýza, pričom oxidácia je minoritnou cestou. Silné induktory cytochrómu P450 a transportérové induktory: súčasné podávanie opakovaných dávok rifampicínu (induktor CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A), ako aj induktora efluxných transportérov P-glykoproteínu a proteínu zodpovedného za rezistenciu pri rakovine prsníka s teriflunomidom, viedlo k približne 40 % zníženiu expozície teriflunomidu. Rifampicín a ďalšie známe silné induktory CYP a transportérové induktory, ako napríklad karbamazepín, fenobarbital, fenytoín a ľubovník bodkovaný, sa počas liečby teriflunomidom majú používať s opatrnosťou.

Pacientom užívajúcim teriflunomid sa neodporúča súčasná liečba cholestyramínom alebo aktívnym uhlím, pretože to spôsobuje rýchly a výrazný pokles plazmatickej koncentrácie lieku. Predpokladaným mechanizmom účinku je prerušenie enterohepatálnej recyklácie a/alebo gastrointestinálna dialýza teriflunomidu.

Po opakovaných dávkach teriflunomidu došlo k nárastu priemerných hodnôt repaglinidu C_max (1,7-násobne) a AUC (2,4-násobne), čo naznačuje, že teriflunomid je inhibítor cytochrómu CYP2C8 in vivo. Lieky metabolizované cytochrómom CYP2C8, ako sú repaglinid, paklitaxel, pioglitazón alebo rosiglitazón, sa preto počas liečby teriflunomidom majú používať opatrne.

Po opakovaných dávkach teriflunomidu došlo k nárastu priemerných hodnôt etinylestradiolu Cmax (1,58-násobne) a AUC 0-24 (1,54-násobne) a priemerných hodnôt levonorgestrelu Cmax (1,33-násobne) a AUC 0-24 (1,41-násobne). Aj keď sa neočakáva, že táto interakcia teriflunomidu nepriaznivo ovplyvní účinnosť perorálnej antikoncepcie, musí sa zvážiť typ a dávkovanie perorálnej antikoncepcie používanej v kombinácii s teriflunomidom.

Po opakovaných dávkach teriflunomidu došlo k poklesu priemerných hodnôt kofeínu (substrát CYP1A2) Cmax o 18 % a AUC o 55 %, čo naznačuje, že teriflunomid môže byť slabým induktorom cytochrómu CYP1A2 in vivo. Lieky metabolizované cytochrómom CYP1A2 (duloxetín, alosetrón, teofylín, tizanidín) sa preto počas liečby teriflunomidom majú používať opatrne, pretože teriflunomid môže viesť k zníženiu ich účinnosti.

Podávanie opakovaných dávok teriflunomidu nemalo žiadny účinok na farmakokinetiku S-warfarínu, čo naznačuje, že teriflunomid nie je inhibítorom alebo induktorom cytochrómu CYP2C9. Pri súčasnom podávaní teriflunomidu s warfarínom sa však pozoroval 25 % pokles INR v porovnaní so samostatným podávaním warfarínu. Z tohto dôvodu sa pri súčasnom podávaní warfarínu s teriflunomidom odporúča dôsledné sledovanie a monitorovanie INR.

Po opakovaných dávkach teriflunomidu došlo k nárastu priemerných hodnôt cefaklóru Cmax (1,43-násobne) a AUC (1,54-násobne), z čoho vyplýva, že teriflunomid je inhibítor OAT3 in vivo. Pri súčasnom podávaní teriflunomidu so substrátmi OAT3, ako sú cefaklór, benzylpenicilín, ciprofloxacín, indometacín, ketoprofén, furosemid, cimetidín, metotrexát, zidovudín, sa odporúča postupovať opatrne.

Po opakovaných dávkach teriflunomidu došlo k nárastu priemerných hodnôt rosuvastatínu Cmax (2,65-násobne) a AUC (2,51-násobne). Toto zvýšenie expozície plazmatickému rosuvastatínu však nemalo žiadny zrejmý vplyv na aktivitu HMG-CoA reduktázy. Pri súčasnom podávaní rosuvastatínu s teriflunomidom sa odporúča 50 % zníženie dávky rosuvastatínu. Pri súčasnej liečbe teriflunomidom s ďalšími substrátmi BCRP (metotrexát, topotekan, sulfasalazín, daunorubicín, doxorubicín) a skupinou inhibítorov OATP, najmä inhibítorov HMG-Co reduktázy (simvastatín, atorvastatín, pravastatín, metotrexát, nateglinid, repaglinid, rifampicín), by sa tiež malo postupovať opatrne. U pacientov je potrebné dôsledne monitorovať znaky a príznaky nadmernej expozície týmto liekom a zvážiť zníženie dávky týchto liekov.

Liek s obsahom kladribínu obsahuje hydroxypropylbetadex, ktorý môže tvoriť komplexy s inými liekmi, čo môže viesť k zvýšeniu biologickej dostupnosti týchto liekov (najmä liekov s nízkou rozpustnosťou). Preto sa podávanie akýchkoľvek iných perorálnych liekov odporúča s odstupom najmenej 3 hodín od podania kladribínu počas daných dní, keď sa podáva kladribín.

Na úrovni absorpcie kladribínu sa jedinou možnou interakciou s klinickým významom zdá byť interakcia s proteínom rezistencie rakoviny prsníka (BCRP alebo ABCG2). Inhibícia BCRP v gastrointestinálnom trakte môže zvýšiť perorálnu biologickú dostupnosť a systémovú expozíciu kladribínu. Známe inhibítory BCRP, ktoré môžu zmeniť farmakokinetické vlastnosti substrátov BCRP o 20 % in vivo, zahŕňajú eltrombopag.

In vitro štúdie naznačujú, že kladribín je substrátom ekvilibračných nukleozidových (ENT1) a koncentračných nukleozidových (CNT3) transportných proteínov. Biologická dostupnosť, vnútrobunková distribúcia a vylučovanie kladribínu obličkami môžu byť preto teoreticky zmenené silnými inhibítormi transportných proteínov ENT1 a CNT3, ako sú nifedipín, nimodipín, cilostazol. Avšak čisté účinky, pokiaľ ide o možné zmeny v expozícii kladribínu, sú ťažko predpovedateľné.

Účinky silných induktorov efluxných transportných proteínov BCRP a P-glykoproteínu (P-gp) na biologickú dostupnosť a dispozíciu kladribínu sa formálne neskúmali. Pri súbežnom podávaní silných induktorov transportných proteínov BCRP (kortikosteroidy) alebo P-gp (rifampicín, ľubovník bodkovaný) sa má zvážiť možné zníženie expozície kladribínu.

Siponimod sa metabolizuje najmä prostredníctvom cytochrómu P450 2C9 (CYP2C9) (79,3 %) a v menšej miere cytochrómom P450 3A4 (CYP3A4) (18,5 %). CYP2C9 je polymorfný enzým a o účinku liekových interakcií v prítomnosti liečiv ovplyvňujúcich CYP3A alebo CYP2C9 sa predpokladá, že závisia od genotypu CYP2C9.

Z dôvodu významného zvýšenia expozície siponimodu sa neodporúča súčasné použitie siponimodu a liekov, ktoré spôsobujú stredne silnú inhibíciu CYP2C9 a strednú alebo silnú inhibíciu CYP3A4. Takýto súbežný liekový režim môže pozostávať zo stredne silného duálneho inhibítora CYP2C9/CYP3A4 (flukonazol) alebo stredného inhibítora CYP2C9 v kombinácii so samostatným stredne silným alebo silným inhibítorom CYP3A4.

Súbežné podanie flukonazolu (stredne silný CYP2C9/CYP3A4 duálny inhibítor) 200 mg denne v rovnovážnom stave a jednorazovej dávky 4 mg siponimodu zdravým dobrovoľníkom s genotypom CYP2C9*1*1 spôsobilo zväčšenie plochy pod krivkou (area under the curve, AUC) siponimodu na dvojnásobok. Podľa hodnotenia potenciálu pre liekové interakcie prostredníctvom fyziologického farmakokinetického (physiologically based pharmacokinetic, PBPK) modelovania sa predpokladá najviac dvojnásobné zväčšenie AUC siponimodu naprieč genotypmi pri akomkoľvek type inhibítora CYP3A4 a CYP2C9, s výnimkou pacientov s genotypom CYP2C9*2*2. U pacientov s CYP2C9*2*2 sa očakáva 2,7-násobné zväčšenie AUC siponimodu v prítomnosti stredne silných inhibítorov CYP2C9/CYP3A4.

Siponimod sa môže kombinovať s väčšinou typov induktorov CYP2C9 a CYP3A4. Vzhľadom na očakávané zníženie expozície siponimodu sa však má zvážiť vhodnosť a možný prínos liečby, keď sa siponimod kombinuje:

• so silnými CYP3A4/stredne silnými CYP2C9 duálnymi induktormi (karbamazepín) alebo so stredne silnými induktormi CYP2C9 v kombinácii so silnými CYP3A4 induktormi u všetkých pacientov bez ohľadu na genotyp,
• so stredne silnými induktormi CYP3A4 (modafinilom) alebo so silnými CYP3A4 induktormi u pacientov s genotypom CYP2C9*1*3 alebo *2*3.

Významné zníženie expozície siponimodu (až o 76 % a 51 %, v uvedenom poradí) sa očakáva za týchto podmienok podľa hodnotenia potenciálu pre liekové interakcie prostredníctvom PBPK modelovania. Súbežné podávania 2 mg siponimodu denne v prítomnosti denných dávok 600 mg rifampicínu (silný induktor CYP3A4 a stredne silný induktor CYP2C9) znížili pri siponimode AUCtau,ss o 57 % a Cmax,ss o 45 % u osôb s CYP2C9*1*1.

4.2 Farmakodynamické interakcie

Zvýšený výskyt reakcií v mieste vpichu sa zaznamenal u pacientov, ktorým sa súbežne s glatiramer acetátom podávali kortikosteroidy.

Dimetylfumarát nebol skúšaný v kombinácii s antineoplastickou a imunosupresívnou liečbou, preto je pri súbežnom podávaní potrebná opatrnosť. Vo viacerých klinických štúdiách so sklerózou multiplex súbežná liečba recidív krátkym intravenóznym podávaním kortikosteroidov nebola spojená s klinicky relevantným zvýšením infekcií.

Očkovanie v priebehu liečby dimetylfumarátom nebolo študované. Nie je známe, či dimetylfumarát môže znížiť účinnosť niektorých vakcín. Pri živých vakcínach môže byť zvýšené riziko klinickej infekcie a pacientom liečeným dimetylfumarátom ich nepodávame okrem zriedkavých prípadov, keď zvážené potenciálne riziko je prevážené rizikom vyplývajúcim z nezaočkovania pacienta.

Počas liečby dimetylfumarátom sa nemajú súbežne podávať deriváty kyseliny fumarovej (topicky alebo systémovo).

Súbežná liečba nefrotoxickými liekmi (aminoglykozidy, diuretiká, NSAID alebo lítium) môže zvýšiť potenciálne renálne nežiaduce reakcie (napr. proteinúria) u pacientov užívajúcich dimetylfumarát.

Konzumovanie malých množstiev alkoholu nemenilo vplyv dimetylfumarátu a nebolo spájané s nárastom nežiaducich reakcií. Požívanie veľkých množstiev neriedených silných alkoholických nápojov (viac ako 30 objemových percent alkoholu) môže zvýšiť rýchlosť rozpúšťania dimetylfumarátu a tým aj frekvenciu gastrointestinálnych nežiaducich reakcií.

Cytostatická, imunomodulačná alebo imunosupresívna liečba sa nemá podávať súbežne s fingolimodom pre riziko aditívnych účinkov na imunitný systém. Opatrne je tiež potrebné postupovať pri zmene liečby pacientov dlhodobo pôsobiacimi liekmi s účinkom na imunitný systém, napr. natalizumabom, teriflunomidom alebo mitoxantrónom.

V klinických štúdiách pri sclerosis multiplex sa súbežná liečba relapsov krátkym cyklom kortikosteroidov nespájala so zvýšeným výskytom infekcií.

Počas liečby fingolimodom a do dvoch mesiacov od jej ukončenia môže byť vakcinácia menej účinná. Použitie živých oslabených vakcín môže sprevádzať riziko infekcií, preto je potrebné sa mu vyhnúť.

Fingolimod sa sledoval v kombinácii s atenololom a diltiazemom. Pri podávaní fingolimodu s atenololom v štúdii interakcií u zdravých dobrovoľníkov sa na začiatku liečby fingolimodom znížila srdcová frekvencia o ďalších 15 %, čo je účinok, ktorý sa nepozoruje pri diltiazeme. Liečba fingolimodom sa nemá začať u pacientov užívajúcich betablokátory alebo iné látky, ktoré môžu znížiť srdcovú frekvenciu, napr. antiarytmiká triedy Ia a III, blokátory kalciových kanálov (ivabradín, verapamil alebo diltiazem), digoxín, anticholínesterázy alebo pilokarpín, z dôvodu možných aditívnych účinkov na srdcovú frekvenciu. Ak sa u týchto pacientov uvažuje o začatí liečby fingolimodom, je potrebná konzultácia s kardiológom kvôli prechodu na lieky, ktoré neznižujú srdcovú frekvenciu, alebo adekvátnemu sledovaniu pri začatí liečby, pokiaľ nie je možné ukončiť podávanie liekov znižujúcich srdcovú frekvenciu, prinajmenšom sa odporúča sledovanie aj počas noci.

V prípade kombinovanej terapie mitoxatronu s inými antineoplastickými látkami sa musí očakávať zvýšená toxicita – zvlášť myelotoxický a kardiotoxický účinok.

Liečba mitoxantronom v kombinácii s inými cytostatikami a/alebo rádioterapiou sa spájala s prípadmi akútnej myeloidnej leukémie (AML) a myelodysplastickým syndrómom.

Počas liečby mitoxantronom sa neodporúča očkovať vakcínami so živými vírusmi.

U imunokompromitovaných pacientov vrátane pacientov súčasne dostávajúcich imunosupresívnu alebo myelosupresívnu liečbu látkami, ako napr. metotrexát, cyklofosfamid, cyklosporín alebo azatioprín, alebo v prípade chronického užívania kortikosteroidov z dôvodu rizika aditívnych účinkov na imunitný systém, je začatie liečby kladribínom kontraindikované. Akútna krátkodobá liečba systémovými kortikosteroidmi je počas liečby kladribínom dovolená.

Použitie kladribínu s interferónom beta vedie k zvýšenému riziku lymfopénie. Bezpečnosť a účinnosť kladribínu v kombinácii s inými liekmi modifikujúcimi ochorenie SM neboli stanovené. Súbežná liečba sa neodporúča.

Z dôvodu kladribínom indukovaného zníženia počtu lymfocytov je možné očakávať aditívne hematologické nežiaduce reakcie, ak sa kladribín podáva pred alebo súbežne s inými liečivami ovplyvňujúcimi hematologický profil (karbamazepín). V takýchto prípadoch sa odporúča dôkladné monitorovanie hematologických parametrov.

Liečba kladribínom sa nemá začať v priebehu 4 až 6 týždňov po vakcinácii živými alebo živými atenuovanými vakcínami z dôvodu rizika infekcie živou vakcínou. Vakcinácii živými alebo živými atenuovanými vakcínami sa treba vyhnúť počas liečby a po ukončení liečby kladribínom, kým nie je počet pacientových bielych krviniek v rámci normálneho rozsahu.

Vzhľadom na charakter a trvanie imunosupresívnych účinkov alemtuzumabu opísaných v jeho informácii o lieku (SmPC) sa neodporúča začať liečbu siponimodom po alemtuzumabe, pokiaľ prínos liečby nie je jednoznačne väčší ako riziká pre individuálneho pacienta.

Siponimod počas začatia liečby nemajú súbežne užívať pacienti, ktorí dostávajú antiarytmiká triedy Ia (chinidín, prokaínamid) alebo triedy III (amiodarón, sotalol), lieky predlžujúce QT so známymi arytmogénnymi vlastnosťami, blokátory kalciového kanála, ktoré znižujú srdcovú frekvenciu (verapamil, diltiazem), alebo inými liečivami, ktoré môžu znižovať srdcovú frekvenciu (ivabradín, digoxín) vzhľadom na možné aditívne účinky na srdcovú frekvenciu. K dispozícii nie sú žiadne údaje o súbežnom používaní týchto liečiv so siponimodom. Na začiatku liečby môže byť súbežné použitie týchto liečiv spojené so závažnou bradykardiou a blokádou srdca. Kvôli možnému aditívnemu účinku na srdcový rytmus sa vo všeobecnosti liečba siponimodom nemá začať u pacientov liečených týmito liečivami. Ak sa uvažuje o liečbe siponimodom, je potrebné konzultovať s kardiológom prechod na lieky, ktoré neznižujú srdcovú frekvenciu, alebo vhodné monitorovanie počas začatia liečby.

Keď sa liečba siponimodom začína u pacientov, ktorí dostávajú betablokátory, je potrebná opatrnosť vzhľadom na aditívne účinky znižujúce srdcovú frekvenciu. Liečbu betablokátormi možno začať u pacientov, ktorí dostávajú stabilné dávky siponimodu.

Negatívny chronotropný účinok súbežného podávania siponimodu a propranololu sa vyhodnotil v osobitnej štúdii farmakodynamiky/bezpečnosti. Pridanie propranololu k siponimodu vo farmakokineticky/farmakodynamicky rovnovážnom stave malo menej výrazné negatívne chronotropné účinky (menej ako aditívne) v porovnaní s pridaním siponimodu k propranololu vo farmakokineticky/farmakodynamicky rovnovážnom stave (aditívny účinok na srdcovú frekvenciu).

Použitie živých oslabených vakcín môže sprevádzať riziko infekcií, preto je potrebné sa mu vyhnúť počas liečby siponimodom a 4 týždne po jej skončení.

Počas liečby siponimodom a do 4 týždňov od jej ukončenia môže byť vakcinácia menej účinná. Nepredpokladá sa oslabenie účinnosti vakcinácie, ak sa liečba siponimodom preruší na obdobie 1 týždňa pred vakcináciou a 4 týždňov po vakcinácii. V špecializovanej štúdii fázy I so zdravými dobrovoľníkmi vykazovala súbežná liečba siponimodom s vakcínou proti chrípke alebo kratšia prestávka v liečbe (od 10 dní pred po 14 dní po očkovaní) v porovnaní s placebom horšiu mieru odpovede (približne o 15 až 30 % nižšiu), zatiaľ čo účinnosť vakcinácie PPV 23 nebola znížená súbežnou liečbou siponimodom.

5. Poznámky pre klinickú prax

Parametre účinnosti liečby modifi kujúcej ochorenie (DMT; NEDA – No Evidence of Disease Activity) sa u pacientov vyhodnocujú každý rok pri danom lieku a zahŕňajú okrem skóre EDSS, relapsov aj nálezy na MRI vyšetrení. Liečba je účinná, ak absentujú nové alebo zväčšené T2 lézie alebo Gd+ lézie na MRI. Liečba je suboptimálna, ak je progresia alebo aktivita na MRI. Raz ročne neurológ pre zdravotnú poisťovňu vystavuje žiadosť/protokol o liečbe a ďalšia liečba podlieha schváleniu revízneho lekára. Monitorovanie SM pacienta na DMT zahŕňa pri pravidelných kontrolách MRI vyšetrenie mozgu/miechy s popisom nových/zväčšených lézií, Gd+ lézií. V prípade liečby monoklonovými protilátkami sa v rámci prevencie progresívnej multifokálnej leukoencefalopatie (PML) u indikovaných pacientov robí skrátený MRI protokol každé 3 – 4 mesiace.

Pacienti, ktorým bola indikovaná interferónová liečba, by mali byť dostatočne vyškolení v technike aplikácie injekcií aj v používaní autoinjektorov. Autoinjektory všetkých typov potláčajú strach z injekcie, ich použitie je veľmi jednoduché, bezpečné a významne znižuje výskyt nežiaducich reakcií v mieste vpichu. Na zvládnutie chrípkového syndrómu v prvých mesiacoch liečby (ktorý však môže aj chýbať) sú vhodné paracetamol, ibuprofén alebo malé dávky kortikosteroidov.

Pred začatím liečby fingolimodom a po 3 – 4 mesiacoch pacient absolvuje vyšetrenie u oftalmológa na vylúčenie makulárného edému, ktorého zvýšené riziko výskytu je u pacientov s diabetes mellitus a uveiditídou. Odporúča sa aj kožné vyšetrenie na vylúčenie bazaliómu. Najčastejšie nežiaduce účinky z bezpečnostného súboru 4 001 pacientov boli nazofaryngitída (9,9 %), lymfopénia (9,5 %) a leukopénia (6,1 %). Pečeňové testy sa vyšetrujú v pravidelných 3-mesačných intervaloch. Pri zvýšení hodnôt transamináz nad päťnásobok normy je potrebné liečbu prerušiť do ich poklesu. Ak hladina lymfocytov klesne pod 0,2 × 109/l, je liečbu nutné prerušiť do úpravy stavu. Prerušenie liečby sa odporúča pri závažných infekciách. Fingolimod sa neodporúča u pacientov s kardiovaskulárnym alebo cerebrovaskulárnym ochorením, ktorí sú liečení liekmi s bradykardizujúcim účinkom, predovšetkým beta-blokátormi a blokátormi kalciového kanála. Pri prerušení alebo ukončení liečby fingolimodom je nutné pacientov sledovať pre riziko rebound fenoménu. V spojení s fingolimodom boli hlásené aj prípady progresívnej multifokálnej leukoencefalopatie (PML).

Alemtuzumab môže svojím imunosupresívnym a imunomodulačným účinkom priaznivo ovplyvniť priebeh SM. Jedným z vedľajších účinkov alemtuzumabu pri liečbe SM sú sekundárne autoimunitné fenomény.

Hematologické komplikácie u pacientov so SM liečených alemtuzumabom v monoterapii sú vzácne, ide predovšetkým o imunitne podmienené cytopénie, hlavne o imunitnú trombocytopéniu (ITP). Včasné rozpoznanie ITP a iných cytopénií umožňuje nasadenie adekvátnej liečby, ktorá navodí u týchto pacientov dlhodobú remisiu. Pravidelné klinické kontroly a realizácia základného hematologického laboratórneho vyšetrenia musia byť súčasťou liečby alemtuzumabom u pacientov so SM, a to až do 48 mesiacov po ukončení terapie.

Aj keď klinický význam týchto interakcií nie je známy, počas 4 až 5 dní liečby kladribínom sa odporúča vyhnúť súbežnému podávaniu silných inhibítorov ENT1, CNT3 (nifedipín, nimodipín, cilostazol) alebo BCRP (eltrombopag). Ak to nie je možné, má sa zvážiť výber alternatívnych súbežne podávaných liekov so žiadnymi alebo s minimálnymi vlastnosťami inhibítorov transportných proteínov ENT1, CNT3 alebo BCRP. Ak to nie je možné, odporúča sa zníženie dávky liekov obsahujúcich tieto zlúčeniny na minimálnu účinnú dávku, časový odstup medzi ich podávaním a dôkladné monitorovanie pacientov.

6. Záver

Sclerosis multiplex (SM) predstavuje etiopatogeneticky veľmi heterogénne zápalovo-degeneratívne ochorenie za spoluúčasti tak adaptívnej, ako aj vrodenej imunity. Súčasná liečba je zameraná hlavne na potlačenie zápalovej aktivity ochorenia imunoterapiou. Významne prispela pri jej včasnom nasadení k stabilizácii ochorenia spolu so znížením rizika jeho sekundárnej progresie. V poslednej dobe sú známe tiež výsledky niektorých štúdií poukazujúce na možnosti terapeutického ovplyvnenia aj asociovaného neurodegeneratívneho procesu v CNS.

Za posledných niekoľko rokov došlo k významnému pokroku v medikamentóznej liečbe sclerosis multiplex. Prakticky každý rok sú schvaľované nové molekuly s vyšším stupňom účinnosti. Od liekov s kontinuálnou aplikáciou sa prechádza postupne k liekom s možnosťou ich podávania pulznou formou, čo vplýva aj na zvýšenie adherencie pacientov k podávanej liečbe. Podávané lieky súčasne s ich protizápalovým účinkom oslabujú aj ochrannú funkciu imunitného systému. Pacienti sú takto vystavení vyššiemu riziku infekčných komplikácií. Postupná identifikácia veľmi heterogénnych patomechanizmov ochorenia v budúcnosti umožní cielenejší prístup k liečbe nielen zápalu, ale aj sprievodnej neurodegenerácie.

Odpoveď jednotlivcov na dané nastavené liečivo nie je uniformná, existujú pomerne veľké interindividuálne rozdiely. Druhým problematickým bodom je udržanie dlhodobej účinnosti liekov pri zachovanom bezpečnostnom profile. Tieto fakty podporujú nutnosť individualizácie liečby, t. j. prispôsobenie liečby individuálnym potrebám každého pacienta. V súčasnosti je vysoko aktuálne zbieranie údajov z medicínskych databáz, ktoré prináša retrospektívne informácie o pacientoch a ich liečbe, o benefitoch, ale aj rizikách liečby. V budúcnosti nám tieto informácie môžu pomôcť spoľahlivejšie viesť liečbu pacientov so SM.

Pomerne nedávne vedecké a klinické práce poskytli kľúčové pohľady na patogenézu SM. Zápal v mozgu a mieche je prítomný u všetkých pacientov s aktívnym ochorením. Prejavuje sa klasickými aktívnymi léziami na začiatku ochorenia, neskôr pomaly expandujúcimi léziami v bielej a sivej hmote a pokračujúcou neurodegeneráciou v progresívnom štádiu SM. Paralelne a súčasne čiastočne nezávisle od seba sa objavujú rôzne typy zápalu. CD20+ B lymfocyty zohrávajú kľúčovú úlohu v patogenéze SM a vo veľkom množstve sú prítomné v perivaskulárnych priestoroch a meningeálnych zápalových infiltrátoch. Kortikálna demyelinizácia je prítomná už vo včasných štádiách a je silne asociovaná s meningeálnym zápalom. Charakter kortikálnych lézií naznačuje, že neurodegenerácia pri SM tiež prebieha na pozadí zápalu. Komplexné pochopenie povahy, lokalizácie a bunkovej infiltrácie zápalových lézií vo všetkých oblastiach môže pomôcť identifi kovať nové ciele liečby SM.

Liečba SM je veľmi finančne náročná v krátkodobom i dlhodobom horizonte. Úmerne k progresii ochorenia sa zvyšuje podiel nákladov nepriamych, ktoré dokonca prevyšujú náklady spojené so zabezpečením medikácie. Podávanie indikovanej farmakoterapie v rámci danej terapeutickej línie so sebou prináša potrebu realizácie vyšetrení (jednorazovo či opakovane), ktoré náklady na liečbu základného ochorenia ďalej navyšujú. To isté sa týka i niektorých prípravkov podávaných ako premedikácia.

Terapia SM zaznamenala v posledných dvoch dekádach významný pokrok a v súčasnosti v neurológii predstavuje najdynamickejšie sa rozvíjajúcu oblasť. Vďaka detailnejšiemu a hlbšiemu pochopeniu patogenetických mechanizmov, ktoré sa podieľajú na vzniku ochorenia, sme dnes svedkami výraznej akcelerácie vývoja nových liečiv a ich postupného zavádzania do klinickej praxe. Biologická liečba znamenala prielom u viacerých ťažko liečiteľných ochorení. Jej princíp je založený na vysoko špecifickom a molekulárne presne definovanom mechanizme pôsobenia. Táto terapia vykazuje vysokú účinnosť, avšak súčasne je spojená s potenciálnymi komplikáciami v súvislosti s dlhodobým ovplyvnením imunitného systému a rozmanitosťou nežiaducich účinkov stupňuje nároky na zvýšenú obozretnosť počas liečby. Nové mechanizmy účinkov týchto liečiv navyše kladú úplne nové nároky na znalosti imunológie.

Cieľom liečby SM je redukcia výskytu a závažnosti relapsov, spomalenie progresie telesného postihnutia a udržanie alebo zlepšenie kvality života súvisiacej so zdravím. Voľba liečby je založená na rovnováhe medzi rizikom, prínosom a spôsobom podania/frekvenciou. Žiadna terapia dostupná v súčasnosti sa nepreukázala ako ideálna vo všetkých troch atribútoch. V klinickej praxi preto existuje potreba nových možností liečby, ktoré by zlepšovali účinnosť, mali priaznivý bezpečnostný profil a zabezpečili lepšiu adherenciu pacientov k liečbe.

Literatúra

ANDRAVIZOU, A. et al.: Brain atrophy in multiple sclerosis: mechanisms, clinical relevance and treatment options. Autoimmunity Highlights, 7, 2019, 1 – 25.

BIOLATO, M. et al.: The disease-modifying therapies of relapsing-remitting multiple sclerosis and liver injury: a narrative review. CNS Drugs, 8, 2021, 861 – 880.

BITTNER, S. et al.: Targeting cells in relapsing – remittting multiple sclerosis: from pathophysiology to optimal clinical management. Ther Adv Neurol Disord, 1, 2017, 51 – 66.

BOMPREZZI, R.: Dimethyl fumarate in the treatment of relapsing–remitting multiple sclerosis: an overview. Ther Adv Neurol Disord, 1, 2015, 20 – 30.

BOURQUE, J., HAWIGER, D.: Current and future immunotherapies for multiple sclerosis. Mo Med, 4, 2021, 334 – 339.

BUCELLO, S. et al.: Real world experience with teriflunomide in multiple sclerosis: the TER-Italy study. J Neurol, 8, 2021, 2922 – 2932.

CARITHERRS, M. D.: Update on disease-modifying treatments for multiple sclerosis. Clin Th er, 36, 2014, 1938 – 1945.

CENTOZE, D. et al.: Disease-modifying therapies and SARS-CoV-2 vaccination in multiple sclerosis: an expert consensus. J Neurol, 11, 2021, 3961 – 3968.

CONFAVREUX, C. et al.: Oral teriflunomide for patients with relapsing multiple sclerosis (TOWER): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Neurol, 13, 2014, 247 – 256.

CORREALE, J. et al.: Progressive multiple sclerosis: from pathogenic mechanisms to treatment. Brain, 3, 2017, 527 – 546.

CREE, B. A. C. et al.: Silent progression in immunopathology of multiple sclerosis. Ann Neurol, 85, 2019, 653 – 666.

CREE, B. A., MARES, J., HARTUNG, H. P.: Current therapeutic landscape in multiple sclerosis: an evolving treatment paradigm. Curr Opin Neurol, 3, 2019, 365 – 377.

DONÁTH, V., LAURINCOVÁ, S.: Nové možnosti a prístupy v liečbe sclerosis multiplex. Farmakoterapia, 2, 2013, 89 – 93.

DONÁTH, V., LAURINCOVÁ, S.: Nová perspektívna liečba sclerosis multiplex. Neurol praxi, 15, 2014, 57 – 61.

DONÁTH, V.: Prvé príznaky sclerosis multiplex a význam včasnej liečby. Via Practica, 5, 2017, 240 – 242.

DONÁTH, V.: Kortikálny zápal v patogenéze sclerosis multiplex. Neurol. praxi, 4, 2019, 312 – 315.

ENGLISH, C., ALOI, J. J.: New FDA-approved disease-modifying therapies for multiple sclerosis. Clin Ther, 4, 2015, 691 – 715.

FAGUY, K.: Multiple sclerosis: an update. Radiol Technol, 87, 2016, 529 – 550.

FAISSNER, S. et al.: Progressive multiple sclerosis: from pathophysiology to therapeutic strategies. Nature Rev Drug Discovery, 18, 2019, 905 ‒ 922.

FEDIČOVÁ, M. et al.: Hodnotenie bezpečnosti a monitoring chorobu modifikujúcich liekov roztrúsenej sklerózy. Neurol. praxi, 3, 2020, 203 – 208.

FREEDMAN, M. S. et al.: Managing multiple sclerosis: Treatment initiation, modification and sequencing. Can J Neurol Sci, 45, 2018, 489 – 503.

GAETANI, L., PPROSPERINI, L., MANCINI, A. et al.: 2017 revisions of McDonald criteria shorten the time to dia gnosis of multiple sclerosis in clinically isolated syndromes. J Neurol, 11, 2018, 2684 – 2687.

GHEZZI, A.: European and american guidelines for multiple sclerosis treatment. Neurol Th er, 7, 2018, 189 – 219.

GIOVANNONI, G.: Cladribine to treat relapsing forms of multiple sclerosis. Neurotherapeutics, 14, 2017, 874 – 887.

GOODMAN, D., ANADANI, N., GERWITZ, L.: Siponimod in the treatment of multiple sclerosis. Expert Opin Investig Drugs, 15, 2019, 1051 – 1057.

GREENFIELD, A. L., HAUSER, S. L.: B cell therapy for multiple sclerosis: entering an era. Ann Neurol, 83, 2018, 13 ‒ 26.

HARTUNG, H. P, ORHAN, A., BOYKO, A. N.: Alemtuzumab: a new therapy for active relapsing-remitting multiple sclerosis. Multiple Sclerosis Journal, 1, 2015, 22 –34.

HAUSER, S. L.et al.: Ofatumumab versus teriflunomide in multiple sclerosis. N Engl J Med, 383, 2020, 546 ‒ 557.

HAVRDOVA, E., HORAKOVA, D., KOVAROVA, I.: Alemtuzumab in the treatment of multiple sclerosis: key clinical trial results and considerations for use. Ther Adv Neurol Disorder, 1, 2015, 31 – 45.

HE, A. et al.: Comparison of switch to fingolimod or interferon beta/glatiramer acetate in active multiple sclerosis. JAMA Neurol, 72, 2015, 405 – 413.

HU, Y., GARG, N., RAMMOHAN, K. W.: Immunopathogenesis of multiple sclerosis. Practical Neurology, 2, 2019, 61 – 64.

HOCHMUTH, L.: B lymfocyty ako cieľ v liečbe sclerosis multiplex. Neurol. praxi, 3, 2017, 186 – 189.

IAFFALDANO, P. et al.: Fingolimod versus interferon beta/glatiramer acetate after natalizumab suspension in multiple sclerosis. Brain, 138, 2015, 3275 – 3286.

ISOBE, N.: Genetics in multiple sclerosis: Updates in the era of big data. Clinical and Experimental Neuroimmunology, 10, 2018, 1 – 6.

JONES, J. L., COLES A. J.: Mode of action and clinical studies with alemtuzumab. Experimental Neurology, 262, 2014, 37 – 43.

JUANATEY, A., BLANCO – GARCIA, L., TELLEZ, N.: Ocrelizumab: its efficacy and safety in multiple sclerosis. Rev Neurol, 12, 2018, 423 – 433.

KANTOROVÁ, E.: Význam včasnej liečby sclerosis multiplex. Neurol. praxi, 4, 2019, 288 – 290.

KAPPOS, L. et al.: Daclizumab HYP versus interferon beta-1a in relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med, 373, 2015, 1418 – 1428.

KAPPOS, L. et al.: Siponimod versus placebo in secondary progressive multiple sclerosis (EXPAND): a double-blind, randomised, phase 3 study. Lancet, 10127, 2018, 1263 – 1273.

KHATRI, B. O.: Fingolimod in the treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis: long – term experience and an update on the clinical evidence. Ther Adv Neurol Disord, 2, 2016, 130 – 147.

KOZÁK, T.: Alemtuzumab v léčbě roztroušené sklerózy: pohled hematologa. Neurol. praxi, 6, 2016, 391 – 396.

KREJSEK, J.: Možnosti cíleně modulovat poškozující zánět u nemocných s roztroušenou sklerózou biologiky cílícími na molekulu CD20 B lymfocytů se rozšiřují. Remedia, 30, 2020, 596 – 601.

KREMER, D. et al.: Current advancements promoting remyelination in multiple sclerosis. Multiple Sclerosis, 1, 2019, 7 – 14.

LANGER-GOULD, A. et al.: The multiple sclerosis treatment optimization program. Ann Clin Transl Neurol, 11, 2021, 2146 – 2154.

LERAY, E. et al.: Epidemiology of multiple sclerosis. Rev. Neurol., 1, 2016, 3 – 13. LI, H. et al.: A review of possible therapies for multiple sclerosis. Mol Cell Biochem, 9, 2021, 3261 – 3270.

LISÝ, Ľ.: Individualizácia pacienta pri výbere vhodnej liečby sclerosis multiplex. Via pract., 5, 2016, 191 – 194.

LISÝ, Ľ.: Nové trendy v liečbe sclerosis multiplex. Neurol. praxi, 2, 2020, 120 – 124.

LUBLIN, F. et al.: Oral fingolimod in primary progressive multiple sclerosis (INFORMS): a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet, 387, 2016, 1075 – 1084.

MACHADO-SANTOS, J.: The compertmentalized inflammatory response in the multiple sclerosis brain is composed of tissue – resident CD8+ T lymphocytes and B cells. Brain, 141, 2018, 2066 – 2082.

MACREZ, R.: Mechanisms of glutamate toxicity in multiple sclerosis: biomarker and therapeutic opportunities. Lancet Neurol, 10, 2016, 1089 – 1102.

MAGULOVÁ, L., BOŽEKOVÁ, L., KRIŠKA, M.: Interakcie liečiv v klinickej praxi. SAP, Bratislava, 2004, 333 s.

MARGONI, M. et al.: Anti-CD20 therapies for multiple sclerosis: current status and future perspectives. J Neurol., 3, 2022, 1316 – 1334.

MILO, R.: Therapeutic strategies targeting B-cells in multiple sclerosis. Autoim Reviews, 7, 2016, 714 – 718.

MONTALBAN, X. et al.: Ocrelizumab versus placebo in primary progressive multiple sclerosis. N Eng J Med, 3, 2017, 209 – 220.

MUTERO, P., MIDAGLIA, L., MONTALBAN, X.: Ocrelizumab: a new milestone in multiple sclerosis therapy. Th er Adv Neurol Disord., 11, 2018, 1 – 6.

NEGRON, A.: The role of B cells in multiple sclerosis: current and future therapies. Cellular Immunol, 339, 2019, 10 ‒ 23.

OLSSON, T.: Th e new era of multiple sclerosis therapy. J Intern Med, 4, 2014, 382 – 386.

ONTANEDA, D. et al.: Early highly eff ective versus escalation treatment approaches in relapsing multiple sclerosis. Lancet Neurol, 10, 2019, 973 – 980.

OTERO-ROMERO, S., ASCHERIO, A., LEBRUN-FRÉNAY, C.: Vaccinations in multiple sclerosis patients receiving disease-modifying drugs. Curr Opin Neurol, 3, 2021, 322 – 328.

PANKUCHOVÁ, I., PROCHÁZKOVÁ, Ľ., ČOREJOVÁ, A.: Súčasné možnosti terapie relaps-remitujúcej formy sklerózy multiplex. Prakt. lekárn., 3, 2013, 12 – 14.

PIKET, E. et al.: Small non-coding RNAs as important players, biomarkers and therapeutic targets in multiple sclerosis: A comprehensive overview. J of Autoimmunity, 101, 2019, 17 – 25.

RAHMANZADEH, R. et al.: B cells in multiple sclerosis therapy ‒ A comphrehensive review. Acta Neurol Scand, 137, 2018, 544 ‒ 556.

ROMEO, M. A. et al.: Assessing the role of innovative therapeutic paradigm on multiple sclerosis treatment response. Acta Neurol Scand, 5, 2018, 447 – 453.

ROMMER, P. S.: Requirement for safety monitoring for approved multiple sclerosis therapies: an overview. Clin Exp Immunol, 175, 2014, 397 – 407.

RUGGIERI, S.: Induction treatment strategy in multiple sclerosis: a review of past experiences and future perspectives. Multiple Sclerosis and Demyelinating Disorders, 3 – 5, 2018, 1 – 12.

SANFORD, M., LYSENG-WILLIAMSON, K. A.: Subcutaneous recombinant interferon-β-1a (Rebif®): a review of its use in the treatment of relapsing multiple sclerosis. Drugs, 71, 2011, 1865 – 1891.

SAP, Bratislava, 2004, 333 s.

SARTORI, A., CARLE, D., FREEDMAN, M. S.: Teriflunomide: a novel oral treatment for relapsing multiple sclerosis. Expert Opin Pharmacother, 7, 2014, 1019 – 1027.

SCHMIERER, K., SORENSEN, P. S., BAKER, D.: Highly effective disease -modifying treatment as initial MS therapy. Curr Opin Neurol, 3, 2021, 286 – 294.

SLÍVA, J.: Farmakoterapie roztroušené sklerózy ve světle nezbytných nákladů spojených s preskripcí indikovaného léčiva. Neurol. praxi, 4, 2018, 276 – 278.

SmPC výrobcov liekov

SORENSEN, P. S., BLINKENBERG, M.: Th e potential role for ocrelizumab in the treatment of multiple sclerosis: current evidence and future prospects. Th er Adv Neurol Disord, 9, 2016, 44 – 52.

SORENSEN, P. S., SELLBIERG, F.: Pulsed immune reconstitution therapy in multiple sclerosis. Th er Adv Neurol Disord, 12, 2019, 1 – 16.

ŠŤOURAČ, P.: Současná diagnostika sekundárně progresivní formy roztroušené sklerózy a léčba siponimodem. Cesk Slov Neurol N, 4, 2020, 364 – 367.

TALÁB, R., TALÁBOVÁ, M., HOFMAN KLZO, L.: Glatiramer acetát a léčba roztroušené sklerózy. Neurol praxi, 16, 2015, 231 – 235.

TATRO, D. S. et al.: Drug Interaction Facts 2008. Wolters Kluwer Health, St. Louis, 2008, 1889 s.

THOMAS, R., WYNFORD-THOMAS, R., ROBERTSON, N. P.: Advances in the use of stem cell transplants in the treatment of multiple sclerosis. J Neurol, 2, 2022, 1065 – 1067.

THOMPSON, A. J. et al.: Diagnosis of multiple sclerosis: 2017 revisions of the McDonald criteria. Lancet Neurol, 2, 2018, 162 – 173.

TREMBLAY, M.: Emerging therapies for progressive multiple sclerosis. Practical Neurology, 2, 2019, 46 – 55. VALIŠ, M.,

HALÚSKOVÁ, S.: Ofatumumab – nová možnost vysoce účinné terapie relabujících forem roztroušené sklerózy. Cesk Slov Neurol N, 5, 2021, 436 – 440.

WASLO, C.: Lipoic acid and other antioxidants as therapies for multiple sclerosis. Curr Treat Options Neurol, 21, 2019, 1 – 26.

YEH, E. A., BOURDETTE, D., WIENDL, H.: Longer-term safety of B-cell therapy with ocrelizumab in multiple sclerosis. Neurology, 16, 2021, 751 – 753.