AI knižnica Raabe

1. Úvod

Systémové mykózy predstavujú narastajúci medicínsky problém. Narastá populácia imunokompromitovaných pacientov, stúpa počet nových invazívnych diagnosticko-terapeutických postupov, zvyšuje sa incidencia invazívnych mykóz spôsobených kvasinkami aj vláknitými hubami, mení sa citlivosť niektorých kvasiniek na azolové antimykotiká.

Prognóza invazívnych mykóz je nezriedka fatálna. Navyše, ich diagnostika a terapia predstavujú nielen odborný, ale aj socioekonomický problém.

Na základe chemického zloženia sa systémové antimykotiká rozdeľujú na polyény, antimetabolity, azoly, echinokandíny a ostatné (alylamíny, morfolíny, griseofulvín). V porovnaní s minulosťou máme v súčasnosti k dispozícii liečivá výrazne účinnejšie s menším rizikom nežiaducich účinkov. Liekové interakcie sú rizikom hlavne pri liečbe polymorbídnych pacientov, predovšetkým pacientov s hematologickými malignitami alebo inými nádormi, transplantovaných pacientov, pacientov infikovaných HIV a pacientov liečených na oddeleniach intenzívnej starostlivosti. Najdôležitejším a najlepšie preštudovaným mechanizmom liekových interakcií systémových antimykotík je inhibícia biotransformačných enzýmov cytochrómu P450. Liečba polymorbídnych pacientov zvyčajne vyžaduje súčasné podávanie viacerých liečiv a títo pacienti sú extrémne citliví na klinické manifestácie liekových interakcií. Je však veľmi komplikované rozlíšiť u pacientov prejavy liekových interakcií od chorobných prejavov. Preto lekári i farmaceuti musia dôkladne poznať farmakokinetické vlastnosti antimykotík a ich antifungálne spektrum, ako aj farmakokinetické rozdiely medzi rôznymi liekovými formami toho istého liečiva.

Vzhľadom na mnohokrát dlhodobé podávanie a známe bezpečnostné riziká spojené s podávaním systémových antimykotík je dôležité rešpektovanie ich kontraindikácií a poznanie možných nežiaducich účinkov a potenciálnych liekových interakcií. V predkladanej kapitole sa zameriavame na ich potenciálne farmakoterapeutické riziká.

2. Základné charakteristiky systémových antimykotík

S mykózami (invazívnymi infekciami) vyvolanými mikroskopickými hubami sa môže lekár počas svojej praxe stretnúť pomerne často. Väčšinou ide o menej závažné ochorenie slizníc alebo kože a jej adnexov, vzácnejšie ide o mykózy postihujúce vnútorné orgány alebo celé orgánové systémy. Etiologicky sa uplatňuje viacero zástupcov dvoch základných morfologických foriem mikromycét – kvasinkovitých a vláknitých húb.

Systémové mykotické infekcie môžeme definovať ako ochorenia vnútorných orgánov a tkanív spôsobené kvasinkami, vláknitými hubami, prípadne príbuznými mikroorganizmami.

Mykotické ochorenia môžu mať lokálny, invazívny či diseminovaný charakter (patogén sa šíri krvnou cestou a vytvára druhotné ložiská).  Keďže sa významne zvýšil počet pacientov podstupujúcich chemoterapiu, vysokodávkové ožarovanie, transplantácie kostnej drene i solídnych orgánov.

Vývojom nových moderných imunosupresív sa zvýšil počet prežívajúcich pacientov i dĺžka ich prežitia, čo rozšírilo priestor na získanie mykotickej infekcie. Ďalším významným faktorom bolo rozšírenie AIDS u veľkého počtu pacientov. Na druhej strane presná mikrobiologická diagnóza vyvolávajúceho mikroorganizmu je veľmi náročná a niekedy i minimálne prínosná. U ťažko imunosuprimovaných pacientov s invazívnou mykotickou infekciou je priebeh choroby natoľko razantný, že v čase plného potvrdenia diagnózy prežíva iba 20 – 30 % pacientov. V našich podmienkach predstavujú významné patogény hlavne jednotlivé druhy Candida spp., Aspergillus spp., Cryptococcus neoformans, Pneumocystis jirovecii. Mukormykóza je, po aspergilovej a kandidovej infekcii, tretia najčastejšia príčina invazívnych mykóz. Prvé symptómy sú väčšinou nešpecifické, čo môže viesť k oddialeniu diagnózy a liečby.

V minulosti sa invazívne mykózy spájali takmer výlučne so skupinou hematoonkologických pacientov, dnes je táto problematika aktuálna aj v iných rizikových skupinách pacientov. Mortalita v rizikových skupinách pacientov je stále vysoká, invazívna kandidóza sa končí fatálne pre 30 – 40 % pacientov, na invazívnu aspergilózu zomiera priemerne 50 % pacientov. V posledných rokoch sa zaznamenali pokroky v lepšom definovaní rizikových skupín pacientov, v rýchlejšej a citlivejšej diagnostike, pribudli moderné účinné antimykotiká a zdokonalili sa liečebné stratégie. To vedie k postupnému znižovaniu mortality na invazívne mykotické ochorenia.

Rozdelenie systémových antimykotík:

a) polyénové antimykotiká: konvenčný amfotericín B, koloidná disperzia amfotericínu B, lipidový komplex amfotericínu B, lipozomálny amfotericín B,
b) azolové antimykotiká: imidazoly (ketokonazol), triazoly (I. generácia: flukonazol, itrakonazol, II. generácia: vorikonazol, posakonazol, isavukonazol),
c) allylamínové antimykotiká: terbinafín,
d) antimetabolity: flucytozín,
e) echinokandíny: kaspofungín, anidulafungín, mikafungín.

Základom terapie systémových mykóz je podávanie antimykotík. Podľa použitia rozdeľujeme podávanie systémových antimykotík na profylaktické a terapeutické. Stratégia použitia antimykotík závisí od spektra pacientov, epidemiológie invazívnych mykóz na oddelení, dostupnosti relevantných diagnostických metód a dostupnosti antimykotík.

Profylaxia je použitie antimykotika v prevencii invazívnej infekcie u rizikových pacientov. Príkladom môže byť podávanie azolového antimykotika posakonazolu pacientom s akútnou myeloblastovou leukémiou počas indukčnej cytostatickej liečby. Cieľom primárnej profylaxie je redukcia výskytu invazívnych mykóz a zníženie mortality.

Sekundárna profylaxia sa podáva pacientom po prekonanej infekcii, výber lieku sa prispôsobuje podľa prekonanej infekcie. Nevýhodou profylaxie môže byť nadliečovanie časti pacientov, v literatúre je dostatok odporúčaní na racionálne použitie antimykotickej profylaxie u rizikových skupín pacientov.

Empirická liečba je terapeutické podanie antimykotika u pacientov s možnou invazívnou mykózou, kde hlavným kritériom je perzistujúca horúčka napriek adekvátnej antibiotickej liečbe. „Možná infekcia“ znamená klinické podozrenie na mykózu u pacienta s rizikovým profilom. S týmto postupom majú najviac skúseností hematoonkológovia.

Preemptívna liečba je podanie antimykotika pri pravdepodobnej invazívnej mykóze u rizikovej populácie pacientov. „Pravdepodobná infekcia“ je podporená zobrazovacími metódami a mikrobiologickým výsledkom (napríklad pozitívny HRCT nález na pľúcach a pozitivita galaktomanánu v sére). Dôkaz infekcie v tomto prípade je v porovnaní s empirickou liečbou presvedčivejší. Preemptívna liečba je overeným typom liečby, ktorý môže znížiť počet pacientov liečených antimykotikami pri empirickej liečbe alebo profylaxii pri zachovaní účinnosti a bez zvýšenia mortality.

Cielená liečba sa podáva v prípade dokázaného patogénu a môže sa upravovať podľa aktuálnej znalosti citlivosti na antimykotikum. Príkladom môže byť kandidémia u pacienta na jednotke intenzívnej starostlivosti po reoperácii pre uvoľnenú črevnú anastomózu, ktorý má prítomné rizikové faktory (liečba širokospektrálnymi antibiotikami, totálna parenterálna výživa, centrálny žilový katéter). Dôležité je podanie účinného antimykotika včas a v dostatočnej dávke. Potvrdilo sa, že oneskorené podanie antimykotika zvyšuje mortalitu pacientov s invazívnou mykózou. Voľba antimykotika je založená na dokázanej alebo predpokladanej infekcii (vyvolávateľovi), profile pacienta, musí sa zvážiť prípadné predchádzajúce použitie antimykotík, napríklad v profylaxii. Ak sa používajú v profylaxii alebo liečbe azolové antimykotiká – itrakonazol, vorikonazol a posakonazol – je vhodné stanovenie sérových koncentrácií s prípadnou úpravou dávky, najmä v prípade toxicity alebo nedostatočnej klinickej účinnosti.

Pri dokázanej invazívnej kandidóze (Candida albicans, Candida parapsilosis, Candida tropicalis) sa odporúča indikovať flukonazol. Rovnako účinné alternatívy sú kaspofungín, anidulafungín, mikafungín, vorikonazol, konvenčný amfotericín B alebo lipidická forma amfotericínu B. Ak sú vyvolávateľom non-albicans kandidy Candida krusei, Candida glabrata, odporúča sa podať amfotericín B, prípadne lipidickú formu amfotericínu, vorikonazol alebo antimykotikum zo skupiny echinokandínov. U najrizikovejších pacientov (neutropenickí pacienti, hematonkologickí pacienti, pacienti bez neutropénie s ťažkou sepsou/septickým šokom) s kandidémiou alebo invazívnou kandidózou s predpokladaným patogénom zo skupiny non-albicans kandíd (kolonizácia, predošlá infekcia, epidemiologická situácia na oddelení) sa odporúča začať čo najskôr terapiu echinokandínom (kaspofungín, anidulafungín, mikafungín) počas obdobia do definitívneho určenia patogénu. Následne sa odporúča postupovať cielene podľa mikrobiologických výsledkov a klinického stavu pacienta.

Liekom voľby je v prípade invazívnej aspergilózy vorikonazol. Iniciálna liečba má byť intravenózna, neskôr možno prejsť na perorálnu formu. Lipidický amfotericín B, kaspofungín a posakonazol sa odporúča v 2. línii liečby refraktérnej aspergilózy. Účinný je aj amfotericín B, ale vzhľadom na jeho nefrotoxicitu sa považuje u rizikových pacientov za nevhodný. Kombinovaná antimykotická liečba môže byť zvažovanou alternatívou v najrizikovejšej populácii pacientov, nemá však žiadnu oporu na základe medicíny založenej na dôkazoch. Pri rozhodovaní o vhodnej liečbe je nutné zvážiť účinnosť a toxicitu jednotlivých prípravkov, ako aj použitie antimykotík v profylaxii a prvolíniovej liečbe. Súčasťou komplexnej liečby invazívnej aspergilózy môžu byť aj prídavné intervencie (chirurgická intervencia, lumbálna punkcia, externá drenáž).

Mukormykóza je zriedkavá život ohrozujúca invazívna mykotická infekcia s vysokou morbiditou a mortalitou. Vzhľadom na závažnosť tejto komplikácie pri jej výskyte často dochádza k oddialeniu onkologickej liečby. Mukormycéty patria do rodu Mucorales. Zástupcami tohto rodu sú rozšírené plesne, ktoré môžu byť izolované zo vzduchu, z pôdy, rozkladajúcich sa rastlín, ovocia, obilnín. Väčšina dostupných dát pochádza z publikovaných kazuistík, keďže pre zriedkavosť tohto ochorenia je ťažké realizovať veľkú randomizovanú štúdiu. Napriek závažnosti tejto infekcie sú prvotné príznaky obyčajne len nešpecifické, čo môže viesť k oddialeniu diagnózy a tým aj k neskorému začatiu potrebnej liečby. Terapia mukormykózy si vyžaduje multimodálny prístup. Liečbou voľby podľa posledných publikovaných odporúčaní zostáva lipozomálny amfotericín B s následnou chirurgickou resekciou postihnutého tkaniva. Jediné nové antimykotikum s účinnosťou proti mukormycétam je isavukonazol, ktorý ale nepreukázal signifikantne vyššiu účinnosť než amfotericín B a posakonazol. V rozvinutých krajinách je toto ochorenie zriedkavé a najčastejšie postihuje pacientov s prolongovanou neutropéniou, hematologickými malignitami a po transplantáciách kostnej drene a solídnych orgánov, naproti tomu v rozvojových krajinách sa vyskytuje pomerne často u pacientov s nekontrolovaným diabetes mellitus a po traume. Najčastejšia klinická prezentácia je rino-orbito-cerebrálna, pľúcna, kožná a diseminovaná. U pacientov s hematologickými malignitami je najčastejšia pľúcna forma infekcie. Pre celkovú prognózu pacienta je nevyhnutné zároveň pokračovať v onkologickej liečbe ihneď, ako to jeho klinický stav dovoľuje.

Extrapulmonálne formy (CNS, koža, kosti, prínosové dutiny, srdce) invazívnych mykotických infekcií sú často opomínanými klinickými jednotkami, najmä v prípade vláknitých húb. Napriek dominancii pľúcneho postihnutia pri najčastejších mykózach (invazívna aspergilóza) je potrebné na mimopľúcne formy myslieť nielen preto, že sa vyskytujú pomerne často, ale aj kvôli tomu, že ich diagnostika, klinický obraz a terapeutický prístup môžu byť odlišné.

3. Systémové antimykotiká

Aj keď prvá správa o antifungálnej aktivite azolovej zlúčeniny (benzimidazolu) pochádza z roku 1944, začal sa výskum viac zaujímať o azolové zlúčeniny až po roku 1958, keď bol do praxe zavedený chlormidazol (derivát benzimidazolu). Ten sa uplatnil hlavne proti dermatofytom, ale i proti grampozitívnym baktériám. V polovici 60. rokov bola zaznamenaná antimykotická aktivita aj u iných derivátov imidazolu (napr. anthelmintík tiabendazolu, tetramizolu, mebendazolu) a v neskorších rokoch (koncom 60. rokov) bolo vyvinuté množstvo imidazolových antimykotík (klotrimazol, mikonazol, ekonazol). V roku 1977 bol vyvinutý ketokonazol, prvé perorálne podávané systémové azolové antimykotikum. Výmenou imidazolového kruhu za triazolový bola získaná v polovici 80. rokov nová skupina azolových antimykotík (triazoly), vhodná hlavne na systémové podávanie.

Antimykotiká typu azolov sa delia podľa centrálneho päťčlenného heterocyklu na staršie deriváty imidazolu a na novšie deriváty triazolu, obsahujúce jeden či dva triazolové kruhy. Pre účinok sú esenciálne atómy dusíka (pri imidazole v polohe 3, pri triazole v polohe 4),  ktoré sa zúčastňujú na väzbe na cieľovú molekulárnu štruktúru. Bohatá substitúcia lipofilnými skupinami je výhodná pre priechod cez bunkové membrány.

Mechanizmus účinku azolových antimykotík spočíva v inhibícii syntézy ergosterolu, hlavnej štruktúrnej zložke membrány mikroskopických húb. Azoly inhibujú cytochróm P450 a od neho závislú  14α-demetyláciu lanosterolu na ergosterol. Deplécia ergosterolu vedie k poškodeniu funkcie bunkovej membrány, ku zvýšeniu jej priepustnosti pre ióny a vodu a k zániku bunky. Cytochróm P450 sa vyskytuje nielen v bunkách mikroskopických húb, ale tiež v bunkách cicavcov, rovnako ako 14α-demetyláza, ktorá je nevyhnutná k finálnej syntéze cholesterolu, hlavnej zložke bunkovej membrány cicavcov, ale i ako prekurzoru syntézy steroidných hormónov. Pri prvých imidazoloch (ketokonazol) nebola inhibícia 14α-demetylázy dostatočne antifungálne špecifická, dochádzalo k zníženiu produkcie cholesterolu (až o 25 – 35 %), kortizolu (asi o 20 %) a pohlavných hormónov (testosterónu až o 42 %). Výrazne antifungálne špecifickejšie pôsobiace triazoly túto negatívnu vlastnosť nemajú. Väčšina systémových azolov pôsobí fungistaticky, vorikonazol vykazuje fungicídny účinok na aspergily.

Fungistatické pôsobenie azolov je spojené s narušením syntézy ergosterolu inhibíciou 14α-demetylácie lanosterolu, pri niektorých druhoch húb tiež inhibíciou neskoršieho kroku Δ22-desaturácie. Nedostatok ergosterolu v plazmatickej membráne a jeho náhrada neobvyklými sterolmi poškodí jej permeabilitu a fluiditu, takisto sekundárne ovplyvní aktivitu niekoľkých transmembránových enzýmov (napr. chitinsyntázy). Hlavným molekulárnym cieľom azolov je cytochróm P450-Erg11p (cytochróm-P450-dependentná lanosterol-14-α-demetyláza alebo Cyp51p), ktorý katalyzuje oxidatívne odštiepenie metylovej skupiny viazanej v polohe 14α v molekule lanosterolu a/alebo v molekule eburikolu. Tento enzým vo svojej aktívnej časti obsahuje protoporfyrín s atómom železa, na ktorý sa azoly viažu vďaka svojmu atómu dusíka obsiahnutému v imidazolovom alebo triazolovom kruhu. Zvyšná časť molekuly azolu sa viaže na apoproteín (rôznym spôsobom v závislosti od vlastností štruktúry azolu). Konkrétna konformácia aktívnej časti proteínu sa líši pri jednotlivých druhoch húb aj u cicavcov. Presná podstata interakcie medzi molekulou azolu a jednotlivými druhmi cytochrómu P450 preto určuje rozsah inhibičného pôsobenia daného azolu pri odlišných druhoch húb. Vzhľadom na relatívne neselektívnu podstatu terapeutického cieľa dochádza takisto k inhibícii P450-dependentných enzýmov v biochemických dráhach cicavcov, čo je potom zodpovedné za určitú toxicitu. Avšak u novších látok (itrakonazol, vorikonazol) je táto toxicita podstatne nižšia a menej závažná než u starších, čo môže byť vysvetlené väčšou afinitou k fungálnym než cicavčím P450-dependentným enzýmom pri terapeutických koncentráciách. Pri azoloch existuje riziko vzniku rezistencie, hlavne pri ich dlhodobom podávaní. Môže to byť následkom mutácie génu, ktorý kóduje cieľovú molekulu (14α-demetylázu), alebo následkom zvýšenej expresie membránových efluxných transportérov. Kombinácia týchto dvoch mechanizmov bola zistená v niektorých izolátoch Candida albicans.

Na liečbu povrchových mykotických infekcií sa zvyčajne používajú látky z prvej skupiny azolov – imidazoly (ketokonazol, klotrimazol, mikonazol). Druhá skupina – triazoly (flukonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, isavukonazol) je určená na terapiu povrchových i systémových fungálnych ochorení.

Azolové antimykotiká majú rôzne široké antifungálne spektrum (najširšie majú triazoly 2. generácie), ktoré zahŕňa oportunné i endemické patogény, a taktiež dermatofyty. Triazoly pôsobia nielen na kandidy, ale tiež na kryptokoky, niektoré i na aspergily (vorikonazol, posakonazol, itrakonazol), fusaria (vorikonazol, posakonazol) a mukormycéty (posakonazol). Biotransformácia triazolov prebieha prevažne v pečeni prostredníctvom izoenzýmov cytochrómu P450. Jednotlivé triazoly sú v rôznom rozsahu substrátom (neovplyvňujú aktivitu systému CYP450), resp. induktorom (zvyšujú aktivitu systému a môže tak dôjsť k významnému poklesu účinku liekov) alebo inhibítorom (reverzibilne alebo ireverzibilne blokujú aktivitu systému CYP450 s niekoľkonásobným zvýšením biologickej dostupnosti a tak účinnosti/toxicity liekov) rôznych izoenzýmov cytochrómu P450. Preto je podávanie triazolov (hlavne itrakonazolu a vorikonazolu, menej posakonazolu a najmenej flukonazolu) spojené s rizikom výskytu liekových interakcií pri kompetícii o tento enzymatický systém a zásadným imperatívom pri indikácii azolových antimykotík je starostlivo zhodnotiť aktuálnu medikáciu. Vzhľadom na interindividuálnu a intraindividuálnu variabilitu v dosiahnutí a udržaní plazmatických koncentrácií niektorých triazolov (itrakonazol, vorikonazol, posakonazol) sa v posledných rokoch začali monitorovať ich plazmatické koncentrácie. Východiskom bol predpoklad, potvrdený na menších súboroch, že nízke hladiny nepriaznivo ovplyvňujú výsledky liečby a vysoké sú spojené s neprimeranou toxicitou. V prípade vorikonazolu sa vo veľkých súboroch tento vzťah nepotvrdil, preto názor na meranie plazmatických koncentrácií tak nie je všeobecne jednotný. Najčastejšie sa indikuje až pri prejavoch, ktoré vzbudzujú podozrenie na neurologickú toxicitu vorikonazolu.

3.1 Azolové antimykotiká

3.1.1 Ketokonazol

Ketokonazol bol prvý perorálny azol zavedený do klinického užívania. Od flukonazolu a itrakonazolu sa líši väčšou schopnosťou inhibovať cicavčie enzýmy systému cytochrómu P450. Klinické využitie ketokonazolu obmedzili nielen interakcie a nežiaduce endokrinné účinky, ale aj malá terapeutická šírka. Ketokonazol zostáva vhodným liečivom na terapiu mukokutánnych kandidóz a nemeningeálnej kokcidiomykózy.

Pri potrebe systémového podávania sa indikujú triazolové preparáty – itrakonazol, flukonazol, t. j. bezpečnejšie a efektívnejšie antimykotiká.

3.1.2 Itrakonazol

Itrakonazol je k dispozícii v perorálnom prípravku. Tak ako ostatné liposolubilné azoly ovplyvňuje pečeňové mikrozomálne enzýmy, ale v menšej miere než ketokonazol. Itrakonazol je triazolovým analógom ketokonazolu. Jeho veľkou výhodou oproti ketokonazolu je absencia inhibície steroidogenézy. Problémom je veľmi vysoký interakčný potenciál. Je k dispozícii vo forme kapsúl. Ide o veľmi lipofilnú molekulu, ktorá musí byť do tekutých liekových foriem solubilizovaná cyklopropyl-β-cyklodextrínom (ide o suspektný, ale nepotvrdený kancerogén). Solubilizácia zásadne mení biologickú dostupnosť perorálnych foriem: vstrebávanie itrakonazolu z perorálneho roztoku je vyššie a pravidelnejšie ako z kapsúl. Solubilizácia ovplyvňuje taktiež interakciu s potravou (kapsuly užívať po jedle) a nežiaduce účinky (kapsuly – možná zápcha, roztok hnačka). Itrakonazol je považovaný za antimykotikum voľby v liečbe histoplazmózy a blastomykózy.

Významnú liekovú interakciu predstavuje znížená biologická dostupnosť itrakonazolu pri súbežnom podávaní rifamycínu. Itrakonazol je z dostupných azolov najúčinnejší. Je azol voľby pri terapii dermatofytóz a onychomykóz a je to jediná látka s významnou účinnosťou proti druhom Aspergillus.

3.1.3 Flukonazol

Flukonazol sa líši od iných azolov rozpustnosťou vo vode a dobrým prienikom do mozgovomiechového moku. Flukonazol bol prvým triazolovým antimykotikom. Rozpustnosť vo vode umožňuje nielen intravenóznu aplikáciu, ale aj vynikajúcu dostupnosť po perorálnom podaní. Flukonazol je azol voľby pri liečbe a sekundárnej profylaxii kryptokokovej meningitídy. Ukázalo sa, že intravenózny flukonazol je rovnako účinný ako amfotericín B pri liečení kandidémie u pacientov s normálnym počtom leukocytov. Prakticky nepôsobí na aspergily, jeho indikáciou je použitie pri citlivých kmeňoch kandíd. Jeho veľkou výhodou je zrejme najmenší interakčný potenciál zo všetkých azolov. Jeho vlastnosti ho predurčujú ako mykotických ochorení kriticky chorých pacientov. K hlavným nežiaducim účinkom pri dlhodobom užívaní patria hepatopatia a alergické reakcie.

3.1.4 Vorikonazol

Vorikonazol sa po perorálnom podaní dobre absorbuje, biologická dostupnosť je vyššia ako 90 % a na bielkoviny sa viaže menej ako itrakonazol. Je dostupný v perorálnej i infúznej forme. Infúzna lieková forma je solubilizovaná sulfobutyl-éter-β-cyklodextrínom, ktorý sa môže kumulovať pri poruche funkcie obličiek (u týchto pacientov sú preto podávané výhradne perorálne formy). Vstrebávanie vorikonazolu znižuje potrava s vysokým obsahom tukov. Vorikonazol bol po svojom uvedení na trh prvým liečivom po takmer päťdesiatich rokoch, pri ktorom bol preukázaný lepší efekt v liečbe invazívnej aspergilózy ako pri amfotericíne. Ďalšou výhodou je i účinnosť proti kmeňom kandíd rezistentných voči flukonazolu. Informácie o toxických účinkoch sú síce obmedzené, v niektorých štúdiách sa však objavili reverzibilné poruchy videnia.

3.1.5 Posakonazol

Posakonazol je štruktúrou blízky itrakonazolu (je jeho hydroxylovaným analógom). Z dostupných azolových antimykotík má najširšie spektrum účinku. Ako jediný z azolov pôsobí i proti zygomycétam. Má taktiež vysokú trypanocídnu aktivitu (aj na druh Trypanosoma cruzi, ktorý je rezistentný na nitrofurány a nitroimidazoly). Posakonazol je schválený na profylaktické podávanie proti invazívnej aspergilóze či kandidóze. Ďalej môže byť použitý na liečbu ezofaryngeálnej kandidózy, invazívnej aspergilózy, chromoblastomykózy, kokcidiomykózy, fuzariózy či mycetómu (plesňového nádoru) u pacientov, ktorí netolerujú bežne používané antimykotiká alebo kde bola predchádzajúca liečba bežnými antimykotikami neúčinná.

Posakonazol je už niekoľko rokov dostupný na liečbu závažných mykotických infekcií, či už kvasinkových, alebo spôsobených vláknitými hubami, a tiež na profylaxiu týchto infekcií u vybraných skupín imunokompromitovaných pacientov. Donedávna bol dostupný len vo forme perorálnej suspenzie, ktorej absorpcia bola významne závislá od príjmu potravy s vysokým obsahom tuku. Liekové formy posakonazolu sa nedávno rozšírili o gastrorezistentné tablety, ktoré sú uprednostňované na optimalizáciu plazmatických koncentrácií a poskytujú vyššie plazmatické expozície liečivu ako perorálna suspenzia. Dostupná je tiež intravenózna forma, ktorá umožňuje liečbu aj u pacientov neschopných prijímať alebo vstrebávať perorálne lieky.

Hlavným prínosom posakonazolu v liekovej forme enterosolventných tabliet sú ich priaznivejšie farmakokinetické vlastnosti, hlavne stabilnejšia absorpcia a vyššia biologická dostupnosť, ktorá umožňuje podávanie nižšej celkovej dávky jedenkrát denne. Absorpcia prebieha nezávisle od pH žalúdka a od jedla a nie je ovplyvnená ani liekmi znižujúcimi žalúdočnú aciditu. Dosiahnutie vyšších a stabilnejších plazmatických koncentrácií tak zaisťuje stabilnejší liečebný účinok. Významnou vlastnosťou enterosolventnej tablety je, že účinná látka je v tabletách naviazaná na pH-dependentný polymér, ktorý uvoľní posakonazol až po dosiahnutí vyššieho pH, teda až v tenkom čreve. Výrobca uvádza absolútnu biologickú dostupnosť perorálnych tabliet okolo 54 % bez závislosti od príjmu potravy pri dennej dávke 300 mg.

3.1.6 Isavukonazol

Isavukonazol je širokospektrálne triazolové antimykotikum s preukázanou účinnosťou proti kandidám, aspergilom a zygomycétam. Je EMA registrovaný od roku 2015 a rozširuje portfólium azolových antimykotík. Farmakologicky ide o hydrofilnú molekulu vo vode rozpustného prekurzora (prodrug), predstavujúcu formu, ktorá sa rýchle a kvantitatívne (> 99 %) konvertuje plazmatickými esterázami na účinnú látku s fungistatickým účinkom. Isavukonazol je dostupný v dvoch liekových formách, kapsuly (100 mg) určené na perorálne užívanie a prášok (200 mg) na prípravu infúzneho roztoku. Dávkovanie je pri oboch formách rovnaké, prvé dva dni sa podáva nasycovacia dávka 200 mg 3× denne, potom už iba raz denne 200 mg. Na dosiahnutie rozpustnosti vo vode sa v infúznej forme nepoužíva ako vehikulum cyklodextrín. Preto na rozdiel od ostatných triazolov nehrozí nefrotoxicita, ktorá pri akumulácii sulfobutyléter-β-cyklodextrínu sprevádza liečbu ostatnými triazolmi. Isavukonazol má dlhý polčas eliminácie (56 – 104 hodín, resp.  123 hodín), veľký distribučný objem (4,4 – 7,7 ℓ/kg), perorálna forma má vysokú biologickú dostupnosť (99 %). Biotransformácia prebieha v pečeni a tým sa zásadne nelíši od ostatných triazolov. Je nutné pozorne sledovať riziká interakcií s induktormi a inhibítormi izoenzýmov cytochrómu P450. U dobrovoľníkov s poalkoholovým poškodením pečene mierneho a stredného stupňa sa polčas eliminácie predĺžil zo 123 hodín na 224 až 302 hodín a spomalila sa eliminácia takmer o 50 %. V SmPC výrobca uvádza, že pri poruche funkcie pečene mierneho a stredného stupňa nie je žiadna úprava dávky nutná a u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene sa užívanie isavukonazolu neodporúča, ak potenciálny prínos liečby nepreváži jej riziká. V prípade poklesu renálnych funkcií ani pri renálnej insuficiencii nie je potrebné dávku isavukonazolu modifikovať. Indikácia isavukonazolu v liečbe invazívnej aspergilózy vychádza z dosiahnutia non-inferiority isavukonazolu v porovnávacej štúdii oproti vorikonazolu, v ktorej bola celková odpoveď na podávanie oboch liekov štatisticky rovnaká a rovnaký bol i výskyt celkovej mortality. Taktiež incidencia nežiaducich účinkov bola podobná a viedla k nutnosti prerušenia liečby u 14 % pacientov liečených isavukonazolom a u 23 % liečených vorikonazolom. Vzhľadom na to, že pri mukormykóze nie sú stanovené hranice liečebného úspechu amfotericínu B na určenie non-inferiority, vychádzalo hodnotenie účinnosti isavukonazolu z jednoduchého prínosu liečby, ktorý spočíval v znížení mortality v porovnaní so skupinou, ktorá nebola liečená. V neliečenej skupine dosahovala mortalita 96 %, pri liečbe isavukonazolom mortalita dosiahla 42. deň liečby 37 % a 84. deň predstavovala 43,2 %.

3.2 Polyénové antimykotiká

Polyénové antimykotiká zahŕňajú amfotericín B, nystatín a natamycín. Jediný amfotericín B sa používa v systémovej liečbe a dodnes slúži ako zlatý štandard systémovej antimykotickej terapie, ku ktorému sa vzťahuje účinnosť ostatných antimykotík v danej indikácii.

Amfotericín A a B sú antifungálne antibiotiká, produkované Streptomyces nodosus, ktoré boli izolované v roku 1956. Zatiaľ čo amfotericín A sa vďaka svojej toxicite do praxe nedostal, amfotericín B je spoločne s flucytozínom používaný pri terapii systémových infekcií už od 60. rokov. Jeho amfotérnu molekulu tvorí makrocyklický laktónový kruh obsahujúci v jednej časti konjugované dvojité väzby a v druhej polyhydroxylový polárny reťazec. K hydrofilnej časti skeletu je ešte pripojená jedna voľná karboxylová skupina a jedna glykozidicky viazaná molekula mykosamínu. Ale aj napriek tomu je amfotericín B vo vode nerozpustný.

Mechanizmus antifungálneho účinku amfotericínu B spočíva vo väzbe na ergosterol obsiahnutý v bunkovej membráne húb. Táto väzba má za následok vytvorenie póru v membráne, čo vedie k úniku dôležitých intracelulárnych iónov a molekúl. Vďaka tomu pôsobí prevažne fungicídne a má široké spektrum účinku. Pri dlhodobejšom podávaní dochádza k vývoju rezistencie v omnoho menšej miere než u iných antimykotík. Tato prípadná rezistencia je daná znížením množstva ergosterolu v membráne či modifikáciou jeho štruktúry. Po perorálnej aplikácii sa amfotericín B takmer nevstrebáva, preto sa podáva iba parenterálne ako pomalá infúzia. Distribúcia do menej prekrvených tkanív a ostatných telesných tekutín je dosť nízka, navyše sa silne (až z 99 %) viaže na bielkoviny krvnej plazmy. Injikované liečivo sa vylučuje močom a žlčou veľmi pozvoľna. Zvyšky liečiva sú vylučované mnoho dní až týždňov po ukončení terapie.

Amfotericín B je stále považovaný za zlatý štandard v liečbe hlboko uložených infekcií spôsobených vláknitými hubami (Aspergillus, Mucor) a v liečbe systémových kandidóz u neutropenických pacientov. Je najčastejšie používaným liekom v empirickej terapii mykotických infekcií u febrilných neutropenických pacientov. Pokusy o modifikáciu štruktúry s cieľom znížiť toxické účinky a vylepšiť farmakokinetický profil neviedli k uspokojivému cieľu. Avšak určitý pokrok bol dosiahnutý technologickou úpravou liekových foriem. Okrem konvenčného amfotericínu B (koloidná suspenzia s deoxycholovou kyselinou) sú v súčasnej dobe dostupné ďalšie tri formy s výhodnejšími vlastnosťami: amfotericín B v koloidnej disperzii s cholesterylsulfátom (ABCD), amfotericín B inkorporovaný do lipozómu (AmBi), agregáty amfotericínu B stabilizované pomocou lipidov (ABLC). Takto upravený amfotericín B sa po parenterálnej aplikácii uvoľňuje z vehikula oveľa pomalšie, neviaže sa tak silno na plazmatické bielkoviny a lepšie preniká do tkanív. Pôsobí menej toxicky, ale je rovnako účinný ako konvenčný. Navyše u ťažších prípadov je možné podávať vyššie dávky. Výskum sa zaoberá aj ďalšími možnosťami technologickej úpravy (napr. kochleát-amfotericín B, pevné lipidové nanočastice).

Použitie konvenčného amfotericínu B deoxycholátu (AmBD) je limitované značnou toxicitou, ktorá buď súvisí s použitím vo forme infúzie, alebo so zlyhaním obličiek. Jeho lipidové deriváty, najmä lipozomálny amfotericín B (LAmB), sú menej nefrotoxické pri zachovaní širokého antimykotického spektra. LAmB je účinný na väčšinu druhov rodu Candida spp. vrátane Candida glabrata, ktorá môže byť rezistentná na flukonazol. LAmB je taktiež účinný na druhy rodu Cryptococcus spp. a na všetky dimorfné huby vrátane druhy rodu Histoplasma, Blastomyces, Coccidioidomyces a Paracoccidioidomyces. Ďalej je účinný na druhy rodu Aspergillus spp. a zygomycéty. V roku 1991 bola prvýkrát študovaná účinnosť LAmB u invazívnej kandidózy. Dvadsaťpäť pacientov so základnou chorobou bolo liečených LAmB 0,5 – 5 mg/kg/deň po intolerancii AmBD. Vyliečilo sa 76 % pacientov. Wingard et al. ukázali, že LAmB je lepšie tolerovaný ako amfotericín B lipidový komplex (ABLC), ktorý je ďalšou amfotericín B lipidovou formuláciou používanou v Európe. U pacientov liečených ABLC bol zaznamenaný častejší výskyt nefrotoxicity ako u tých liečených LAmB. LAmB môže byť použitý ako užitočná alternatíva v liečbe kandidémie u pacientov s renálnym poškodením, taktiež ako liečba Candida meningitídy a endokarditídy. LAmB je momentálne liečivo prvej voľby pri diseminovanej histoplazmóze u HIV pozitívnych alebo HIV negatívnych pacientov a kryptokokovej meningitíde u pacientov s renálnym poškodením. Liečivo je veľmi vhodné na liečenie invazívnej aspergilózy v prípadoch, kde je riziko interakcií liečivo-liečivo, a pre pacientov s pečeňovou nedostatočnosťou alebo azolovou netoleranciou. Pri zygomykóze by sa mali podávať vysoké dávky LAmB. LAmB je taktiež vhodný na empirickú liečbu perzistujúcej neutropénie.

3.3 Antimetabolity

Antimetabolity sú reprezentované flucytozínom. Flucytozín je ako falošný pyrimidínový analóg vstavaný do ribozomálnej a transferovej RNA, čím blokuje proteosyntézu a súčasne zasahuje do syntézy DNA inhibíciou enzýmu tymidylát syntetázy. Flucytozín pôsobí využitím biochemickej zvláštnosti niektorých húb. Predovšetkým je prítomný enzým (cytozíndeamináza), ktorý deamináciou premieňa cytozín na uracil, ten sa potom využíva na syntézu RNA. Analogicky sa 5-fluorocytozín premieňa na 5-fluorouracil, ktorý pôsobí ako antimetabolit pri syntéze nukleových kyselín. Flucytozín sa enterálne dobre resorbuje. Flucytozín je do bunky aktívne transportovaný a až v nej premenený na aktívne metabolity. Účinok je fungistatický, flucytozín ale vykazuje postantifungálny efekt na kandidy. Využíva sa v kombinačnej liečbe kandidózy, kryptokokózy. Osvedčuje sa kombinácia nižších dávok s amfotericínom B.

3.4 Allylamíny

Do skupiny allylamínov patrí terbinafin a naftifin, terbinafin sa široko uplatňuje v liečbe kožných mykóz. Používa sa na liečbu dermatofytóz, predovšetkým onychomykóz. Je podobne ako griseofulvín keratofilný, na rozdiel od griseofulvínu pôsobí fungicídne. Mechanizmus účinku spočíva v inhibícii skvalénepoxidázy, v bunkovej membráne dochádza k deficiencii ergosterolu a k akumulácii skvalénu. Tým allylamíny pôsobia fungicídne. Pôsobia na rad plesní, ale sú menej účinné na kvasinky. Terbinafin sa dobre vstrebáva z gastrointestinálneho traktu, viaže sa na tkanivá bohaté na tuky.

3.5 Echinokandíny

Echinokandíny sú produkty sekundárneho metabolizmu húb. Sú to deriváty cyklických hexapeptidov, pri ktorých je vždy jedna aminoskupina acylovaná mastnou kyselinou. Prototypové látky, echinokandín B a akuleacin, boli objavené pri náhodnom skríningu v 70. rokoch 20. storočia. Cilofungín, pripravený modifikáciou echinokandínu B, bol privedený až do druhej fázy klinického skúšania, ale nakoniec bol jeho vývoj zastavený kvôli preukázanej toxicite. Ku koncu 90. rokov vstúpili do klinického vývoja ďalšie tri zlúčeniny: kaspofungín, anidulafungín a mikafungín. Tieto antimykotiká nekompetitívne inhibujú syntézu β-(1,3)-D-glukánu, ktorý je základnou zložkou bunkovej steny mnohých vláknitých húb a kvasiniek. Toto cieľové miesto nemá svoj ekvivalent v cicavčích bunkách, preto poskytuje selektívnu toxicitu pre hubové mikroorganizmy. Z mechanizmu účinku tak vyplýva, že echinokandíny pôsobia na rastúce, metabolicky aktívne mikroskopické huby. Proti kandidám je ich účinok fungicídny, proti aspergilom fungistatický. Odlišujú sa od ostatných antimykotík i rozdielnou cestou biotransformácie, ktorá prebieha iba sčasti v pečeni, navyše mimo enzymatického systému cytochrómu P450. To umožňuje ich použitie jednak v kombinácii s ostatnými antimykotikami, jednak s tým súvisí veľmi dobrá tolerancia a minimálna orgánová toxicita a iba nevýznamné riziko liekových interakcií. Zabraňujú tvorbe biofilmu a do biofilmu prenikajú. Tieto látky majú veľmi široké spektrum zahŕňajúce Candida spp. (vrátane flukonazol-rezistentnej Candida albicans) a Aspergillus spp. Okrem iného vykazujú aktivitu voči Pneumocystis carinii. Echinokandíny a príbuzné pneumokandíny sú veľmi perspektívnou skupinou antifungálnych liečiv. Klinicky používané látky majú priaznivý bezpečnostný profil, aplikujú sa intravenózne (kvôli veľkej molekulárnej hmotnosti), vďaka dlhému polčasu sa podávajú jedenkrát denne.

3.5.1 Kaspofungín

Kaspofungín je polosyntetická lipopeptidová zlúčenina pripravená z pneumokandínu B0, ktorý je produktom fermentácie askomycéty Glarea lozoyensis. Bol prvým z pneumokandínov zavedených do praxe. Jeho použitie je schválené na empirickú terapiu predpokladawww.raabe.sk nej mykotickej infekcie u febrilných neutropenických pacientov, na terapiu kandidémie, invazívnej kandidózy a invazívnej aspergilózy u pacientov refrakterných na inú liečbu.

3.5.2 Mikafungín

Mikafungín je polosyntetický derivát zlúčeniny izolovanej z askomycéty Coleophoma empetri. Prvýkrát bol registrovaný v Japonsku v roku 2002. Je určený na profylaxiu mykotických infekcií u pacientov s transplantovanou kostnou dreňou alebo na liečbu invazívnych kandidóz a aspergilóz u pacientov refrakterných na inú liečbu.

3.5.3 Anidulafungín

Anidulafungín je polosyntetický derivát echinokandínu B, ktorý je fermentačným produktom Aspergillus nidulans. V roku 2006 bol zavedený do klinickej praxe a jeho indikáciou sú kandidémia, ezofageálna kandidóza a iné formy kandidóz.

4. Nežiaduce účinky

Azoly všeobecne patria k pomerne bezpečným antimykotikám. Všetky triazoly môžu spôsobiť hepatotoxicitu, ktorá väčšinou prebieha pod obrazom rôzne intenzívnej elevácie transamináz a iba výnimočne vyžaduje ukončenie podávania lieku.

Azoly taktiež ovplyvňujú syntézu steroidných hormónov – kortizolu a androgénov. Pri ketokonazole sa hlavne pri dlhodobom podávaní zaznamenáva klinicky významný antiandrogénny efekt: gynekomastia, oligospermia a impotencia; vo vysokých dávkach (400 mg denne) hrozí riziko závažného poškodenia pečene (v extrémnom prípade až nekróza hepatocytov). Novšie azoly ovplyvňujú cytochróm P-450 výrazne menej a ich bezpečnostný profil je relatívne priaznivý.

Vzhľadom na nešpecifickú väzbu ketokonazolu na cytochrómový systém demetylázy húb je jeho dlhodobé podávanie spojené s vyšším rizikom nežiaducich účinkov – výskyt idiopatickej hepatitídy sa popisuje v pomere od 1 : 15 000 do 1 : 1 000 liečených. U niektorých pacientov absentovali zjavné rizikové faktory choroby pečene. Boli zaznamenané prípady, ktoré sa vyskytli v prvom mesiaci liečby, k niektorým z nich však došlo už v prvom týždni. Preto je potrebné monitorovať funkciu pečene u všetkých pacientov, ktorí dostávajú liečbu ketokonazolom. Pacientov treba upozorniť, aby urýchlene oznámili lekárovi príznaky, ktoré poukazujú na hepatitídu, ako sú anorexia, nauzea, vracanie, únava, žltačka, bolesti brucha alebo tmavý moč. U týchto chorých treba liečbu okamžite ukončiť a vykonať testy na kontrolu funkcie pečene. Pred začatím liečby sa odporúča kontrola funkcie pečene, aby sa vylúčilo akútne alebo chronické ochorenie pečene. Počas liečby sa sledujú pečeňové parametre v pravidelných intervaloch. U pacientov so zvýšenou aktivitou pečeňových enzýmov alebo u tých, u ktorých došlo k toxickému účinku na pečeň po iných liečivách, sa k liečbe nemá pristúpiť, ak očakávaný prínos neprevažuje riziko poškodenia pečene. V takýchto prípadoch je monitorovanie pečeňových enzýmov nevyhnutné.

Najčastejšie popisované nežiaduce účinky liečby vorikonazolom sú neurologické prejavy – poruchy zraku, halucinácie, encefalopatia a hepatotoxicita. Vzťah medzi týmito prejavmi toxicity a zvýšenou plazmatickou koncentráciou vorikonazolu popisuje niekoľko klinických prác. Signifikantnú spojitosť zvýšenej hladiny vorikonazolu s rozvojom neurologických symptómov (zrakové poruchy, halucinácie) udává Imhof a kol., ktorý sledoval 28 pacientov liečených vorikonazolom a tieto prejavy neurotoxicity pozoroval u 21 % chorých. Podobne významne vyššiu koncentráciu vorikonazolu udáva Miyakis a kol. u 3 pacientov s halucináciami alebo poruchami zraku pri liečbe invazívnej mykózy. Po vysadení vorikonazolu došlo k vymiznutiu príznakov. Pascaul v svojej práci dokazuje pozitívnu koreláciu medzi ustálenou hladinou nad 5,5 μg/mℓ a neurologickými príznakmi pri sledovaní 52 pacientov. Lustar a kol. analyzovali viac ako 2 000 vzoriek plazmy od pacientov liečených vorikonazolom a preukázali koreláciu medzi dosiahnutou hladinou a zvýšením bilirubínu a AST a ALP, avšak nie ALT. Teoreticky by zvýšenie koncentrácie vorikonazolu o 1 μg/ml malo zvýšiť pravdepodobnosť elevácie pečeňových enzýmov a bilirubínu o 7 – 17 %. Avšak analýza nedokázala určiť hraničnú hodnotu, od ktorej by riziko hepatotoxicity bolo zvýšené. Eleváciu hodnôt pečeňových enzýmov pri liečbe vorikonazolom udáva Miyakis, ale štatisticky nepreukazuje jej signifikantný vzťah k plazmatickej koncentrácii liečiva. Denning za hraničnú koncentráciu vorikonazolu na vznik hepatotoxicity udáva hodnotu nad 6 μg/ml. Rovnakú hodnotu uvádza i japonský kolektív autorov, ktorý popisuje u 8 z 11 pacientov prejavy hepatotoxicity pri koncentrácii nad 6 μg/ml. Uvedené práce spájajúce vysokú koncentráciu vorikonazolu s toxickými prejavmi sledovali relatívne malé počty pacientov. Na rozdiel od nich posledná veľká štúdia monitorujúca 264 hematologických pacientov zaznamenala iba veľmi malý počet nežiaducich účinkov počas liečby vorikonazolom a nenašla žiadny vzťah medzi toxickými prejavmi liečby a hladinou liečiva v plazme. Vzhľadom na tieto rozporné výsledky je žiaduce pri podozrení na toxicitu liečby pristupovať individuálne a riadiť sa hlavne klinickým stavom konkrétneho pacienta.

Je známe a klinickými štúdiami preukázané, že liečba echinokandínmi je charakterizovaná veľmi dobrou znášanlivosťou, nevýznamnou orgánovou toxicitou a hlavne prakticky nulovým rizikom liekových interakcií. Z laboratórnych a farmakologických dát je zrejmé, že medzi echinokandínmi sú určité rozdiely, ale z klinického pohľadu indikujúceho lekára je rozdiel medzi echinokandínmi prakticky zanedbateľný. Napriek tomu i nevýznamné rozdiely by mohli hrať určitú úlohu v hraničných stavoch. Z tohto pohľadu je zaujímavá práca Junga a kol., v ktorej sa demonštruje možný klinický vplyv rozdielu v biotransformácii anidulafungínu a kaspofungínu. Anidulafungín na rozdiel od kaspofungínu nepodlieha pečeňovej biotransformácii, preto možno predpokladať, že použitie anidulafungínu by nepotenciovalo preexistujúcu pečeňovú léziu. Tento predpoklad autori retrospektívne overovali u 61 pacientov trpiacich prevažne malígnymi chorobami (58 z nich) liečenými hepatotoxickými liekmi a chemoterapeutikami a súčasne kaspofungínom. Vzhľadom na klinické a laboratórne známky hepatálnej toxicity bol kaspofungín nahradený anidulafungínom. Liečba anidulafungínom trvala v priemere 14 dní. V sledovanom období – od začiatku zámeny kaspofungínu za anidulafungín – došlo k signifikantnému poklesu aktivity aminotransferáz AST (aspartátaminotransferázy) a ALT (alaninaminotransferázy), priaznivý vývoj zmien pečeňových funkcií malo viac ako 70 % pacientov.

Akútna toxicita amfotericínu B sa prejavuje v priebehu aplikácie infúzie, resp. o niekoľko hodín po nej horúčkou, triaškou, nauzeou a zvracaním, bolesťami hlavy, svalov a kĺbov. Tieto nežiaduce účinky možno zmierniť premedikáciou nesteroidovými antireumatikami (paracetamol, ibuprofen), antihistaminikami, kortikoidmi. Podstatou nefrotoxicity je väzba amfotericínu B na cholesterol membrán tubuloglomerulárneho aparátu obličiek. Dôsledkom môže byť renálna tubulárna acidóza so stratami sodíka, draslíka až renálne zlyhanie. Tomuto stavu možno predchádzať dostatočnou hydratáciou a substitúciou draslíka. Hematotoxicita sa prejavuje anémiou, ktorá vzniká hlavne v dôsledku inhibície sekrécie erytropoetínu a priameho toxického účinku na kostnú dreň.

Podávanie amfotericínu B je spojené s ďalšími nežiaducimi účinkami, z ktorých najzávažnejší je nefrotoxicita. Toxické pôsobenie sa dáva do súvislosti so schopnosťou amfotericínu B viazať sa do určitej miery i na cholesterol, ktorý je obsiahnutý v membránach živočíšnych buniek. Molekula hubového ergosterolu má cylindrickú trojrozmernú štruktúru, zatiaľ čo pri cholesterole má sigmoidálny tvar. Tento rozdiel v konformácii pravdepodobne stačí na vysvetlenie väčšej afinity amfotericínu B k ergosterolu než cholesterolu. Rozdiel v konformácii a vyšší pomer ergosterolu k fosfolipidom v bunkovej membráne húb (než pomer cholesterolu k fosfolipidom v membráne cicavčích buniek) je základom na antifungálnu selektivitu amfotericínu B. Avšak táto selektivita nie je až taká vysoká a umožní amfotericínu B byť potenciálne toxický aj pre cicavčie bunky.

Z nežiaducich účinkov flucytozínu sa môžu objaviť gastrointestinálne ťažkosti, poruchy funkcie pečene a závažné zmeny krvného obrazu. Hlavným nežiaducim účinkom je hematotoxicita, ktorá sa vysvetľuje premenou malého množstva fluorocytozínu účinkom črevných baktérií na cytotoxický (myelotoxický) 5-fluorouracil.

Nežiaduce účinky terbinafinu sa vyskytnú vzácne, ide hlavne o gastrointestinálnu nevoľnosť a bolesti hlavy.

Echinokandíny sú všeobecne veľmi dobre tolerované, výskyt nežiaducich účinkov nie je častý, prejavy orgánovej toxicity nie sú závažné a sú prechodné. Najčastejšie sa vyskytujú hypokaliémia, horúčka, triaška, elevácia pečeňových enzýmov, nevoľnosť, zvracanie.

5. Interakcie

5.1 Farmakokinetické interakcie

Azolové antimykotiká spôsobujú interakcie predovšetkým na farmakokinetickej úrovni inhibíciou biotransformácie iných liečiv. Interakčný potenciál azolových antimykotík vyplýva z ich schopnosti inhibovať izoenzýmy cytochrómu P-450, predovšetkým inhibovať izoenzým CYP3A4. Enzýmová inhibícia spomaľuje metabolizmus a následne vedie k zvýšeniu plazmatickej koncentrácie iného súčasne podávaného liečiva, ktoré sa biotransformuje príslušným izoenzýmom. Súčasne stúpa riziko manifestácie dávkovo závislých nežiaducich účinkov interagujúcich liečiv. Klinický význam enzýmovej inhibície spočíva v pomerne rýchlom nástupe účinku v porovnaní s enzýmovou indukciou, ktorej efekt sa prejavuje až po niekoľkých dňoch od začiatku podávania indukujúceho farmaka.

Ketokonazol, itrakonazol a vorikonazol inhibujú izoenzým CYP3A4, ktorý sa podieľa na metabolizme viac ako 30 % liečiv. Flukonazol a vorikonazol inhibujú aj izoenzýmy CYP2C9 a CYP2C19. Ketokonazol a itrakonazol sú lipofilné látky. Ich absorpciu ovplyvňuje pH žalúdočnej šťavy. Liečivá, ktoré zvyšujú pH (H2-blokátory, inhibítory protónovej pumpy, antacída), znižujú absorpciu týchto liečiv. Ketokonazol inhibuje CYP3A4 až v dávkach vyšších ako 800 mg/deň. V terapeutických dávkach inhibuje CYP2C9, ktorý sa podieľa na metabolizme warfarínu, fenytoínu.

Na druhej strane enzýmové induktory, napríklad rifampicín, karbamazepín, barbituráty, urýchľujú biotransformáciu azolových antimykotík a ich plazmatické hladiny môžu klesnúť pod hranicu efektívnej koncentrácie.

Posakonazol sa metabolizuje cez uridíndifosfát (UDP glukuronizáciou – enzýmy 2. fázy). In vitro je substrátom pre P-glykoproteínový (P-gp) eflux. Posakonazol je inhibítorom CYP 3A4. Posakonazol inhibuje iba CYP 3A4, a preto pri posakonazole možno očakávať užšie spektrum liekových interakcií. Pri súčasnom podávaní posakonazolu so substrátmi CYP 3A4 môže dochádzať k vzostupu plazmatických koncentrácií substrátov CYP3A4, čo môže mať za následok zvýšený výskyt nežiaducich účinkov. Z týchto dôvodov by sa mali sledovať plazmatické hladiny substrátov CYP 3A4 a dávka posakonazolu by sa mala podľa potreby upravovať. Inhibítory (verapamil, cyklosporín, chinidín, klaritromycín, erytromycín a ďalšie) alebo induktory (rifampicín, rifabutín, niektoré antiepileptiká a ďalšie), alebo induktory eliminačných ciest posakonazolu môžu zvyšovať alebo znižovať pri súčasnom podávaní plazmatickú koncentráciu posakonazolu.

Spoločné podávanie isavukonazolu so silným inhibítorom CYP3A4/5 ketokonazolom je kontraindikované, lebo toto liečivo môže výrazne zvýšiť koncentráciu isavukonazolu v plazme. V prípade silného inhibítora CYP3A4 lopinaviru/ritonaviru sa pozorovalo dvojnásobné zvýšenie expozícii isavukonazolu. V prípade iných silných inhibítorov CYP3A4, ako je klaritromycín, indinavir a saquinavir, možno na základe ich relatívnej sily očakávať menej výrazný účinok. Pri spoločnom podávaní so silnými inhibítormi CYP3A4/5 nie je potrebná žiadna úprava dávky isavukonazolu, odporúča sa však postupovať opatrne, lebo sa môže zvýšiť manifestácia nežiaducich liekových reakcií.

Spoločné podávanie isavukonazolu so silnými induktormi CYP3A4/5, ako je rifampicín, rifabutín, karbamazepín, dlhodobo účinkujúce barbituráty (fenobarbital), fenytoín a ľubovník bodkovaný, alebo so stredne silnými induktormi CYP3A4/5, ako je efavirenz, je kontraindikované, lebo tieto liečivá môžu výrazne znížiť koncentráciu isavukonazolu v plazme. Spoločné podávanie s miernymi induktormi CYP3A4/5, ako je aprepitant, prednizón a pioglitazón, môže spôsobiť mierne až stredne závažné zníženie hladiny isavukonazolu v plazme. Treba predísť spoločnému podávaniu s miernymi induktormi CYP3A4/5, ak potenciálny prínos neprevažuje nad rizikom. Spoločné podávanie s vysokou dávkou ritonaviru (> 200 mg dvakrát denne) je kontraindikované, lebo vysoké dávky ritonaviru môžu indukovať enzým CYP3A4/5 a znížiť koncentráciu isavukonazolu v plazme.

Terbinafín sa metabolizuje izoenzýmami cytochrómu P-450 (CYP2C9, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C8, CYP2C19). Klinické štúdie naznačujú, že terbinafín má zanedbateľný potenciál inhibície alebo indukcie klírensu látok, ktoré sú metabolizované vyššie uvedenými izoenzýmami (napr. cyklosporín, triazolam, perorálne kontraceptíva).

Terbinafín je silným inhibítorom izoenzýmu CYP2D6. Je potrebné túto skutočnosť zvažovať pri kombinácii terbinafínu s liečivami, ktoré sú tiež metabolizované týmto izoenzýmom (tricyklické antidepresíva, betablokátory, selektívne inhibítory spätného vychytávania serotonínu, inhibítory monoaminooxidázy typu B).

Plazmatický klírens terbinafínu môže byť zrýchlený liečivami, ktoré indukujú metabolizmus (rifampicín), a môže byť inhibovaný liečivami, ktoré inhibujú izoenzýmy cytochrómu P-450 (napr. niektoré makrolidy). Pri súčasnom podávaní týchto látok s terbinafínom je nutná úprava dávky terbinafínu.

Z hľadiska výskytu možných interakcií echinokandínov je výhodná ich biotransformácia hydrolýzou, prípadne acetyláciou, bez interferencie so systémom cytochrómu P-450, čo je podstatou veľmi nízkeho rizika liekových interakcií echinokandínov.

Metabolizovanie anidulafungínu pečeňou sa nepozorovalo. Anidulafungín nie je klinicky významným substrátom, induktorom alebo inhibítorom izoenzýmov cytochrómu P450 (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A). Je dôležité poznamenať, že in vitro štúdie úplne nevylučujú možné interakcie in vivo. Klinicky významný vplyv anidulafungínu na metabolizmus liekov metabolizovaných izoenzýmami cytochrómu P-450 je nepravdepodobný.

Hoci je mikafungín in vitro substrátom pre CYP3A, hydroxylácia prostredníctvom CYP3A nie je hlavnou metabolickou cestou pre mikafungín in vivo. Mikafungín má malý potenciál na interakciu s liekmi metabolizovanými prostredníctvom izoenzýmu CYP3A.

5.2 Farmakodynamické interakcie

Interakcie vyvolané amfotericínom B majú farmakodynamický podklad. Súvisia s jeho nefrotoxickým potenciálom a so schopnosťou navodzovať hypokaliémiu ovplyvnením obličkových tubulov. Tento nežiaduci účinok predisponuje amfotericín B k interakciám s liečivami, ktorých toxické pôsobenie sa výraznejšie prejavuje pri hypokaliémii. Hypokaliémia zvyšuje toxický potenciál digoxínu a myorelaxačné účinky nedepolarizujúcich myorelaxancií.

Chronické podávanie amfotericínu B môže vyvolať prejavy chronickej orgánovej toxicity. Táto toxicita sa prejavuje zvýšenými hladinami urey, kreatinínu, poruchami elektrolytovej rovnováhy (hypokaliémia, hypomagneziémia). Nefrotoxické účinky amfotericínu B môžu potencovať iné liečivá (aminoglykozidové antibiotiká, imunosupresíva – cyklosporín A, takrolimus, sirolimus, cytostatiká – cisplatina, diuretiká). Riziko hematotoxických a nefrotoxických účinkov zvyšujú antivírusové liečivá foskarnet a ganciklovir.

Súčasné podávanie flucytozínu s nukleozidovým inhibítorom reverznej transkriptázy zidovudínom zvyšuje riziko neutropénie. Mechanizmom interakcie je potenciovanie hematotoxicity.

6. Prehľad klinicky významných interakcií amfotericínu B

• amfotericín + aminoglykozidy (gentamicín)

Amfotericín pri súčasnom podaní zvyšuje riziko nefrotoxicity aminoglykozidov (gentamicínu). Pravdepodobne je taktiež zvýšené riziko nefrotoxicity pri súčasnom podaní amfotericínu s vankomycínom. Podávanie uvedenej kombinácie je potrebné starostlivo zvážiť, odporúča sa monitorovanie hladín (TDM) uvedených liečiv.

• amfotericín + antimykotiká (flucytozín)

Amfotericín znižuje renálne vylučovanie a zvyšuje bunkový príjem flucytozínu (pravdepodobne sa zvyšuje toxicita). Účinky amfotericínu môžu byť pravdepodobne antagonizované imidazolmi a triazolmi. Odporúča sa sledovať klinický stav pacienta, zvážiť úpravu dávok antimykotík.

• amfotericín + ganciklovir

Riziko hematotoxických a nefrotoxických účinkov amfotericínu zvyšuje antivírusové liečivo ganciklovir. Potrebné je sledovať klinický stav pacienta a aktívne pátrať po prejavoch možných nežiaducich účinkov.

• amfotericín + cyklosporín

Zvýšené riziko nefrotoxicity pri súčasnom podaní amfotericínu s cyklosporínom. Indikované je pravidelné monitorovanie hladín podávaných liečiv s nálednou kritickou klinickou interpretáciou.

• amfotericín + cisplatina

Dostupné klinické informácie poukazujú na možnosť zvýšeného rizika nefrotoxicity pri súčasnom podaní amfotericínu s nefrotoxickým cytostatikom – cisplatinou. Preto u pacientov, ktorí užívajú diskutovanú kombináciu, sa nedá vylúčiť klinicky významná interakcia.

• amfotericín + diuretiká

Zvýšené riziko hypokaliémie pri súčasnom podaní amfotericínu so slučkovými diuretikami alebo tiazidmi. Vzhľadom na uvedené riziko sa indikácia kombinácie uvedených liečiv neodporúča.

• amfotericín + kortikosteroidy

Pri súčasnom podaní amfotericínu s kortikoidmi sa zvyšuje riziko hypokaliémie. Neodporúča sa súčasné podanie, ak nie je nevyhnutné podanie kortikosteroidov na kontrolu reakcií súvisiacich s podaním antimykotika.

• amfotericín + nedepolarizujúce myorelaxanciá

Hypokaliémia zvyšuje myorelaxačné účinky periférnych nedepolarizujúcich myorelaxancií (atrakurium, vekuronium, pipekuronium). Vzhľadom na možné klinické komplikácie sa odporúča sledovať klinický stav pacienta.

• amfotericín + digoxín

Hypokaliémia vyvolaná amfotericínom zvyšuje kardiálnu toxicitu digoxínu. Odporúča sa sledovanie hladín podávanej kombinácie liečiv, prípadne zvážiť suplementáciu draslíka.

• amfotericín + takrolimus

Zvýšené riziko nefrotoxicity pri súčasnom podaní amfotericínu s takrolimom. Indikované je pravidelné monitorovanie hladín podávaných liečiv s následnou kritickou klinickou interpretáciou.

7. Prehľad klinicky významných interakcií azolových antimykotík

• ketokonazol + alfentanyl

Ketokonazol inhibuje metabolizmus alfentanylu. Zvyšuje sa riziko predĺženia respiračnej depresie alebo jej neskoršieho vzniku. Odporúča sa zvážiť zníženie dávky alfentanylu.

• ketokonazol + chinidín

Ketokonazol zvyšuje plazmatické koncentrácie chinidínu v dôsledku inhibície izoenzýmu CYP 3A4. Zvyšuje sa riziko vzniku ventrikulárnych arytmií. Odporúča sa monitorovanie (TDM) plazmatickej koncentrácie chinidínu.

• ketokonazol + gliklazid

Ketokonazol zvyšuje hypoglykemický účinok gliklazidu. V rámci prevencie sa odporúča nepodávať tieto liečivá súčasne.

• ketokonazol + karbamazepín

Ketokonazol zvyšuje hladiny karbamazepínu pravdepodobne mechanizmom spomalenia jeho biotransfomácie cez CYP3A4.

• ketokonazol + loratadín

Výrobca loratadínu upozorňuje na možnosť zvýšenia plazmatických koncentrácií loratadínu pri súčasnom podaní ketokonazolu. Podľa práce Kosoglou a kol., 2000, sa súčasné podávanie uvedených liečiv považuje za bezpečné, pretože sa nezaznamenali zmeny na EKG a ani prejavy nežiaducich účinkov.

• ketokonazol + warfarín

Ketokonazol zosilňuje antikoagulačný účinok warfarínu. Vzhľadom na uvedené riziko sa indikácia kombinácie uvedených liečiv neodporúča. Ak je podávanie nevyhnutné, odporúča sa zvážiť úpravu dávkovania.

• ketokonazol + rifampicín

Metabolizmus ketokonazolu je zvýšený rifampicínom. Znižujú sa plazmatické hladiny ketokonazolu a súčasne sa znižujú plazmatické koncentrácie rifampicínu.

• ketokonazol + tolterodín

Výrobca tolterodínu neodporúča kombináciu s ketokonazolom. Ketokonazol zvyšuje hladiny tolterodínu pravdepodobne mechanizmom spomalenia jeho biotransfomácie cez CYP3A4. Ak je uvedená kombinácia nevyhnutná, odporúča sa znížiť dávku tolterodínu na maximálne 1 mg 2x denne.

• ketokonazol + aripiprazol

Ketokonazol inhibuje metabolizmus aripiprazolu, je potrebné znížiť dávku aripiprazolu. Odporúča sa sledovať klinický stav pacienta.

• ketokonazol + antivirotiká

Ketokonazol inhibuje metabolizmus indinaviru. Odporúča sa redukcia dávky indinaviru. Plazmatické koncentrácie ketokonazolu znižuje nevirapín, preto sa neodporúča ich súčasné podanie. Kombinácia ketokonazolu s ritonavirom môže zvyšovať koncentrácie jednotlivých liekov alebo oboch súčasne.

• ketokonazol + midazolam

Ketokonazol výrazne zvyšuje plazmatické koncentrácie midazolamu, riziko pretrvávania sedatívneho účinku po midazolame. Midazolam je substrátom izoenzýmu CYP3A4 a ketokonazol znižuje jeho aktivitu.

• ketokonazol + cyklosporín

Ketokonazol inhibuje metabolizmus cyklosporínu, a tým zvyšuje jeho plazmatické koncentrácie. Odporúča sa pravidelné monitorovanie plazmatických hladín cyklosporínu, prípadne redukcia jeho dávky – až o 75 %.

• ketokonazol + eplerenón

Ketokonazol zvyšuje plazmatické koncentrácie eplerenónu, neodporúča sa súčasné podávanie. Eplerenón je substrátom izoenzýmu CYP3A4 a ketokonazol znižuje jeho aktivitu.

• ketokonazol + eletriptán

Ketokonazol zvyšuje plazmatické koncentrácie eletriptánu a zvyšuje tak jeho toxicitu. Eletriptán by sa nemal podávať súčasne s ketokonazolom a taktiež v období 72 hodín po ukončení jeho podávania.

• ketokonazol + atorvastatín

Pravdepodobne sa zvyšuje riziko myopatie (rabdomyolýzy) pri súčasnom podávaní ketokonazolu s atorvastatínom. Neodporúča sa súčasné podávanie. Nevyhnutné je pravidelné monitorovanie aktivity kreatínkinázy. Statíny, ktoré sa metabolizujú viacerými izoenzýmami cytochrómu P-450 (napr. fluvastatín), sú menej rizikové z hľadiska interakcií, lebo po inhibícii jednej metabolickej cesty sa môže uplatniť iný neinhibovaný izoenzým.

• ketokonazol + ivabradín

Ivabradín je substrátom izoenzýmu CYP3A4 a ketokonazol znižuje jeho aktivitu. Ketokonazol zvyšuje plazmatické koncentrácie ivabradínu, neodporúča sa súčasné podávanie.

• ketokonazol + kortikosteroidy

Ketokonazol pravdepodobne inhibuje metabolizmus kortikosteroidov. Ketokonazol inhibuje metabolizmus metylprednizolónu. Pri dlhodobej komedikácii sa odporúča redukovať dávky metylprednizolónu.

• ketokonazol + sildenafil

Ketokonazol zvyšuje plazmatické koncentrácie sildenafilu, odporúča sa znížiť začiatočnú dávku sildenafilu, nemala by byť vyššia ako 25 mg.

• ketokonazol + sirolimus

Sirolimus je substrátom izoenzýmu CYP3A4 a ketokonazol znižuje jeho aktivitu. Ketokonazol zvyšuje plazmatické koncentrácie sirolimu. Odporúča sa TDM sirolimu, prípadne redukcia jeho dávky.

• ketokonazol + tadalafil

Ketokonazol zvyšuje plazmatické koncentrácie tadalafilu. Odporúča sa maximálna dávka tadalafilu 10 mg/72 hodín.

• ketokonazol + takrolimus

Ketokonazol zvyšuje plazmatické koncentrácie takrolimu. Odporúča sa pravidelné monitorovanie plazmatických hladín takrolimu, prípadne redukcia jeho dávky približne o 60 %.

• ketokonazol + teofylín

Ketokonazol pravdepodobne zvyšuje plazmatické koncentrácie teofylínu. Ak je súčasné podávanie nevyhnutné, odporúča sa pravidelné monitorovanie plazmatických hladín teofylínu.

• ketokonazol + vardenafil

Ketokonazol zvyšuje plazmatické koncentrácie vardenafilu. U osôb starších ako 75 rokov je komedikácia týchto liečiv kontraindikovaná.

• flukonazol + celekoxib

Flukonazol zvyšuje plazmatické koncentrácie celekoxibu. V rámci prevencie manifestácie nežiaducich účinkov celekoxibu sa odporúča znížiť jeho dávku na polovicu.

• itrakonazol, vorikonazol, posakonazol + chinidín

Itrakonazol, vorikonazol a posakonazol zvyšujú plazmatické koncentrácie chinidínu. Zvyšuje sa riziko vzniku ventrikulárnych arytmií. Odporúča sa vyhnúť týmto kombináciám. Podľa SmPC je podávanie vorikonazolu kontraindikované.

• flukonazol + glipizid

Flukonazol zvyšuje plazmatické koncentrácie derivátov sulfonylmočoviny. Podstatou je inhibícia CYP 3A4 interagujúcich liečiv, vzniká riziko hypoglykémie. Je potrebné sledovať hladiny glukózy v krvi a podľa potreby upravovať dávkovanie liečiv.

• flukonazol + fenytoín

Flukonazol zvyšuje plazmatické koncentrácie fenytoínu inhibíciou CYP2C9. Odporúča sa pátrať po prejavoch možných nežiaducich účinkov fenytoínu, v indikovaných prípadoch zvážiť zníženie dávky fenytoínu.

• itrakonazol + karbamazepín

Karbamazepín pravdepodobne znižuje hladiny itrakonazolu mechanizmom indukcie jeho metabolizmu. V odbornej literatúre bolo opakovane popísané zlyhanie terapie itrakonazolom, preto vzájomná kombinácia je nevhodná.

• flukonazol + karbamazepín

Flukonazol inhibíciou CYP3A4 inhibuje metabolizmus karbamazepínu a prispieva k manifestácii jeho toxicity. Podávanie diskutovanej kombinácie liečiv nie je vhodné.

• vorikonazol + fenytoín

Vorikonazol zvyšuje plazmatické koncentrácie fenytoínu, súčasne fenytoín znižuje plazmatické koncentrácie vorikonazolu. Odporúča sa zvýšiť dávku vorikonazolu a súčasne monitorovať toxicitu po fenytoíne. Podľa SmPC vorikonazolu sú jeho hladiny výrazne znížené i súčasným podávaním fenobarbitalu; kombinácia je kontraindikovaná.

• flukonazol, itrakonazol, vorikonazol + warfarín

Flukonazol, itrakonazol a vorikonazol zosilňujú antikoagulačné účinky warfarínu. Na základe doterajších klinických skúseností sa odporúča monitorovanie INR, prípadne redukcia dávky warfarínu.

• itrakonazol + tolterodín

Itrakonazol zvyšuje plazmatické koncentrácie tolterodínu. Výrobca tolterodínu neodporúča kombináciu s itrakonazolom. Ak je uvedená kombinácia nevyhnutná, odporúča sa znížiť dávku tolterodínu na maximálne 1 mg 2x denne.

• itrakonazol + aripiprazol

Itrakonazol zvyšuje riziko manifestácie nežiaducich účinkov aripiprazolu pravdepodobne mechanizmom inhibície jeho metabolizmu. Ak je to potrebné, odporúča sa znížiť dávku aripiprazolu.

• vorikonazol + omeprazol

Vorikonazol zvyšuje plazmatické koncentrácie omeprazolu mechanizmom inhibície jeho metabolizmu. Na základe dostupných klinických dát sa odporúča znížiť dávkovanie omeprazolu.

• flukonazol, itrakonazol, posakonazol + midazolam

Flukonazol, itrakonazol a posakonazol zvyšujú plazmatické koncentrácie midazolamu. Ako dôsledok popísanej interakcie dochádza k zvýšeniu rizika pretrvávania sedácie. Odporúča sa uvedenú kombináciu liečiv nepodávať.

• itrakonazol + buspirón

Buspirón je substrátom izoenzýmu CYP3A4, itrkonazol znižuje jeho aktivitu. Itrakonazol popísaným mechanizmom zvyšuje plazmatické koncentrácie buspirónu, odporúča sa zníženie dávky buspirónu.

• itrakonazol, vorikonazol a posakonazol + cyklosporín

Itrakonazol, vorikonazol a posakonazol inhibujú metabolizmus cyklosporínu, a tým zvyšujú jeho plazmatické koncentrácie a nefrotoxicitu. Odporúča sa pravidelné monitorovanie plazmatických hladín cyklosporínu, prípadne redukcia jeho dávky – až o 75 %.

• itrakonazol a posakonazol + vinkristín

Itrakonazol a posakonazol pravdepodobne inhibujú metabolizmus vinkristínu, preto možno pozorovať zvýšenie manifestácie nežiaducich účinkov cytostatika – potenciácia neurotoxicity vinkristínu. Ak je súčasné podávanie nevyhnutné, odporúča sa dôsledne sledovať klinický stav pacienta a aktívne pátrať po možných príznakoch neurotoxicity.

• flukonazol, itrakonazol + eplerenón

Flukonazol zvyšuje plazmatické koncentrácie eplerenónu, odporúča sa zníženie dávok eplerenónu. Itrakonazol zvyšuje plazmatické koncentrácie eplerenónu, na základe informácií výrobcu eplerenónu sa neodporúča súčasné podávanie.

• vorikonazol + estrogény

Pri súčasnom podávaní vorikonazolu a perorálnych kontraceptív s obsahom etinylestradiolu a noretindrónu sa signifikantne zvyšuje AUC (plocha pod krivkou závislosti koncentrácie liečiva v čase) všetkých interagujúcih liečiv. Odporúča sa preto pri ich súčasnom podávaní starostlivo monitorovať rozvoj ich nežiaducich účinkov. Taktiež sa odporúča zvážiť využitie alternatívnej metódy kontracepcie.

• itrakonazol + eletriptán

Itrakonazol zvyšuje plazmatické koncentrácie eletriptánu a zvyšuje tak jeho toxicitu. Neodporúča sa súčasné podávanie. Eletriptán by sa nemal podávať súčasne s itrakonazolom a taktiež v období 72 hodín po ukončení jeho podávania.

• flukonazol, itrakonazol + atorvastatín

Pravdepodobne sa zvyšuje riziko myopatie (rabdomyolýzy) pri súčasnom podávaní triazolov s atorvastatínom. Nevyhnutné je pravidelné monitorovanie aktivity kreatínkinázy. Statíny, ktoré sa metabolizujú viacerými izoenzýmami cytochrómu P-450 (napr. fluvastatín), sú menej rizikové z hľadiska interakcií, lebo po inhibícii jednej metabolickej cesty sa môže uplatniť iný neinhibovaný izoenzým.

• flukonazol, itrakonazol + ivabradín

Flukonazol zvyšuje plazmatické koncentrácie ivabradínu, odporúča sa zníženie dávok ivabradínu. Itrakonazol pravdepodobne zvyšuje plazmatické koncentrácie ivabradínu, neodporúča sa súčasné podávanie.

• flukonazol, itrakonazol + kortikosteroidy

Itrakonazol pravdepodobne inhibuje metabolizmus kortikosteroidov a metylprednizolónu. Itrakonazol zvyšuje plazmatické koncentrácie inhalovaného budezonidu. U pacienta dlhodobo liečeného kortikosteroidmi a azolovými antimykotikami (flukonazol) sa môže po vynechaní antimykotík manifestovať Addisonova kríza. Vynechanie azolov spôsobí zvýšenie aktivity CYP3A4, ktorý sa podieľa na degradácii kortikosteroidov, čo môže následne spôsobiť extenzívnu degradáciu kortikosteroidov a adrenokortikálnu insuficienciu. Pri krátkodobom súčasnom podávaní nie sú potrebné zvláštne opatrenia, avšak pri dlhodobej komedikácii sa odporúča redukovať dávky metylprednizolónu.

• itrakonazol + sildenafil

Itrakonazol zvyšuje plazmatické koncentrácie sildenafilu, odporúča sa znížiť začiatočnú dávku sildenafilu, na základe SmPC by nemala prekročiť 25 mg.

• itrakonazol, vorikonazol + sirolimus

Itrakonazol a vorikonazol zvyšujú plazmatické koncentrácie sirolimu. Súčasné podávanie je kontraindikované.

• itrakonazol, posakonazol + digoxín

Itrakonazol a posakonazol zvyšujú plazmatické koncentrácie digoxínu. Je potrebné monitorovať plazmatické hladiny digoxínu, prípadne zredukovať dávku DIG o 50 %.

• flukonazol, vorikonazol, posakonazol + takrolimus

Flukonazol, vorikonazol a posakonazol zvyšujú plazmatické koncentrácie takrolimu. Je potrebné monitorovať plazmatické koncentrácie a upravovať dávkovanie.

• itrakonazol, posakonazol + vápnikové antagonisty

Itrakonazol a posakonazol inhibujú metabolizmus dihydropyridínov metabolizovaných izoenzýmom CYP3A4 (nifedipín, amlodipín, felodipín, isradipín). Dochádza k zvýšeniu ich plazmatickej koncentrácie a je potrebná úprava ich dávkovania.

• itrakonazol + vardenafil

Itrakonazol pravdepodobne zvyšuje plazmatické koncentrácie vardenafilu, preto sa odporúča nepodávať ich súčasne. U osôb starších ako 75 rokov je komedikácia týchto liečiv kontraindikovaná.

• flukonazol + warfarín

S-izomér warfarínu je hydroxylovaný izoenzýmom CYP2C9 a menej účinný R-izomér je metabolizovaný izoenzýmom CYP 3A4. Liečivá schopné znižovať aktivitu CYP2C9 (flukonazol) zvyšujú antikoagulačnú aktivitu warfarínu, čo sa môže prejaviť krvácaním. Vzhľadom na uvedené riziko sa indikácia kombinácie uvedených liečiv neodporúča. Ak je podávanie nevyhnutné, odporúča sa zvážiť úpravu dávkovania.

8. Prehľad klinicky významných interakcií terbinafínu

• terbinafín + imipramín

Terbinafín zvyšuje plazmatické koncentrácie a nežiaduce účinky imipramínu. Odporúča sa TDM uvedených antidepresív, prípadne zvážiť redukciu ich dávok.

• terbinafín + cyklosporín

Terbinafín znižuje plazmatické koncentrácie a účinok cyklosporínu. Odporúča sa TDM cyklosporínu.

• terbinafín + rifampicín

Plazmatický klírens terbinafínu môže byť zrýchlený liečivami, ktoré indukujú metabolizmus (rifampicín). Pri súčasnom podávaní týchto látok s terbinafínom je nutná úprava dávky terbinafínu. Rifampicín znižuje jeho plazmatické koncentrácie a účinok.

• terbinafín + selektívne inhibítory spätného vychytávania serotonínu, inhibítory monoaminooxidázy typu B

Terbinafín je silným inhibítorom izoenzýmu CYP2D6. Je potrebné túto skutočnosť zvažovať pri kombinácii terbinafínu s liečivami, ktoré sú tiež metabolizované týmto izoenzýmom (selektívne inhibítory spätného vychytávania serotonínu, inhibítory monoaminooxidázy typu B). Dochádza k zvýšeniu plazmatických hladín týchto látok a k zvýšeniu ich účinku a toxicity.

9. Prehľad klinicky významných interakcií flucytozínu

• flucytozín + zidovudín

Súčasné podávanie flucytozínu s nukleozidovým inhibítorom reverznej trenskriptázy zidovudínom zvyšuje riziko neutropénie. Odporúčajú sa preto pravidelné kontroly krvného obrazu.

10. Prehľad klinicky významných interakcií echinokandínov

• kaspofungín + cyklosporín A

Cyklosporín zvyšuje AUC (plocha pod krivkou závislosti koncentrácie liečiva v čase) kaspofungínu. Pravdepodobným mechanizmom interakcie je zníženie vychytávania kaspofungínu pečeňou. Kombinácia môže navodiť prechodné zvýšenie aktivity pečeňových transamináz, preto sa odporúča monitorovanie hepatálnych testov.

• kaspofungín + rifampicín, fenytoín, karbamazepín

Rifampicín, fenytoín a karbamazepín môžu pri dlhodobom podávaní s kaspofungínom znižovať jeho hladinu v sére. Odporúča sa preto zvýšenie dávky kaspofungínu. Podľa SmPC sa odporúča podávanie kaspofungínu v dávke 70 mg/deň počas súčasného podávania s rifampicínom.

• kaspofungín + takrolimus

Kaspofungín môže zvyšovať riziko toxicity takrolimu. Oporúča sa monitorovanie plazmatických hladín (TDM) takrolimu.

• mikafungín + itrakonazol, nifedipín, sirolimus

Pri podávaní mikafungínu sa mierne zvyšuje expozícia (AUC) itrakonazolu, sirolimu a nifedipínu (22 %, 21 % a 18 % podľa uvedeného poradia). Pacienti liečení sirolimom, nifedipínom alebo itrakonazolom v kombinácii s mikafungínom musia byť monitorovaní pre toxicitu sirolimu, nifedipínu alebo itrakonazolu a dávkovanie sirolimu, nifedipínu alebo itrakonazolu sa má v prípade potreby znížiť.

11. Poznámky pre klinickú prax

Ochorenia vyvolané mikroskopickými hubami sa v dôsledku nárastu populácie s rôzne závažnými imunodeficitmi stávajú stále častejšie príčinou infekčných komplikácií, lokálnych i systémových. Vzhľadom na to, že viacero hlavne systémových mykóz sa neprejavuje špecifickými klinickými príznakmi, ale má vysokú mieru mortality, je pri diagnostickej úvahe potrebné včas myslieť i na túto príčinu ochorení.

Laboratórne potvrdenie hubovej etiológie a účinnosť následných opatrení sú do značnej miery závislé od kvalitne odobraného materiálu a úzkej spolupráce klinického lekára a mykológa. Poznanie spektra najčastejších pôvodcov, možností ich mikrobiologickej detekcie a špecifickej liečby je na úspešnú likvidáciu infekcie základným predpokladom.

V posledných rokoch došlo k úplne zásadným pokrokom v diagnostike hlbokých mykóz (zavedenie HRCT a detekcie galaktomanánu u invazívnej aspergilózy) a súčasne sa významne rozšírila ponuka antimykotík. Dostupnosť nových širokospektrálnych antimykotík, triazolov a echinokandínov eventuálne predstavuje výrazné zlepšenie liečebných možností. Včasná diagnostika invazívnych mykóz a následne včasné podanie účinnej liečby tak umožňuje aspoň čiastočne znížiť mortalitu týchto infekcií.

Lieková skupina antimykotík je v súvislosti s absolútnym počtom liečiv i jednotlivých skupín členených podľa mechanizmu účinku podstatne chudobnejšia než skupina antibiotík. Na tom sa podieľa okrem kratšieho času intenzívneho výskumu antimykotík i fakt, že organizmus huby je eukaryotický a hľadanie kľúčovej cieľovej štruktúry na zásah liečiva, ktorá by súčasne nebola zasiahnutá i u hostiteľa (človeka), je podstatne zložitejší.

Terapeutické monitorovanie hladín liečiv (TDM) je vhodné na optimalizáciu liečby a prevenciu predávkovania alebo poddávkovania liečiv. TDM je vhodné u pacientov, ktorým sa súčasne s azolovými antimykotikami podávajú liečivá, ktoré sú známe, že vstupujú do klinicky závažných interakcií s azolmi. TDM sa najčastejšie indikuje pri itrakonazole, vorikonazole, príležitostne pri posakonazole. Najlepšie sa predvída farmakokinetika flukonazolu, ktorá má najnižšiu inter- a intraindividuálnu variabilitu. TDM flukonazolu má preto malý význam.

Používanie triazolových antimykotík v klinickej praxi je spojené s výraznou interindividuálnou variabilitou plazmatických hladín súčasne podavaných liečiv a širokým spektrom liekových interakcií v porovnaní s amfoterícinom B a echinokandínmi. Všetky triazolové antimykotiká majú vyrazný inhibičný efekt na jednotlivé izoenzýmy cytochrómu P-450. Výsledkom týchto interakcií je výrazné zvýšenie plazmatických hladín viacerých statínov (napr. simvastatín), imunosupresív, vápnikových antagonistov a vinka alkaloidov pri ich súčasnom podávaní s azolovými antimykotikami. Pri používaní jednotlivých azolových antimykotík v klinickej praxi je potrebné prihliadať na zvýšené riziko výskytu liekových interakcií, variabilitu vo farmakokinetike jednotlivých azolových antimykotík, zmeny v absorpcii a farmakogenetické poruchy u pacientov.

Terapeutické monitorovanie plazmatických koncentrácií vorikonazolu v priebehu antimykotickej liečby u hematologických pacientov nemá jednoznačnú úlohu. Jeho význam je asi preceňovaný, bude iba jednou malou časťou veľkého celku a konečný výsledok liečby bude závisieť od mnohých ďalších faktorov. Na konečné rozhodnutie o úlohe plazmatických koncentrácií vorikonazolu by boli potrebné prospektívne štúdie, porovnávajúce pacientov s liečbou založenou na klinických podmienkach s pacientmi liečenými na základe terapeutického monitorovania hladín antimykotika.

Pre úplnosť možno uviesť liečivá, ktorých podávanie v kombinácii s azolmi vyžaduje úpravu dávok, TDM, prípadne je kontraindikované: imunosupresíva (cyklosporín, takrolimus, metylprednizolon), warfarín, digoxín, fenytoín, dihydropyridíny, perorálne antidiabetiká, statíny (simvastatín, atorvastatín, lovastatín), inhibítory HIV-proteáz (ritonavir, indinavir, saquinavir), benzodiazepíny (triazolam, midazolam), vinka alkaloidy.

Konvenčný amfotericín B a jeho lipidické liekové formy sa líšia potenciálom nefrotoxicity, čo má veľký význam pri súčasnom podávaní s potenciálne nefrotoxickými liečivami.

V porovnaní s polyénovými a azolovými antimykotikami predstavujú echinokandíny z farmakokinetického hľadiska, spektra možných liekových interakcií a nežiaducich účinkov najvýhodnejšiu skupinu antimykotík používaných v súčasnosti v klinickej praxi. Pri výbere vhodného antimykotika je však potrebné zohľadniť aj údaje o klinickej účinnosti, lokálnej citlivosti a rezistencii a odporúčané klinické postupy.

Liekové interakcie sú rizikom hlavne pri liečbe polymorbídnych pacientov, predovšetkým pacientov s hematologickými malignitami alebo inými nádormi, transplantovaných pacientov, pacientov infikovaných HIV a pacientov liečených na oddeleniach intenzívnej starostlivosti. Liečba polymorbídnych pacientov zvyčajne vyžaduje súčasné podávanie viacerých liečiv a títo pacienti sú extrémne citliví na klinické manifestácie liekových interakcií. Je však veľmi ťažké odlíšiť u pacientov prejavy liekových interakcií od chorobných prejavov. Lekári, ktorí predpisujú antimykotiká, musia dôkladne poznať ich farmakokinetické vlastnosti a ich antifungálne spektrum, ako aj farmakokinetické rozdiely medzi rôznymi liekovými formami toho istého liečiva.

Azolové antimykotiká ako inhibítory cytochrómu P-450 interferujú s metabolizmom mnohých liečiv. Ide o interakcie dávkovo závislé, niektoré veľmi závažné s možnosťou fatálneho zakončenia. Najvyšší potenciál inhibovať izoenzým CYP3A4 má z azolových antimykotík ketokonazol. Táto skutočnosť viedla k obmedzeniu jeho systémového podávania.

12. Záver

Liečba hubových ochorení prešla dlhodobým vývojom a vzhľadom na narastajúcu početnosť systémových mykóz s vysokou mortalitou je hľadanie optimálnych liečiv i farmakoterapeutických postupov stále aktuálne. V porovnaní s minulosťou máme v súčasnej dobe k dispozícii liečivá výrazne účinnejšie s menším rizikom nežiaducich účinkov. Významný vývoj v zmysle obmedzenia nežiaducich účinkov a zvýšenia selektivity k patogénom zaznamenala taktiež skupina azolových antimykotík. Napriek tomu farmakoterapiu systémových mykóz naďalej komplikuje viacero liekových interakcií, ktoré sa môžu vyskytnúť až u 95 % hospitalizovaných pacientov liečených kombináciou hlavne azolových antimykotík s ďalšími liečivami. Najdôležitejším a najlepšie preštudovaným mechanizmom liekových interakcií azolových antimykotík je inhibícia biotransformačných enzýmov cytochrómu P450 (CYP). Avšak v minulosti boli popísané i ďalšie mechanizmy liekových interakcií týchto liečiv na úrovni farmakokinetiky. Ide predovšetkým o inhibíciu membránových transportných proteínov, hlavne P-glykoproteínu (P-gp), a ovplyvnenie expresie génov pre biotransformačné enzýmy prostredníctvom pregnanového  X receptora (PXR), predovšetkým CYP3A4.

Výskum v oblasti manažmentu invazívnych mykóz sa v súčasnosti zameriava na:

• lepšiu identifikáciu rizikových pacientov vo svetle nových rizikových faktorov a individuálnej genetickej vnímavosti na invazívne mykózy,
• optimalizáciu diagnostického postupu najrizikovejších skupín pacientov,
• individualizáciu profylaktickej a liečebnej stratégie,
• včasné podanie správneho antimykotika.

Invazívne mykózy majú stále vysokú morbiditu a mortalitu, a to najmä u imunokompromitovaných pacientov. Rýchla diagnostika a dostupnosť účinných antimykotík sú kľúčovými faktormi včasnej a správnej terapie. Vzhľadom na vysokú mortalitu a limitácie diagnostiky je antimykotická profylaxia často používaným postupom pre pacientov s vysokým rizikom invazívnych mykóz. Antimykotická profylaxia je štandardnou stratégiou v prevencii rizikových skupín pacientov. V súčasnosti sú dostupné antimykotiká, ktoré spĺňajú potreby klinickej praxe – predovšetkým z hľadiska účinnosti a bezpečnosti. Častou prekážkou používania profylaxie sú na ňu vynaložené ekonomické náklady. Oproti nákladom na profylaxiu stoja v rámci analýzy náklady na liečbu dokázanej invazívnej mykotickej infekcie, liečbu komplikácií, náklady spojené s predĺžením hospitalizácie a podobne. Samotné nadobúdacie náklady na profylaxiu môžu byť vysoké, napriek tomu môže byť benefit pre pacienta taký významný, že priaznivo ovplyvní aj farmakoekonomické parametre. Rozhodnutie o zavedení antimykotickej profylaxie by sa malo opierať okrem posúdenia vhodnosti určitého lieku, jeho farmakologických vlastností, vplyvu na vývoj rezistencie aj o posúdenie nákladov na liečbu invazívnej mykózy. Pravdou však zostáva, že farmakoekonomické štúdie na poli antimykotickej prevencie a liečby sú vo všeobecnosti zriedkavé a v našich krajinách prakticky neprítomné.

Moderné antimykotiká obohatili liečebné možnosti závažných mykotických infekcií. V kontrolovaných klinických štúdiách sa preukázala ich rovnaká, resp. lepšia účinnosť v porovnaní s konvenčnými liečivami. Možnosť kombinácií dvoch skupín so synergickým účinkom dáva predpoklady na dosiahnutie ešte lepších výsledkov s nádejou na záchranu tých pacientov, u ktorých monoterapia zlyhala.

Literatúra

ANANDA-RAJAH, M. R., KONTOYIANNIS, D.: Isavuconazole: a new extended spectrum triazole for invasive mold diseases. Future Microbiol, 10, 2015, 693 – 708.

ANDES, D. et al.: Drug-drug interaction associated with mild-active triazoles among hospitalized patients. Antimicrob Agents Chemother, 6, 2016, 3 398 – 3 406.

BAČOVÁ, E. et al.: Mukormykóza ako život ohrozujúca komplikácia pacientov s akútnou leukémiou. Pediatr. prax, 1, 2020, 22 – 27.

BELLMANN, R., SMUSZKIEWICZ, P.: Pharmacokinetics of antifungal drugs: practical implications for optimized treatment of patients. Infection., 6, 2017, 737 –779.

CESAR, A. A., MERRAY, B. E.: A new antibiotic ant the evolution of resistance. N Engl J Med., 3, 2015, 1168 – 1170.

CHEN, S. C., SLAVIN, M. A., SORRELL, T. C.: Echinocandin antifungal drugs in fungal infections: a comparison. Drugs, 71, 2011, 11 – 41.

DEMITROVIČOVÁ, A.: Nové antibiotiká a antimykotiká. Prakt. lekárn., 3, 2017, 131 – 134.

DIATKOVÁ, J. et al.: Antimykotická léčba invazivních mykóz imunosuprimovaných nemocných. Onkologie, 6, 2012, 304 – 308.

DIATKOVÁ, J. et al.: Vorikonazol a význam měření jeho plazmatických koncentrací v průběhu antimykotické léčby. Onkologie, 6, 2012, 309 – 312.

DRGOŇA, Ľ.: Diagnostika a liečba invazívnych mykóz u hematoonkologických pacientov. Onkologie, 4, 2009, 231 – 234.

DRGOŇA, Ľ.: Infekčné komplikácie onkologických. Vybrané kapitoly. Univerzita Komenského v Bratislave, 2013, 85 s.

GUARASCIO, A. J., SLAIN D.: Review of the new delayed-release oral tablet and intravenous dosage forms of posaconazole. Pharmacotherapy, 35, 2015, 208 – 219.

HABER, J., MALLÁTOVÁ N.: Posakonazol. Remedia, 17, 2007, 50 – 60. HABER, J.: Echinokandiny – nová skupina antimykotik. Remedia, 18, 2008, 297 –309.

HABER, J.: Mykotické infekce u onkologického pacienta, přehled léčebných možností. Remedia, 24, 2014, 36 – 41.

HABER, J.: Invazivní mykózy – novinky v diagnostice a v léčbě v roce 2015. Remedia, 25, 2015, 439 – 443.

HAMAL, P., SVOBODOVÁ L.: Mykózy a antimykotika. Interní Med., 11, 2011, 445 – 449.

HELLEBERG, M., STEENSEN, M., ARENDRUP, M. C.: Invasive aspergillosis in patients with severe COVID-19 pneumonia. Clin Microbiol Infect., 1, 2021, 147 -148.

HORÁK, P.: Terapeutické využití specifických antimykotik. Pediatr. Praxi, 4, 2011, 242 – 246.

HORÁKOVÁ, J. et al.: Mikafungín v antimykotickej profylaxii u detí po transplantácii krvotvorných buniek – vlastné skúsenosti. Farmakoterapia, 1, 2011, 23 – 27.

HUTTEL, W.: Echinocandins: structural diversity, biosynthesis, and development of antimycotics. Appl Microbiol Biotechnol, 1, 2021, 55 – 66.

JUNG, D. S. et al.: Switching to anidulafungin from caspofungin in cancer patients in the setting of liver dysfunction is associated with improvement of liver function tests. J Antimicrob Chemother, 70, 2015, 3100 – 3106.

KATZUNG, B. G. et al.: Základní a klinická farmakologie, 8. vyd. Nakladatelství H&H, 2006, s. 774 – 775.

KRAUSOVÁ, L., GRIM, J., PÁVEK, P.: Azolová antimykotika: mechanizmy lékových interakcí. Klin Farmakol Farm, 2, 2009, 86 – 89.

LEWIS, R. E. et al.: Epidemiology and sites of involvement of invasive fungal infections in patients with haematological malignancies: a 20-year autopsy study. Mycoses, 56, 2013, 638 – 645.

LI, H. et al.: Voriconazole therapeutic drug monitoring in critically ill patients improves efficacy and safety of antifungal therapy. Basic Clin Pharmacol Toxicol, 6, 2020, 495 – 504.

LIU, X. et al.: Pharmacokinetic/pharmacodynamics variability of echinocandins in critically ill patients: A systematic review and meta-analysis. J Clin Pharm Ther, 6, 2020, 1207 – 1217.

MAERTENS, J. et al.: European guidelines for antifungal management in leukemia and hematopoietic stem cell transplant recipients: summary of the ECIL 3-2009 update. Bone Marrow Transplant, 5, 2011, 709 – 718.

MARR, K. A. et al.: Combination antifungal therapy for invasive aspergillosis: a randomized trial. Ann Intern Med, 162, 2015, 81 – 89.

McKEAGE, K.: Posaconazole: a review of the gastro-resistant tablet and intravenous solution in invasive fungal infections. Drugs, 75, 2015, 397 – 406.

MICELI, M. H., KAUFFMANN, C. A.: Isavuconazole: A new broad spectrum triazole antifungal agent. Clin Infect Dis, 10, 2015, 1558 – 1565.

MOUSSET, S. et al.: Treatment of invasive fungal infections in cancer patients-updated recommendations of the Infectious Diseases Working Party (AGIHO) of the German Society of Hematology and Oncology (DGHO). Ann Hematol, 93, 2014, 13 – 32.

OSTROSKY-ZEICHNER, L. et al.: An insight into the antifungal pipeline: selected new molecules and beyond. Nat Rev Drug Discov, 9, 2010, 719 – 727.

PERFECT, J. R., GHANNOUM, M.: Emerging issues in antifungal resistance. Infect Dis Clin North Am, 4, 2020, 921 – 943.

PERCIVAL, K. M., BERGMAN, S. J.: Update on posaconazole pharmacokinetics: comparison of old and new formulations. Current Fungal Infection Reports, 2, 2014, 139 – 145.

RÁČIL, Z. et al.: Monitoring trough voriconazole plasma concentrations in hematological patients: real clinical significance? Mycoses, 55, 2012, 483 – 492.

RESLAN, Z. et al.: Pharmacist review of high-risk haematology outpatients to improve appropriateness of antifungal prophylaxis. Int J Clin Pharm, 6, 2020, 1 412 – 1 418.

ROZSYPAL, H.: Systémová antimykotika. Klin Farmakol Farm, 22, 2008, 40 – 44.

SAMANTA, P. et al.: Isavuconazole is as effective as and better tolerated than voriconazole for antifungal prophylaxis in lung transplant recipients. Clin Infect Dis, 3, 2021, 416 – 426.

SmPC výrobcov liekov

SUKKAR, E.: Why are there so few antibiotics in the research and development pipeline? The Pharamceutical Journal, 291, 2012, 520.

TATRO, D. S. et al.: Drug Interaction Facts 2008. Wolters Kluwer Health, St. Louis, 2008, 1889 s.

TRAGIANNIDIS, A. et al.: Antifungal agents and the kidney: pharmacokinetics, clinical nephrotoxicity, and interactions. Expert Opin Drug Saf, 9, 2021, 1 061 – 1 074.

VAN DAELE, R. et al.: Concomitant use of isavuconazole and CYP3A4/5 inducers: Where pharmacogenetics meets pharmacokinetics. Mycoses, 9, 2021, 1 111 – 1 116.

WADE, R. L. et al.: Nephrotoxicity and other adverse events among inpatients receiv- ing liposomal amphotericin B or amphotericin B lipid complex. Diagn Microbiol Infect Dis, 76, 2013, 361 – 367.

WALSH, T. J. et al.: Pharmacokinetics, safety and tolerability of voriconazole in immunocompromised children. Antimicrob Agents Chemother, 10, 2010, 4 116 – 4 123.