AI knižnica Raabe

1. Úvod

Výskyt vírusových hepatitíd je globálnym problémom a venuje sa mu OSN aj WHO. Svetové zdravotnícke zhromaždenie prijalo „Global Health Sector Strategy“ (GHSS) pre vírusovú hepatitídu 2016 – 2021. GHSS vyzýva na odstránenie vírusovej hepatitídy ako hrozby pre verejné zdravie do roku 2030 (zníženie nových infekcií o 90 % a úmrtnosti o 65 %). Zameriava sa na hepatitídu B a C, ktoré sú zodpovedné za 96 % všetkých úmrtí na hepatitídu. Akútna hepatitída B je vo väčšine prípadov benígnym ochorením, ktoré si nevyžaduje použitie antivírusovej liečby. Chronická hepatitída B je označenie pre infekciu trvajúcu dlhšie než 6 mesiacov. Všeobecne sa v liečbe chronickej hepatitídy B uplatňujú dve stratégie: liečba nukleozidovými, resp. nukleotidovými analógmi alebo pegylovaným interferónom alfa. V súčasnosti sa väčšine pacientov indikuje liečba nukleozidovými, resp. nukleotidovými analógmi. Vírus hepatitídy C sa prenáša hlavne parenterálnou cestou, infekcia vyvoláva zápal pečene a je hlavnou príčinou morbidity a mortality. Chronická hepatitída C a často aj cirhóza pečene prebiehajú väčšinou asymptomaticky a zistené sú často len náhodne pri preventívnych prehliadkach. U väčšiny pacientov sa ochorenie prejavuje len únavovým syndrómom a ku klinickej manifestácii ochorenia často dochádza až pri stavoch dekompenzovanej cirhózy alebo hepatocelulárneho karcinómu. Liečebné možnosti pri chronickej hepatitíde C prešli veľkým vývojom. Intenzívny výskum na tomto poli v posledných rokoch spojený s príchodom priamych antivirotík (DAA) druhej generácie a následne príchod pangenotypových režimov umožnili nastoliť odvážny cieľ, ktorým už nie je eradikácia infekcie u jednotlivca, ale globálna eliminácia infekcie vo svete. Dosiahnutie tohto cieľa si žiada včasnú diagnostiku, dostupnosť liečby bez bariér pre všetkých, vrátane rizikových skupín a zníženie mortality spojenej s chorobou. Vzhľadom na dlhodobé podávanie a bezpečnostné riziká spojené s používaním uvedených liečiv je dôležité rešpektovanie ich kontraindikácií a poznanie možných nežiaducich účinkov a potenciálnych liekových interakcií. V predkladanej kapitole sa zameriavame na ich potenciálne farmakoterapeutické riziká.

2. Základné charakteristiky ochorenia

2.1 Vírus hepatitídy B (HBV)

Infekcia vírusom hepatitídy B (HBV) je globálnym problémom verejného zdravotníctva. V súčasnosti sa odhaduje, že s vírusom boli v kontakte až 2 miliardy osôb. Z toho je asi 350 miliónov chronicky infikovaných a 50 miliónov ľudí je každý rok novo infikovaných hepatitídou B.

Prevalencia chronickej infekcie HBV je na celom svete premenlivá a pohybuje sa od menej než 1 % v oblastiach s nízkou endemicitou po viac ako 30 % vo vysoko endemických oblastiach. Asi pri 25 % chronických prípadoch sa rozvinie cirhóza alebo až hepatocelulárny karcinóm (HCC), kde sa infekcia HBV považuje za hlavnú príčinu týchto komplikácií.

Vírus HBV sa nachádza vo vysokých koncentráciách v krvi, hlavne v akútnej fáze ochorenia, ale aj pri chronickej hepatitíde B. Pre prenos vírusu je rizikový parenterálny a slizničný kontakt s infikovanou krvou. Hepatitída B sa prenáša krvou a krvnými derivátmi, riziková je intravenózna narkománia, používanie nesterilných ihiel pri tetovaní, lekárske zákroky, pri ktorých sa používajú nesterilné nástroje. Nákaza sa prenáša aj sexuálnou cestou a vertikálne z matky na dieťa. Vertikálne sa prenáša hlavne perinatálne, ale aj dojčením. V rozvinutých krajinách, vrátane SR, sa infekcia HBV najčastejšie prenáša sexuálnym stykom. Chronické štádium infekcie je charakterizované perzistenciou sérologických markerov, povrchového antigénu (HBsAg) a protilátok triedy IgG proti jadru –anticore-related proteínu HBV (anti-HBc). U pacientov s chronickou infekciou hepatitídy B je dôležité sledovať prirodzený priebeh ochorenia, hodnotiť reakciu na liečbu a predpovedať riziko komplikácií spojených s pečeňou. Do chronického štádia prejde menej než 5 % akútnych hepatitíd B u dospelých imunokompetentných pacientov. Imunokompromitovaní chorí (dialyzovaní pacienti, pacienti podstupujúci protinádorovú alebo imunosupresívnu liečbu, koinfikovaní HIV) majú zníženú schopnosť dosiahnuť imunitnú kontrolu infekcie HBV, a preto u nich prechádza infekcia HBV do chronicity vo viac než 50 %. Pravdepodobnosť chronicity u novorodencov infikovaných HBV vertikálne od matky je vyššia ako 90 %, pri infikovaní detí mladších ako 5 rokov je pravdepodobnosť vzniku chronickej infekcie HBV 25 – 50 %. Infekcie novorodencov a malých detí sú v súčasnosti u nás skôr výnimočné.

Očkovanie proti hepatitíde B je možné pre- aj postexpozične. V súčasnej dobe sa používa rekombinantná vakcína, ktorá sa podáva intramuskulárne v 3 dávkach, druhá dávka sa podáva 1 – 2 mesiace po prvej, tretia 6 mesiacov po druhej dávke. Povinné očkovanie bolo zavedené najprv v rizikových skupinách, ako sú napr. zdravotnícki pracovníci, deti HBsAg pozitívnych matiek, hemodialyzovaní pacienti, osoby zamestnané vo verejných domoch a podobne. V roku 1998 bolo na Slovensku zavedené celoplošné očkovanie novorodencov proti hepatitíde B, postupne sa doočkovávali 11-ročné deti narodené v rokoch 1994 – 1997. V súčasnej dobe máme teda preočkovanú populáciu mladých ľudí narodených od roku 1994. Očkovacia látka je súčasťou hexavakcíny. K dispozícii je aj kombinovaná vakcína proti hepatitíde A aj B. Infekcia HBV môže vyvolať závažné, život ohrozujúce poškodenie pečene – fulminantnú hepatitídu, cirhózu pečene a preukázaný je i príčinný vzťah medzi HBV infekciou a hepatocelulárnym karcinómom (HCC) – primárnym karcinómom pečene. Akútne zlyhanie pečene, cirhóza pečene alebo HCC vyvolané infekciou HBV patria medzi všeobecne uznávané indikácie k transplantácii pečene. V celosvetovom meradle vzrástol počet úmrtí na dekompenzovanú cirhózu pečene a HCC v súvislosti s chronickou infekciou HBV medzi rokmi 1990 a 2013 o 33 %, v roku 2013 odhadom zomrelo na tieto ochorenia viac než 686 000 osôb. Uvedené konečné štádiá infekcie HBV reprezentujú indikáciu pre 5 – 10 % transplantácií pečene.

HBV je hepatotropný vírus, nie je priamo cytopatický. Poškodenie pečene a vzostup transamináz nekoreluje s vírusovou náložou, ale s intenzitou imunitnej reakcie. Zjednodušene sa dá povedať, že pokiaľ imunitná reakcia prebieha primerane energicky, infekcia prebieha ako mierne až stredne závažná akútna hepatitída so spontánnym zastavením replikácie vírusu a uzdravením. Až 95 % dospelých s akútnou hepatitídou B sa spontánne uzdraví. Pri zlyhaní vrodenej a adaptívnej imunitnej odpovede, čo býva hlavne u infikovaných novorodencov, poškodenie hepatocytov je minimálne, ale vírus prežíva v napadnutých bunkách a pokračuje v replikácii, čo vedie k rozvoju chronickej infekcie.

Chronická infekcia HBV je dynamický proces interakcií medzi vírusom a imunitným systémom infikovaného človeka, ktorý prechádza v časovom horizonte niekoľkých desaťročí rôznymi fázami. Rozlišuje sa preto chronická hepatitída B, charakterizovaná zápalovo- nekrotickými a fibrotickými zmenami v pečeni, zvýšenou aktivitou alanínaminotransferázy (ALT) a chronická infekcia HBV, keď nie sú známky zápalového procesu v pečeni prítomné a aktivita ALT je spravidla normálna.

Nie všetci pacienti chronicky infikovaní HBV majú chronickú hepatitídu B. Prirodzený vývoj chronickej infekcie HBV sa schematicky delí do piatich fáz, a to podľa prítomnosti HBeAg (antigénu HBV), výšky HBV DNA (nukleové kyseliny HBV), aktivity alanínaminotransferázy (ALT) i prítomnosti či absencie zápalu pečene. Súčasná nomenklatúra je založená na popise dvoch základných charakteristík chronicity – infekcia vs. hepatitída. Existuje však signifikantný počet pacientov, ktorých nemožno jednoznačne zaradiť do určitej fázy. Opakované testovanie vyššie uvedených parametrov môže pomôcť upresniť fázu ochorenia a stanoviť optimálnu terapeutickú stratégiu. Napriek tomu časť pacientov bude dlhodobo či trvalo spadať do „sivej“ zóny a prístup k ich liečbe a sledovaniu musí byť individualizovaný.

• Fáza 1 – HBeAg pozitívna chronická HBV infekcia

V minulosti sa označovala ako imunotolerantná fáza, je včasným štádiom infekcie HBV. Je častá hlavne u chorých infikovaných vertikálne od matky, u ktorých býva protrahovaná. Pacienti v tejto fáze sú charakterizovaní pozitivitou HBeAg, vysokou úrovňou replikácie HBV, ktorej odrazom je vysoká koncentrácia HBV DNA v sére, normálnou alebo nízkou aktivitou ALT, miernou alebo žiadnou zápalovo-nekrotickou aktivitou a žiadnou alebo pomalou progresiou fibrózy pečene. Už v tejto včasnej fáze infekcie HBV sú prítomné známky možného priebehu hepatokarcinogenézy. Počas tohto obdobia je pravdepodobnosť vzniku HBeAg/anti-HBe sérokonverzie veľmi nízka. Vzhľadom na vysokú virémiu sú pacienti vysoko infekční.

• Fáza 2 – HBeAg pozitívna chronická hepatitída B

V minulosti sa nazývala imunoreaktívna HBeAg pozitívna fáza, spravidla sa vyvinie po niekoľkých rokoch trvania fázy 1. Je častejšia a rýchlejšie vzniká pri infekciách získaných v dospelosti. Ide o HBeAg pozitívnych pacientov s vysokou virémiou a zvýšenou aktivitou ALT. V pečeni sú prítomné preukázateľné stredne alebo vysoko závažné zápalovo-nekrotické zmeny a akcelerovaná progresia fibrózy. Výsledok tejto fázy je variabilný. Väčšina pacientov dosiahne sérokonverziu HBeAg/anti-HBe a supresiu HBV DNA a prejde do fázy HBeAg negatívnej infekcie. U ostatných pacientov nedôjde ku kontrole HBV a vyvinie sa HBeAg negatívna chronická hepatitída B, ktorá môže trvať mnoho rokov.

• Fáza 3 – HBeAg negatívna chronická infekcia HBV

V minulosti sa označovala ako inaktívne nosičstvo HBV. HBsAg pozitívni, HBeAg negatívni, anti-HBe pozitívni pacienti s veľmi nízkou (< 2 000 IU/mℓ) alebo nedetegovateľnou hladinou HBV DNA v sére a s normálnou aktivitou ALT. Niektorí pacienti v tejto fáze môžu mať HBV DNA v sére > 2 000 IU/mℓ (spravidla < 20 000 IU/mℓ) v spojení s trvalo normálnou aktivitou ALT a iba minimálnou pečeňovou zápalovo-nekrotickou aktivitou a nízkym stupňom fibrózy. Pacienti vo fáze 3 majú pomerne nízke riziko vzniku cirhózy pečene alebo HCC. Na druhej strane, možnosť progresie do chronickej hepatitídy B, zvyčajne HBeAg negatívnej, stále existuje. K strate HBsAg alebo sérokonverzii HBsAg/anti-HBs dochádza spontánne pri 1 – 3 % prípadov ročne.

• Fáza 4 – HBeAg negatívna chronická hepatitída B

Táto fáza môže nasledovať HBeAg/anti-HBe sérokonverziu, ku ktorej došlo počas fázy 2. Ide o HBsAg pozitívnych, HBeAg negatívnych, zvyčajne anti-HBe pozitívnych pacientov, s perzistujúcou alebo fluktuujúcou strednou až vysokou hladinou HBV DNA v sére a prechodne alebo trvalo zvýšenou aktivitou ALT. V histológii pečene sú preukázateľné zápalovo-nekrotické zmeny a fibróza.

Negativita HBeAg je väčšinou podmienená mutáciou v tzv. precore alebo v basal core promotor oblasti genómu vírusu. Táto fáza je spojená s nízkou pravdepodobnosťou vzniku spontánnej remisie ochorenia.

• Fáza 5 – HBsAg negatívna fáza

Taktiež sa označuje ako okultná infekcia HBV. Po strate HBsAg môže replikácia HBV na nízkej úrovni pretrvávať. HBsAg je negatívny, celkové anti-HBc protilátky sú pozitívne, anti-HBs protilátky môžu, ale nemusia byť detegovateľné. Zriedkavo je negativita HBsAg daná nízkou senzitivitou metodiky použitej na detekciu HBsAg. Pacienti v tejto fáze majú normálnu aktivitu ALT, zvyčajne nedetegovateľnú HBV DNA v sére. Avšak i u nich možno väčšinou preukázať HBV DNA v tkanive pečene (vo forme cccDNA – covalently closed circular DNA). Strata HBsAg je spojená so znížením rizika vzniku cirhózy pečene, jej dekompenzáciou, vývojom HCC a dlhším prežívaním. Ak dôjde ku vzniku cirhózy ešte pred stratou HBsAg, pacient zostáva v riziku HCC a je nutná celoživotná kontrola HCC. Imunosupresia môže viesť k reaktivácii infekcie HBV.

2.2 Vírus hepatitídy C (HCV)

Vírus hepatitídy C (HCV) bol identifikovaný v r. 1989. Patrí medzi RNA vírusy (čeľaď Flavoviridiae) a je charakterizovaný vysokou sekvenčnou heterogenitou. Zatiaľ bolo detekovaných sedem hlavných genotypov HCV a veľké množstvo subtypov.

HCV genotyp 1 je najrozšírenejším genotypom celosvetovo, zahŕňajúc 83,4 milióna prípadov (46,2 % prípadov HCV). HCV podtypy 1a a 1b sú najčastejšie v USA a Európe, genotyp 3 je ďalším najrozšírenejším genotypom pri 54,3 miliónoch prípadov (30,1 %) na celom svete. Vysoká prevaha HCV genotypu 3 je problém, pretože v porovnaní s inými genotypmi HCV genotyp 3 prináša zvýšené riziko závažných hepatálnych komplikácií a celkovej mortality u všetkých pacientov infikovaných HCV. Genotypy 2, 4 a 6 predstavujú  22,8 % prípadov HCV a genotyp 5 prispieva < 1 %. HCV genotyp 1 je prevažujúcim typom v 85 % zo 117 krajín; HCV genotyp 3 je bežným na juhu Ázie a relatívne zriedkavým v Afrike; frekvencia genotypu 4 je najvyššia v strednej Afrike, na Blízkom východe; genotyp 5 prevažuje iba v južnej Afrike; genotyp 6 je tiež relatívne zriedkavým, s najvyššou frekvenciou vo východnej a juhovýchodnej Ázii a je dominantným genotypom len v Laose.

HCV infekcia sa prenáša predovšetkým infikovanou krvou a telesnými tekutinami, pohlavným stykom (netradičné sexuálne praktiky) s infikovaným partnerom, z matky na dieťa počas pôrodu (riziko prenosu je 5 – 15 %), používaním spoločných ihiel intravenóznymi užívateľmi drog, tetovaním, piercingom, používaním spoločných zubných kefiek a žiletiek, poranením infikovaným ostrým predmetom. K osobám so zvýšeným rizikom nákazy patria ľudia s vrodenou krvácavosťou (hemofíliou), pacienti po operáciách a matky po ťažkých pôrodoch s podanou transfúziou (predovšetkým v minulosti), darcovia a príjemcovia krvi pred rokom 1992, osoby po transplantácii orgánov alebo tkanív, dialyzovaní pacienti, zdravotnícki pracovníci, sexuálni partneri a rodinní príslušníci HCV pozitívnych osôb. Od roku 1992, kedy bolo aj na Slovensku zavedené screeningové vyšetrovanie všetkých darcovských vzoriek krvi na prítomnosť protilátok anti HCV, došlo k výraznému poklesu prenosu hepatitídy C krvnými preparátmi.

V patogenéze hepatitídy C sa pravdepodobne uplatňuje kombinácia vplyvu priameho cytopatického účinku vírusu a imunitnej reakcie hostiteľa. Vírus po preniknutí do bunky uvoľňuje genóm do cytoplazmy a jadra a vedie infikovanú bunku k produkcii nových viriónov. Na rozdiel od HBV DNA sa HCV RNA nedokáže integrovať do genómu hostiteľskej bunky.

Historicky sa podľa klinického priebehu rozdeľujú vírusové hepatitídy na akútne a chronické, pričom akútna hepatitída trvá maximálne šesť mesiacov, v prípade, že nedôjde ku spontánnemu klírens vírusu, prechádza ochorenie do chronicity. V ére detailného poznania prirodzeného priebehu infekcie vírusom hepatitídy C, modelov prenosu infekcie a dostupnosti vysoko efektívnych a pomerne bezpečných priamych antivirotík je takáto klasifikácia bariérou eliminácie HCV, pretože vedie k oddialeniu poskytnutia efektívnej liečby. Istým špecifikom hepatitídy C je totiž asymptomatický priebeh akútnej infekcie. Ochorenie sa väčšinou zachytí aktívnym vyhľadávaním u pacientov so zvýšenými hepatálnymi testami a u pacientov z rizikových skupín. Čas získania infekcie je teda ťažké stanoviť a spravidla nie je zhodný s časom diagnostikovania infekcie. Prísne rešpektovanie kritérií chronickej infekcie, postavených na opakovanom dôkaze infekcie po šiestich mesiacoch od zachytenia infekcie, je spojené nielen s oddialením efektívnej liečby u konkrétneho infikovaného jednotlivca, ale aj s ďalším šírením infekcie v rizikových komunitách. Na druhej strane posledné práce ukazujú, že liečba hepatitídy C vo včasných fázach je cenovo efektívna a užitočná pre dosiahnutie mikroeliminácie HCV v rizikových skupinách.

Nové odporúčanie preto zavádza termín nedávno získaná hepatitída C a definuje nedávno získanú de novo hepatitídu C a nedávno získanú reinfekciu hepatitídy C. U všetkých pacientov s podozrením na nedávno získanú de novo hepatitídu C je teda potrebné vždy už v prvom kroku vyšetriť okrem antiHCv protilátok aj HCv rna alebo HCcag. Ak sú antiHCv protilátky pozitívne a HCv rna alebo HCcag negatívne, je potrebné vyšetrenie HCv rna alebo HCcag zopakovať po 12 a 24 týždňoch. Pacienti s nedávno získanou hepatitídou C sú indikovaní na antivírusovú liečbu.

Diagnóza chronickej hepatitídy C je postavená na dôkaze anti HCV protilátok a vírusovej RNA v kontexte biochemického vyšetrenia a histologického vyšetrenia, ktorého alternatívou je neinvazívne vyšetrenie fibrózy pečene. U všetkých pacientov s podozrením na chronickú hepatitídu C je potrebné v prvom kroku vyšetriť len antiHCv protilátky a v prípade ich pozitivity doplniť vyšetrenie HCv rna alebo HCcag.

Kľúčovým opatrením na dosiahnutie eliminácie infekcie je identifikovanie nepoznaných infikovaných osôb s cieľom poskytnúť im následnú starostlivosť. Skríning predstavuje aktívne vyhľadávanie týchto osôb. Stratégia efektívneho skríningu je postavená na dvoch aspektoch: definovaní populácie, ktorá bude skríningu podrobená a voľbe skríningovej vyšetrovacej metódy, ktorá musí byť dostatočne senzitívna a špecifická, na druhej strane rýchla a jednoduchá. Vychádzajúc z epidemiologických charakteristík jednotlivých krajín sú vo väčšine z nich skríningu podrobené rizikové skupiny. Ani na Slovensku nemáme k dispozícii údaje, ktoré by odôvodnili význam celoplošného skríningu HCV. Ako skríningová metóda slúži vyšetrenie anti HCV protilátok. Okrem enzýmovej imunoanalýzy, ktorej nevýhodou je potreba laboratórneho vyhodnotenia, možno použiť rýchle diagnostické testy (RDT). Tieto detekujú anti HCV protilátky aj v kapilárnej krvi odobratej z prsta alebo slín. Ich nespornou výhodou je okrem senizitivity a špecificity porovnateľnej s EIA aj rýchlosť a jednoduchosť, nakoľko odobratý materiál nemusí byť ďalej spracovaný a je okamžite vyhodnotený. Ďalším krokom je stanovenie sérovej HCV RNA.

Skríning je dvojstupňovým procesom, z čoho pramení riziko, že časť pacientov identifikovaných ako anti HCV pozitívni nie je podrobená druhému kroku: vyšetreniu HCV RNA. Budúcnosťou efektívneho skríningu budú preto metódy, ktoré umožňujú v prípade záchytu anti HCV pozitivity súčasne z jednej vzorky aj rýchle vyšetrenie HCV RNA. Takéto metódy sa vyvíjajú, limitáciou ich použitia v bežnej praxi je vysoká cena.

3. Liečba

Vo všeobecnosti je liečba akútnych vírusových hepatitíd len podporná a symptomatická. Napriek tomu, že priaznivý efekt nebol jednoznačne dokázaný, odporúča sa obmedzenie fyzickej aktivity a vysokokalorická diéta. Nebol dokázaný ani jednoznačný priaznivý efekt podávania hepatoprotektív, infúzie s glukózou či vitamínov, ich podávanie má skôr psychologický efekt. Odporúča sa abstinencia od alkoholu. Lieky, ktoré môžu spôsobiť poškodenie pečene alebo sú metabolizované v pečeni (napr. paracetamol), by sa mali používať opatrne. Hospitalizácia u väčšiny pacientov s akútnou vírusovou hepatitídou indikovaná nie je. Ťažké prípady sa hospitalizujú v zariadeniach ústavnej zdravotnej starostlivosti na infekčných oddeleniach, resp. klinikách. Pacienti s enterálne prenosnými hepatitídami A a E vyžadujú oddelenú izbu a toaletu. V ťažkých prípadoch s hroziacim pečeňovým zlyhaním je v závislosti od typu hepatitídy indikované podanie antivirotík. Pacienti s fulminantným zlyhaním pečene vyžadujú agresívnu podpornú terapiu a mali by byť premiestnení do centra schopného vykonávať transplantáciu pečene.

Viac ako 95 % dospelých s akútnou hepatitídou B sa spontánne uzdraví a nevyžaduje špecifickú liečbu (úroveň dôkazu II-2, stupeň odporúčania 1.). U 95 – 99 % imunokompetentných dospelých pacientov vymizne do 6 mesiacov od vzniku ochorenia zo séra povrchový antigén vírusu hepatitídy B – HBsAg (tzv. austrálsky antigén). Podávanie perorálnych virostatík je indikované iba v prípade ťažkej protrahovanej alebo dokonca fulminantne prebiehajúcej akútnej hepatitídy B, ktorá je pomerne vzácna. Hlavným cieľom liečby je prevencia rizika akútneho alebo subakútneho zlyhania pečene, a tým zníženie nebezpečenstva potreby transplantácie pečene. Ďalšími benefitmi sú i zlepšenie kvality života skrátením manifestného ochorenia pečene a zníženie rizika prechodu infekcie do chronicity. V tejto indikácii sú k dispozícii priaznivé údaje o liečbe tenofovir disoproxil fumarátom (TDF), entekavirom (ETV) a historicky i lamivudinom (LAM), ale podanie liečiv s vyššou genetickou bariérou k rezistencii (TDF, ETV) je vhodnejšie. Predpokladá sa možnosť použitia tenofovir alafenamidu (TAF) v tejto indikácii, avšak zatiaľ nie je k dispozícii dostatok klinických skúseností. Dĺžka liečby nebola zatiaľ presne stanovená, ale odporúča sa pokračovať najmenej 3 mesiace po sérokonverzii HBsAg/anti-HBs alebo 12 mesiacov po sérokonverzii HBeAg/anti-HBe. Antivírusová liečba nukleotidovými/ nukleozidovými analógmi (NA) je podľa odporúčaní EASL (Európskej asociácie pre štúdium pečene) indikovaná u pacientov s ťažkým priebehom, s rozvinutou koagulopatiou alebo s protrahovaným priebehom (úroveň dôkazu II-2, stupeň odporúčania 1.). Cieľom liečby je prevencia rizika pečeňového zlyhania a zabránenie prechodu do chronickej infekcie.

Vírusová hepatitída C je rozpoznaná v akútnom štádiu iba zriedkavo. Priebeh akútnej infekcie HCV je vo väčšine prípadov asymptomatický. Symptomatická liečba akútnej hepatitídy C sa nijako nelíši od liečby iných akútnych vírusových hepatitíd. Pacienti s diagnostikovanou akútnou hepatitídou C by mali byť kandidátmi protivírusovej liečby priamo pôsobiacimi virostatikami (DAA, Directly acting antivirals). Hlavným cieľom je zábrana prechodu infekcie do chronicity. Avšak v 50 – 90 % prípadov prechádza ochorenie do chronickej hepatitídy. Liečba akútnej hepatitídy C sa ukazuje ako nákladovo zisková v porovnaní s liečbou chronickej hepatitídy C a je podľa EASL u väčšiny pacientov indikovaná. Cieľom liečby akútnej hepatitídy C je zabránenie prechodu do chronickej hepatitídy. Na liečbu akútnej hepatitídy C sú v súčasnej dobe používané tzv. interferon free režimy. Pacienti s akútnou hepatitídou C by mali byť podľa odporúčaní EASL z roku 2018 liečení niektorou s nasledujúcich kombinácií:

• sofosbuvir + ledipasvir (pri genotypoch 1, 4, 5 a 6) alebo ritonavirom,
• paritaprevir + ombitasvir + dasabuvir (genotyp 1b) po dobu 8 týždňov (kvalita dôkazu B1),
• sofosbuvir + velpatasvir (pri všetkých genotypoch),
• glekaprevir + pibrentasvir (pri všetkých genotypoch),
• grazoprevir + elbasvir (genotypy 1b a 4) po dobu 8 týždňov (kvalita dôkazu C2).

Cieľom liečby chronickej hepatitídy B je predĺžiť dĺžku života a zlepšiť jeho kvalitu prostredníctvom zabránenia progresie chronickej hepatitídy do cirhózy pečene, dekompenzácie cirhózy a vzniku HCC. Predpokladom na dosiahnutie tohto cieľa je trvalá supresia vírusovej replikácie spojená s redukciou histologickej aktivity, čo znižuje riziko vzniku cirhózy a HCC. Infekcia HBV nemôže byť trvalo eradikovaná vzhľadom na perzistenciu cirkulárnej kovalentne viazanej deoxyribonukleovej kyseliny (cccDNA) vírusu v jadrách infikovaných hepatocytov.

Všeobecne sú možné 2 stratégie liečby chronickej hepatitídy B – liečba nukleotidovými/nukleozidovými analógmi (NA) alebo pegylovaným interferónom (PEG-IFN).

Z nukleotidových/nukleozidových analógov sa indikuje:

• lamivudin (LAM),
• adefovir dipivoxil (ADV),
• entekavir (ETV),
• telbivudin (TBV),
• tenofovir dizoproxil fumarát (TDF),
• tenofovir alafenamid (TAF).

Liečba NA je zacielená na redukciu vírusu (virémie) inhibíciou reverznej transkriptázy HBV DNA polymerázy. I tento efekt a rýchle dosiahnutie negatívnej virémie znamená zlepšenie prognózy pacientov a zníženie rizika progresie ochorenia. NA nemajú žiadny priamy efekt na transkripciu a transláciu HBsAg a nemajú žiadny (alebo minimálny) efekt na koncentráciu a aktivitu cccDNA v jadrách hepatocytov. Počas liečby NA dochádza iba k pozvoľnému poklesu HBsAg (jeho hladina odráža koncentráciu cccDNA), ktorý nekoreluje s relatívne včasnou negativizáciou virémie. Liečba NA vedie teda k efektívnej zástave replikácie vírusu, ale nie k eliminácii cccDNA v jadre hepatocytu, kde pokračuje i naďalej sekrécia HBsAg (i keď neinfekčná vo forme filamentov). Vzhľadom na doterajšie klinické skúsenosti je šanca na elimináciu HBsAg počas liečby NA (predovšetkým ETV a TDF) veľmi nízka.

Hlavnou výhodou liečby vysoko účinnými NA s vysokou genetickou bariérou na vznik rezistencie (ETV, TDF, TAF) je predikovateľne vysoká a dlhodobá antivírusová účinnosť vedúca k dosiahnutiu nedetegovateľnej HBV DNA v sére u väčšiny adherentných pacientov a pomerne priaznivý bezpečnostný profil týchto liečiv. Uvedenými NA môže byť liečený každý pacient s chronickou hepatitídou B a predstavujú jedinú možnosť liečby u pacientov s dekompenzovanou cirhózou pečene, po transplantácii pečene, s akútnou hepatitídou B alebo závažnou exacerbáciou chronickej hepatitídy B. Na prevenciu vzniku reaktivácie HBV pri imunosupresii a prevenciu prenosu HBV od pacientov s vysokou virémiou, ktorí nespĺňajú typické indikačné kritéria na liečbu, možno indikovať iba NA.

Logickým základom liečby pegylovaným interferónom (PEG-IFN) je navodenie dlhodobej imunologickej kontroly časovo obmedzenou liečbou. Hlavnou nevýhodou tejto liečby je vysoká variabilita odpovede na liečbu a nepriaznivý bezpečnostný profil, ktorý spôsobuje, že významná časť pacientov nie je pre túto liečbu vhodná alebo ju odmieta. Pred indikovaním liečby PEG-IFN je nutné posúdiť viacero faktorov virologických (genotyp HBV, hladinu HBV DNA, stav HBsAg, HBeAg) i hostiteľských (aktivitu a pokročilosť ochorenia pečene). Nutné je starostlivo monitorovať priebeh liečby s uplatňovaním pravidiel na prípadné predčasné ukončenie liečby, aby bola včas ukončená liečba, ktorá nemá nádej na dlhodobý úspech.

Liečba IFN, resp. PEG-IFN, kombinuje priamy protivírusový účinok a imunomodulačný a imunostimulačný účinok. PEG-IFN interferuje s viacerými jednotlivými krokmi vírusovej replikácie a ovplyvňuje bunkovú protivírusovú imunitu. PEG-IFN teda indukuje imunitnú odpoveď voči infikovaným hepatocytom, čo môže viesť v určitom percente prípadov k eliminácii HBsAg, avšak tento žiadaný cieľ je i tu relatívne vzácny (strata HBsAg u 3 – 7 % pacientov).

Odlišným mechanizmom účinku oboch uvedených skupín liečiv možno teda vysvetliť rozdiel medzi určitou šancou na elimináciu HBsAg pri liečbe IFN a v podstate nulovú šancu na stratu HBsAg počas liečby NA, predovšetkým u HBeAg negatívnych pacientov. V súčasnosti máme k dispozícii účinné liečivá, ktoré vedú k rýchlej a hlbokej supresii HBV DNA. Avšak k dispozícii nie je žiadne, ktoré by viedlo súčasne k supresii HBV DNA, tak i ku klírens HBsAg. Pri teoreticky výhodnej kombinácii NA s antivírusovým efektom a PEG-IFN s imunomodulačným účinkom nebola doteraz preukázaná superiorita oproti monoterapii. Naviac zostáva viacero nevyriešených otázok týkajúcich sa výberu pacientov, načasovania začiatku liečby a jej dĺžky. V praxi sa používajú predovšetkým TDF a ETV. Zatiaľ čo dĺžka liečby PEG-IFN je jasne daná (48 týždňov), nemožno dĺžku liečby NA vopred stanoviť a u väčšiny pacientov ide o liečbu viacročnú až celoživotnú.

Úspešnosť liečby NA sa posudzovala vo viacerých randomizovaných klinických štúdiách fázy III. Stratégia liečby NA je rovnaká u pacientov s cirhózou pečene i bez nej vzhľadom na podobnú účinnosť a bezpečnosť dlhodobej liečby oboch skupín pacientov. Dlhodobé podávanie účinných NA s vysokou genetickou bariérou proti vzniku rezistencie je liečbou voľby bez ohľadu na pokročilosť ochorenia pečene. Preferovanými režimami sú monoterapia ETV, TDF alebo TAF.

LAM, ADV a TBV sa na liečbu chronickej hepatitídy B neodporúčajú. PEG-IFN sa môže indikovať na iniciálnu terapiu pacientov s miernou alebo stredne pokročilou hepatitídou B, a to HBeAg pozitívnou i HBeAg negatívnou. Štandardná dĺžka liečby PEG-IFN je 48 týždňov. Predĺženie liečby PEG-IFN môže byť prospešné u niektorých pacientov s HBeAg negatívnou chronickou hepatitídou B.

Nové európske odporúčanie kladie dôraz na neodkladnosť liečby u všetkých pacientov s chronickou hepatitídou C, naivných alebo v minulosti neúspešne liečených, ale aj u všetkých pacientov s nedávno získanou hepatitídou C. Liečba nie je indikovaná u pacientov s očakávanou krátkou dĺžkou života danou komorbiditami.

Zlatým štandardom liečby hepatitídy C v súčasnosti sú prakticky výlučne pangenotypové bezinterferónové režimy – t. j. režimy vysoko účinné proti všetkým genotypom vírusu. Ich nespornou výhodou je okrem vysokej efektivity, bezpečnosti a dobrej tolerability predovšetkým jednoduchosť. Simplifikácia liečby je jedným z kľúčových faktorov na dosiahnutie eliminácie infekcie. Vzhľadom na efektivitu pangenotypových režimov na všetky genotypy vírusu sú indikované aj v situácii, keď nie je dostupné vyšetrenie genotypu vírusu. Na druhej strane, jednotlivé režimy majú svoje špecifiká, ktoré prioritizujú ich použitie v závislosti od hepatálnej rezervy, komorbidít a užívanej konkomitantnej medikácie.

Podľa cieľového miesta účinku rozdeľujeme priamo účinkujúce antivirotiká (DAA, direct acting antiviral agents) do niekoľkých skupín:

• NS3/4A proteázové inhibítory – telaprevir, boceprevir, simeprevir, paritaprevir, glekaprevir, grazoprevir, voxilaprevir, sovaprevir,
• nukleozidové polymerázové NS5B inhibítory – sofosbuvir,
• nenukleozidové polymerázové NS5B inhibítory – dasabuvir,
• inhibítory NS5A – daklatasvir, ledipasvir, velpatasvir, ombitasvir, pibrentasvir, elbasvir, ruzasvir, samatasvir, odalasvir.

Bezinterferónové (IFN free) režimy priniesli do liečby HCV:

• nárast účinnosti liečby na > 90 % trvalej virologickej odpovede (SVR – v niektorých prípadoch až 100 %) na viaceré alebo aj všetky genotypy HCV,
• nárast bezpečnosti liečby a výrazný pokles nežiaducich účinkov, tým aj možnosť použitia u pacientov s dekompenzovanou cirhózou, po transplantácii pečene alebo pri iných doteraz kontraindikovaných a obtiažne liečiteľných skupinách pacientov,
• skrátenie liečebných režimov z 24, respektíve 48 týždňov, na 12 týždňov (úspešne skúmané boli už aj kratšie režimy),
• zjednodušené dávkovanie (1 – 3 tbl. denne oproti 6 – 12 tbl. denne pri inhibítoroch proteáz 1. generácie) a výlučne perorálne podávanie,
• zjednodušenie monitorovania pacienta počas liečby a jednotné liečebné režimy (žiadne predčasné ukončenie alebo úprava dĺžky liečby podľa virologickej odpovede).

 

• Sofosbuvir

Sofosbuvir (SOF) je inhibítor RNA polymerázy NS5B. Je liekový prekurzor a na farmakologicky aktívnu látku sa mení intracelulárne. Až 80 % sofosbuviru sa vylučuje obličkami, z toho približne 80 % vo forme jeho neaktívneho defosforylovaného metabolitu. Renálna cesta je teda kľúčovou v eliminácii sofosbuviru, z čoho pramení otázka jeho použitia u pacientov s renálnou insuficienciou a eventuálnej redukcie dávky u týchto pacientov. Viaceré práce z minulosti potvrdili jeho bezpečné užívanie u pacientov s ľahkou a stredne závažnou renálnou insuficienciou, kedy nie je potrebná redukcia dávky. Aktuálne publikované práce potvrdzujú jeho bezpečnosť aj u pacientov s ťažkou renálnou insuficienciou, vrátane pacientov hemodialyzovaných.

• Ledipasvir

Ledipasvir (LDV) pôsobí ako inhibítor komplexu NS5A. Blokuje dve fázy vírusového replikačného cyklu (syntézu RNA, ale taktiež kompletáciu viriónu a pravdepodobne i proces jeho uvoľnenia z hepatocytu). Ledipasvir a sofosbuvir vo fixnej jednotabletovej kombinácii majú široké pole uplatnenia v liečbe pacientov infikovaných INFEKČNÉ OCHORENIA Bezpečnosť terapie vírusových hepatitíd C 3.1 / 17 www.raabe.sk Interakcie a nežiaduce účinky liečiv | aktualizácia č. 7 genotypmi 1, 4, 5 alebo 6. Kombinovaná tableta obsahuje 400 mg sofosbuviru a 90 mg ledipasviru.

• Sofosbuvir + ribavirín

Sofosbuvir v kombinácii s ribavirínom (RBV), ktorý nemá priamy antivírusový efekt, možno použiť pri infekcii genotypmi 2 a 3, ale účinnosť tejto kombinácie sa v súčasnosti považuje za nedostatočnú. Kombinácia SOF so simeprevirom (SMV), proteázovým inhibítorom druhej vlny 1. generácie, je účinná proti genotypu 4 (pri genotype 1 sa považuje za suboptimálnu) a kombinácia SOF a daklatasviru (DCV), inhibítoru NS5A, má účinnosť proti všetkým genotypom HCV.

• Sofosbuvir + velpatasvir

Sofosbuvir/velpatasvir (SOF/vEl) je fixná dvojkombinácia, ktorá okrem spomínaného sofosbuviru obsahuje inhibítor NS5A velpatasvir. Velpatasvir je priamo aktívnou molekulou, ktorá je pomaly metabolizovaná v pečeni a vylučovaná prevažne v nezmenenej forme biliárnou cestou. Napriek tomu u pacientov s cirhózou pečene, vrátane dekompenzovanej cirhózy pečene, nedochádza k zmenám farmakokinetických parametrov velpatasviru. Velpatasvir na svoje vstrebávanie vyžaduje kyslé pH žalúdka, je inhibítorom viacerých transportných proteínov a je metabolizovaný cytochrómovými enzýmami pečene, čo ho disponuje k viacerým liekovým interakciám.

• Sofosbuvir + velpatasvir + voxilaprevir

Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (SOF/vEl/voX) je fixná trojkombinácia, ktorá okrem vyššie spomínaných molekúl obsahuje NS3/4A inhibítor voxilaprevir. Voxilaprevir má podobné farmakokinetické vlastnosti ako velpatasvir, vrátane biliárnej exkrécie, preto ich kombinácia zvyšuje riziko liekových interakcií a neodporúča sa u pacientov s dekompenzovanou cirhózou pečene.

• Paritaprevir + ritonavir + ombitasvir a dasabuvir

Liečebná kombinácia paritaprevir/ritonavir, ombitasvir a dasabuvir obsahuje v jednej tablete paritaprevir (inhibítor NS3/4A proteázy druhej vlny 1. generácie) v dávke 75 mg, potenciovaný 50 mg ritonaviru, a ombitasvir (inhibítor NS5A 1. generácie) v dávke 12,5 mg. Odporučenú dávku predstavujú 2 tablety raz denne s jedlom. V druhej tablete je dasabuvir, nenukleozidový inhibítor NS5B polymerázy v dávke 250 mg. Podáva sa dvakrát denne 1 tableta. Táto kombinácia liečiv, ktorá sa pre zjednodušenie označuje ako 3D režim, blokuje všetky doteraz známe úrovne replikácie HCV. Ritonavir nepôsobí proti HCV, ovplyvňuje farmakokinetiku a umožňuje podávanie paritapreviru v nižšej dávke a raz denne. Táto kombinácia je určená na liečbu pacientov infikovaných genotypom 1, v prípade infekcie genotypom 4 sa používa iba paritaprevir + ombitasvir (2D režim), teda bez dasabuviru. Zvyčajná doba liečby je 12 týždňov. Nežiaduce účinky sú minimálne, najčastejšie z nich sú únava a nauzea. Režim má dobrú protivírusovú účinnosť u pacientov s genotypom 1b (vrátane 100 % účinnosti u pacientov s kompenzovanou cirhózou pečene bez nutnosti užitia ribavirínu), u pacientov s genotypom 1a je nutné pridať ribavirín a liečba u pacientov s genotypom 1a a cirhózou má byť podávaná 24 týždňov. Režim je možné použiť aj u pacientov s významnou renálnou insuficienciou, vrátane pacientov chronicky dialyzovaných. U pacientov s genotypom 1b a nízkym a stredným stupňom fibrózy možno liečbu skrátiť na 8 týždňov bez ovplyvnenia účinnosti. Kombináciu nie je možné podať pacientom s dekompenzovanou cirhózou pečene vzhľadom na prítomnosť proteázového inhibítora, paritapreviru. Významné liekové interakcie a nutnosť užívania v 2-denných dávkach vedú preto postupne k nahradeniu tohto režimu novšími liekmi.

• Grazoprevir + elbasvir

Grazoprevir a elbasvir (GZR + EBR) sú k dispozícii ako fixná kombinácia 100 mg grazopreviru a 50 mg elbasviru v 1 tablete užívanej jedenkrát denne. Liečba je indikovaná u pacientov s genotypmi 1 a 4. Režim je dobre tolerovaný, nežiaduce účinky sú mierne (najčastejšie únava a bolesť hlavy). U pacientov s renálnou insuficienciou vrátane hemodialyzovaných pacientov nie je potrebná úprava dávky, avšak režim nie je možné použiť u pacientov s dekompenzovanou cirhózou pečene. Naopak, jeho použitie je možné a bezpečné u žien, ktoré užívajú hormonálnu antikoncepciu obsahujúcu etinylestradiol.

• Glekaprevir + pibrentasvir

Glekaprevir/pibrentasvir (GlE/piB) je fixná dvojkombinácia, ktorá obsahuje NS3/4A inhibítor glekaprevir a NS5A inhibítor pibrentasvir. Hlavnou cestou eliminácie oboch molekúl je biliárna exkrécia. GLE/PIB je kontraindikovaný u pacientov s dekompenzovanou cirhózou pečene a neodporúča sa u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene. Naopak, táto kombinácia je bezpečná u pacientov so všetkými stupňami renálnej insuficiencie, vrátane pacientov na hemodialýze, pričom dávku nie je potrebné redukovať.

GLE/PIB sú inhibítormi viacerých transportných proteínov a sú metabolizované cytochrómovými enzýmami pečene, z čoho pramení zvýšené riziko liekových interakcií. U všetkých pacientov je preto nutné pred začatím liečby vyhodnotiť dôkladne riziko liekových interakcií a po dohode s príslušnými špecialistami prípadne upraviť konkomitantnú liečbu, podobne treba postupovať pri novo nasadení akejkoľvek liečby počas ich užívania. Liečba dvojkombináciou je preferovaná pred liečbou trojkombináciou.

• Genotypovo špecifický režim

Tento liečebný režim je určený pre všetkých pacientov, pre ktorých je dostupné vyšetrenie genotypu a u ktorých toto vyšetrenie neoddiali liečbu.

Stanovenie genotypu má nasledujúci význam:

• umožní identifikovať „ťažko liečiteľných pacientov“ s genotypom 3 v štádiu kompenzovanej cirhózy pečene, kde je potrebné liečbu intenzifikovať,
• umožní identifikovať „ľahko liečiteľných pacientov“ s genotypom 1b, u ktorých možno použiť za istých okolností nepangenotypový režim grazoprevir/elbasvir.

 

• Zjednodušený liečebný režim bez určenia genotypu

Základným krokom k eliminácii infekcie je dostupnosť liečby pre rizikové skupiny, akými sú intravenózni narkomani, väzni, muži, ktorí majú sex s mužmi, ľudia bez domova, migranti a iné kohorty so všeobecne zlou dostupnosťou zdravotnej starostlivosti. Dostupnosť liečby hepatitídy C v týchto kohortách je daná nielen dostupnosťou samotnej liečebnej modality, ale aj minimalizáciou potreby diagnostického testovania a jednoduchosťou liečebných schém. Práve pangenotypové molekuly, vzhľadom na ich efekt na všetky genotypy, umožňujú použiť zjednodušené liečebné schémy, ktoré nezohľadňujú genotyp vírusu. Tieto sú indikované v situácii, keď nie je možné vyšetriť genotyp alebo jeho vyšetrenie predstavuje časové oddialenie liečby a sú efektívnym prostriedkom na ceste ku globálnej eliminácii aj v ére infekcie vírusom COVID – 19.

3.1 Monitoring počas liečby

Podobne, ako pri budovaní stratégie liečby, je aj jej monitoring postavený na simplifikácii.

Merítkom úspešnej liečby je dosiahnutie trvalej virologickej odpovede (SVR) definovanej negatívnou virémiou 12 alebo 24 týždňov po ukončení liečby. V ére vysoko efektívnych pangenotypových liečiv, kedy sa dá predpokladať úspešnosť liečby, možno upustiť od hodnotenia SVR 12 alebo 24 s výnimkou pacientov s rizikovým správaním, u ktorých je nutnosťou vyhodnotiť trvalú virologickú odpoveď a vyšetrenie virémie je potrebné opakovať raz ročne. Toto konštatovanie niektorí autori napriek vysokej efektivite pangenotypových režimov spochybňujú, nakoľko určenie SVR je zásadné pre ďalší manažment pacientov, predovšetkým tých, ktorí majú pokročilú fibrózu.

Liečba pangenotypovými liečivami je relatívne bezpečná a u pacientov bez komorbidít nie je nutné špeciálne monitorovanie. U pacientov s renálnou insuficienciou je potrebné vyšetriť obličkové parametre raz mesačne a u pacientov liečených ribavirínom sledovať krvný obraz. Na druhej strane, veľkú pozornosť je potrebné venovať možným liekovým interakciám.

Kontraindikácií protivírusovej liečby HCV infekcie je v súčasnosti minimum. Kontraindikáciu môžu predstavovať liekové interakcie (súčasné užívanie silných induktorov cytochrómu P450 či P-glykoproteínu – ľubovník bodkovaný, fenytoín, karbamazepín – z dôvodu zásadného zníženia koncentrácií DAA a tým vysokej pravdepodobnosti virologického zlyhania). U pacientov s pokročilou cirhózou pečene nie je možné indikovať režimy obsahujúce proteázový inhibítor (glekaprevir, grazoprevir, paritaprevir, voxilaprevir). Veľká opatrnosť a klinické sledovanie sú potrebné u pacientov, ktorí užívajú amiodaron pri použití režimov so sofosbuvirom z dôvodu možnosti závažnej bradykardie.

Nové odporúčanie Európskej asociácie pre štúdium chorôb pečene reaguje na cieľ WHO – dosiahnuť globálnu elimináciu infekcie vírusom hepatitídy C vo svete. Kladie dôraz na využitie pangenotypových režimov, ktoré prinášajú okrem vysokej efektivity a bezpečnosti liečby aj jednoduchosť. Napriek jednoduchým liečebným schémam netreba v bežnej praxi zabúdať na prehodnotenie rizika liekových interakcií a surveillance HCC u pacientov s pokročilou fibrózou. Stále viac aktuálnym sa na Slovensku stáva problém reštrikcií v liečbe rizikových skupín pacientov, na ktoré by sa na ceste k eliminácii infekcie mala sústrediť pozornosť klinikov.

4. Nežiaduce účinky

V klinických štúdiách sa bežné nežiaduce účinky (NÚ) nukleotidových /nukleozidových analógov (NA) (bolesti hlavy, faryngitída, hnačky) vyskytovali rovnako často medzi pacientmi, ktorí dostávali placebo alebo ADV a väčšina NÚ nebola jednoznačne spojená s touto liečbou. Napriek obavám z pankreatitídy, neuropatie, akútnej steatózy a laktátovej acidózy, spojených s liečbou NA, sa tieto NÚ pozorovali iba zriedkavo a nespájajú sa s monoterapiou LAM, ADV a ETV. Zníženie kostnej denzity sa zriedka pozorovalo u HIV pozitívnych pacientov liečených TDF. Potvrdenie týchto pozorovaní by si vyžadovalo dlhodobé štúdie. Dlhodobé monitorovanie karcinogenézy pri liečbe NA sa neustále vyhodnocuje. U pacientov liečených TBV sa zriedka pozorovala myopatia. U pacientov liečených pegINF alfa a TBV sa pozorovala neuropatia, preto by sa táto kombinácia nemala používať.

Pretože všetky NA sa vylučujú obličkami, odporúča sa u pacientov so zníženým klírensom kreatinínu urobiť príslušnú úpravu dávkovania. Renálna porucha sa zriedkavo referovala u pacientov s HIV infekciou, ktorí dostávali lieky proti HBV alebo u pacientov, ktorí počas liečby TDF alebo ADV užívali nefrotoxické lieky. Preto je potrebné príslušné monitorovanie na zachytenie nefrotoxicity a prispôsobenie dávky. ADV a TDF by sa mali užívať s veľkou opatrnosťou u pacientov s preexistujúcou chorobou obličiek. Renálna tubulárna acidóza, renálne straty fosfátov a zhoršenie renálnych funkcií sa vyskytlo až u 25 % pacientov liečených vysokými dávkami ADV (30 – 60 mg/deň), ktoré sa objavili po 5 – 6 mesiacoch liečby a rýchlo ustúpili po jej prerušení. Tento NÚ je zriedkavý u pacientov, ktorí dostávajú 10 mg ADV alebo TDF. Vzhľadom na tento NÚ by sa mali u pacientov užívajúcich ADV alebo TDF kontrolovať koncentrácie kreatinínu a pri prejavoch toxicity by sa mala rýchlo modifikovať dávka alebo liek vysadiť.

U pacientov s rôznymi stupňami hepatálneho poškodenia sú koncentrácie lieku porovnateľné, ale táto problematika sa zatiaľ dostatočne neskúmala. Môžu sa vyskytnúť exacerbácie hepatitídy B a u týchto pacientov sa vyžaduje omnoho intenzívnejšie monitorovanie (mesačne v prvých 3 mesiacoch u pacientov s cirhózou pečene). Začiatok komplikácií u týchto pacientov si vyžaduje urgentnú liečbu.

Kovová či horká pachuť v ústach je častým nežiaducim účinkom pri liečbe boceprevirom. Exantém a pruritus kože sú typickými nežiaducimi účinkami liečby telaprevirom, rovnako ako anorektálny syndróm, ktorý bývá často popisovaný ako análny pruritus, anorektálny dyskomfort či ťažkosti s hemoroidmi. Väčšinu uvedených nežiaducich účinkov možno terapeuticky ovplyvniť, takže predčasné ukončenie liečby nebolo u pacientov liečených diskutovanými antivirotikami významne častejšie než u pacientov liečených dvojkombináciou PEG-IFN a RBV.

Kombinácia glekaprevir/pibrentasvir (GLE/PIB) vykazuje zatiaľ priaznivý bezpečnostný profil. Hodnotenia vychádzali zo štúdií fázy II a III, ktoré zahrnuli takmer 2 300 pacientov bez cirhózy alebo s kompenzovanou cirhózou liečených počas 8, 12 alebo 16 týždňov. Najčastejšími nežiaducimi účinkami (≥ 10 %) boli bolesť hlavy a únava. Menej než 0,1 % liečených pacientov malo závažné nežiaduce účinky (tranzitórny ischemický atak). K trvalému ukončeniu liečby v dôsledku nežiaducich účinkov došlo u 0,1 % pacientov. Prítomnosť kompenzovanej cirhózy nemala vplyv na typ a závažnosť nežiaducich účinkov. Najčastejšími nežiaducimi účinkami u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek v štúdii EXPEDITION-4 boli pruritus (17 %) a únava (12 %). Nežiaduce účinky pozorované u 5 % alebo viac pacientov po transplantácii pečene alebo obličiek počas 12 týždňov liečby GLE/PIB boli bolesť hlavy (17 %), únava (16 %), nauzea (8 %) a pruritus (7 %). Bezpečnostný profil pacientov s koinfekciou HCV/HIV-1 (štúdie ENDURANCE-1 a EXPEDITION-2) bol porovnateľný ako u pacientov iba s monoinfekciou HCV.

Bezpečnosť kombinácie grazoprevir/elbasvir bola hodnotená na základe troch placebom kontrolovaných štúdií. V klinických štúdiách boli najčastejšie hlásenými nežiaducimi účinkami (viac než 10 %) únava a bolesť hlavy. Menej než 1 % pacientov malo závažné nežiaduce účinky (bolesti brucha, tranzitórny ischemický atak a anémia). Menej než 1 % pacientov liečbu v dôsledku nežiaducich účinkov ukončilo. V SmPC kombinácie grazoprevir/elbasvir je ako zvláštne upozornenie uvedené oneskorené zvýšenie aktivity alanínaminotransferázy (ALT). Toto oneskorené zvýšenie hodnôt ALT bolo zvyčajne asymptomatické, väčšinou vymizlo počas prebiehajúcej liečby alebo po jej ukončení. Početnosť oneskorených zvýšení hodnôt ALT bola vyššia u pacientov s vyššími plazmatickými koncentráciami GZR. Incidencia oneskorených zvýšení hodnôt ALT nebola trvaním terapie ovplyvnená a cirhóza nebola jej rizikovým faktorom. Vyššia frekvencia oneskorených zvýšení koncentrácií ALT sa vyskytla u žien, Aziatov a osôb vo veku ≥ 65 rokov.

V reakcii na túto skutočnosť sú v SmPC uvedené následujúce odporúčania:

• pred liečbou, v 8. týždni liečby a v prípade klinickej indikácie i inokedy je nutné realizovať laboratórne vyšetrenie pečeňových funkcií. U pacientov, ktorý sú liečení 16 týždňov, sa v 12. týždni musí realizovať ďalšie laboratórne vyšetrenie pečeňových funkcií;
• pacientov je nutné poučiť, aby sa bezodkladne poradili s lekárom, ak sa u nich objaví únava, slabosť, strata chuti do jedla, nauzea a zvracanie, žltačka alebo zmena farby stolice;
• ak sa potvrdí zvýšenie aktivity ALT na viac než 10-násobok hornej hranice normálu, je nutné zvážiť ukončenie terapie kombináciou grazoprevir/elbasvir;
• liečbu kombináciou grazoprevir/elbasvir je nutné prerušiť, ak je zvýšenie aktivity ALT sprevádzané známkami alebo príznakmi hepatitídy alebo vzostupom hodnôt konjugovaného bilirubínu, alkalickej fosfatázy alebo INR.

 

5. Interakcie

5.1 Farmakokinetické interakcie

Výsledky prieskumnej štúdie s viacnásobnou dávkou stanovujúcej substráty P450 u pacientov s chronickou hepatitídou C, ktorí dostávali jedenkrát týždenne peginterferón alfa-2b (1,5 μg/kg) počas 4 týždňov, preukázali zvýšenie aktivít CYP2D6 a CYP2C8/9. Nepozorovali sa zmeny aktivít CYP1A2, CYP3A4 alebo N-acetyltransferázy. Opatrne sa musí postupovať pri podávaní peginterferónu alfa-2b s liekmi metabolizovanými CYP2D6 a CYP2C8/9, hlavne ak majú úzke terapeutické okno, ako sú warfarín a fenytoín (CYP2C9) a flekainid (CYP2D6). Tieto nálezy môžu sčasti súvisieť so zlepšením metabolickej schopnosti, spôsobenej redukciou zápalu pečene, u pacientov podstupujúcich liečbu peginterferónom alfa-2b. Preto sa odporúča opatrnosť, keď sa s liečbou peginterferónom alfa- -2b začína u pacientov s chronickou hepatitídou, ktorí sa už liečia liekmi s úzkym terapeutickým oknom a ktoré sú citlivé na mierne metabolické poškodenie pečene.

Vo farmakokinetickej štúdii s viacnásobnou dávkou neboli medzi peginterferónom alfa-2b a ribavirínom pozorované žiadne farmakokinetické interakcie.

U pacientov s chronickou hepatitídou C, ktorí boli nastavení na stabilnú dávku metadónu v rámci udržiavacej liečby a neboli ešte liečení peginterferónom alfa-2b, spôsobilo pridanie peginterferónu alfa-2b v dávke 1,5 mikrogramu/kg/týždeň subkutánne počas 4 týždňov zvýšenie AUC metadónu o približne 15 % (95 % Cl pre AUC v rozpätí 103 – 128 %).

Klinická významnosť tohto nálezu nie je známa; pacientov je však potrebné sledovať, či sa u nich nevyvíjajú znaky a príznaky zvýšeného sedatívneho účinku alebo respiračná depresia. Je potrebné myslieť na riziko predĺženia QTc intervalu, predovšetkým u pacientov nastavených na vysokú dávku metadónu. Klinické skúšanie skúmajúce kombináciu telbivudínu 600 mg denne s pegylovaným interferónom alfa-2a 180 mikrogramov raz týždenne formou subkutánneho podania ukázalo, že táto kombinácia je spojená so zvýšeným rizikom vzniku periférnej neuropatie. Mechanizmus vzniku týchto udalostí nie je známy. Okrem toho, bezpečnosť a účinnosť telbivudínu v kombinácii s interferónmi na liečbu chronickej hepatitídy B neboli preukázané. Kombinácia interferónu s telbivudínom je preto kontraindikovaná.

Súbežné podávanie teofylínu s pegylovaným interferónom alfa-2a môže zvýšiť koncentrácie teofylínu v krvi. Metabolizmus teofylínu je potlačený inhibičným účinkom interferónu na CYP1A2. Pri súbežnom podávaní teofylínu s interferónom sa odporúča opatrnosť. Pri súbežnom podávaní s interferónom sa majú zohľadniť informácie uvedené v písomných informáciách liekov s liečivom teofylín.

Používanie nukleozidových analógov, či už samotných, alebo v kombinácii s inými nukleozidmi, spôsobilo laktátovú acidózu. Farmakologicky ribavirín in vitro zvyšuje hladiny fosforylovaných metabolitov purínových nukleozidov. Tento účinok môže zvýšiť riziko laktátovej acidózy indukovanej analógmi purínových nukleozidov (didanozín alebo abakavir). Súbežné používanie ribavirínu a didanozínu sa neodporúča. Boli hlásené prípady mitochondriálnej toxicity, hlavne laktátovej acidózy a pankreatitídy, z ktorých niektoré boli smrteľné.

Sofosbuvir je substrátom liekového transportéra P-gp a proteínu rezistencie voči rakovine prsníka (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP). Liečivá, ktoré sú silnými induktormi P-gp v črevách (rifampicín, rifabutín, ľubovník bodkovaný, karbamazepín, fenobarbital a fenytoín), môžu výrazne znížiť plazmatickú koncentráciu sofosbuviru a tým viesť k zníženému terapeutickému účinku sofosbuviru, a preto sú kontraindikované. Liečivá, ktoré sú stredne silnými induktormi P-gp v črevách (napríklad oxkarbazepín a modafinil), môžu znížiť plazmatickú koncentráciu sofosbuviru a tým viesť k zníženiu terapeutického účinku. Súbežné podávanie sofosbuviru s takýmito liečivami sa neodporúča.

Sofosbuvir nie je metabolizovaný systémom cytochrómu, preto má pomerne nízky potenciál liekových interakcií. Pre riziko malígnych arytmií je ale jeho podávanie potrebné starostlivo zvážiť u pacientov liečených amiodarónom. Amiodarón sa má používať u pacientov užívajúcich sofosbuvir, len ak iné alternatívne antiarytmické liečby nie sú tolerované alebo sú kontraindikované. Táto lieková interakcia má komplexný mechanizmus, okrem vplyvu na liekový transportér P-gp sa predpokladá priamy vplyv sofosbuviru na kardiomyocyty a iónové kanály. Vzhľadom na dlhý biologický polčas amiodarónu je možné začať s liečbou sofosbuvirom až po časovom odstupe tri mesiace od vysadenia amiodarónu.

Primárny enzým, ktorý sa podieľa na biotransformácii simepreviru, je CYP3A4 a môžu sa objaviť klinicky významné účinky iných liekov na farmakokinetiku simepreviru prostredníctvom CYP3A4. Súbežné podávanie simepreviru so stredne silnými alebo silnými inhibítormi CYP3A4 môže výrazne zvýšiť plazmatickú expozíciu simepreviru, zatiaľ čo súbežné podávanie so stredne silnými alebo silnými induktormi CYP3A4 môže výrazne znížiť plazmatickú expozíciu simepreviru a môže viesť k strate účinnosti. Z toho dôvodu sa súbežné podávanie simepreviru s liečivami, ktoré stredne silne alebo silne inhibujú alebo indukujú CYP3A4, neodporúča.

Vychytávanie simepreviru v pečeni je sprostredkované OATP1B1/3. Inhibítory OATP1B1/3, ako napríklad eltrombopag alebo gemfibrozil, môžu vyvolať zvýšenie plazmatických koncentrácií simepreviru. Môžu sa objaviť mierne zvýšenia koncentrácií simepreviru z dôvodu inhibície OATP1B1 sildenafilom. Môže byť potrebná úprava dávky inhibítora PDE-5, keď sa simeprevir podáva súbežne so sildenafilom alebo tadalafilom chronicky v dávkach používaných na liečbu pľúcnej artériovej hypertenzie. Odporúča sa začať liečbu s najnižšou dávkou inhibítora PDE-5 a zvyšovať ju podľa potreby pri príslušnom klinickom monitorovaní.

Ledipasvir je inhibítorom liekového transportéra P-gp a proteínu rezistencie voči rakovine prsníka (BCRP) a môže zvyšovať črevnú absorpciu súbežne podávaných substrátov týchto transportérov. Ledipasvir taktiež môže byť slabým induktorom metabolizačných enzýmov, ako sú CYP3A4, CYP2C a UGT1A1. Plazmatické koncentrácie liečiv, ktoré sú substrátmi týchto enzýmov, môžu byť pri súbežnom podávaní s ledipasvirom znížené. Ledipasvir inhibuje črevné enzýmy CYP3A4 a UGT1A1. Lieky s úzkym terapeutickým rozsahom metabolizované týmito izoenzýmami sa majú používať opatrne a je potrebné ich dôkladné sledovanie.

Ledipasvir je taktiež substrátom liekového transportéra P-gp a BCRP. Liečivá, ktoré sú silnými induktormi P-gp (rifampicín, rifabutín, ľubovník bodkovaný, karbamazepín, fenobarbital a fenytoín), môžu výrazne znížiť plazmatické koncentrácie ledipasviru, a tým viesť k zníženému terapeutickému účinku ledipasviru, a preto sú kontraindikované. Liečivá, ktoré sú stredne silnými induktormi P-gp v črevách (oxkarbazepín), môžu znížiť plazmatické koncentrácie ledipasviru, a tým viesť k zníženiu terapeutického účinku. Súbežné podávanie diskutovaných liečiv sa neodporúča.

Rozpustnosť ledipasviru sa znižuje so zvyšovaním pH antacidami. Očakáva sa, že lieky, ktoré zvyšujú žalúdočné pH, znižujú koncentráciu ledipasviru. Odporúča sa podávať antacidum a ledipasvir s odstupom 4 hodín. Súbežné podávanie ledipasviru s digoxínom môže zvýšiť koncentráciu digoxínu mechanizmom inhibície P-glykoproteínu. Pri súbežnom podávaní s ledipasvirom treba postupovať opatrne a odporúča sa sledovanie terapeutickej koncentrácie digoxínu. Pri súbežnom podávaní dabigatranu s ledipasvirom sa odporúča klinické sledovanie zamerané na príznaky krvácania a anémie. Pacientov so zvýšeným rizikom krvácania z dôvodu zvýšenej expozície dabigatranu je možné identifikovať pomocou koagulačného testu. Súbežné podávanie ledipasviru s rosuvastatínom môže výrazne zvýšiť koncentráciu rosuvastatínu (niekoľkonásobné zvýšenie hodnoty AUC), mechanizmom inhibície liekových transportérov OATP a BCRP, čo je spojené so zvýšeným rizikom myopatie vrátane rabdomyolýzy. Súbežné podávanie ledipasviru s rosuvastatínom je kontraindikované.

Velpatasvir (VEL, NS5A inhibítor) je inhibítorom liekového transportéra P-gp a BCRP a transportných molekúl v bazolaterálnej membráne hepatocytu OATP1B1 a OATP1B3. Velpatasvir je substrátom CYP2B6, CYP2C8 a CYP3A4 s pomalým metabolizmom. Po jednej dávke 100 mg velpatasviru značeného izotopom 14C bola väčšina aktivity (> 98 %) v plazme tvorená nezmenenou materskou látkou. Nezmenený velpatasvir je taktiež hlavnou zložkou prítomnou v stolici. Hlavnou cestou eliminácie velpatasviru je biliárna exkrácia. Biologický polčas velpatasviru po jeho podaní v rámci kombinácie so sofosbuvirom je približne 15 hodín. U pacientov s cirhózou pečene, a to ani dekompenzovanou, nedochádza ku zmenám farmakokinetických parametrov velpatasviru. Klinicky nevýznamné zmeny farmakokinetiky boli preukázané u pacientov s ťažkou renálnou insuficienciou. Súčasné podávanie kombinácie sofosbuvir/velpatasvir (SOF/VEL) s liečivami, ktoré sú substrátmi vyšie uvedených transportérov, môže zvýšiť ich expozíciu (a toxické účinky). Nositeľom väčšiny liekových interakcií je VEL, potenciál liekových interakcií SOF je minimálny. Z praktického hľadiska je potrebné upozorniť na tieto problematické liečivá: Súčasné podávanie s inhibítormi protónovej pumpy sa neodporúča. Dôvodom je skutočnosť, že pri vyššom pH klesá rozpustnosť velpatasviru a tým jeho biologická dostupnosť. Ak je súčasné podávanie nevyhnutné, kombináciu SOF/VEL je potrebné podávať s jedlom a užívať ju štyri hodiny pred podaním inhibítora protónovej pumpy v maximálnych dávkach zodpovedajúcich 20 mg omeprazolu.

Súčasné podávanie kombinácie SOF/VEL a amiodaronu či digoxínu vedie ku zvýšeniu koncentrácií a toxicity oboch antiarytmík. Preto je potrebné počas súčasného podávania týchto liečiv pacientov veľmi starostlivo sledovať. INFEKČNÉ OCHORENIA Bezpečnosť terapie vírusových hepatitíd C 3.1 / 29 www.raabe.sk Interakcie a nežiaduce účinky liečiv | aktualizácia č. 7 Súčasné podávanie kombinácie SOF/VEL a dabigatranu zvyšuje riziko krvácavých príhod. Kombinovať SOF/VEL s dabigatranom je preto možné, iba ak nie je možná iná alternatíva, samozrejme za súčasného sledovania pacienta.

Súčasné podávanie kombinácie SOF/VEL a karbamazepínu, rifampicínu, fenobarbitalu a fenytoínu sa považuje za kontraindikované.

Kombinácia paritaprevir, ombitasvir a ritonavir sa môže podávať s dasabuvirom alebo bez neho. Pri súbežnom podávaní na seba vzájomne pôsobia. Z tohto dôvodu musí byť interakčný profil účinných látok zvažovaný ako kombinácia.

Ritonavir je silným inhibítorom CYP3A. Súbežné podávanie kombinácie paritaprevir, ombitasvir a ritonavir s dasabuvirom alebo bez neho s liečivami, ktoré sú primárne metabolizované CYP3A (alfuzosín, amiodaron, astemizol, terfenadín, kolchicín, lovastatín, simvastatín, atorvastatín, midazolam, triazolam, kvetiapín, chinidín, salmeterol, sildenafil, tikagrelor), môže viesť k zvýšeniu plazmatických koncentrácií týchto liečiv. Liečivá, ktorých klírens je vysoko závislý od CYP3A a u ktorých sú zvýšené plazmatické hladiny spojené so závažnými nežiaducimi udalosťami, sú kontraindikované.

Substráty CYP3A, ktoré boli hodnotené v štúdiách liekových interakcií a ktoré môžu vyžadovať úpravu dávkovania a klinické monitorovanie, zahŕňajú cyklosporín, takrolimus, amlodipín, rilpivirín a alprazolam. Príklady iných substrátov CYP3A4, ktoré môžu vyžadovať úpravu dávkovania a klinické monitorovanie, zahŕňajú blokátory vápnikového kanála (nifedipín) a trazodon. Hoci buprenorfín a zolpidem sú tiež metabolizované CYP3A, štúdie liekových interakcií ukazujú, že úprava dávkovania nie je potrebná pri súbežnom podávaní týchto liečiv s kombináciou paritaprevir, ombitasvir a ritonavir s dasabuvirom alebo bez neho.

Paritaprevir je inhibítorom hepatocytárneho transportéra pečeňového vychytávania OATP1B1 a OATP1B3 a paritaprevir a ritonavir sú inhibítormi OATP2B1. Súbežné podávanie kombinácie paritaprevir, ombitasvir a ritonavir s dasabuvirom alebo bez neho s liečivami, ktoré sú substrátmi OATP1B1, OAT1B3, OATP2B1 alebo OCT1, môže viesť k zvýšeniu plazmatických koncentrácií týchto substrátov transportérov, čo si môže vyžadovať úpravu dávkovania/ klinické monitorovanie. Medzi tieto liečivá patria niektoré statíny (pravastatín a rosuvastatín), fexofenadín, repaglinid a antagonisty receptorov angiotenzínu II (valsartan).

Paritaprevir, ritonavir a dasabuvir sú inhibítormi BCRP. Súbežné podávanie kombinácie paritaprevir, ombitasvir a ritonavir s dasabuvirom alebo bez neho s liečivami, ktoré sú substrátmi BCRP, môže viesť k zvýšeniu plazmatických koncentrácií týchto substrátov transportérov, čo si môže vyžadovať úpravu dávkovania/klinické monitorovanie. Medzi tieto liečivá patrí sulfasalazín, imatinib a niektoré statíny (rosuvastatín).

Paritaprevir, ombitasvir a dasabuvir sú inhibítormi UGT1A1. Súbežné podávanie dasabuviru s liečivami, ktoré sú primárne metabolizované glukuronidáciou (UGT1A1), vedie k zvýšeniu plazmatických koncentrácií týchto liečiv; rutinné klinické monitorovanie sa odporúča pre lieky s úzkym terapeutickým indexom (t. j. levotyroxín).

Dasabuvir sa musí vždy podávať spolu s ombitasvirom/paritaprevirom/ ritonavirom. Pri súbežnom podávaní na seba vzájomne pôsobia. Z tohto dôvodu musí byť interakčný profil účinných látok zvažovaný ako kombinácia.

Ribavirin má inhibičný účinok na inozín-monofosfátdehydrogenázu, môže zasahovať do metabolizmu azatioprinu, čo eventuálne môže viesť ku kumulácii 6-metyltioinozín-monofosfátu (6- MTIMP), ktorý sa spája so vznikom myelotoxicity u pacientov liečených azatioprinom. Má sa vyhnúť použitiu pegylovaného interferónu alfa a ribavirinu podaného súbežne s azatioprinom. V jednotlivých prípadoch, ak prínos podávania ribavirinu súčasne s azatioprinom oprávňuje podstúpiť možné riziko, odporúča sa dôkladne monitorovať hematologické parametre počas súbežného podávania azatioprinu so zreteľom odhaliť prejavy myelotoxicity – v prípade, že k nej dôjde, treba liečbu týmito liečivami ukončiť.

Používanie nukleozidových analógov samotných, alebo v kombinácii s inými nukleozidmi, spôsobilo laktátovú acidózu. Ribavirin zvyšuje hladiny fosforylovaných metabolitov purínových nukleozidov. Tento účinok môže zvýšiť riziko laktátovej acidózy indukovanej analógmi purínových nukleozidov (didanozín, abakavir). Súbežné používanie ribavirinu a didanozínu sa neodporúča. Boli hlásené prípady mitochondriálnej toxicity, hlavne laktátovej acidózy a pankreatitídy, z ktorých niektoré boli smrteľné.

Hlásila sa exacerbácia anémie spôsobená ribavirinom, ak bol zidovudín súčasťou použitého režimu na liečbu HIV, hoci presný mechanizmus zostáva neobjasnený. V dôsledku zvýšeného rizika anémie sa súbežné používanie ribavirinu so zidovudínom neodporúča. Je potrebné zvážiť nahradenie zidovudínu v režime kombinovanej antiretrovírusovej liečby, ak už je nasadená. Toto môže byť osobitne dôležité u pacientov so známou anémiou v anamnéze vyvolanou zidovudínom. Vzhľadom na dlhý polčas môžu potenciálne interakcie pretrvávať až do dvoch mesiacov (päť polčasov ribavirinu) po ukončení liečby ribavirinom.

Boceprevir je silný inhibítor CYP3A4/5. Pri liečivách primárne metabolizovaných prostredníctvom CYP3A4/5 (atorvastatín, cyklosporín, midazolam, takrolimus) môže nastať zvýšenie expozície, ak sa podávajú s boceprevirom, čo môže zvýšiť alebo predĺžiť ich terapeutické a nežiaduce reakcie. Boceprevir neinhibuje ani neindukuje ostatné enzýmy CYP450. Preukázalo sa, že boceprevir je substrátom P-glykoproteínu (P-gp) a proteínu rezistencie rakoviny prsníka (BCRP). Existuje možnosť, že inhibítory (ketokonazol, itrakonazol) týchto transportérov zvýšia koncentrácie bocepreviru; klinické dôsledky týchto interakcií nie sú známe. Klinická interakčná štúdia s digoxínom preukázala, že boceprevir je miernym inhibítorom P-gp zvyšujúcim expozíciu digoxínu o 19 %. Má sa očakávať zvýšenie plazmatických koncentrácií substrátov efluxového transportéra P-gp, akými sú digoxín alebo dabigatran.

Boceprevir je čiastočne metabolizovaný prostredníctvom CYP3A4/5. Súbežné podávanie bocepreviru s liečivami, ktoré indukujú alebo inhibujú CYP3A4/5, môže zvýšiť alebo znížiť expozíciu bocepreviru.

Boceprevir je v kombinácii s peginterferónom alfa a ribavirínom kontraindikovaný pri súbežnom podávaní s liečivami, ktorých klírens je vysoko závislý od CYP3A4/5 a u ktorých sa zvýšené plazmatické koncentrácie spájajú so závažnými a/alebo život ohrozujúcimi udalosťami, akými sú perorálne podávaný midazolam a triazolam, inhibítory tyrozínkinázy, simvastatín, lovastatín, kvetiapín, alfuzosín, silodozín a deriváty námeľových alkaloidov (dihydroergotamín, ergometrín, ergotamín, metylergometrín).

Súbežné užívanie bocepreviru s rifampicínom alebo antikonvulzívami (fenytoín, fenobarbital, karbamazepín) môže signifikantne znížiť plazmatickú expozíciu bocepreviru. K dispozícii nie sú dostupné údaje, preto sa kombinácia bocepreviru s týmito liečivami neodporúča.

Súbežné užívanie bocepreviru s doxazosínom alebo tamsulozínom môže zvýšiť plazmatické koncentrácie týchto liečiv. Kombinácia bocepreviru s týmito liečivami sa neodporúča.

Grazoprevir i elbasvir (GZR/EBR) sa čiastočne metabolizujú CYP3A4, avšak metabolity nemožno preukázať v plazme. Eliminácia metabolitov prebieha žlčou a stolicou. GZR je substrátom P-gp a OATP1B1, EBR je substrátom P-gp. V plazme sa obe liečivá viažu na bielkoviny a ich polčas je 24 a 31 hodín. Farmakokinetický profil oboch liečiv je determinovaný funkčnou schopnosťou tkaniva pečene, preto je kombinácia GZR/EBR kontraindikovaná u pacientov s cirhózou pečene funkčnej klasifikácie Child-Pugh B a C. U pacientov s renálnou insuficienciou všetkých stupňov, vrátane pacientov s pravidelnou dialyzačnou liečbou (PDL), nie je potrebné redukovať dávku. Vzhľadom k vyššie uvedenému vzťahu k CYP3A môžu induktory týchto proteínov (karbamazepín, bosentan, fenytoín, efavirenz) znižovať ich plazmatické hladiny, a preto je ich súčasné podávanie považované za kontraindikované. Podávanie inhibítorov CYP3A naopak zvyšuje ich plazmatické hladiny, a preto sú kontraindikované cyklosporín, rifampicín. Pri podávaní ďalších farmák interferujúcich s CYP3A je potrebná opatrnosť (takrolimus, niektoré statíny, dabigatran).

Glekaprevir a pibrentasvir (GLE/PIB) sú inhibítory P-gp, BCRP a OATP1B1 a OATP1B3. Súčasné podávanie substrátov týchto transportérov a GLE/PIB môže teda viesť ku zvýšeniu toxicity týchto substrátov (dabigatran je z tohto dôvodu kontraindikovaný). Rosuvastatín sa odporúča nekombinovať alebo redukovať jeho dennú dávku. Ďalšie statíny, atorvastatín a simvastatín (substráty OATP1B1/3), sú kontraindikované. Sérové koncentrácie kombinácie GLE/PIB môžu významne znižovať induktory P-gp a CYP3A. Do tejto skupiny liečiv patrí rifampicín, karbamazepín, fenytoín. Pri súčasnom podávaní GLE/PIB a uvedených liečiv dochádza ku zníženiu protivírusovej účinnosti GLE/PIB. Vymenované liečivá sú najsilnejšími induktormi P-gp a CYP3A, ich súčasné podávanie s GLE/ PIB je považované za kontraindikované.

Podobný efekt v zmysle zníženia protivírusovej účinnosti nastáva pravdepodobne pri súčasne podávaných stredne silných induktoroch P-gp a CYP3A oxkarbazepínu a eslikarbazepínu. Súčasné podávanie inhibítorov P-gp a BCRP zvyšuje sérové koncentrácie GLE/ PIB, podobný efekt má súčasné podávanie inhibítorov OATP1B1/3, akými sú cyklosporín, darunavir a lopinavir. Hormonálna antikoncepcia obsahujúca etinylestradiol je kontraindikovaná pre riziko vzostupu sérovej aktivity ALT, antikoncepcia obsahujúca progesterón je akceptovateľná.

Podobne ako u ďalších DAA klesá rozpustnosť GLE/PIB pri zvyšujúcom sa pH. Študované boli sérové koncentrácie GLE/PIB pri súčasnom podávaní omeprazolu 40 mg. Maximálne sérové koncentrácie sa znížili na 64 %. SmPC kombinácie GLEP/PIB neodoporúča meniť dávku protivírusového liečiva pri súčasnom podávaní inhibítorov protónovej pumpy (PPI), avšak vplyv podávania PPI vo vyšších dávkach, ako uvedených 40 mg, nebol nikdy skúmaný. U pacientov s HCV/HIV koinfekciou je podávanie GLE/PIB kontraindikované pri liečbe atazanavirom a neodporúča sa jeho kombinácia s ďalšími režimami obsahujúcimi HIV proteázové inhibítory. Podobne sa neodporúča kombinácia GLE/PIB s nenukleozidovými inhibítormi reverznej transkriptázy efavirenzom, etravirinom a nevirapinom. Všetky ostatné antiretrovírusové liečivá možno s GLE/ PIB kombinovať.

5.2 Farmakodynamické interakcie

Pri podávaní zidovudínu v kombinácii s interferónmi sa môže zosilniť supresívny účinok na funkciu kostnej drene a môže sa zhoršiť zníženie počtu krviniek, ako je zníženie počtu bielych krviniek. Mechanizmus účinku nie je známy, ale predpokladá sa, že obe liečivá majú utlmujúce účinky na kostnú dreň. Súbežné podávanie kombinácie paritaprevir, ombitasvir a ritonavir + dasabuvir s induktormi enzýmov (karbamazepín, fenytoín, fenobarbital, efavirenz, nevirapín, etravirín, mitotan, rifampicín, ľubovník bodkovaný) môže zvýšiť riziko nežiaducich udalostí a zvýšenia ALT. Súbežné podávanie s etinylestradiolom môže zvýšiť riziko zvýšenia ALT.

6. Poznámky pre klinickú prax

V klinických štúdiách sa javili dostupné kombinácie liečiv na terapiu vírusových hepatitíd ako veľmi dobre tolerované, závažné nežiaduce účinky liekov (NÚ) boli pomerne zriedkavé. Očakávajú sa však údaje o možných závažných NÚ pri použití nových priamo účinkujúcich antivirotík (DAA) u väčšieho počtu pacientov v reálnej praxi.

Potenciálne závažnou príčinou NÚ nových DAA môžu byť ich klinicky významné interakcie s inými, súbežne podávanými liečivami. Podľa klinickej závažnosti môžu znamenať kontraindikáciu podania konkrétneho liečiva/lieku alebo nutnosť osobitného klinického a laboratórneho sledovania pacienta s individualizáciou dávkovania jedného alebo viacerých podávaných liečiv, prípadne so zámenou daného lieku za liek bez/alebo s nižším interakčným potenciálom. Vzhľadom na novosť problematiky sa potrebné údaje naďalej intenzívne zbierajú. V súčasnosti sa už musia brať do úvahy interakcie s niektorými liečivami z nasledovných skupín:

• antivirotiká na liečbu HIV infekcie,
• látky zneužívané ako drogy,
• hypolipidemiká,
• liečivá centrálneho nervového systému,
• liečivá kardiovaskulárneho systému,
• imunosupresíva.

Pri indikácii a monitorovaní liečby je nevyhnutné sa riadiť informáciami uvedenými v aktualizovanej oficiálnej informácii o danom lieku (SmPC). Ďalším významným zdrojom informácií pre predpisujúceho lekára a lekárnika je voľne dostupná, priebežne aktualizovaná databáza www.hep-druginteractions.org tvorená a spravovaná Univerzitou v Liverpoole, ktorá obsahuje aj odporúčania na úpravu dávkovania príslušných liečiv. Vzhľadom na komplexný charakter problematiky je aj v našich podmienkach v zložitejších prípadoch potrebná úzka spolupráca s lekárom – klinickým farmakológom, najlepšie v rámci oddelenia klinickej farmakológie v príslušnej spádovej nemocnici alebo poliklinike (nutnosť terapeutického monitorovania hladín niektorých súbežne podávaných liečiv, úpravy/individualizácia dávkovacích režimov s využitím metód klinickej farmakokinetiky).

Akútne vírusové hepatitídy patria medzi povinne hlásené ochorenia. Hlásia sa na príslušný Regionálny úrad verejného zdravotníctva (RÚVZ). Epidemiológovia RÚVZ následne zabezpečia príslušné protiepidemické opatrenia na zabránenie šírenia nákazy. Pri akútnej hepatitíde A a B sa pre blízke kontaktné osoby odporúča aj postexpozičné očkovanie.

Napriek vysokej účinnosti súčasnej antivírusovej terapie chronickej hepatitídy B len málo pacientov dosahuje konečný cieľ liečby, stratu povrchového antigénu HBsAg, tzv. funkčné vyliečenie. Na monitorovanie účinnosti liečby a predpovedanie rizika komplikácií u pacientov s HBV infekciou budú potrebné v budúcnosti nové vírusové markery, ktoré budú lepšie odrážať stav infekcie nielen v sére pacienta, ale aj v pečeňových bunkách. Antigén súvisiaci s jadrom hepatitídy B (HBcrAg) je nový vírusový marker, ktorý vykazuje dobrú koreláciu s intrahepatálnou kovalentne uzavretou kruhovou DNA (cccDNA). Jeho hodnoty sa líšia u pacientov v rôznych fázach ochorenia a jeho hladina klesá pri antivírusovej liečbe.

Ďalší objavujúci sa sérový marker, HBV RNA, existuje vo forme viriónov obsahujúcich pregenomickú RNA. Hladina HBV RNA sa takisto líši u pacientov v rôznych fázach ochorenia podobným spôsobom ako pri HBcrAg. HBV RNA je v sére prítomná v nižších hladinách ako HBV DNA u pacientov bez predchádzajúcej liečby o 1 – 2 log.

Zaujímavým sa javí aj kvantitatívne stanovenie HBsAg v sére, ktoré slúži ako doplnkový marker k vírusovej záťaži na predikciu možných komplikácií súvisiacich s HBV u pacientov s nízkou virémiou. U osôb s nízkou vírusovou náložou je vysoká hladina HBsAg v sére spojená s vyšším rizikom cirhózy alebo rozvoja hepatocelulárneho karcinómu (HCC).

Na hodnotenie fibrózy pečene sa ukazuje ako sľubné zavedenie merania glykozylačného izoméru viažuceho proteín Mac-2 (M2BPGi). Jeho zvýšenie súvisí s progresiou fibrózy pečene pri chronickej hepatitíde B, ale aj pri ostatných vírusových hepatitídach alebo iných ochoreniach pečene. Je možné predpokladať, že postupný príchod nových antivirotík na liečbu hepatitídy B, ktoré sú nateraz len vo fáze skúšania, zlepší aj dostupnosť nových markerov na jej diagnostiku a zintenzívni potrebu ich zavedenia do rutinnej praxe.

Liečba pangenotypovými molekulami je pomerne bezpečná a u pacientov bez komorbidít nie je nutné špeciálne monitorovanie. U pacientov s renálnou insuficienciou je potrebné vyšetriť obličkové parametre raz mesačne a u pacientov liečených ribavirínom sledovať krvný obraz. Na druhej strane, ako sme už uviedli, väčšiu pozornosť je potrebné venovať liekovým interakciám. Nové odporúčanie Európskej asociácie pre štúdium chorôb pečene reaguje na cieľ WHO – dosiahnuť globálnu elimináciu infekcie vírusom hepatitídy C vo svete. Kladie dôraz na využitie pangenotypových režimov, ktoré prinášajú okrem vysokej efektivity a bezpečnosti liečby aj jej jednoduchosť. Napriek jednoduchým liečebným schémam nemožno v bežnej praxi zabúdať na prehodnotenie rizika liekových interakcií a sledovanie HCC u pacientov s pokročilou fibrózou. Stále viac aktuálnym sa na Slovensku stáva problém reštrikcií v liečbe rizikových skupín pacientov, na ktoré by sa na ceste k eliminácii infekcie mala sústrediť naša pozornosť.

V súčasnosti sú k dispozícii účinné liečivá, ktoré s minimom nežiaducich účinkov vedú k pomerne rýchlej a účinnej virologickej odpovedi a negativizácii virémie HBV, čo je veľmi dôležitý aspekt zlepšenia prognózy. Tieto liečivá majú i nevýhody, ktorými je predovšetkým veľmi obmedzená šanca na elimináciu HBsAg. Lieky je nutné podávať (predovšetkým u HBeAg negatívnych pacientov) dlhodobo či doživotne, pričom ich bezpečnostný profil je síce priaznivý, ale pri dlhodobom podávaní so sebou nesie isté riziko nežiaducich účinkov.

Terapia pegylovaným interferónom (PEG-IFN) vedie u malej časti pacientov ku klírens HBsAg, ale je zaťažená nežiaducimi účinkami. Eventuálne kombinovaná terapia PEG-IFN a nukleotidovými/nukleozidovými analógmi (NA), ktorá by využívala aditívnych či synergických efektov oboch skupín liečiv a odlišného mechanizmu účinku, je možnou cestou, ako tieto nevýhody prekonať. Prvotné výsledky kombinovanej terapie neboli presvedčivé. Žiadna kombinovaná liečba neviedla k zásadne lepšej účinnosti ako doterajšia monoterapia. Avšak niektoré štúdie zhodne naznačujú, že efektivita kombinovanej liečby je z hľadiska eliminácie HBsAg vyššia, na druhej strane stále nie je zásadná či optimálna (klírens HBsAg u 8 – 10 % pacientov po 48 týždňoch kombinovanej liečby) a je stále otázkou, či je tento výsledok dostatočný na zmenu klinickej praxe.

Pri vyhľadávaní osôb s chronickou hepatitídou C je úloha praktického lekára nezastupiteľná, pretože väčšina prípadov je klinicky úplne nemá alebo sa prejavuje iba príznakmi nešpecifickými, akými sú únava, nevýrazné tlaky v oblasti pečene, tráviace ťažkosti alebo extrahepatálne prejavy, ktoré sa rutinne nedávajú do vzťahu s infekciou HCV. Preto je chronická hepatitída C väčšinou zachytená náhodne, pri odbere krvi z dôvodov preventívnych alebo pri podozrení na inú diagnózu.

Prvým krokom vedúcim k diagnostikovaniu chronickej hepatitídy C je väčšinou zistenie zvýšenej aktivity alanínaminotransferázy (ALT) alebo aspartátaminotransferázy (AST). Na tomto mieste je potrebné pripomenúť, že väčšina chorých s chronickou hepatitídou C nemá výrazne zvýšené hodnoty ALT a AST, najčastejšie je zvýšenie na dvoj- až päťnásobok hornej hranice normy. Všeobecne neplatí priama úmera – čím vyššia aktivita ALT, tým závažnejšie ochorenie pečene a naopak. Pri chronickej hepatitíde C nie sú výnimkou pacienti s trvalo normálnymi, alebo iba minimálne zvýšenými, hodnotami ALT a AST, ale s výrazným histologickým nálezom – aktivitou i pokročilosťou hepatitídy. Preto nie sú správne schémy, ktoré posudzujú závažnosť chronickej hepatitídy C iba podľa aktivity ALT. S týmto zjednodušením sa v praxi môžeme stretnúť pomerne často. Na skutočné objektívne posúdenie závažnosti hepatitídy je nutné pacienta sledovať niekoľko mesiacov, niekdy i rokov, a priebežne doplňovať množstvo ďalších vyšetrení laboratórnych (virologických, biochemických, hematologických) a zobrazovacích (ultrazvuk, elastografia).

7. Záver

Infekcia vírusovej hepatitídy B (HBV) predstavuje stále veľkú celosvetovú zdravotnú záťaž, pričom na celom svete je chronicky infikovaných približne 240 miliónov ľudí, z nich ročne umiera viac ako 800 000 väčšinou v dôsledku cirhózy a hepatocelulárneho karcinómu (HCC). Mnohé štúdie ukázali, že práve chronická HBV infekcia predstavuje hlavný rizikový faktor rozvoja HCC. Na Slovensku je odhadovaná prevalencia HBsAg pozitívnych < 1 – 2 % obyvateľstva. Na druhej strane bola potvrdená podstatne vyššia prevalencia v rómskej populácii, až 12,5 %. Počty hlásených akútnych hepatitíd B na Slovensku majú výrazne klesajúci trend. Dôvodom je zavedenie plošného očkovania proti hepatitíde B, pričom v SR sú zaočkované už všetky osoby narodené v r. 1993 a mladšie. Každoročne je však hlásených takmer 100 novozistených prípadov chronickej hepatitídy B a 300 – 400 prípadov asymptomatických nosičov HBV. Aktuálne liečebné možnosti poskytujú spoľahlivú kontrolu chronickej HBV infekcie, avšak nie úplné vyliečenie. Liečbou voľby je dlhodobé podávanie vysoko účinných antivirotík s vysokou bariérou rezistencie. Vo vývoji sú aj nové antivirotiká proti hepatitíde B zahŕňajúce buď priamu inhibíciu replikácie vírusu zacielením na jej základné kroky, ako je vstup, tvorba a stabilita cccDNA, vírusové transkripty, zostavenie a sekrécia kapsidu, alebo ovplyvnenie imunitného systému hostiteľa pre lepšiu obranu proti infekcii. Ich cieľom je dosiahnutie tzv. funkčného vyliečenia (vymiznutie HBV DNA a HBsAg a potlačenie transkripcie cccDNA) bez nutnosti dlhodobého podávania liečby. S tým súvisí aj potreba zaviesť do praxe nové biomarkery na hodnotnie efektu liečby.

V dôsledku dekompenzovanej cirhózy pečene a HCC je v Európe každoročne zaznamenaných až 170 000 úmrtí, preto Európska únia i Svetová zdravotnícka organizácia (WHO) považujú infekciu vírusovej hepatitídy C (HCV) za jednu z najväčších zdravotných hrozieb v Európe. V máji 2016 vyhlásila WHO stratégiu eliminácie HCV infekcie do roku 2030 s cieľom znížiť do tej doby mortalitu na ochorenia pečene spôsobené virusovými hepatitídami o 65 % a 90 % zníženie incidencie nových prípadov ochorenia. Obrovský pokrok v liečbe HCV v posledných rokoch viedol k situácii, že teoreticky všetky infikované osoby môžu byť liečené, ak o svojej infekcii vedia a k liečbe majú prístup. Elimináciu HCV infekcie možno tak docieliť v krajinách s dostatočnými finančnými zdrojmi a efektívnymi screeningovými programami, zameranými hlavne na skupiny osôb s vysokou prevalenciou ochorenia.

Poznanie kľúčovej úlohy genómu vírusu hepatitídy C viedlo k vývoju priamo pôsobiacich antivirotík, ktoré predstavujú prelom v liečbe chronickej hepatitídy C u pacientov s genotypom 1, naivných, aj po predchádzajúcej liečbe dvojkombináciou či trojkombináciou s vysokou mierou dosiahnutia trvalej virologickej odpovede na liečbu a minimom nežiaducich účinkov. Lepšia účinnosť v kombinácii s dobrou toleranciou je vítanou u pacientov, ktorí nezniesli liečbu interferonóm alebo bola u nich liečba interferonóm kontraindikovaná. Liečba je ale finančne náročná a spojená s rizikom liekových interakcií. Nutná je preto prioritizácia pacientov.

Jedinou spoľahlivou ochranou proti virusovým hepatitidám predstavuje aktívna imunizácia − vakcinácia. V súčasnosti je možné očkovať iba proti vírusovým hepatitídam A a B. Očkovanie proti hepatitíde B chrání i proti hepatitíde D, ktorá môže vzniknúť iba pri súčasnej infekcii vírusom hepatitídy B. Vzhľadom na to, že po infekcii HBV nedochádza nikdy k úplnej eliminácii HBV, a to ani pri negativizácii HBsAg, je význam vakcinácie proti HBV o to väčší.

Dlhodobá liečba chronickej hepatitídy B nukleotidovými alebo nukleozidovými analógmi s vysokou genetickou bariérou proti vzniku rezistencie predlžuje dlžku života a zlepšuje jeho kvalitu prostredníctvom zábrany progresie chronickej hepatitídy do cirhózy pečene, dekompenzácie cirhózy a vzniku HCC. Zavedením bezinterferónovej liečby do klinickej praxe sa úspešnosť a bezpečnosť liečby chronickej hepatitídy C výrazne zlepšila, preto je hlavnou úlohou identifikovať v populácii osoby dlhodobo bezpríznakovo infikované HCV, aby u nich bola infekcia eradikovaná skôr, než dôjde k progresii do cirhózy pečene, dekompenzácii cirhózy a vývoju HCC. Vzhľadom na skutočnosť, že vakcínu proti HCV sa stále nedarí vyrobiť, má účinná liečba hepatitídy C význam i na zníženie nebezpečenstva šírenia infekcie v populácii, a to hlavne rizikovej.

Literatúra

Alric L., Bonnet D.: Grazoprevir + elbasvir for the treatment of hepatitis C virus infection. Expert Opin Pharmacoter, 17, 2016, 735 – 742.

Asselah T. et al.: Efficacy of Glecaprevir/Pibrentasvir for 8 or 12 weeks in patients with hepatitis C virus genotype 2, 4, 5, or 6 infection without cirrhosis. Clin Gastroenterol Hepatol, 16, 2018, 417 – 426.

Brouwer W. P. et al.: Adding pegylated interferon to entecavir for hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B: A multicenter randomized trial (ARES study). Hepatology, 5, 2015, 1 512 – 1 522.

Brown Jr. R. S. et al.: Glecaprevir/pibrentasvir for 8 weeks in treatment naive patients with chronic HCV genotypes 1-6 and compensated cirrhosis: the EXPEDI-TION-8 trial. J Hepatol, 72, 2020, 441 – 449.

Buggisch P. et al.: Real-world effectiveness of 8-week treatment with ledipasvir/sofosbuvir in chronic hepatitis C. J Hepatol, 4, 2018, 663 – 671.

Dore G.j., et al.: Efficacy and safety of ombitasvir/paritaprevir/r and dasabuvir compared to IFN-containing regimens in genotype 1 HCV patients: the MALACHITE-I/II trials. J Hepatol, 1, 2016, 19 – 28. Dražilová S., Skladaný Ľ., Oltman M.: Liečba chronickej hepatitídy C neinterferónovými režimami u pacientov s genotypom 1 bez cirhózy pečene. Trendy Hepatol, 1, 2016, 4 – 10.

Dražilová S., Gazda J., Kučinský B.: Hepatitída C v roku 2020 – Čo priniesli nové odporúčania? Trendy Hepatol, 1, 2020, 4 – 14.

Durantel D., Zoulim F.: New antiviral targets for innovative treatment concepts for hepatitis B virus and hepatitis delta virus. J Hepatol, 64, 2016, Suppl 1, S117 – 1131.

Eletreby R. et al.: Sofosbuvir-containing regimens are safe and effective in the treatment of HCV patients with moderate to severe renal impairment. Liver Int, 40, 2020, 797 – 805.

Falade-Nwulia O. et al.: Oral direct-acting agent therapy for hepatitis C virus infection: a systematic review. Ann Intern Med, 166, 2017, 637 – 648.

Ferenci P. et al.: ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with or without ribavirin for HCV. N Engl J Med, 370, 2014, 1983 – 1992. Forns X. et al.: Glecaprevir plus pibrentasvir for chronic hepatitis C virus genotype 1, 2, 4, 5, or 6 infection in adults with compensated cirrhosis (EXPEDITION-1): a single-arm, open-label, multicentre phase 3 trial. Lancet Infect Dis, 10, 2017, 1 062 – 1 068.

Foster G. R. et al.: Sofosbuvir and velpatasvir for HCV Genotype 2 and 3 Infection. N Engl J Med, 373, 2015, 2608 – 2617.

Fraňková S.: Terapie chronické hepatitidy C v roce 2019. Interní Med, 4, 2019, 206 – 211.

Fried M. W. et al.: Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med, 347, 2002, 975 – 982.

Gane E. et al.: Glecaprevir and pibrentasvir in patients with HCV and severe renal impairment. N Engl J Med, 377, 2017, 1448 – 1455.

Geddawy A. et al.: Direct Acting Anti-hepatitis C Virus Drugs: Clinical Pharmacology and Future Direction. J Transl Int Med, 31, 2017, 8 – 17.

Ghany M. G., Morgan T. R.: AASLD-IDSA Hepatitis C Guidance Panel. Hepatitis C guidance 2019 update: American Association for the Study of Liver Diseases-Infectious Diseases Society of America recommendations for testing, managing, and treating hepatitis C virus infection. Hepatology, 71, 2020, 686 – 721.

Grebely J. et al.: Sofosbuvir and velpatasvir for hepatitis C virus infection in people with recent injection drug use (SIMPLIFY): an open -label, single- -arm, phase 4, multicentre trial. Lancet Gastroenterol Hepatol, 3, 2018, 153 – 161.

Hajarizadeh B.: Hepatitis C treatment as prevention: evidence, feasibility, and challenges. Lancet Gastroenterol Hepatol, 4, 2016, 317 – 327.

Hejda V.: Kombinovaná léčba chronické hepatitidy B. Gastroent Hepatol, 1, 2016, 65 – 73. Hill A. M.: The road to elimination of hepatitis C: analysis of cures versus new infections in 91 countries. Journal of Virus Eradication, 3, 2017, 117 – 123.

Husa P.: Novinky v léčbě virových hepatitid B a C. Interní Med, 15, 2013, 352 – 354.

Husa P., Husa ml. P.: Bezinterferonová léčba hepatitidy C. Interni Med, 18, 2016, 226 – 230. Husa P.: Fixní kombinace elbasvir a grazoprevir. Remedia, 27, 2017, 237 – 242. Husa P., Husa P. ml., Mihalčin M.: Nová léčba hepatitidy C. Klin Farmakol Farm, 1, 2017, 11 – 14.

Husa P., Husová L.: První zkušenosti s fixní kombinací elbasvir/ grazoprevir v reálné praxi v České republice. Klin mikrobiol inf lek, 4, 2017, 137 – 141.

Husa P. et al.: Doporučený postup diagnostiky a léčby infekce virem hepatitidy B. Gastroent Hepatol, 5, 2017, 419 – 437.

Husa P.: Extrahepatální manifestace infekce HCV. Acta medicinae, 9, 2017, 87 – 90.

Husa P.: Nová evropská a česká doporučení pro léčbu hepatitidy B. Interní Med, 4, 2018, 202 – 206.

Husa P.: Aktuální farmakoterapie virových hepatitid. Klin Farmakol Farm, 1, 2019, 32 – 37.

Kowdley K. V. et al. Eight weeks of ledipasvir/sofosbuvir is effective for selected patients with genotype 1 hepatitis C virus infection. Hepatology, 4, 2017, 1094 – 1103.

Lawitz E. et al.: Sofosbuvir plus ribavirin and sofosbuvir plus ledipasvir in patients with genotype 1 or 3 hepatitis C virus and severe renal impairment: a multicentre, phase 2b, non- -randomised, open-label study. Lancet Gastroenterol Hepatol, 10, 2020, 918 – 926.

Li G. J. et al.: Sequential combination therapy with pegylated interferon leads to loss of hepatitis B surface antigen and hepatitis B e antigen (HBeAg) seroconversion in HBeAg-positive chronic hepatitis B patients receiving long-term entecavir treatment. Antimicrob Agents Chemother, 7, 2015, 4121 – 4128. I

Liang T. J. et al.: Present and future therapies of hepatitis B: from discovery to cure. Hepatology, 6, 2015, 1893 – 1908.

Lin C. L., Kao J. H.: Review article: novel therapies for hepatitis B virus cure-advances and perspectives. Aliment Pharmacol Ther, 44, 2016, 213 – 222.

Lok A. S. et al.: Eficacy of entecavir with or without tenofovir disoproxil fumarate for nucleos(t)ide naive patients with chronic hepatitis B. Gastroenterology, 3, 2012, 619 – 628.

Magulová L., Božeková L., Kriška M.: Interakcie liečiv v klinickej praxi. SAP, Bratislava, 2004, 333 s.

Manns M. P. et al.: Long-term safety and tolerability of entecavir in patients with chronic hepatitis B in the rollover study ETV-901. Expert Opin Drug Saf, 3, 2012, 361 – 368.

Marcellin P. et al.: Combination of tenofovir disoproxil fumarate and peginterferon alfa-2a increases loss of hepatitis B surface antigen in patients with chronic hepatitis B. Gastroenterology, 1, 2016, 134 – 144.

Marshall W. L. et al.: No clinically meaningful pharmacokinetic interaction between the hepatitis C virus inhibitors elbasvir and grazoprevir and the oral contraceptives ethinyl estradiol and levonorgestrel. Eur J Clin Pharmacol, 5, 2017, 593 – 600.

Martinello M. et al.: Management of acute HCV infection in the era of directacting antiviral therapy. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 15, 2018, 412 – 424.

Mogalian E. et al. Pharmacokinetics and safety of velpatasvir and sofosbuvir/ velpatasvir in subjects with hepatic impairment. Clin Pharmacokinet, 57, 2018, 1449 – 1457. Papatheodoridis G. V. et al.: Hepatitis C: The beginning of the end – key elements for successful European and national strategies to eliminate HCV in Europe. Journal of viral hepatitis, 25, Suppl. 1, 2018, 6 – 17.

Pawlotsky J. M.: Hepatitis C virus resistance to direct-acting antiviral drugs in interferon-free regimens. Gastroenterology, 151, 2016, 70 – 86.

Piják M. R.: Nukleoz(t)idové analógy v liečbe chronickej vírusovej hepatitídy B. Trendy Hepatol, 2, 2009, 20 – 35.

Pipili C., Cholongitas E., Papatheodoridis G.: Review article: nucleos(t)ide analogues in patients with chronic hepatitis B virus infection and chronic kidney disease. Aliment Pharmacol Ther, 1, 2014, 35 – 46.

Puoti M. et al.: High SVR12 with 8-week and 12-week glecaprevir/ pibrentasvir therapy: An integrated analysis of HCV geno- type 1-6 patients without cirrhosis. J Hepatol, 69, 2018, 293 – 300.

Rác M.: Liečba chronickej hepatitídy C v štádiu kompenzovanej cirhózy pečene. Trendy Hepatol, 1, 2016, 24 – 35.

Schweitzer A. et al.: Estimations of worldwide prevalence of chronic hepatitis B virus infection: a systematic review of data published between 1965 and 2013. Lancet, 386, 2015, 1546 – 1555.

Shaffer M., Ahuja D.: Hepatitis C: Screening changes, treatment advances. J Fam Pract, 66, 2017, 136 – 144.

SmPC výrobcov liekov

Šperl J.: Fixní kombinace glekaprevir/pibrentasvir. Remedia, 28, 2018, 479 – 483.

Stanaway J. D. et al.: The global burden of viral hepatitis from 1990 to 2013: findings from the Global Burden of Disease Study 2013. Lancet, 388. 2016, 1081 –1088.

Tajiri K., Shimizu Y.: New horizon for radical cure of chronic hepatitis B virus infection. World J Hepatol, 21, 2016, 863 – 873.

Tatro D. S. et al.: Drug Interaction Facts 2008. Wolters Kluwer Health, St. Louis, 2008, 1889 s.

Thrift A. P. et al.: Global epidemiology and burden of HCV infection and HCV-related disease. Gastroenterology & Hepatology, 14, 2017, 122 – 132. Urbánek P. et al.: Standardní diagnostický a terapeutický postup u chronické infekce virem hepatitidy C. Klin mikrobiol inf lek, 1, 2017, 22 – 40.

Wei L. J. et al.: Efficacy and safety of elbasvir/grazoprevir in treatment- naive patients with chronic HCV GT 1, GT 4 and GT 6 infection (CCORAL): a Phase III randomized multinational clinical trial. J Hepatol, 66, 2017, 529.

Welzel T. M. et al.: Ombitasvir, paritaprevir, and ritonavir plus dasabuvir for 8 weeks in previously untreated patients with hepatitis C virus genotype 1b infection without cirrhosis (GARNET): a single- -arm, open-label, Phase 3b trial. Lancet Gastroenterol Hepatol, 2, 2017, 494 – 500.

Wyles D. et al.: TURQUOISE-I Part 1b: ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir and dasabuvir with ribavirin for hepatitis C virus infection in HIV-1 coinfected patients on darunavir. J Infect Dis, 215, 2017, 599 – 605.

Younossi Z. et al.: Extrahepatic manifestations of hepatitis C: a meta- -analysis of prevalence, quality of life, and economic burden. Gastroenterology, 150, 2016, 1599 – 1608.

Zeuzem S. et al.: Glecaprevir-Pibrentasvir for 8 or 12 Weeks in HCV Genotype 1 or 3 Infection. N Engl J Med, 378, 2018, 354 – 369.

Zeuzem S. et al.: The safety and efficacy of elbasvir and grazoprevir in participants with hepatitis C virus genotype 1b infection. J Gastroenterol, 5, 2018, 679 – 688.