AI knižnica Raabe

1. Úvod

Na základe analýz súčasnej epidemiologickej situácie počas výročnej konferencie slovenských a českých farmakológov v júni 2022 odznela najvyššie ocenená prednáška autorského medzinárodného kolektívu o aktuálnom vysokom nebezpečenstve infekcie rezistentnými kmeňmi TBC. Autori upozornili, že TBC v počte úmrtí významne prevyšuje svetové počty obetí pandémie COVID-19. Infekciu môžu priniesť ukrajinskí utečenci. Na Ukrajine je očkovanosť určitých skupín mimoriadne nízka pre nedostatok vhodnej vakcíny z dovozu. Na Slovensku sú ohrozené najmenšie deti, u ktorých sa vakcinácia neuskutočnila. Situáciu komplikuje fakt, že vysoko účinnú BCG vakcínu pred rokom vyradilo WHO zo zoznamu odporúčaných vakcín.

2. Charakteristika farmakologickej skupiny

Ochorenie je z hľadiska manažmentu zdravotníckej starostlivosti aj v súčasnosti považované za extrémne zložité z viacerých dôvodov.

Pôvodca tuberkulózy sa líši od ostatných mikroorganizmov:

• Spektrom senzitivity na antimikrobiálne liečivá
• Rýchlosť ich rastu je pomalá, množstvo dormantných myko baktérií
• Časovo náročná diagnostika, ktorá má byť komplexná
• Mykobaktériá sú intracelulárne mikroorganizmy, prístup a tkanivová resp. celulárna penetrácia antimikrobiálnych liečiv je obmedzená
• Tieto a iné faktory sú dôvodom toho, že farmakoterapia je ča sovo náročná a komplexná
• Stúpa počet multirezistentných kmeňov a existencia „atypic kých kmeňov“: Mycobacterium avium, Mycobacterium kansasii.

Je všeobecne známe, že farmakoterapia prebieha v počiatočnej fáze minimálne v trojkombinácii. Pri častých komorbiditách najmä starších a asociálnych pacientov je vysoká pravdepodobnosť vzniku interakcií.

Skupiny liečiv používané vo farmakoterapeutických schémach sú:

• Hydrazidy reprezentované hlavne izoniazidom (INH), etionamid
• Antibiotiká rifampicín, streptomycín, viomycín, klaritromycín, azitromycín a iné makrolidy
• Iné antituberkulotiká etambutol, tiazectazon*, terizodon*

V súčasnosti pre rastúce riziko rezistencie mykobaktérií proti klasickým liekom stúpa počet novozaradených anti – TBC liekov. Sú to niektoré z antibiotík ako makrolidy patriace medzi základné a najčastejšie používané antibiotiká v terénnej klinickej praxi. Iné sa používajú zriedkavo pri iných závažných infekciách – rifampicín, pravidelne sa používali v Taliansku, ktoré je známe benevo lenciou v ATB politike, väčšina chemoterapeutík je určená na terapiu TBC (INH a pod.).

V nižších a obvyklých terapeutických koncentráciách viaceré pôsobia bakteriostaticky, môžu sa však stať baktéricídne pre senzitívne kmene vo vyšších koncentráciách. Novšiu skupinu tvoria kapreomycín a ďalšie, u ktorých zostáva citlivosť na viaceré kmene rezistentné na klasické aminoglykozidy I. generácie reprezentované streptomycínom. Druhú voľbu dnes tvoria chemoterapeutiká a ATB ako sú cykloserín, etionamid a ďalšie.

Pri atypických mykobaktériách sú k dispozícii antibiotiká ako doxycyklín, ciprofloxacín. Napr. pri infekcii Mycobacterium tortuitum sa odporúča použiť okrem týchto aj co-trimetoprin sulfometaxazol, cefoxitín.

Z praktického hľadiska pre terénnu prax je väčšinou výhodné delenie na generácie, kde sú ako kritériá udávané účinnosť, resp. šírka spektra, intracelulárny prienik a tolerancia. Pri antituberkulotikách je delenie podmienené stratégiou a taktikou terapie. Možno spomenuť aspoň základné odporúčania WHO pre liečbu TBC (napr. kontrolované liečebné režimy DOTS).

Tabuľka č 1. Klasifikácia antituberkulotík

Skupina	Liečivá
I.rad (základné)	izoniazid, rifampicín, etambutol, pyrazínamid, streptomycín ak ich nemožno použiť pre výskyt nežiaducich účinkov alebo neúčinnosť, sú k dispozícii antituberkulotiká
II. rad (rezervné)	kapreomycín, kanamycín, amikacín, etionamid, viomycín, tiacetazón alebo fluórochinolóny (ciprofloxacín, sparfloxacín*) a klaritromycín.
III. rad (vo vývoji)	R207910 A a iné**

* nie je definitívne vyriešená otázka deregistrácie

** nové látky v perspektíve sú uvádzané v kontextu článku Rubina E.J, NEJM, 2005, odporúčaná literatúra

Rezistencia vzniká rôznym spôsobom. V prvom rade nastáva problém, ak pacient správne neužíva nariadenú liečbu, ďalej v závislosti od frekvencie používania, typu infekcie a pôvodcu. Plazmidovým prenosom vzniká u viacerých antituberkulotík, rýchlo – skokom napr. pri streptomycíne. Detaily problému budú predmetom štúdia špecifickej literatúry a preto vzhľadom na priestorové dôvody odkazujeme na relevantné zdroje v zozname literatúry.

V zásade ide o lieky prvého poradia výberu (základné) a lieky druhého poradia výberu, ktoré sa využívajú v prípade výskytu nežiaducich účinkov základných liekov zabraňujúcich ich použitiu alebo v prípade výskytu rezistencie. Viaceré lieky nie sú registrované v SR ako cykloserínový analóg terizodón a derivát rifampicínu rifabutín. Thioacetazón sa ešte používa v rozvojových krajinách vzhľadom k nízkej cene napriek limitovanej účinnosti.

Nové lieky sú zatiaľ v projektoch predklinického, resp. klinického výskumu. Celkove možno konštatovať slovami zástupcov WHO, že výskum a vývoj antituberkulotík nie je ekonomicky atraktívny pre výrobcov liekov a z tohto dôvodu vývoj celej skupiny liekov stagnuje.

Prelomovým krokom v liečbe TBC bol po štyridsiatich rokoch objav a registrácia nových antituberkulotík – bedachilínu (prípravok bol schválený FDA v roku 2012) a delamanidu (prípravok bol schválený EMA v roku 2013). Bedachilín i delamanid by mali byť účinné u citlivých, tak aj u multirezistentných a obmedzene u extenzívne rezistentných kmeňov mykobaktérií. Nevýhodou je ich vysoká cena.

Tabuľka č. 2. Základná charakteristika antituberkulotík

Látka (liečivo)	Podanie	Distribúcia	t1/2	Spektrum	Poznámka
Izoniazid	p.o., i.m.	široká/CNS, fetus	1/3/*	Mycobacterium tuberculosis	polymorfyzmus
Etambutol	p.o.	široká/CNS 10 – 50 %	4	M. tuberculosis, M. kansasii, M. avium
Rifampicin	p.o, i.v.	široká/CNS, fagocyty	2 – 4	Mycobacteria ako etambutol, anaeróby,* G+, G-
Pyrazinamid	p.o.	nižšia ako INH	10	užšie len M. tubercuosis., nie ostatné	v alkalic. pH neúčinný
Streptomycín	i.m.	ako aminoglykozidy, úzka	2	ako pyrazinamid, primárne intracelulárne
Dapson*	p.o	širšia		lepra	B-typ NÚL, hematotoxicita

* terapia lepry (prípravok DISULON), okrem neho sa používa klofazím (LAM PRENE)

Delia sa chemicky na lipofilné (INH) a hydrofilné – streptomycín. Ako lipofilné látky majú typické farmakokinetické vlastnosti. Dobre sa vstrebávajú, distribuujú a intenzívne sa metabolizujú. Väčšina z nich sa aplikuje perorálne, pre ťažšie infekcie sú dostupné špečiálne liečebné režimy s kombináciami atypických antituberkulotík.

Viaceré sa metabolizujú mikrozomálnymi enzýmami pečene (INH, rifampicín). Sú nielen ich substrátmi ale napr. rifampicín významnou mierou indukujú subrodinu CYP 3A4, najčastejšie sa podieľajúcu na metabolizme iných liečiv. Tým znižujú ich hladiny a vedú k zlyhaniu účinku súbežne podávaných liečiv – perorálne kontraceptíva. Vytvárajú týmto významný interakčný potenciál.

Závisí od jednotlivých typov a skupín liečiv. Pri skupine aminoglyko zidov, ako je streptomycín dominuje oto- a renálna toxicita. Etambutol, viomycín máju významnú neurotoxicitu. Častou kompliká ciou dlhodobej farmakoterapie je rôzny typ hepatálneho poškodenia.

Tabuľka č. 3. NÚL antituberkulotík

Látka	Častá frekvencia (A typ)	Zriedkavé NÚL (B typ)	Poznámka
Izoniazid	Neuropatia(P)	Hepatitis(R)	Acetylačný fenotyp polymorfiz. P/r
Rifampicín		„Flu syndrom“ hepatitis	Indukcia CYP3A4, znižuje účinok warfarínu
Etambutol	Neuritída optiku
Pyrazinamid	GIT dyskomfort, hepatitis asi u 15 % pacientov
Streptomycín	Nefrotoxicita, ototoxicita		Monitorovanie renálnych funkcií a sluchu
Etionamid	GIT dyskomfort, hepatitis (5 %), neurotoxicita		Pečeňové testy!
Cykloserín	Neurotoxicita
Dapson	Hemototoxicita, hemolýza		Pri deficite G-6-F dehydrogenázy

P – pomalý acetylátor (asi 30 – 40 % našej populácie), R – rýchly acetylátor (90 % u Eskimákov, 10 % u Egypťanov)

V porovnaní s betalaktámovými antibiotikami, makrolidmi sú antiturberkulotiká ako skupina horšie tolerované a sú významné rozdiely v rámci jednotlivých liečiv, porovnanie tolerancie izoniazidua pyrazínamidu (hranične akceptovateľné riziko).

Ako všetky antimikrobiálne liečivá môžu spôsobovať GIT diskomfort, je tu prítomná variabilita v tolerancii jednotlivých prípravkov. Nauzea a vracanie po pyrazínamide a etionamide býva častejšia, PAS (kyselina paraaminosalicylová) sa prestala používať ako prvolíniové antituberkulotikum aj z dôvodu gastrointestinálnej intolerancie a rýchlemu vzniku rezistencie.

Nepríjemnou komplikáciou farmakoterapie sú:

• Organotoxické nežiaduce účinky typu A (dávkovo závislé, viazané na mechanizmus účinku) – nefro a ototoxicita po streptomycíne resp. kanamycíne. Vyskytuje sa aj po kapreomycíne.
• Hepatotoxicita častejšie ako B-typ nežiaduceho účinku na idiosynkratickom podklade (genetická predispozícia?) po izoniazide, pyrazínamide (1 – 5 % pacientov).
• Neurotoxicita vo forme retrobulbárnej neuritídy (n.opticus) po etambutole je dávkovo závislá, periférna neuropatia, CNS dysfunkcia rôzneho typu sa objavuje až u 25 % liečených a aj z tohoto dôvodu je rezervovaný pre špeciálne prípady.
• Hypersensitivita môže byť častejšia po aminoglykozidoch, INH, nie je výnimkou po ostatných antituberkulotikách.

Fakty, ktoré zvýrazňujú dôležitosť kapitoly:

• nebezpečenstvo zníženia účinku antituberkulotík pri kombináciách s viacerými typmi antibiotík – ako je rifampicín, tiež s potravou a alkoholom, ale aj s inými liečivami,
• riziko súčasného použitia alkoholu,
• najmä u starších ľudí po neodbornom a nekontrolovanom používaní makrolidov v kombináciách s liekmi, ktorých užívanie vyžaduje polymorbidita (napr. pacient na antikoagulačnej liečbe warfarínom dostane bronchopneumóniu komplikujúcu TBC a začne sa liečiť klaritromycínom),
• pri hľadaní efektívnych preventívnych opatrení, pri evidentnom interakčnom riziku v tejto kapitole začneme opakovaním zná mych základných poznatkov o ich farmakokinetike. Ich znalosť pomôže eliminovať také kombinácie, pri ktorých síce existuje spolupôsobenie plejády faktorov ale stratégiu symptomatickej farmakoterapie formujú v prvom rade charakteristiky farma koterapeutickej skupiny a jednotlivých liečiv,
• potenciálne riziko fatálnych krvácaní po warfaríne a pri pridaní klaritromycínu, interakciou na farmakokinetickej úrovni ich metabolizmu, otvorilo požiadavku obligatórnych testov vo vývoji nových liečiv na tento typ nežiaducich účinkov,
• predisponujúcim faktorom organotoxicity je predchádzajúce poškodenie daného orgánu – choroby obličiek, pečene a pod.,
• kumulatívna toxicita ak sa súbežne používajú lieky s podobnou orgánovou toxicitou napr: streptomycín, kanamycín + furose mid + inhibítory cyklooxygenázy ako sú indometacín, ibupro fén a pod.

3. Stručná charakteristika jednotlivých liečiv

• Izoniazid

Je liekom prvej voľby v terapii a profylaxii foriem pľúcnej a mimopľúcnej tuberkulózy pre vysokú účinnosť a výbornú penetrá ciu do tkanív aj intracelulárne. Chemicky sa jedná o hydrazid kyse liny izonikotínovej, v skratke sa nazýva INH. Je rozpustný vo vode, štruktúrou je podobný pyridoxínu.

Kinetika

Po perorálnom podaní sa dobre absorbuje z GIT. Hydroxid hlinitý, antacída a potrava významne spomaľujú absorpciu. Asi po hodine sa dosahujú vrcholové hladiny, ktoré po obvyklej dávke 5 mg/kg sú okolo 5 mg/ml. Málo sa viaže na plazmatické bielkoviny a široko sa distribuuje do tkanív, má veľký distribučný objem. Do CNS preniká relatívne dobre aj keď nie sú zapálené meningy. V likvore dosahuje asi 20 % plazmatickej hladiny.

Metabolizuje sa v pečeni acetyláciou. Geneticky podmienená variabilita v rýchlosti acetylácie je základom delenia na pomalých a rýchlych acetylátorov. Pomer zastúpenia sa mení u jednotlivých rás, etnických skupín. Európania, černosi majú približne rovnaký pomer zastúpenia; Číňania, Japonci majú 80 – 90 % rýchlych acetylátorov. Egypťania majú vyšší podiel pomalých acetylátorov (83 %), Eskimáci 5 %. U pomalých acetylátorov je predpoklad vyššieho výskytu nežiaducich účinkov.

Biologický polčas u rýchlych acetylátorov je okolo 90 min., u pomalých sa predlžuje na viac ako 3 hodiny. Izoniazid (INH) sa vylučuje močom vo forme metabolitov a tiež ako nezmenená látka, ktorej podiel je vyšší u pomalých acetylátorov.

Mechanizmus účinku a spektrum

Napriek množstvu experimentálnych štúdií nie je presne známy mechanizmus účinku INH. Predpokladá sa, že podstatou účinku je inhibícia biosyntézy kyseliny mykolínovej, ktorá je základnou stavebnou súčasťou steny mykobaktérií, čím sa vysvetľuje vysoká špecificita účinku a úzke antibakteriálne spektrum INH. INH pôsobí baktericídne na množiace sa mykobaktérie, účinný je aj na „spiace“ (dormantné) baktérie, kde pôsobí bakteriostaticky. Intracelulárne dosahuje podobné hladiny ako v extracelulárnom priestore, preto baktericídne pôsobí na intracelulárne formy.

Rezistencia vzniká mutáciami a je častá, ak pacient nedodržiava terapeutický režim. U pacientov s rezistenciou na izoniazid je liečebný výsledok horší než u chorých so zachovanou citlivosťou na izoniazid. Globálne dosahuje výskyt rezistencie – na izoniazid u nových pacientov 7,1 % (bez MDR-TB) a rovnako veľký podieľ nových prípadov TBC v mnohých oblastiach sveta sprevádza riziko nedostatočného liečebného výsledku z dôvodu primárnej rezistencie na izoniazid. Nový odporučený režim pre pacientov s rezistenciou na izoniazid a zachovalou citlivosťou k rifampicínu je denné podávanie rifampicínu, etambutolu, pyrazínamidu a levofloxacínu po dobu 6 mesiacov. Pred zahájením liečby sa odporúča vyšetriťcitli vosť k fluorochinolónom.

Klinické použitie

Základné antituberkulotikum pri bežných citlivých mykobaktériách. Izoniazid je pri infekciách pri atypických kmeňoch (ako je Mycobacterium kansasii) menej účinný. Pri dennom užívaní je odporúčaná dávka 4 – 6 mg/kg. V prevencii neuritídy po INH sa používa pyridoxín (10 – 20 mg/deň). Možno ho použiť v gravidite. Profylakticky možno podávať INH samostatne (v monoterapii) v prípade ak bol zdravý ohrozený jedinec v blízkom kontakte s pacientom na TBC.

Toxicita a nežiaduce účinky

INH sa pomerne dobre toleruje v porovnaní s ostatnými antituberkulotikami aj pri dlhodobej terapii.

• Ľahšie prejavy alergií vo forme kožných vyrážok, febrilít.
• Najväčším problémom je neuropatia. Neurotoxicita sa prejavuje vo forme periférnej neuritídy, centrálne prejavy zahrnujú nespavosť, nekľud, zriedkavo kŕče. Môže sa vyskytnúť neuritída optiku s vážnymi poruchami zraku.
• Neuritídy sú častejšie pri deficite pyridoxínu v potrave, pri diétnych chybách a u alkoholikov.
• Asi u 15 % liečených INH sa vyskytujú abnormality vo funkčných hepatálnych testoch. Asi 1 % z toho sa manifestuje klinicky ako hepatocelulárne poškodenie. Vyšší výskyt a ťažšie formy poškodenia sú u alkoholikov a starších ľudí. Vek je rizikovým faktorom hepatálneho poškodenia po INH.
• Asi u 2 % liečených pacientov môžu vzniknúť poruchy rytmu.

• Rifamycín (rifabutín*)

Patrí dnes k liekom prvej voľby liečenia tuberkulózy a je nezastupiteľný v kombinačných schémach. Rezervuje sa pre túto liečbu. Spolu s izoniazidom sú považované za optimálny základ antituberkulóznej terapie. Chemicky sa jedná o makromolekulárny kom plex, nevzniká pri jeho užívaní skrížená rezistencia s ostatnými antituberkulotikami.

Dobre sa vstrebáva z GIT po perorálnom podaní, ktoré je najpoužívanejšou formou terapie. Vylučuje sa žlčou a stolicou po biotransformácii v pečeni, na ktorej sa podieľa predovšetkým mikrozomálny systém pečene. Hlavným enzýmom je CYP3A4, ktorý je nielen substrátom ale aj induktorom.

Interakcie rifampicínu sú väčšinou klinicky významné. Izoformu cytochrómu P450, (CYP3A4) zodpovednú za biotransformáciu napr. teofylínu, čím zvyšuje jeho toxicitu podobne ako aj iných liečiv ako je digoxín, warfarín, terfenadín, astemizol a iné liečivá.

Nežiaduce účinky sú okrem dyskomfortu GIT, „chrípke podobný syndróm“ (flu like) trombocytopénia, anémia. Spôsobuje oranžové sfarbenie moču ale aj kontaktných šošoviek v kontakte s oranžovo sfarbenými slzami. Je vhodné pripomenuť, že rifampicíny pat ria k najrizikovejším interakčným molekulám.

• Etambutol

Používa sa menej často ako predchádzajúce antituberkulotiká, ale patrí medzi antituberkulotiká prvého radu. Syntetické chemoterapeutikum je rozpustné vo vode. Dobre sa absorbuje po perorálnom podaní z čreva. Do tkanív preniká dobre, v CNS však nedosahuje terapeuticky efektívne hladiny, v plazme vrcholové hladiny dosahuje po 2-4 hodinách (2-5 ug/ml). Na eliminácii má metabolizmus len malý podiel, viac ako 80 % látky sa vylučuje v nezmenenej forme močom glomerulárnou filtráciou. Pri renálnej insuficiencii je potrebné redukovať dávky. Biologický polčas je okolo 4 hodín. Podáva sa denne v kombinácii INH, rifampicínom.

Mechanizmus účinku nie je presne známy. Spektrum účinku je úzke. Rezistencia je zriedkavá. Terapeuticky sa používa jedine v kombinácii so základnými antituberkulotikami, tiež pri infekciách spôsobených. Mycobacterium kansasii, avium, Nocardia brasiliensis.

Z nežiaducich účinkov je najzávažnejším problémom:

• retrobulbárna neuritída optiku po dávke vyššej ako 15 mg/kg/ deň. V prvej fáze je reverzibilná a dávkovo závislá, je teda predikovateľná. Vznikajú poruchy farbocitu (červená, zelená) so skotómami, pravidelná kontrola zraku je bezpodmienečná.
• vzácne sa môžu vyskytovať bolesti hlavy, artralgie, periférna neuritída a kožné prejavy alergie.

• Pyrazínamid

Je liekom I. radu antituberkulotík najmä pre nedostatok bezpečnejších antituberkulotík. Spôsobuje acidifikáciu intracelulárneho obsahu mykobaktérií a má cídny efekt aj na perzistujúce baktérie v kľudovej fáze. Rezistencia vzniká pomerne často, nie je skrížená s ostatnými antituberkulotikami.

Po perorálnom podaní sa dobre resorbuje, viaže sa asi v 50 % na plazmatické bielkoviny. Široko sa distribuuje do tkanív a dobre prestupuje do CNS. Preniká intracelulárne, kde pôsobí baktericídne.

Metabolizuje sa v pečeni, plazmatický polčas je okolo 10 – 15 hodín. Hlavný metabolit (kys. hydroxypyrazionová) sa vylučuje glomerulárnou filtráciou do moča.

Nežiaduce účinky sú časté, najväčším problémom je:

• dávkovo závislá hepatotoxicita až vo frekvencii 5 %.
• hyperurikémia, bolesti kĺbov, môže sa vyskytnúť dna, časté ar tritídy nednového pôvodu.
• vyskytujú sa prejavy intolerancie GIT, aj alergické reakcie s kožnými prejavmi, febrilitami.

Maximálna dávka je 3 g denne, obvyklé dávky 20 – 30 mg/kg/deň.

• Tiacetazón

Syntetické tuberkulostatikum druhej voľby sa používa v kombináciách s izoniazidom, aby sa znížil vznik rezistencie. Biologický polčas je okolo 12 hodín. Intolerancia sa prejavuje ako gastrointestinálne prejavy: bolesť v nadbrušku, alergické reakcie a poruchy videnia. Zriedkavejšie sú hepatitídy.

• Cykloserín

Liek druhej voľby pre rezistentné kmene. Pre neurotoxicitu a rýchly vznik rezistencie sa od roku 1952 menej používa. Je neurotoxický, nefrotoxický pri použití alkoholu sa znižuje prah pre kŕče.

• Etionamid

Používa sa ako antituberkulotikum druhej voľby. Po perorálnom podávaní sa dobre vstrebáva. Toxicita sa prejavuje vo forme hepatocelulárnej hepatitídy, zriedkavejšie vo forme dysfunkcie CNS. Pravidelné používanie sprevádza pocit kovovej chuti v ústach. Vyskytuje sa nauzea, vracanie a hnačky. Používa sa v terapii lepry.

• Kyselina paraaminosalicylová (PAS)

Považuje sa za obsoletné antituberkulotikum. Potrebné je vysoké dávkovanie, kedy vzniká GIT intolerancia, compliance pacientov je nízka. Do CNS nepreniká. Používa sa v rozvojových krajinách.

• Kapreomycín

Štruktúrou je blízky viomycínu, nevstrebáva sa po perorálnom podávaní, aplikuje sa injekčne. Vylučuje sa obličkami. Je oto- a nefrotoxický, po i.m. podaní je výrazná lokálna bolestivosť. Používa sa zriedkavo v prípadoch rezistencie na ostatné látky.

• Viomycín

Zriedkavo sa používa v prípade rezistencie na základné antituberkulotiká. Má podobný účinok ako kapreomycín, streptomycín, s ktorým existuje skrížená rezistencia.

• Streptomycín a kanamycín

Patria medzi aminoglykozidové antibiotiká. Uvádza ich príslušná kapitola interakcie aminoglykozidov. Používanie najmä u kanamycínu klesá.

• Ciprofloxacín a levofloxacín

Podrobnejšie charakterizované v kapitole chinolónov sa používajú pri atypických mykobaktériách, v prípade rezistencie mykobaktérií na antituberkulotika I. rady, potrebné je použiť minimálne dvojkombináciu.

• Azitromycín

Najviac sa používa pri infekciách vyvolaných Legionellou, Haemophilus influenzae (tu je najúčinnejší z makrolidov), Mycobacterium avium, ktoré sú časté pri AIDS a pri infekcii Mycobacterium leprae. Pri atypických formách je možné použiť azitromycín, klaritromycín v kombinácii etambutolom.

Dávkovacia schéma pre dlhý biologický polčas 30 – 70 hodín je jedenkrát denne počas 3 až 5 dní 250 – 500 mg denne. Interakčný potenciál v rámci II. generácie je nízky, všeobecne ho pacienti dobre tolerujú okrem tých, ktorí používajú lieky s možnosťou predĺženia QT intervalu.

• Klaritromycín

Je podobný účinkom azytromycínu s podobným farmakodynamickým potenciálom ako jeho predchodca. Má kratší plazmatický polčas, je nutné ho podávať 2 krát denne 250 – 500 mg v tbl, suspenzii, v kvapkách a sirupe je dostupný pre deti. Pred ostatnými makrolidmi sa preferuje v prípade terapie TBC rezistentnej na štandardné kombinácie antituberkulotík.

Rizikoví pacienti pri terapii antitubekulotikami

• HIV pacienti
• Starší pacienti z dôvodu polymorbidity, polypragmázie, s ochoreniami KVS, chronickou insuficienciou srdca, dysrytmiami, ktorí používajú antikoagulanciá typu warfarínu
• Deti
• Pacienti ktorí používajú lieky ovplyvňujúce CNS funkcie, Pri dlhodobej preventívnej terapii warfarínom
• Pacienti so závislosťou na alkohole
• Nespolupracujúci pacienti odmietajúci užívať danú kombináciu liekov, aj tí, ktorí si sami liečbu dávkujú a nedokončujú terapiu v odporúčanej schéme dávok – zvyšovanie rezistencie

4. Najčastejšie mechanizmy vzniku interakcií

Môžu sa vyskytnúť na rôznych úrovniach interakcie s rôznymi liečivami a xenobiotikami. Pri antituberkulotickej liečbe primárne vzniká riziko interakcií tým, že sa používajú v trojkombinácii, sekundárne pacienti s tuberkulózou majú spravidla ďalšie komorbidity vyžadujúce prídatnú farmakoterapiu.

Pravdepodobne väčšia časť interakcií vzniká na farmakokinetickom podklade najmä v prípade rifampicínu, izoniazidu. Menej časté sú farmakodynamické interakcie ale stále množstvo zistených interakcií nemá objasnený pôvod.

Klinicky významné interakcie antituberkulotík môžu vznikať buď bezprostredne ako je to v prípade antacíd so zlúčeninami hliníka (aluminium hydroxid, oxid a pod). Väčšia časť vzniká oneskorene. Väčšina klinicky významných interakcií liečiv I. línie, t.j. izoniazidu, streptomycínu, pyrazínamidu je popísaná viac v staršej literatúre zo 70 – 80-tych rokov minulého storočia. Prejavy toxicity závisia od farmakodynamickej charakteristiky daného liečiva a rizikových faktorov pacienta s TBC.

4.1 Farmakokinetické interakcie

4.1.1 Interakcie na úrovni absorpcie

• Niektoré antacída Al (OH)3 znižujú absorpciu izoniazidu spomalením vyprázdňovania žalúdka. Týka sa to zníženia farmakodynamických účinkov – v prvom rade antimikrobiálneho, ale aj spomalenia nástupu účinku. Jednoznačné dôkazové štúdie na podporu teoretického predpokladu zatiaľ však chýbajú, k dispozícii sú len výsledky cielených štúdií na dobrovoľníkoch.
• Zvýšenie absorpcie klaritromycínu potravou. Podobne je to aj u niektorých foriem chinolónov.

4.1.2 Interakcie na úrovni metabolizmu

• Sú na podklade indukčnej aktivity rifampicínu na subrodinu CYP3A4. Vzhľadom na to, že touto enzymatickou cestou sa biotransformuje okolo 50 % používaných liečiv, interakcie tohto typu sú relatívne časté a môžu byť klinicky významné. Znížením plazmatickej hladiny interagujúcich liečiv s rifam picínom môže dôjsť k zlyhaniu farmakoterapie alebo k zlyhaniu účinku perorálnych kontraceptív.
• Teoreticky je možné, že aj glukokortikoidy, ktoré sú asi induktory oxidatívneho mikrozomálneho enzýmového metabolického systému CYP 450 v pečeni by mohli ovplyvňovať negatívne účinok PAS ( kyseliny paraaminosalovej), podporné klinické údaje sú z 50 – tych rokov a viac sa dotýkajú salycylátov v reumatológii (Peterson R E Arthrisis heum. 1952; 1: 29), celkovo viac než 10 publikácií dokladuje efekt na úrovni reumatológie, údaje z ftyzeológie chýbajú.
• Pri kombinácii salicylátov a spironolaktónu tieto blokujú natriurézu a môže interferovať s očakávanými klinickými účinkami najmä pri tak závažnej diagnóze ako je chronická insuficiencia srdca, častá aj pri starších pacientov s TBC. Mechanizmus síce nie je presne objasnený, ale predpokladá sa na blokovaní biotransformácie neúčinnej formy spironolaktónu na klinicky účinný kanrenon. Interakcia dokladovaná na úrovni štúdií s dobrovoľníkmi aj s pacientmi neposkytujú dostatok materiálu na relavantný klinický záver pri rozhodovaní o terapii. (Hetzel B S a spol Metabolism 1959; 8: 205, Ramsey L E a spol. Europ. Clin Pharmacol 1976; 10: 43).

Zvýšenie toxicity na úrovni metabolizmu

• Pri súčasnom podaní izoniazidu a enfluranu u rýchlych acetylátorov dochádza rýchlou acetyláciou k vysokej koncentrácii hydrazidu s nasledným uvoľňovaním flouru, ktorý pôsobí význemne nefrotoxicky.
• Súčasné podanie klaritromycínu a rifampicínu spôsobuje inhibíciu metabolizmu rifampicínu a tým zvýšenie jeho toxicity (trombocytopénia, proteínúria a pod.) na jednej strane a zníženie antimikrobiálnej účinnosti klaritromycínu zásahom rifampicínu, ako induktora metabolizmu, znížením plazmatických koncentrácií klaritromycínu.

Kazuistika

Príklad dvojsmernej interakcie (bi – directional interaction)

28-ročný muž s HIV sa infikoval Mycobacteriun avium pravdepodobne u priateľa chovajúceho holuby. Po baktériologickom potvrdení pôvodcu infekcie začali liečbu kombináciou antituberkulotík.

Po trojtýždňovej terapii pacient v letnom období si sťažoval na malátnosť, bolesti kĺbov, mal opakovane akútne prejavy chrípkového ochorenia napriek predchádzajúcej protichrípkovej vakcinácii. Pri kontrole krvného obrazu bola zistená trombocytopénia. Pri kontrole terapie v rámci terapeutického monitorovania sa zistilo zvýšenie plazmatickej hladiny rifampicínu o 67 %. Táto skutočnosť vysvetľuje výskyt nežiaducich účinkov typických po rifampicíne – ako je trombocytopénia a „chrípke podobný“ syndróm.

Vysvetlenie: zvýšenie plazmatickej hladiny rifampicínu po inhibícii jeho metabolizmu klaritromycínom na úrovni cytochrómu P450 subrodiny 3A4, ktorá vyprovokovala vznik nežiaducich účinkov na základe koncentračne závislej toxicity (A-typ NÚL)

Riešenie: zámena klaritromycínu za azitromycín, ktorý je podstatne slabší inhibítor CYP 3A4.

Poznámka: Pre takúto kombináciu s rifampicínom nie je vhodný ani telitromycín. Významnosť tejto interakcie pre kliniku potvrdili v kontrolovanej štúdii u 34 pacientov s HIV na hodnotenie biologickej dostupnosti týchto kombinácií po jednorázovom podaní.

Zmena na úrovni eliminácie

• Súčasné podanie antacíd (alumínium, magnézium hydroxidu) a izoniazidu vedie k signifikantnému zníženiu absorbčnej konštanty izoniazidu bez toho, aby došlo k zvýšeniu Cmax a zväčšeniu plochy pod krivkou (AUC). Okrem zníženia účinnosti prichádza do úvahy aj možnosť vzniku nežiaducich účinkov. Týmto mechanizmom podmieňuje jeho zníženú účinnosť.

4.2 Farmakodynamické interakcie

Tento typ interakcií medzi antituberkulotikami a ostatnými antibiotikami je ťažko dokazovateľný. Na výslednom efekte sa často podieľa aj zásah chemoterapeutík (izoniazid) a antibiotík (rifamycín) väčšiny makrolidových antibiotík aj na úrovni metabolizmu (aktivácia resp.inhibícia CYP3A4.)

Zníženie farmakodynamickej odpovede

• Pri súčasnom podávaní klaritromycínu a rifampicínu sa očakáva zvýšenie antimikrobiálneho účinku na celulárnej úrovni mykobaktérií avšak ovplyvnením metabolizmu oboch liečiv navzájom sa môže dosiahnuť častejšie obrátený efekt. Vysvetlenie vyššie v kapitole 3.1

Zvýšenie farmakodynamickej odpovede

Môže byť spôsobené viacerými mechanizmami, často nie sú doteraz plne objasnené:

• Pri celkovej anestéze metoxyfluranom a terapii streptomycínom (aj kanamycínom) dochádza k zvýšeniu renálnej toxicity pravdepodobne synergickým pôsobením oboch liečiv. Interakcia vzniká rýchlo a môže mať vážne následky. Je dokumentovaná viac než desiatimi publikáciami z konca minulého storočia.
• Súčasné podanie nedepolarizačných myorelaxancií (pankuronium, atrakurium, gallamín, tubokurarín) a streptomycínu (aj ostatných aminoglykozidov) zvyšuje účinok nedepolarizačných (pachykurarových) myorelaxancií, hrozí respiračná depresia. Interakcia vzniká hlavne na úrovni cholinergickej neurotransmisie. Odporúča sa vyhnúť tejto kombinácii, v prípade kritickej situácie je nutná intenzívna podpora dýchania. Interakcia sa prejavuje rýchlo a má vážne následky, je predikovateľná. Dokumentujú ju desiatky prác (napr. Bodley P O a spol Anaesthesia 1962;17:438 Chpple D J a spo. Brit J. Anaesth. 1984; 55: 17s, a ďalšie).
• Bidirekcionálne interakcie predstavuje súčasné podanie ritonaviru a rifamycínu – ritonavir zvyšuje hlaninu rifamycínu a tým jeho hematotoxicitu, na druhej strane rifamycín znižuje hladinu ritonaviru a tým jeho terapeutickú účinnosť. Interakcia je dokladovaná príbalovým letákom Norviru (Abbot). Vysvetlenie je na úrovni biotransformácie. Interakcie vznikajú oneskorene, sú stredne závažné a klinicky významné pri terapii pacien tov s HIV.

4.3 Neznámy pôvod interakcií

Interakcie pri kombinovanom podávaní penicilínov (V-PNC, oxacilínu, ampicilínu, amoxicilínu, piperacilínu a streptomycínu, kanamycínu (aj ostatných aminoglykozidov ako sú tobramycín, gentamicín a ostatné) majú následok aj zníženie účinku aminogly kozidov. Interakcie nemožno jednoznačne predvídať.

• Na jednej strane existujú staršie údaje klinických štúdií zo sedemdesiatych rokov, ktoré tvrdia, že pri súčasnom podaní aminoglykozidov a V- PNC dochádza k zvýšeniu účinku kombinácie v porovnaní s podaním jednotlivých liečiv – teda dokumentuje sa synergický efekt (Riff L a spol Arch Intern.Med 1972; 130: 887, Krajdan A a spo. Arch Intern. Med 1980;140:1668 a iné).
• Na druhej strane pri terapii kombináciou parenterálnych betalaktámov, piperacilín, ampicilín dochádza k zníženiu účinnosti oboch liečiv. Môže ísť o farmaceutický typ interakcie. Dodnes nie je celkom objasnený pôvod opisovaných typov ine rakcií. Nesmú sa jednotlivé prípravky kombinovať. Pri terapii je nutné merať hladinu streptomycínu resp. kanamycínu.

Pri terapii pyrazínamidom a rifampicínom v cielenej štúdii so 14 pacientami zistili zníženie hladín rifamycínu v prvých 8 hodinách (Jain A a spo. Tubercle Lung Dis 1993; 74: 87). Reakcia vznikla rýchle, nie je závažná a vzniká zriedkavo, nemá zrejme klinický význam a vedie k opatrnosti pri farmakoterapii s kombináciami antituberkulotík.

5. Manažment interakcií

Väčšina farmakokinetických interakcií antituberkulotík s relatívne veľkým počtom liekov, prichádzajúce do úvahy v kombinovanej terapii, vyplýva práve z nahraditeľných kombinácií liečiv. Na druhej strane dodržanie podmienok liečby TBC kombináciou antituberkulotík pri zámenách liekov v troj- alebo viac kombinácii nie je ani teraz jednoduché. Druholíniové antituberkulotiká ako je viomycín, kanamycín sú toxickejšie v porovnaní so základným radom (izoniazid, etambutol). Treba zdôrazniť že v poslednom desaťročí nebolo zaragistrované „ideálne“ antituberkulotikum. V dôsledku toho je potrebné u časti konkrétnych klinických situácií miesto rifamycínu s vysokým interakčným potenciálom:

• voliť alternatívny spôsob výberu liečiv ako je to v prípade použitia makrolidov zámenou za liek druhej voľby z iných skupín antibiotík napr. beta-laktámovými antibiotikami, tetracyklínmi, resp. chinolónmi, zložitejšie sa hľadá náhrada za celú skupinu makrolidov v prípade pacientov s HIV, pri komplikovaných prípadoch TBC, v prípade multirezistentných kmeňov mykobaktérií,
• v prípade potvrdenia zvýšenej hladiny interagujúceho liečiva je vhodné znížiť jeho dávku,
• ak pacient je náchylný používať fytofarmaká, je žiaduce ho náležite poučiť aj o možnosti zvýšenia terapeutických účinkov a toxicity napríklad teofylínu v kombináciách vysokých dávok určitých liečiv rastlinného pôvodu, akým je čierny čaj. Pomerne obľúbené a často odporúčané podanie čierneho čaju, (tento obsahuje metylxantíny) môže znamenať, najmä pri nízko kontrolovanej terapii staršieho človeka, nepríjemné zvýšenie výskytu nežiaducich účinkov – porúch spánku, pocitov zrýchlenia srdcovej činnosti.

6. Prevencia interakcií

Pri príjme potraviny (džúsu), upozorniť pacienta na ich možný interakčný potenciál a prediskutovať alternatívy.

V prípade očakávaného zníženia antiinfekčného účinku niektorých antituberkulotík alebo iných antibiotík v prevencii v prvom rade je najlogickejšie vynechať alebo obmedziť podávanie citrusových džúsov. Ak neexistuje možnosť adekvátnej náhrady je potrebné prispôsobiť ich dávkovanie tak, aby boli podané vyššie dávky antibiotika a zabezpečenie monitorovania profylaktického alebo terapeutického účinku.

Kontrola klinickej úspešnosti ich podávania patrí k obligatórnym požiadavkám a môžu ju vykonávať všetci lekári v spolupráci s pacientmi.

Je nutné pracovať s metódami na zvýšenie spolupráce a informovanosti lekára o miere samoliečenia napr. súčasná aplikácia nesteroidových antiflogistík a analgetík (diklofenak, salicyláty). Non-compliance je kriticky vysoká najmä pri dlhodobom podávaní liekov v profylaxii, čo znižuje efektívnosť komplexnej farmakoterapie. Ide o dlhodobé podávanie liečiv u chronikov so srdcovou insuficienciou, diabetom mellitom, hypertenziou. Samostatným problémom je liečba, je potrebné doplniť TDM v rámci prevencie interakcií.

7. Prehľad klinicky najvýznamnejších interakcií antituberkulotík

• Nebezpečná situácia môže vzniknúť pri kombinácii izoniazidu a enfluranu. U rýchlych acetylátorov dochádza rýchlou acetyláciou k vysokej koncentrácii hydrazidu a nasledným uvoľňovaním f luoru, ktorý pôsobí vysoko nefrotoxicky.
• Pri terapii atypických foriem TBC po kombinácii dysrytmík amiodaronu, bretýlia, chinidínu a sotalolu s azitromycínom, klaritromycínom, výskytom malígnej formy dysrytmie – „torsade de pointes“ (viac v kapitole interakcie makrolidov). Týmto kombináciám je potrebné sa radšej vyhnúť v prípade nutnosti je potrebný dôsledný monitoring pacienta.
• Klaritromycín pri podaní infúzie s prokaínamidom môže podmieniť výskyt závažných nežiaducich účinkov v dôsledku zvýšenia jeho hladiny. Interakcia má pôvod v inhibičnom účinku makrolidov blokádou CYP3A4 ako v predchádzajúcom prípade. Interakcia je dokladovaná cielenou štúdiou na dobrovoľníkoch z r. 2005. V prevencii toxicity lidokanínu je pri kombinácii potrebné mo nitorovať plazmatickú hladinu lidokaínu v rámci TDM a od začiatku infúzie kardiologicky monitorova pacienta.
• Pri podávaní warfarínu a izoniazidu dochádza k významnému zvýšeniu antikoagulačnej aktivity (hladiny kumarínov) a tým aj k výskytu nebezpečných foriem krvácania. Mechanizmus interakcie sa nepodarilo objasniť. Interakcia je dokladovaná prípadovými štúdiami (Rosentall A R a spol. JAMA 1977; 238: 2117, Allong S a spol South Med J 1988; 81: 1304), podporená experimentálnou štúdiou na psoch (Eade N R a spol 1971; 103: 792).
• Pri kombinovanom podávaní viacerých skupín antidepresív (sku piny TTC imipramín, amitriptylín, desimipramin, doxepín), s rifamycínom, rifabutínom môže dôjsť k výzamnému zníženiu účinnosti antidepresív. Sérové hladiny tricyklických antidepresív boli u sledovaného pacienta znížené. Vysvetlením môže byť zvýšenie hepatálnej biotransformácie TCA. (Bebchuk J M Int J Psy chiat 1991; 21: 183).
• Pri kombinácii meperidínu (už zriedkavo používaný) a izoniazidu dochádza častejšie ku hypotenzívnym reakciám v spojení s letargiou. Interakcia vzniká na podklade inhibície monoami nooxidázy. Je dokladovaná prípadmi, kde po vynechaní meperi dínu došlo k spontánnej úprave klinického stavu. Meperidín sa dnes používa zriedkavo a interakcia z tohoto dôvodu má skôr di daktický význam.
• Podávanie metylprednizolónu, betametazónu a izoniazidu sa môže prejaviť znížením účinku INH. Inhibičný účinok kortikoidov je dôsledkom zvýšenia hepatálnej acetylácie a pravdepodobne aj renálnej klírens izoniazidu. Interakcia vzniká oneskorene a postupne. Boli dokázané klinickými štúdiami v minulom storočí (Brodie M J a spol. Clin Pharmacol Therap 1981;30:363).
• Pri kombinácii takrolimusu a rifampicínu dochádza k zníženému imunosupresívnemu efektu takrolimusu. Vysvetlením je zvýšená biotransformácia imunosupresíva vplyvom indukcie CYP3A rifamycínom. Interakcia vzniká oneskorene a má vážne dôsledky a je veľmi pravdepodobná (Furlan V a spol Transplatantion,1995;59 :1279).
• Kombinácia karbamazepínu a izoniazidu zvyšuje možnosť zvýšenia hepatotoxicity ako izoniazidu tak aj antiepileptika. Mechanizmus interakcie nie je známy. Interakcia vzniká postupne a oneskorene, je klinicky významná a dokázaná sériami prípadov a klinických štúdií už v osemdesiatych rokoch minulého storočia (Valsalan V C a spol BMJ 1982;285:261, Garcia B a spol Ann Pharmacother 1992; 26: 841). Tejto kombinácii je potrebné sa vyhnúť. Ak by vznikla nevyhnutná situácia pre nutné spoločné podávanie, je potrebné dôsledne monitorovať funkciu pečene a upravovať dávkovanie antiepileptika na základe TDM (meranie hladín v priebehu podávania).
• Fenytoín – pri súčasnom podávaní izoniazidu sa zvyšuje hladina fenytoínu. U pomalých acetylátorov je vysoké riziko fenytoínovej hepatotoxicity, z toho dôvodu je potrebné dôsledné monitorovanie hladín fenytoínu. Interakcia je dokladovaná desiatkou publikácií v renomovaných časopisoch už v osemdesia tych rokoch minulého storočia (Miller R R a spol Chest 1979; 7575: 356, Witner D R a spol. Drug Intell Clin Pharm 1984; 18: 483).
• Pri kombinácii fenytoínu s rifamycínom naopak dochádza k zníženiu plazmatickej hladiny antiepileptika a tým vzniká možnosť zlyhania antiepileptickej farmakoterapie. Vysvetlenie je v indukcii biotransfromácie fenytoínu induktorom metabolizmu rifamycínom. Interakcia vzniká s odstupom času, môže mať vážne následky a pravdepodobnosť jej vzniku je relatívne vysoká. Interakcia je dokladovaná prípadmi z klinickej praxe publikovanými v renomovaných časopisoch (Kay L a spol Br J Clin Pharmacol 1985; 20: 323, Abajo F J a spol ibid 1988; 297: 1048).
• Pri kombinácii rifamycínu a fenobarbitalu docháza k zníženiu účinku tohoto dnes už zriedkavo používaného antiepileptika. Mechanizmus účinku je vysvetľovaný na podklade zrýchlenia biotransformácie barbiturátov po dlhšom podávaní rifamycínu. Je dokladovaná viacerými štúdiami s dobrovoľníkmi (skupiny mladších a starších ľudí) uskutočnených na konci minulého storočia a sú publikované v renomovaných časopisoch ako Eur J Clin Pharmacol (Zilly V a spol,1975; 9: 219, Smith D A Pharmacotherapy 1989; 9: 183 a pod).
• Teofylín (tiež aminofylín) pri súčasnom podávaní izoniazidu môže mať zvýšené hladiny alebo aj znížené, stáva sa rizikovým pre zvýšenie excitability, insomniu, predráždenosť, pre poruchy rytmu. V dôsledku zvýšenia jeho biotransformácie dochádza k významne zníženej plazmatickej hladine teofylínu a jeho analógov a tým k zlyhaniu terapie.
• Vzhľadom na jeho obľubu v preskripcii u starších a polymor bídnych pacientov je potrebné prispôsobiť jeho dávkovanie plazmatickej hladine, ktorá sa dá jednoducho monitorovať metódami TDM. Väčšinou podávanie teofylínu a jeho analógov je nedostatočne zdôvodneným mýtom o účinnosti. Došlo k významnému zníženiu odporúčaní pre používanie.
• Benzodiazepíny – pri ich kombinácii s izoniazidom podobne ako v prípade teofylínu podobným mechanizmom je pôvodcom vážnych nežiaducich účinkov ako sú generalizované kŕče, dyskoordinácia ale paradoxne aj výskyt leukocytózy. Výsledky sa získali z opisu prípadov (pri znížení dávky klozapínu došlo často k zníženiu výskytu závažných NÚL).
• Pri kombinácii benzodiazepínov (alprazolam a iné) s rifamy cínom dochádza k zníženiu účinkov BZD. Interakcia vzniká na podklade ich zvýšenej biotranfromácie po indukcii CYP 3A4 rifamycínom. Podobne ako v predchádzajúcom príklade interakcie BZD s izoniazidom vznikajú tieto oneskorene, ich klinický význam je skôr nižší. Sú dokumentované štúdiami s dobrovoľníkmi pri meraní plazmatických hladín, a pacientami s pulmonálnou, resp. renálnou formou TBC (Ochs H R Clin Pharmacol Thera 1981; 29: 671, Backmann J T a spol ibid 1990; 59: 7, Villika K a spol ibid 1997; 61: 8) a iné publikácie.
• Klopidogrel a podanie makrolidov – klaritromycín, má za následok významné zníženie antiagregačnej aktivity klopidogrelu. Interakcia je klinicky závažná, vyskytuje sa pri preventívnej dlhodobej terapii. Ťažko sa vyhodnocuje vzhľadom na nedostatok prístupných metód na hodnotenie agregácie trombocytov v klinickej terénnej praxi. Vysvetľuje sa na základe inhibície biotransformácie neaktívnej formy klopidogrelu – pred-lieku, prodrug v pečeni CYP 3A4 makrolidmi.
  Ak je nevyhnutné podávanie makrolidov, je potrebné použiť diritromycín (u nás nie je dostupný), ktorý neinhibuje mikrozomálne enzýmy, alebo zvýšiť dávkovanie klopidogrelu na základe monitorovania agregácie.
• Digoxín pri kombinácii s rifamycínom dochádza k zrýchleniu jeho metabolizmu a tým k úmernému zníženiu plazmatickej hladiny. Dôsledkom tejto klinicky závažnej interakcie je zlyhanie účinku digoxínu. Interakcia sa rozvíja pozvoľne, môže mať závažné následky a je dokumentovaná prípadmi publikovanými v 80. tych rokoch minulého storočia Br J Clin Pharmacol 1980; 10: 89, JAMA 1980; 244: 2521.
• Pri podaní izoniazidu a cyklosporínu dochádza s niekoľkodňovým odstupom k výskytu vážnych neurotoxických nežiaducich účinkov. Mechanizmus interakcie nie je známy. Je potrebné monitorovať hladiny cyklosporínu a prispôsobiť následne jeho dávkovanie.
• Betablokátor a izoniazid. Pri ich súčasnom podávaní sa zvyšuje účinok izoniazidu. Mechanizmus interakcie sa v jednej publikovanej štúdii nepodarilo zistiť. Interakcia vzniká rýchle a nepatrí medzi významné interakcie (Santoso B. Int J Clin Pharmacol Toxicol 1985; 23: 134).
• Pri kombinácii viacerých benzodiazepínov ako je alproza lom, midazolam, diazepam, klonazepam s rifamycínom naopak môže byť ich účinok znížený v dôsledku jeho indukcie biotrasformácie v pečeni (dokladované vyššie, idepravdepodob nosť výskytu tejto kombinácie).
• Polymyxín a streptomycín pri spoločnom podaní zvyšujú riziko respiračnej paralýzy nefrotoxicity. Ide o farmakodynamickú interakciu dokladovanú viacerými prípadmi v renomovaných časopisoch (Arch Int Med 1968 – 1970). Aktuálnosť sa zvyšuje pri zvýšenej frekvencii parenterálneho podania polymyxínov a iných polypeptidových antibiotík pri zvyšujúcej sa rezistencii na treťogeneračné cefalosporíny, penicilíny a podobne.

Pre orientáciu uvádzame možnosti kde možno získať ďalšie údaje:

• izoniazid – paracetamol (Nolan a kol., Chest 1994);
• rifampicin – alfentanyl (Kharsch a kol., Anesthesiology 1997);
• rifampicin – buspiron (Kivisto a kol., Pharmacol Toxicol 1999);
• rifampicin – celekoxib (Porras a kol., Clin Pharmacol Ther 2001);
• rifampicin – gliklazid (Kihara a kol., Diabetes Care 2000)
• rifampicin – haloperidol (Kim a kol., J Clin Psychopharmacol 1996)
• rifampicin – itrakonazol, ketokonazol (Todd a kol., AIDS Pa tient Care 2001) • rifampicin – kodein (Caraco a kol., J Pharmacol Exp Ther 1997)
• rifampicin – lamotrigín (Ebert a kol., Eur J Clin Pharmacol 2000)

8. Kazuistika

Špecialistom riadená farmakoterapia antituberkulotikami a súčasné podanie digoxínu

66-ročná pacientka bola liečená štvorkombináciou antituberkulotík (HRZS) konktétne izonioazid, pyrazínamid, rifampicín a streptomycín v dávkach príslušných pre farmakoterapeutickú kombináciu novoobjavenej TBC, s miernou nadváhou. Po zistení fibrilácie bol krátkodobo indikovaný verapamil a digoxín pre klinické znaky srdcovej insuficiencie na úrovni NYHA I _II.

Asi po 2 týždňoch optimalizovania dávok nebolo možné dosiahnuť stav, aby pacientka bola bez periód tachyarytmie. Po konzultácii pneumológa s kardiológom sa opakovane uskutočnili merania plazmatickej hladiny digoxínu, ktorá sa po plnej saturačnej dávke digoxínu 0,5 mg pohybovala na hranici účiných terapeutických hladín 0,7 – 0,8 ng/ml. Po návšteve svojho ošetrujúceho lekára bola na jeho žiadosť prijatá na lôžkové oddelenie.

Pri terapii TBC je výber antituberkulotík I. radu s nízkou toxicitou obmedzený. Vynechanie rifampicínu nie jednoduché rozhodnutie pre komplikovanú kontrolu terapie TBC. Asi výhodnejšou cestou je úprava dávok digoxínu pri kontrole pomocou TDM. Súčasne je potrebné poznamenať, že nejde o optimálne riešenie bez možných komplikácií.

Mechanizmus vzniku tejto interakcie je dokumetovaný v literatúre, ale je menej známy a možno ju prehliadnuť pre jej postupný vznik.

Tu bola znovu konzultovaná kardiológom, ktorý odporučil zvýšiť dávku digoxínu na 0,75 mg denne a sledovať klinické a laboratórne príznaky digoxínovej toxicity. Stav sa na internom oddelení spádovej nemocnice stabilizoval a postupne bola pacientka po ustálení rytmu na hranici 76 pulzov/min na udržiavacej dávke digoxínu 0,5 mg/denne bez „vikendového okna“.

Vysvetlenie

Jeden z liekov terapeutického režimu pri novoobjavenej TBC bol rifampicín, ktorý je induktorom mikrozomálnych enzýmov subrodiny CYP 3A4, ktoré biotransformujú aj digoxín. Zrýchlenie biotransformácie vyžaduje: buď vynechanie induktora alebo zvýšenie dákovania digoxínu pri kontrole hladín digoxínu a klinického stavu pacientky.

Pri terapii TBC je výber antituberkulotík I. radu s nízkou toxicitou obmedzený. Vynechanie rifampicínu nie jednoduché rozhodnutie pre komplikovanú kontrolu terapie TBC. Asi výhodnejšou cestou je úprava dávok digoxínu pri kontrole pomocou TDM. Súčasne je potrebné poznamenať, že nejde o optimálne riešenie bez možných komplikácií.

Mechanizmus vzniku tejto interakcie je dokumetovaný v literatúre, ale je menej známy a možno ju prehliadnuť pre jej postupný vznik.

9. Záver

Je nutné zdôrazniť, že Slovensko čelí okrem pandémie COVID-19, novej vlne pandémie TBC. Bezpečnosť antituberkulotík z hľadiska interakcií je ovplyvnená nielen rizikom samotných liekov, ale predovšetkým rizikom pacientov prichádzajúcich z Ukrajiny. Bezpečnosť farmakoterapie a tolerancia jednotlivých skupín antituberkulotík je skôr nižšia pri porovnaní s betalaktámovými antibiotikami a makrolidmi.

Skupiny druholíniových antituberkulotík okrem makrolidov a doxycyklínu patria k vysokorizikovým liekom (cykloserín, viomycín, etionamid, kanamycín) a patria k horšie tolerovaným antibiotikám. Zložitá situácia môže vzniknúť ak sa podávajú súčasne väčšinou s lipofilnými liečivami metabolizovanými subrodinou mikrozomálnych enzýmov v pečeni a čreve.

Používanie liečiv z tohto aspektu sa priebežne prehodnocuje a skôr ubúda liekov tých skupín, ktoré nespĺňajú najprísnejšie kritériá ich používania, majú veľmi vysoký interakčný potenciál a pochopiteľne vďaka inovačným snahám sú nahrádzané bezpečnejšími liekmi. Platí to hlavne pre liečivá určené na liečbu komorbidít. Skupina antituberkulotík je známa nízkym počtom inovácií, čo opakovane bolo predmetom kritiky výrobcov liekov.

V kapitole sme prezentovali väčšiu časť interakcií najmä pri skupine liečiv I. radu antituberkulotík. Menej podstatné s viacmenej teoretickým významom sú čiastočne kometované. Časť len teoreticky významných interakcií sme z priestorových dôvodov vynechali. Z tohto dôvodu sme bližšie nekomentovali väčšinu liekov – antituberkulotík druhého radu.

10. Prehľad liečiv v kapitole

Izoniazid	NIDRAZID TBL
Rifampicín Streptomycín Etambutol Pyrazinamid Capreomycín	BENEMYCIN CPS STREPTOMYCIN SURAL TBL
Klaritromycín	CLARRITHROMYCIN TEVA 250,500 MG CPS, CLAROSIP GRU POR, FROMILID TBL, KLABAX TBL, KLACID TBL, GRU POR, PLV INF, TBL, KLARITROMYCIN MERCK TBL, KLERIMED TBL, LEKOKLAR TBL
Telitromycín * Diritromycín * Azitromycín	AZATRIL CPS, AZOTHROMYCIN SANDOZ TBL, PLU POR, AZITROX TBL, SUMAMED TBL, CPS, PLV SIR, ZITROCIN TBL, PLV SIR,
Fenytoín	EPILAN TBL
Karbazemapín	BISTON TBL, NEUROTROP TBL, TEGRETOL TBL, TIMONIL RET TBL
Diklofenak	DICLOFENAC, VOLTAREN

ANTIBIOTIKÁ A CHEMOTERAPEUTIKÁ

Ampicilín Piperacilín	PIPERACILLIN COP SIN INF, TAZOCIN PLV PRO INJ
Doxycyklín	DEOXYMYKOÍN TBL
Polymyxín	POLYGNAX VAG TBL, INÉ FORMY NIE SÚ ZATIAĽ REGISTROVANÉ
Ketokonazol Itrakonazol	NIZORAL TBL CLADOSTA CPS, ITRACONAZOL SANDOZ CPS, SPORANPX CPS
Ritonavir	KALETRA CPS, NORVIR CPS, SOL INJ

GLUKOKORTIKOIDY

Hydrokortison	HYDROCORTISON VALEAT
Dexametazón	DEXAMET, DEXAMETHAZON LÉČIVA
Metylprednisolón	DEPO-MEDROL, SOLU-MEDROL
Prednizón	PREDNISON LÉČIVA
Triamcinolón	TRIAMCINOLON LÉČIVA

ANTIDEPRESÍVA

Nefazodon Desimipramín

SERZONE *TBL FEVARIN TBL, ASENTRA TCL, HALEA, SERLIFT, SERTRALIN

ANTIPSYCHOTIKÁ

Klozapín

KLOZAPÍN SANDOZ, LEPONEX TBL

IMUNOSUPRESÍVA

Cyklosporín Takrolimus

CONSUPREN S 100 MG CPS, CYKLOSPORIN IDL, CPS, SOL EQORAL25-100 MG CPS, SOL POR AVAGRAFT 0,5 CPS PLG, PROGRAFT 1-5 MG CPS, PROTOPIC UNG DERMATOL

BRONCHODILATANCIÁ

Teofylín

AFONILUM SR 125 CPS, EUPHYLLIN CR 200 CPPS PLG, OXANTIL SOL.INJ

MYORELAXANCIÁ

Atrakurium	TRACRIUM SOL INJ
Tubokurarín*
Suametomium	SUCCINYLCHOLIN JODID VALEANT PLV INJ

LIEKY OVPLYVŇUJÚCE KVS

Verapamil	*ISOPTIN TBL TARKA TBL ( + TRANDOLAPRIL) VEROGALID TBL
Disopyramid*
Lidokaín	OROFAR TBL. SOL, NIE PRE I.V.
Chinidín*
Betablokátory
Furosemid Torasemid * Kys etakrýnová	FURON TBL, ZATIAĽ NEREGISTROVANÝ
Klopidogrel	PLAVIX TBL

HYPNOTIKÁ SEDATÍVA, ANXIOLYTIKÁ

Midazolam Klonazepam Diazepam

DORMICUM, MIDAZOLAM TORREX RIVOTRIL TBL DIAZEPAM SOL INJ, TBL ĽMG, ŤMG, APAURIN SOL / INJ

* liečivá nie sú v tejto dobe registrované v SR

Literatúra

Tatro, D. S. et al.: Drug interaction facts. Wolters KluwerHealth, 2005, s. 1 699.

Suchopár, J. et al: Kompendium lékových interakcí Infopharm 2005. Infopharm a.s. 2004, s. 2 048.

Magulová, L., Božeková, L., Kriška, M.: Interakcie liečiv v klinickej praxi. SAP, 2003, s. 328.

STOCKEY I. H, ed. Drug interactions . 6th edition´, Oxford: Blackwel Scientific Publications, 2005.

Quinn, D. I., Day, R. O.: Clinically important interactions 301 – 337 inAverys Drug Treatment, eds Speight T M, Holford N. H G., Addis Press, New Zeeland 1997.

Perriti, P., et al Pharmacokinetic interactions of macrolides. Clinical Pharmacokinetics 1992; 330: 263 – 272.

Lane, E. A., Gouthrie S-., Lannoilla, M. Effects of alcohol on drug and metabolite pharmakokinetics. Clin Pharmacokinetics 1985; 10: 228 – 248.